Patologia genetic astzi: sperane i limite Conf. Dr. Maria Puiu Universitatea de Medicin i Farmacie V.

Babes, Timisoara Pentru a nelege mai bine care sunt realizrile, speranele dar i limitele geneticii astzi este util s ne amintim cteva dintre momentele scurtei sale istorii. Aceast istorie ncepe n 1866, cu Gregor Mendel, care demonstreaz transmiterea unor caractere de la prini la descendeni, prin intermediul a ceea ce el numete factori ereditari. n 1902, Garod descrie prima boal metabolic, intuind relaia dintre ereditate i determinismul acestei boli, pe care o numete alcaptonuria.

1866, Gregor Mendel factori ereditari

1902, Garrod, alcaptonuria

n 1905, Bateson introduce termenul genetic, pentru a defini o tiin care se ocup cu studiul modului n care se transmit caracterele, normale sau patologice de la o generaie la alta. n 1909, Johannsen nlocuiete termenul de factori ereditari ai lui Mendel cu noiunea de gen. n 1911, Th. Morgan, pe baza cercetrilor asupra Drosophilei, elaboreaz teoria cromozomial a ereditii. n 1944, Avery, McCarty, Mc Leod descoper molecula de ADN, a crei structur este descifrat n 1953 de ctre Watson si Crick. n 1956, Tjio i Levan, perfecteaz evidenierea cromozomilor umani iar peste 10 ani, n 1966, Nirenberg si Khorana descifreaz codul genetic. Dup 1970, se vorbete de Genetica modern. Evenimentele se precipit, descoperirile geneticii, de asemenea, asistm la o explozie de informaii din acest domeniu i la creterea rolului i locului geneticii n cercetarea patologiei umane. Reinem doar cteva dintre descoperirile care au revoluionat medicina modern i a deschis era medicinei genomice: 1970 este obinut prima enzim de restricie - Hamilton Smith. 1972, Paul Berg i Herb Boley produc prima molecul de ADN recombinat. 1973, Berg i Cohen au realizat prima clonare genic. 1997- clonarea oiei Doly 1986, Mullis Kary - metodologia PCR (polymerase chain reaction). n 1989, Watson creaz n Statele Unite Centrul Naional pentru Cercetarea Genomului Uman, centru care i propune descifrarea genomului uman. Acest lucru este posibil prin eforturile conjugate ale cercettorilor din America i Europa, n 24 aprilie 2003, proiectul Genomul Uman fiind oficial declarat finalizat. Ce ne spune secventializarea genomului uman?

Proiectul Genomul Uman va confirma ceea ce se tia deja, i anume faptul c ereditatea caracterelor noastre, normale sau patologice, este nscris n ADN, sub form de triplete, ADN care constituie gene, situate pe cromozomi, vizibili i analizabili n metafaza diviziunii celulare. Informaia genetic se gsete n cea mai mare parte n nucleul celular i doar ntr-o foarte mic msur n mitocondrii.

Pe lng aspectele cunoscute, secvenializarea genomului uman relev existena unui numr impresionant de variaii i mutaii la nivelul patrimoniului nostru genetic. Au fost identificate peste 3 milioane de locaii n care exist diferene ntre informaia genetic a persoanelor = (SNPs). Aceast informaie va revoluiona procesele de identificare a locilor cromozomiali pentru boal, a secvenelor asociate i va permite trasarea istoriei umanitii. Cercetrile au mai artat c rata mutaiilor germinale (spermatozoid sau ovul) este de 2:1 la brbat fa de femei, demontnd mitul de veacuri, conform cruia, anomaliile genice ale copilului au cel mai frecvent, dac nu ntotdeauna, o cauz matern. Descifrarea genomului uman nu nseamn automat i eliminarea tuturor necunoscutelor sau elucidarea tuturor ntrebrilor legate de bolile genetice, de modul lor de transmitere, producere, diagnosticare, tratare. Ceea ce nu tim nc reprezint ns i perspective de viitor i fac parte din obiectivele cercetrii n anii viitori: Numrul genelor, locaia exact i funcia Reglarea genelor Organizarea secvenei de ADN Structura i organizarea cromozomilor ADN necodant, rol, distribuie, informaie i funcii Coordonarea expresiei genice, a sintezelor proteice i a evenimentelor post translaionale

Finalizarea Proiectului Genomul Uman i discuiile care s-au creat pe aceast tem au generat aspecte noi de etic, legalitate, aspecte sociale, aspecte cu care astzi se confrunt societatea i care ar putea fi sintetizate n cteva idei: Aspecte de confidenialitate a informaiei genetice. Necesitatea ngrdirii utilizrii informaiei genetice de ctre sistemele de asigurri de sntate, angajatori, sistemul de educaie, agenii de adopii, armat etc. Impactul psihologic, stigmatizarea i discriminarea, determinate de diferenele genetice individuale. Aspecte reproductive incluznd informarea adecvat, consimit i utilizarea informaiei genetice n decizia reproductiv. Aspecte clinice incluznd educaia medicilor i a personalului medical i paramedical. Aspecte de sntate public, legislative. Genetica nu nseamn numai descoperiri rsuntoare, numai cercetare ci i patologie, bolnavi sau medicin curent. Pentru practica medical curent, proiectul Genomul Uman ofer sperane legate de: diagnostic exact al bolilor detecie precoce a predispoziiei genetice pentru o boal terapie raional, personalizarea terapiei terapie genic i sistem de control pentru medicamente Genetica n practica medical curent Clasificarea patologiei umane Boli genetice: cromozomiale sau genice Boli parial genetice sau comune (poligenice, multifactoriale) Boli epigenetice Bolile genetice cromozomiale pot fi numerice sau structurale, fie ale autozomilor (sindrom Down, sindrom Patau), fie ale cromozomilor sexuali (sindrom Turner, sindrom Klinefeler).

Cariotip n trisomia 21 liber (sindrom Down) Boli genice - monogenice AR: mucoviscidoza, fenilcetonuria, erori de metabolism AD: sindrom Marfan, NF R-legate de X: hemofilia, miopatiile Duchenne i Becker D-legate de X: sindrom Rett, rahitism vitamino-D rezistent Boli parial genetice sau comune poligenice, multifactoriale, determinate de predispoziia genetic motenit, n corelaie cu factorii de mediu: HTA, schizofrenie, astm bronic etc. Boli epigenetice: de cauz mezologic: omfalocel, sindrom de bride amniotice etc. Diagnosticul genetic este deci orientat spre identificarea unor boli rare care pot fi:

Genetice: mutaie genic sau anomalie cromozomial Se cunosc peste 5000 de boli genice (gena cunoscut n aproximativ 1300 dintre ele)

Nongenetice: mezologice (malformaii fenocopii). Ce scop are diagnosticul genetic, cui folosete el? Pentru a avea o explicaie (Probleme de culpabilitate) Pentru un prognostic corect al fiecrui bolnav Pentru o mai bun urmrire (medical, paramedical sau educativ, uneori tratament specific) Pentru stabilirea riscului de recuren

 Pentru evitarea bolii n familie ( eventual diagnostic antenatal). Cum se face diagnosticul genetic? Ce probleme trebuie reinute n legtur cu acest diagnostic? Medicul de familie sau specialistul de organ trebuie s se gndeasc la o posibil problem genetic i s trimit la consult genetic sau pluridisciplinar (Problema educaiei medicilor). Necesitatea colaborrii ntre clinicieni (geneticieni i diveri specialiti, n funcie de boal). Anunarea diagnosticului, consecinele psihologice i sociale (mari restane n Romnia). Colaborrile la distan pot fi necesare (reele naionale i chiar europene).
Diagnosticul genetic ridic o serie de probleme tehnice i etice. Problemele tehnice sunt legate n principal de faptul c diagnosticul genetic la nivel de ADN este extraordinar de precis dar nu se identific dect ceea ce se caut (diferena fa de ex. radiologice, analize sangvine etc). Alte aspecte tehnice privesc: 1. Insuficiena cunotinelor: - au rmas neidentificate multe gene care determin boli - mutaiile afecteaz uneori regiuni ale genei dificil de explorat (introni) - uneori este dificil distincia ntre mutaia patologic i variaia rar nepatologic (mutaia cu efect atenuat). 2. Complexitatea problemei: 3. Incertitudine asupra severitii, penetranei (aceeai mutaie poate avea efecte diferite n aceeai familie) 4. Heterogenitate genetic (mutaii n diverse gene pot determina clinic aceeai boal). 5. Pentru detecia mutaiilor, teste biochimice sau celulare specializate sunt necesare reele naionale, europene. 6. Nimeni nu poate face totul (competen, eficacitate...) Toate aceste aspecte tehnice fac ca uneori diagnosticul genetic s fie foarte dificil i costisitor. Problemele etice sunt legate n special de diagnosticul antenatal, diagnosticul presimptomatic, aspectele clonrii etc. Diagnosticul antenatal: nu este ntotdeauna cea mai bun soluie: incertitudine asupra severitii i penetranei Diagnosticul preimplantatoriu: soluie cu fiabilitate redus nc. Diagnostic presimptomatic: la aduli, la copii ? (principiul autonomiei, preveniei) Diagnosticul poate antrena excluderea sau discriminarea (coal, loc de munc, asigurarea de sntate). Circulaia informaiei n familie Diagnostic la nivelul populaiei generale: depistaj sistematic al cuplurilor cu risc sau neonatal: pentru ce, cum ? n concluzie, n practica medical curent, diagnosticul genetic se lovete nc de nimeroase dificulti i limite. Dificultatea stabilirii unui diagnostic exact i rapid determin: pierdere de timp, de energie

consum de ngrijiri medicale i medicamente risc potenial pentru bolnavi de a pierde ansa unui tratament precoce i eficient. Aceste dificulti ar putea fi depite i sperm c vor fi depite ct mai curnd prin ralierea sistemului sanitar din Romnia la normele europene privind posibilitile de investigare i diagnosticare a bolilor genetice. Un rol important n demersurile viznd acest deziderat vor avea asociaiile de bolnavi, alte ONG-uri, asociaiile medicale de specialitate care vor putea promova drepturile i nevoile medicale i nemedicale ale bolnavilor cu boli genetice rare i vor apropia sistemul de sntate din ara noastr de cel european, n beneficiul bolnavului i a familiei sale.