STRUMA

A. Definisi Struma disebut juga goiter adalah suatu pembengkakan pada leher oleh karena pembesaran kelenjar tiroid akibat kelainan glandula tiroid dapat berupa gangguan fungsi atau perubahan susunan kelenjar dan morfologinya. Biasanya dianggap membesar bila kelenjar tiroid lebih dari 2x ukuran normal. Pembesaran ini dapat memiliki fungsi kelenjar yang normal (eutirodisme), pasien tyroid (hipotiroidisme) atau kelebihan produksi hormon (hipetiroidisme). Terlihat pembengkakan atau benjolan besar pada leher sebelah depan (pada tenggorokan) dan terjadi akibat pertumbuhan kelenjar tiroid yang tidak normal. Pembesaran kelenjar tiroid sangat bervariasi dari tidak terlihat sampai besar sekali dan mengadakan penekanan pada trakea, membuat dilatasi sistem vena serta pembentukan vena kolateral. Pada struma gondok endemik, Perez membagi menjadi: Derajat 0 : tidak teraba pada pemeriksaan Derajat I : teraba pada pemeriksaan, terlihat hanya kalau kepala ditegakkan Derajat II : mudah terlihat pada posisi kepala normal Derajat III : terlihat pada jarak jauh. Pada keadaan tertentu derajat 0 dibagi menjadi: Derajat 0a : tidak terlihat atau teraba tidak besar dari ukuran normal. Derajat 0b : jelas teraba lebih besar dari normal, tetapi tidak terlihat bila kepala ditegakkan.

B. Epidemiologi Struma endemik sering terdapat di daerah-daerah yang air minumnya kurang sekali mengandung yodium. Daerah-daerah dimana banyak terdapat struma endemik adalah di Eropa, pegunungan Alpen, pegunungan Andes, Himalaya di mana iodinasi profilaksis tidak menjangkau masyarakat. Di Indonesia banyak terdapat di daerah Minangkabau, Dairi, Jawa, Bali dan Sulawesi.34

Berdasarkan penelitian Mafauzy yang dilakukan di Kelantan Malaysia pada tahun 1993 dari 31 daerah yang dibagi menjadi tiga bagian yaitu wilayah pesisir, pedalamam serta diantara pantai dan pedalaman. Sebanyak 2.450 orang dengan usia >15 tahun ditemukan PR GAKY 23 % di wilayah pesisir dengan kelompok usia terbanyak pada usia 36-45 tahun (33,9 %) , 35,9 % di wilayah pedalaman pada usia 15-25 tahun (39,6 %) dan 44,9 % diantara pedalaman dan pesisir pantai pada usia 26-35 tahun (54,3 %).39 Berdasarakan penelitian Juan di Spanyol pada tahun 2004 terhadap 634 orang yang berusia 55-91 tahun diperiksa ditemukan 325 orang (51,3 %) mengalami goiter multinodular non toxic, 151 orang (23,8 %) goiter multinodular toxic, 27 orang (4,3%) Graves disease, dan 8 orang (1,3 %) simple goiter.

C. Embriologi Kelenjar tiroid mulanya merupakan dua buah tonjolan dari dinding depan bagian tengah farings, yang terbentuk pada usia kelahiran 4 minggu. Tonjolan pertama disebut pharyngeal pouch, yaitu antara arcus brachialis 1 dan 2. Tonjolan kedua pada foramen ceacum, yang berada ventral di bawah cabang farings I. Pada minggu ke-7, tonjolan dari foramen caecum akan menuju pharyngeal pouch melalui saluran yang disebut ductus thyroglossus. Kelenjar tiroid akan mencapai kematangan pada akhir bulan ke-3, dan ductus thyroglossus akan menghilang. Posisi akhir kelenjar tiroid terletak di depan vertebra cervicalis 5, 6, dan 7. Namun pada kelainan klinis, sisa kelenjar tiroid ini juga masih sering ditemukan di pangkal lidah (ductus thyroglossus/lingua thyroid) dan pada bagian leher yang lain. Duktus tiroglosus akan menghilang setelah dewasa, tetapi pada keadaan tertentu masih menetap. Dan akan ada kemungkinan terbentuk kelenjar tiroid yang letaknya abnormal, seperti persisten duktud tyroglossus, tiroid servikal, tiroid lingual, sedangkan desensus yang terlalu jauh akan membentuk tiroid substernal. Branchial pouch keempat ikut membentuk kelenjar tiroid, merupakan asal sel-sel parafolikular atau sel C, yang memproduksi kalsitonin. Kelenjar tiroid janin secara fungsional mulai mandiri pada minggu ke-12 masa kehidupan intrauterin.

D. Anatomi dan Histologi Kelenjar tiroid terletak dibagian bawah leher, antara fascia koli media dan fascia prevertebralis. Didalam ruang yang sama terletak trakhea, esofagus, pembuluh darah besar, dan syaraf. Kelenjar tiroid melekat pada trakhea sambil melingkarinya dua pertiga sampai tiga perempat lingkaran. Keempat kelenjar paratiroid umumnya terletak pada permukaan belakang kelenjar tiroid. Kelenjar tiroid merupakan kelenjar berwarna merah kecoklatan dan sangat vascular. Terletak di anterior cartilago thyroidea di bawah laring setinggi vertebra cervicalis 5 sampai vertebra thorakalis 1. Kelenjar ini terselubungi lapisan pretracheal dari fascia cervicalis dan terdiri atas 2 lobus, lobus dextra dan sinistra, yang dihubungkan oleh isthmus. Beratnya kira2 25 gr tetapi bervariasi pada tiap individu. Kelenjar tiroid sedikit lebih berat pada wanita terutama saat menstruasi dan hamil. Lobus kelenjar tiroid seperti kerucut. Ujung apikalnya menyimpang ke lateral ke garis oblique pada lamina cartilago thyroidea dan basisnya setinggi cartilago trachea 4-5. Setiap lobus berukutan 5x3x2 cm. Isthmus menghubungkan bagian bawah kedua lobus, walaupun terkadang pada beberapa orang tidak ada. Panjang dan lebarnya kira2 1,25 cm dan biasanya anterior dari cartilgo trachea walaupun terkadang lebih tinggi atau rendah karena kedudukan dan ukurannya berubah. Kapsul fibrosa menggantungkan kelenjar ini pada fasia pretrakhea sehingga pada setiap gerakan menelan selalu diikuti dengan terangkatnya kelenjar kearah kranial. Sifat ini digunakan dalam klinik untuk menentukan apakah suatu bentukan di leher berhubungan dengan kelenjar tiroid atau tidak. Vaskularisasi kelenjar tiroid berasal dari a.tiroidea superior (cabang dari a.karotis eksterna) dan a.tiroidea inferior (cabang a.subklavia). Setiap folikel limfoid diselubungi oleh jala-jala kapiler, dan jala-jala limfatik, sedangkan sistem venanya berasal dari pleksus perifolikular. Nodus limfatikus tiroid berhubungan secara bebas dengan pleksus trakhealis yang kemudian ke arah nodus prelaring yang tepat di atas istmus, dan ke nl.pretrakhealis dan nl.paratrakhealis, sebagian lagi bermuara ke

nl.brakhiosefalika dan ada yang langsung ke duktus thoraksikus. Hubungan ini penting untuk menduga penyebaran keganasan.

Pada usia dewasa berat kelenjar ini kira-kira 20 gram. Secara mikroskopis terdiri atas banyak folikel yang berbentuk bundar dengan diameter antara 50-500 m. Dinding folikel terdiri dari selapis sel epitel tunggal dengan puncak menghadap ke dalam lumen, sedangkan basisnya menghadap ke arah membran basalis. Folikel ini berkelompok sebanyak kira-kira 40 buah untuk membentuk lobulus yang mendapat vaskularisasi dari end entry. Setiap folikel berisi cairan pekat, koloid sebagian besar terdiri atas protein, khususnya protein tyroglobulin (BM 650.000).

E. Fisiologi Kelenjar tiroid menghasilkan hormon tiroid utama yaitu Tiroksin (T4). Bentuk aktif hormon ini adalah Triodotironin (T3), yang sebagian besar berasal dari konversi hormon T4 di perifer, dan sebagian kecil langsung dibentuk oleh kelenjar tiroid. Iodida inorganik yang diserap dari saluran cerna merupakan bahan baku hormon tiroid. Iodida inorganik mengalami oksidasi menjadi bentuk organik dan selanjutnya menjadi bagian dari tyrosin yang terdapat dalam tyroglobulin sebagai monoiodotirosin (MIT) atau diiodotyrosin (DIT). Senyawa DIT yang terbentuk dari MIT menghasilkan T3 atau T4 yang disimpan di dalam koloid kelenjar tiroid. Sebagian besar T4 dilepaskan ke sirkulasi, sedangkan sisanya tetap didalam kelenjar yang kemudian mengalami diiodinasi untuk selanjutnya menjalani daur ulang. Dalam sirkulasi, hormon tiroid terikat pada globulin, globulin pengikat tiroid (thyroid-binding globulin, TBG) atau prealbumin pengikat tiroksin (Thyroxine-binding pre-albumine, TPBA). Proses pembentukan hormon tiroid : (1) Proses penjeratan ion iodida dengan mekanisme pompa iodida. Pompa ini dapat memekatkan iodida kira-kira 30 kali konsentrasinya di dalam darah; (2) Proses pembentukan tiroglobulin. Tiroglobulin adalah glikoprotein besar yang nantinya akan mensekresi hormon tiroid; (3) Proses pengoksidasian ion iodida menjadi iodium. Proses ini dibantu oleh enzim peroksidase dan hidrogen peroksidase.

(4) Proses iodinasi asam amino tirosin. Pada proses ini iodium (I) akan menggantikan hidrogen (H) pada cincin benzena tirosin. Hal ini dapat terjadi karena afinitas iodium terhadap oksigen (O) pada cincin benzena lebih besar daripada hidrogen. Proses ini dibantu oleh enzim iodinase agar lebih cepat. (5) Proses organifikasi tiroid. Pada proses ini tirosin yang sudah teriodinasi (jika teriodinasi oleh satu unsur I dinamakan monoiodotirosin dan jika dua unsur I menjadi diiodotirosin). (6) Proses coupling (penggandengan tirosin yang sudah teriodinasi). Jika monoiodotirosin bergabung dengan diiodotirosin maka akan menjadi triiodotironin. Jika dua diiodotirosin bergabung akan menjadi

tetraiodotironin atau yang lebih sering disebut tiroksin. Hormon tiroid tidak larut dalam air jadi untuk diedarkan dalam darah harus dibungkus oleh senyawa lain, dalam hal ini tiroglobulin. Tiroglobulin ini juga sering disebut protein pengikat plasma. Ikatan protein pengikat plasma dengan hormon tiroid terutama tiroksin sangat kuat jadi tiroksin lama keluar dari protein ini. Sedangkan triiodotironin lebih mudah dilepas karena ikatannya lebih lemah. Metabolisme T3 dan T4 : Waktu paruh T4 di plasma ialah 6 hari sedangkan T3 24-30 jam. Sebagian T4 endogen (5-17%) mengalami konversi lewat proses monodeiodonasi menjadi T3. Jaringan yang mempunyai kapasitas mengadakan perubahan ini ialah jaringan hati, ginjal, jantung dan hipofisis. Dalam proses konversi ini terbentuk juga rT3 (reversed T3, 3,3,5 triiodotironin) yang tidak aktif, yang digunakan mengatur metabolisme pada tingkat seluler. Pengaturan faal tiroid : Ada 4 macam kontrol terhadap faal kelenjar tiroid : 1. TRH (Thyrotrophin releasing hormone) Tripeptida yang disentesis oleh hpothalamus. Merangsang hipofisis mensekresi TSH (thyroid stimulating hormone) yang selanjutnya kelenjar tiroid teransang menjadi hiperplasi dan hiperfungsi

2. TSH (thyroid stimulating hormone) Glikoprotein yang terbentuk oleh dua sub unit (alfa dan beta). Dalam sirkulasi akan meningkatkan reseptor di permukaan sel tiroid (TSHreseptor-TSH-R) dan terjadi efek hormonal yaitu produksi hormon meningkat 3. Umpan Balik sekresi hormon (negative feedback). Kedua hormon (T3 dan T4) ini menpunyai umpan balik di tingkat hipofisis. Khususnya hormon bebas. T3 disamping berefek pada hipofisis juga pada tingkat hipotalamus. Sedangkan T4 akan mengurangi kepekaan hipifisis terhadap rangsangan TSH. 4. Pengaturan di tingkat kelenjar tiroid sendiri. Produksi hormon juga diatur oleh kadar iodium intra tiroid Efek metabolisme Hormon Tiroid: 1. Kalorigenik 2. Termoregulasi 3. Metabolisme protein. Dalam dosis fisiologis kerjanya bersifat anabolik, tetapi dalam dosis besar bersifat katabolik 4. Metabolisme karbohidrat. Bersifat diabetogenik, karena resorbsi intestinal meningkat, cadangan glikogen hati menipis, demikian pula glikogen otot menipis pada dosis farmakologis tinggi dan degenarasi insulin meningkat. 5. Metabolisme lipid. T4 mempercepat sintesis kolesterol, tetapi proses degradasi kolesterol dan ekspresinya lewat empedu ternyata jauh lebih cepat, sehingga pada hiperfungsi tiroid kadar kolesterol rendah. Sebaliknya pada hipotiroidisme kolesterol total, kolesterol ester dan fosfolipid meningkat. 6. Vitamin A. Konversi provitamin A menjadi vitamin A di hati memerlukan hormon tiroid. Sehingga pada hipotiroidisme dapat dijumpai karotenemia. 7. Lain-lain : gangguan metabolisme kreatin fosfat menyebabkan miopati, tonus traktus gastrointestinal meninggi, hiperperistaltik sehingga terjadi diare, gangguan faal hati, anemia defisiensi besi dan hipotiroidisme.

F. Klasifikasi Struma a. Simple goiter (endemic / sporadic ) Diffuse hyperplastic goitre Nodular goiter b. Toxic goiter Diffuse (Graves disease) Toxic multinodular goiter Toxic solitary nodule c. Neoplastic goiter Benign Maligna d. Thyroiditis Subacute (granulomatous) de Quervains Autoimmune (Hassimotos) Riedels Acute suppurative e. Miscellaneus Chronia bacterial infection (e.g. TB or syphilis) Actinomycosis Amyloidosis Dyshormonogenesis Pembesaran kelenjar tiroid (kecuali keganasan). Menurut American Society for Study of Goiter membagi : a. Struma Non Toxic Diffusa b. Struma Non Toxic Nodusa c. Stuma Toxic Diffusa d. Struma Toxic Nodusa

Istilah toksik dan non toksik dipakai karena adanya perubahan dari segi fungsi fisiologis kelenjar tiroid seperti hipertiroid dan hipotiroid, sedangkan istilah nodusa dan diffusa lebih kepada perubahan bentuk anatomi. 1. Struma non toxic nodusa Definisi : Pembesaran dari kelenjar tiroid yang berbatas jelas tanpa gejala-gejala hipertiroid. Etiologi : Penyebab paling banyak dari struma non toxic adalah kekurangan iodium. Akan tetapi pasien dengan pembentukan struma yang sporadis, penyebabnya belum diketahui. Struma non toxic disebabkan oleh beberapa hal, yaitu : 1. Kekurangan iodium: Pembentukan struma terjadi pada difesiensi sedang yodium yang kurang dari 50 mcg/d. Sedangkan defisiensi berat iodium adalah kurang dari 25 mcg/d dihubungkan dengan hypothyroidism dan cretinism. 2. Kelebihan yodium: jarang dan pada umumnya terjadi pada preexisting penyakit tiroid autoimun 3. Goitrogen : Obat: Propylthiouracil, litium, phenylbutazone, aminoglutethimide, expectorants yang mengandung yodium Agen lingkungan: Phenolic dan phthalate ester derivative dan resorcinol berasal dari tambang batu dan batubara. Makanan, sayur-mayur jenis Brassica (misalnya, kubis, lobak cina, brussels kecambah), padi-padian millet, singkong, dan goitrin dalam rumput liar. 4. Dishormonogenesis: Kerusakan dalam jalur biosynthetic hormon kelejar tiroid 5. Riwayat radiasi kepala dan leher : Riwayat radiasi selama masa kanak-kanak mengakibatkan nodul benigna dan maligna

2. Struma Non Toxic Diffusa Etiologi : 1. Defisiensi Iodium 2. Autoimmun thyroiditis: Hashimoto oatau postpartum thyroiditis 3. Kelebihan iodium (efek Wolff-Chaikoff) atau ingesti lithium, dengan penurunan pelepasan hormon tiroid. 4. Stimulasi reseptor TSH oleh TSH dari tumor hipofisis, resistensi hipofisis terhadap hormo tiroid, gonadotropin, dan/atau tiroid-stimulating immunoglobulin 5. Inborn errors metabolisme yang menyebabkan kerusakan dalam biosynthesis hormon tiroid. 6. Terpapar radiasi 7. Penyakit deposisi 8. Resistensi hormon tiroid 9. Tiroiditis Subakut (de Quervain thyroiditis) 10. Silent thyroiditis 11. Agen-agen infeksi 12. Suppuratif Akut : bacterial 13. Kronik: mycobacteria, fungal, dan penyakit granulomatosa parasit 14. Keganasan Tiroid

3. Struma Toxic Nodusa Etiologi : 1. Defisiensi iodium yang mengakibatkan penurunan level T4 2. Aktivasi reseptor TSH 3. Mutasi somatik reseptor TSH dan Protein G 4. Mediator-mediator pertumbuhan termasuk : Endothelin-1 (ET-1), insulin like growth factor-1, epidermal growth factor, dan fibroblast growth factor.

4. Struma Toxic Diffusa Yang termasuk dalam struma toxic difusa adalah grave desease, yang merupakan penyakit autoimun yang masih belum diketahui penyebab pastinya.

Berdasarkan morfologinya : 1. Struma Hyperplastica Diffusa Suatu stadium hiperplasi akibat kekurangan iodine (baik absolut ataupun relatif). Defisiensi iodine dengan kebutuhan excessive biasanya terjadi selama pubertas, pertumbuhan, laktasi dan kehamilan. Karena kurang iodine kelenjar menjadi hiperplasi untuk menghasilkan tiroksin dalam jumlah yang cukup banyak untuk memenuhi kebutuhan supply iodine yang terbatas. Sehingga terdapat vesikel pucat dengan sel epitel kolumner tinggi dan koloid pucat. Vaskularisasi kelenjar juga akan bertambah. Jika iodine menjadi adekuat kembali (diberikan iodine atau kebutuhannya menurun) akan terjadi perubahan di dalam struma koloides atau kelenjar akan menjadi fase istirahat. 2. Struma Colloides Diffusa Ini disebabkan karena involusi vesikel tiroid. Bila kebutuhan excessive akan tiroksin oleh karena kebutuhan yang fisiologis (misal, pubertas, laktasi, kehamilan, stress, dsb.) atau defisiensi iodine telah terbantu melalui hiperplasi, kelenjar akan kembali normal dengan mengalami involusi. Sebagai hasil vesikel distensi dengan koloid dan ukuran kelenjar membesar. 3. Struma Nodular Biasanya terjadi pada usia 30 tahun atau lebih yang merupakan sequelae dari struma colloides. Struma noduler dimungkinkan sebagai akibat kebutuhan excessive yang lama dari tiroksin. Ada gangguan berulang dari hiperplasi tiroid dan involusi pada masing-masing periode kehamilan, laktasi, dan emosional (fase kebutuhan). Sehingga terdapat daerah hiperinvolusi, daerah hiperplasi dan daerah kelenjar normal. Ada

10

daerah nodul hiperplasi dan juga pembentukan nodul dari jaringan tiroid yang hiperinvolusi. Tiap folikel normal melalui suatu siklus sekresi dan istirahat untuk memberikan kebutuhan akan tiroksin tubuh. Saat satu golongan sekresi, golongan lain istirahat untuk aktif kemudian. Pada struma nodular, kebanyakan folikel berhenti ambil bagian dalam sekresi sehingga hanya sebagian kecil yang mengalami hiperplasi, yang lainnya mengalami hiperinvolusi (involusi yang berlebihan/mengecil)

G. Patofisiologi Aktifitas utama kelenjar tiroid adalah untuk berkonsentrasi yodium dari darah untuk membuat hormon tiroid. Kelenjar tersebut tidak dapat membuat hormon tiroid cukup jika tidak memiliki cukup yodium. Oleh karena itu, dengan defisiensi yodium individu akan menjadi hipotiroid. Akibatnya, tingkat hormon tiroid terlalu rendah dan mengirim sinyal ke tiroid. Sinyal ini disebut thyroid stimulating hormone (TSH). Seperti namanya, hormon ini merangsang tiroid untuk menghasilkan hormon tiroid dan tumbuh dalam ukuran yang besar. Pertumbuhan abnormal dalam ukuran menghasilkan apa yang disebut sebuah gondok. Kelenjar tiroid dikendalikan oleh thyroid stimulating hormone (TSH) yang juga dikenal sebagai thyrotropin. TSH disekresi dari kelenjar hipofisis, yang pada gilirannya dipengaruhi oleh hormon thyrotropin releasing hormon (TRH) dari hipotalamus. Thyrotropin bekerja pada reseptor TSH terletak pada kelenjar tiroid. Serum hormon tiroid levothyroxine dan triiodothyronine umpan balik ke hipofisis, mengatur produksi TSH. Interferensi dengan sumbu ini TRH hormon tiroid TSH menyebabkan perubahan fungsi dan struktur kelenjar tiroid. Stimulasi dari reseptor TSH dari tiroid oleh TSH, TSH reseptor antibodi, atau agonis reseptor TSH, seperti chorionic gonadotropin, dapat mengakibatkan gondok difus. Ketika sebuah kelompok kecil sel tiroid, sel inflamasi, atau sel ganas metastasis untuk tiroid terlibat, suatu nodul tiroid dapat berkembang.

11

Kekurangan dalam sintesis hormon tiroid atau asupan menyebabkan produksi TSH meningkat. Peningkatan TSH menyebabkan peningkatan cellularity dan hiperplasia kelenjar tiroid dalam upaya untuk menormalkan kadar hormon tiroid. Jika proses ini berkelanjutan, maka akan mengakibatkan gondok. Penyebab kekurangan hormon tiroid termasuk kesalahan bawaan sintesis hormon tiroid, defisiensi yodium, dan goitrogens. Gondok dapat juga terjadi hasil dari sejumlah agonis reseptor TSH. Pendorong reseptor TSH termasuk antibodi reseptor TSH, resistensi terhadap hormon tiroid hipofisis, adenoma kelenjar hipofisis hipotalamus atau, dan tumor memproduksi human chorionic gonadotropin. Pemasukan iodium yang kurang, gangguan berbagai enzim dalam tubuh, hiposekresi TSH, glukosil goitrogenik (bahan yang dapat menekan sekresi hormone tiroid), gangguan pada kelenjar tiroid sendiri serta factor pengikat dalam plasma sangat menentukan adekuat tidaknya sekresi hormone tiroid. Bila kadarkadar hormon tiroid kurang maka akan terjadi mekanisme umpan balik terhadap kelenjar tiroid sehingga aktifitas kelenjar meningkat dan terjadi pembesaran (hipertrofi). Dampak goiter terhadap tubuh terletak pada pembesaran kelenjar tiroid yang dapat mempengaruhi kedudukan organ-organ lain di sekitarnya. Di bagian posterior medial kelenjar tiroid terdapat trakea dan esophagus. Goiter dapat mengarah ke dalam sehingga mendorong trakea, esophagus dan pita suara sehingga terjadi kesulitan bernapas dan disfagia yang akan berdampak terhadap gangguan pemenuhan oksigen, nutrisi serta cairan dan elektrolit. Penekanan pada pita suara akan menyebabkan suara menjadi serak atau parau.

H. Diagnosis Diagnosis disebut lengkap apabila dibelakang struma dicantumkan keterangan lainnya, yaitu morfologi dan faal struma. Dikenal beberapa morfologi (konsistensi) berdasarkan gambaran

makroskopis yang diketahui dengan palpasi atau auskultasi : 1. Bentuk kista : Struma kistik

12

Mengenai 1 lobus Bulat, batas tegas, permukaan licin, sebesar kepalan Kadang Multilobaris Fluktuasi (+)

2. Bentuk Noduler : Struma nodusa Batas Jelas Konsistensi kenyal sampai keras Bila keras curiga neoplasma, umumnya berupa adenocarcinoma tiroidea 3. Bentuk diffusa : Struma diffusa batas tidak jelas Konsistensi biasanya kenyal, lebih kearah lembek

4. Bentuk vaskuler : Struma vaskulosa Tampak pembuluh darah Berdenyut Auskultasi : Bruit pada neoplasma dan struma vaskulosa Kelejar getah bening : Para trakheal dan jugular vein

Dari faalnya struma dibedakan menjadi : 1. Eutiroid Eutiroidisme adalah suatu keadaan hipertrofi pada kelenjar tiroid yang disebabkan stimulasi kelenjar tiroid yang berada di bawah normal sedangkan kelenjar hipofisis menghasilkan TSH dalam jumlah yang meningkat. Goiter atau struma semacam ini biasanya tidak menimbulkan gejala kecuali pembesaran pada leher yang jika terjadi secara berlebihan dapat mengakibatkan kompresi trakea. 2. Hipotiroid Hipotiroidisme adalah kelainan struktural atau fungsional kelenjar tiroid sehingga sintesis dari hormon tiroid menjadi berkurang. Kegagalan dari kelenjar untuk mempertahankan kadar plasma yang cukup dari hormon. Beberapa pasien hipotiroidisme mempunyai kelenjar yang mengalami

13

atrofi atau tidak mempunyai kelenjar tiroid akibat pembedahan/ablasi radioisotop atau akibat destruksi oleh antibodi autoimun yang beredar dalam sirkulasi. Gejala hipotiroidisme adalah penambahan berat badan, sensitif terhadap udara dingin, dementia, sulit berkonsentrasi, gerakan lamban, konstipasi, kulit kasar, rambut rontok, mensturasi berlebihan, pendengaran terganggu dan penurunan kemampuan bicara. 3. Hipertiroid Keadaan ini dapat timbul spontan atau adanya sejenis antibodi dalam darah yang merangsang kelenjar tiroid, sehingga tidak hanya produksi hormon yang berlebihan tetapi ukuran kelenjar tiroid menjadi besar. Gejala hipertiroidisme berupa berat badan menurun, nafsu makan meningkat, keringat berlebihan, kelelahan, leboh suka udara dingin, sesak napas. Selain itu juga terdapat gejala jantung berdebar-debar, tremor pada tungkai bagian atas, mata melotot (eksoftalamus), diare, haid tidak teratur, rambut rontok, dan atrofi otot. Berdasarkan istilah klinis dibedakan menjadi : 1. Nontoksik : eutiroid/hipotiroid 2. Toksik : Hipertiroid

Diagnosis ditegakkan berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan penunjang, yaitu sebagai berikut: Anamnesis a. Penderita datang dengan keluhan adanya benjolan pada leher depan bagian tengah b. Usia dan jenis kelamin: nodul tiroid timbul pd usia < 20 tahun atau > 50 tahun dan jenis kelamin laki-laki resiko malignancy tinggi (20-70%). c. Riwayat radiasi daerah leher & kepala pada masa anak-anak malignancy 33-37% d. Kecepatan tumbuh tumor. Nodul jinak membesar lama (tahunan), nodul ganas membesar dengan cepat (minggu/bulan)

14

e. Gangguan menelan, sesak nafas,

suara serak & nyeri (akibat

penekanan/desakan dan/atau infiltrasi tumor sebagai pertanda telah terjadi invasi ke jaringan atau organ di sekitarnya) f. Asal dan tempat tinggal (pegunungan/pantai) g. Benjolan pada leher, lama, pembesaran h. Riwayat penyakit serupa pada keluarga i. Struma toksik :

Kurus, irritable, keringat banyak Nervous Palpitasi Hipertoni simpatikus (kulit basah dingin & tremor)

j. Struma non-toksik :

Gemuk Malas dan banyak tidur Gangguan pertumbuhan

Pemeriksaan Fisik : Status Generalis : 1. Tekanan darah meningkat 2. Nadi meningkat 3. Mata : Exopthalmus Stelwag Sign : Jarang berkedip Von Graefe Sign : Palpebra superior tidak mengikut bulbus okuli waktu melihat ke bawah Morbus Sign : Sukar konvergensi Joffroy Sign : Tidak dapat mengerutkan dahi Ressenbach Sign : Temor palpebra jika mata tertutup

4. Hipertroni simpatis : Kulit basah dan dingin, tremor halus 5. Jantung : Takikardi

15

Status Lokalis : Pada pemeriksaan fisik nodul harus dideskripsikan: lokasi: lobus kanan, lobos kiri, ismus ukuran: dalam sentimeter, diameter panjang jumlah nodul: satu (uninodosa) atau lebih dari satu (multinodosa) konsistensinya: kistik, lunak, kenyal, keras nyeri: ada nyeri atau tidak pada saat dilakukan palpasi mobilitas: ada atau tidak perlekatan terhadap trakea, muskulus sternokleidomastoidea pembesaran kelenjar getah bening di sekitar tiroid: ada atau tidak.

Sekitar 5% struma nodosa mengalami keganasan. Di klinik perlu dibedakan nodul tiroid jinak dan nodul ganas yang memiliki karakteristik: Konsistensi keras pada beberapa bagian atau menyeluruh pada nodull dan sukar digerakkan, walaupun nodul ganas dapat mengalamii degenerasi kistik dan kemudian menjadi lunak. Sebaliknya nodul dengan konsistensi lunak lebih sering jinak, walaupun nodul yang mengalami kalsifikasi dapat dtemukan pada hiperplasia adenomatosa yang sudah berlangsung lama. Infiltrasi nodul ke jaringan sekitarnya merupakan tanda keganasan, walaupun nodul ganas tidak selalu mengadakan infiltrasi. Jika ditemukan ptosis, miosis dan enoftalmus (Horner syndrome) merupakan tanda infiltrasi atau metastase ke jaringan sekitar. 20% nodul soliter bersifat ganas sedangkan nodul multipel jarang yang ganas, tetapi nodul multipel dapat ditemukan 40% pada keganasan tiroid Nodul yang muncul tiba-tiba atau cepat membesar perlu dicurgai ganas terutama yang tidak disertai nyeri. Atau nodul lama yang tiba-tiba membesar progresif.

16

Nodul dicurigai ganas bila disertai dengan pembesaran kelenjar getah bening regional atau perubahan suara menjadi serak. Pulsasi arteri karotis teraba dari arah tepi belakang muskulus sternokleido mastoidea karena desakan pembesaran nodul (Berrys sign).

Pemeriksaan Penunjang A. Pemeriksaan untuk mengukur fungsi tiroid (Pengukuran T3 (Triodothyroxin) dan T4 (Tiroksin)) Pemeriksaan hormon tiroid dan TSH paling sering menggunakan radioimmuno-assay (RIA) dan cara enzyme-linked immuno-assay (ELISA) dalam serum atau plasma darah. Pemeriksaan T4 total dikerjakan pada semua penderita penyakit tiroid, kadar normal pada orang dewasa 60-150 nmol/L atau 50-120 ng/dL; T3 sangat membantu untuk hipertiroidisme, kadar normal pada orang dewasa antara 1,0-2,6 nmol/L atau 0,65-1,7 ng/dL; TSH sangat membantu untuk mengetahui hipotiroidisme primer di mana basal TSH meningkat 6 mU/L. Kadang-kadang meningkat sampai 3 kali normal. B. Pemeriksaan untuk menunjukkan penyebab gangguan tiroid. Antibodi terhadap macam-macam antigen tiroid ditemukan pada serum penderita dengan penyakit tiroid autoimun. antibodi tiroglobulin antibodi mikrosomal antibodi antigen koloid ke dua (CA2 antibodies) antibodi permukaan sel (cell surface antibody) thyroid stimulating hormone antibody (TSA) C. Pemeriksaan Radiologis A. Foto Rontgen Pemeriksaan radiologis dengan foto rontgen dapat memperjelas adanya deviasi trakea, atau pembesaran struma retrosternal yang pada umumnya secara klinis pun sudah bisa diduga, foto rontgen leher [posisi AP dan Lateral diperlukan untuk evaluasi kondisi jalan nafas

17

sehubungan dengan intubasi anastesinya, bahkan tidak jarang intuk konfirmasi diagnostik tersebut sampai memelukan CT-scan leher. B. USG Pemeriksaan USG dapat membedakan antara padat, cair, dan beberapa bentuk kelainan, tetapi belum dapat membedakan dengan pasti ganas atau jinak. USG bermanfaat pada pemeriksaan tiroid untuk: Dapat menentukan jumlah nodul Dapat membedakan antara lesi tiroid padat dan kistik, Dapat mengukur volume dari nodul tiroid Dapat mendeteksi adanya jaringan kanker tiroid residif yang tidak menangkap iodium, yang tidak terlihat dengan sidik tiroid. Pada kehamilan di mana pemeriksaan sidik tiroid tidak dapat dilakukan, pemeriksaan USG sangat membantu mengetahui adanya pembesaran tiroid. Untuk mengetahui lokasi dengan tepat benjolan tiroid yang akan dilakukan biopsi terarah Dapat dipakai sebagai pengamatan lanjut hasil pengobatan. C. Radioisotop Pemeriksaan tiroid dengan menggunakan radio-isotop dengan memanfaatkan metabolisme iodium yang erat hubungannya dengan kinerja tiroid bisa menggambarkan aktifitas kelenjar tiroid maupun bentuk lesinya. Penilaian fungsi kelenjar tiroid dapat juga dilakukan karena adanya sistem transport pada membran sel tiroid yang menangkap iodida dan anion lain. Iodida selain mengalami proses trapping juga ikut dalam proses organifikasi, sedangkan ion pertechnetate hanya ikut dalam proses trapping. Uji tangkap tiroid ini berguna untuk menentukan fungsi dan sekaligus membedakan berbagai penyebab hipertiroidisme dan juga menentukan dosis iodium radioaktif untuk pengobatan hipertiroidisme. Uji tangkap tiroid tidak selalu sejalan dengan keadaan klinik dan kadar hormon tiroid. Hasil

18

pemeriksaan dengan radioisotop adalah ukuran, bentuk lokasi, dan yang utama ialah fungsi bagian-bagian tiroid. Pada pemeriksaan ini pasien diberi NaI peroral dan setelah 24 jam secara fotografik ditentukan konsentrasi yodium radioaktif yang ditangkap oleh tiroid. Nilai normalnya 10-35%. Jika kurang dari 10% disebut menurun (hipotiroidisme), jika diatas 35% disebut meninggi (hipertiroidisme). Dari hasil sidik tiroid dibedakan 3 bentuk : 1. Nodul dingin bila penangkapan yodium nihil atau kurang dibandingkan sekitarnya. 2. Nodul panas bila penangkapan yodium lebih banyak dari pada sekitarnya. Keadaan ini memperlihatkan aktivitas yang berlebih. 3. Nodul hangat bila penangkapan yodium sama dengan sekitarnya. Ini berarti fungsi nodul sama dengan bagian tiroid yang lain. 4. Scintiscan yodium radio aktif dengan teknetium porkeknera, untuk melihat medulanya. 5. Sidik ultrasound untuk mendeteksi perubahan-perubahan kistik pada medula tiroid. Pemeriksaan dengan sidik tiroid sama dengan uji tangkap tiroid, yaitu dengan prinsip daerah dengan fungsi yang lebih aktif akan menangkap radioaktivitas yang lebih tinggi. D. Pemeriksaan FNAB Pemerikasaan histopatologis dengan biopsi jarum halus (fine needle aspiration biopsy FNAB) akurasinya 80%. Hal ini perlu diingat agar jangan sampai menentukan terapi definitif hanya berdasarkan hasil FNAB saja.

Mempergunakan jarum suntik no. 22-27. Pada kista dapat juga dihisap cairan secukupnya, sehingga dapat mengecilkan nodul (Noer, 1996). Dilakukan khusus pada keadaan yang mencurigakan suatu keganasan. Biopsi aspirasi jarum halus tidak nyeri, hampir tidak menyababkan bahaya penyebaran sel-sel ganas. Kerugian pemeriksaan ini dapat memberika hasil negatif palsu karena lokasi biopsi kurang tepat, teknik biopsi kurang benar,

19

pembuatan preparat yang kurang baik atau positif palsu karena salah interpretasi oleh ahli sitologi. E. Pemeriksaan potong beku (VC = Vries coupe) pada operasi tiroidektomi diperlukan untuk meyakinkan bahwa nodul yang dioperasi tersebut suatu keganasan atau bukan. Lesi tiroid atau sisa tiroid yang dilakukan VC dilakukan pemeriksaan patologi anatomis untuk memastikan proses ganas atau jinak serta mengetahui jenis kelainan histopatologis dari nodul tiroid dengan parafin block. Kecurigaan suatu keganasan pada nodul tiroid bisa dirangkum: Sangat mencurigakan riwayat keluarga karsinoma tiroid medulare cepat membesar terutama dengan terapi dengan levotirosin nodul padat atau keras sukar digerakkan atau melekat pada jaringan sekitar paralisis pita suara metastasis jauh Kecurigaan sedang umur di bawah 20 tahun atau di atas 70 tahun pria riwayat iradiasi pada leher dan kepala nodul >4cm atau sebagian kistik keluhan penekana termasuk disfagia,disfonia, serak, dispnu dan batuk. Nodul jinak riwayat keluarga: nodul jinak struma difusa atau multinodosa besarnya tettap FNAB: jinak kista simpleks nodul hangat atau panas

20

mengecil dengan terapi supresi levotiroksin.

I. Penatalaksanaan Perawatan akan tergantung pada penyebab gondok. Penyebab gondok dapat bermacam-macam, antara lain: A. Defisiensi Yodium Gondok disebabkan kekurangan yodium dalam makanan maka akan diberikan suplementasi yodium melalui mulut. Hal ini akan menyebabkan penurunan ukuran gondok, tapi sering gondok tidak akan benar-benar menyelesaikan. B. Hashimoto Tiroiditis Jika gondok disebabkan Hashimoto tiroiditis dan hipotiroid, maka akan diberikan suplemen hormon tiroid sebagai pil setiap hari. Perawatan ini akan mengembalikan tingkat hormon tiroid normal, tetapi biasanya tidak membuat gondok benar-benar hilang. Walaupun gondok juga bisa lebih kecil, kadangkadang ada terlalu banyak bekas luka di kelenjar yang memungkinkan untuk mendapatkan gondok yang jauh lebih kecil. Namun, pengobatan hormon tiroid biasanya akan mencegah bertambah besar. C. Hipertiroidisme Jika gondok karena hipertiroidisme, perawatan akan tergantung pada penyebab hipertiroidisme. Untuk beberapa penyebab hipertiroidisme,

perawatan dapat menyebabkan hilangnya gondok. Misalnya, pengobatan penyakit Graves dengan yodium radioaktif biasanya menyebabkan penurunan atau hilangnya gondok. Tujuan pengobatan hipertiroidisme adalah membatasi produksi hormon tiroid yang berlebihan dengan cara menekan produksi (obat antitiroid) atau merusak jaringan tiroid (yodium radioaktif, tiroidektomi subtotal). Obat antitiroid Tiroksin digunakan untuk menyusutkan ukuran struma, selama ini diyakini bahwa pertumbuhan sel kanker tiroid dipengaruhi hormon TSH. Oleh karena itu untuk menekan TSH serendah mungkin diberikan hormon tiroksin (T4) ini juga diberikan untuk mengatasi hipotiroidisme yang

21

terjadi sesudah operasi pengangkatan kelenjar tiroid. Obat anti-tiroid (tionamid) yang digunakan saat ini adalah propiltiourasil (PTU) dan metimasol/karbimasol. Indikasi : 1. Terapi untuk memperpanjang remisi atau mendapatkan remisi yang menetap, pada pasien muda dengan struma ringan sampai sedang dan tirotoksikosis. 2. Obat untuk mengontrol tirotoksikosis pada fase sebelum

pengobatan, atau sesudah pengobatan pada pasien yang mendapat yodium aktif. 3. Persiapan tiroidektomi 4. Pengobatan pasien hamil dan orang lanjut usia 5. Pasien dengan krisis tiroid Pengobatan dengan yodium radioaktif Yodium radioaktif memberikan radiasi dengan dosis yang tinggi pada kelenjar tiroid sehingga menghasilkan ablasi jaringan. Pasien yang tidak mau dioperasi maka pemberian yodium radioaktif dapat mengurangi gondok sekitar 50 %. Yodium radioaktif tersebut berkumpul dalam kelenjar tiroid sehingga memperkecil penyinaran terhadap jaringan tubuh lainnya. Terapi ini tidak meningkatkan resiko kanker, leukemia, atau kelainan genetik. Yodium radioaktif diberikan dalam bentuk kapsul atau cairan yang harus diminum di rumah sakit, obat ini ini biasanya diberikan empat minggu setelah operasi, sebelum pemberian obat tiroksin. Indikasi : 1. Pasien umur 35 tahun atau lebih 2. Hipertiroidisme yang kambuh 3. Gagal mencapai remisi sesudah pemberian obat antitiroid 4. Adenoma toksik, goiter multinodular toksik Operasi Pembedahan menghasilkan hipotiroidisme permanen yang kurang sering dibandingkan dengan yodium radioaktif. Terapi ini tepat untuk para pasien

22

hipotiroidisme yang tidak mau mempertimbangkan yodium radioaktif dan tidak dapat diterapi dengan obat-obat anti tiroid. Reaksi-reaksi yang merugikan yang dialami dan untuk pasien hamil dengan tirotoksikosis parah atau kekambuhan. Pada wanita hamil atau wanita yang menggunakan kontrasepsi hormonal (suntik atau pil KB), kadar hormon tiroid total tampak meningkat. Hal ini disebabkan makin banyak tiroid yang terikat oleh protein maka perlu dilakukan pemeriksaan kadar T4 sehingga dapat diketahui keadaan fungsi tiroid. Pembedahan dengan mengangkat sebagian besar kelenjar tiroid, sebelum pembedahan tidak perlu pengobatan dan sesudah pembedahan akan dirawat sekitar 3 hari. Kemudian diberikan obat tiroksin karena jaringan tiroid yang tersisa mungkin tidak cukup memproduksi hormon dalam jumlah yang adekuat dan pemeriksaan laboratorium untuk menentukan struma dilakukan 3-4 minggu setelah tindakan pembedahan. Indikasi pembedahan : 1. Pasien umur muda dengan struma besar serta tidak berespons terhadap obat antitiroid. 2. Pada wanita hamil (trimester kedua) yang memerlukan obat antitiroid dosis besar 3. Alergi terhadap obat antitiroid, pasien tidak dapat menerima yodium radioaktif 4. Adenoma toksik atau struma multinodular toksik 5. Pada penyakit Graves yang berhubungan dengan satu atau lebih nodul 6. Multinodular Untuk nodul tunggal tiroid yang bukan oleh karena keganasan dilakukan tindakan isthmolobektomi, sedangkan multinoduler dilakukan tindakan subtotal tiroidektomi atau near total tiroidektomi, tetapi para ahli bedah endokrin menganjurkan total tiroidektomi. Menurut ahli bedah endokrin, terdapat 2 pilihan operasi yang dianjurkan pada penderita hipertiroid:

23

Bilateral tiroidektomi atau near total tiroidektomi Total tiroidektomi Banyak gondok, seperti gondok multinodular, terkait dengan tingkat normal hormon tiroid dalam darah. Gondok ini biasanya tidak memerlukan perawatan khusus setelah dibuat diagnosa yang tepat.

J. Pencegahan Pencegahan primer adalah langkah yang harus dilakukan untuk menghindari diri dari berbagai faktor resiko. Beberapa pencegahan yang dapat dilakukan untuk mencegah terjadinya struma adalah : a. Memberikan edukasi kepada masyarakat dalam hal merubah pola perilaku makan dan memasyarakatkan pemakaian garam yodium. b. Mengkonsumsi makanan yang merupakan sumber yodium seperti ikan laut c. Mengkonsumsi yodium dengan cara memberikan garam beryodium setelah dimasak, tidak dianjurkan memberikan garam sebelum memasak untuk menghindari hilangnya yodium dari makanan d. Iodisai air minum untuk wilayah tertentu dengan resiko tinggi. Cara ini memberikan keuntungan yang lebih dibandingkan dengan garam karena dapat terjangkau daerah luas dan terpencil. Iodisasi dilakukan dengan yodida diberikan dalam saluran air dalam pipa, yodida yang diberikan dalam air yang mengalir, dan penambahan yodida dalam sediaan air minum. e. Memberikan kapsul minyak beryodium (lipiodol) pada penduduk di daerah endemik berat dan endemik sedang. Sasaran pemberiannya adalah semua pria berusia 0-20 tahun dan wanita 0-35 tahun, termasuk wanita hamil dan menyusui yang tinggal di daerah endemis berat dan endemis sedang. Dosis pemberiannya bervariasi sesuai umur dan kelamin. f. Memberikan suntikan yodium dalam minyak (lipiodol 40%) diberikan 3 tahun sekali dengan dosis untuk dewasa dan anak-anak di atas 6 tahun 1 cc dan untuk anak kurang dari 6 tahun 0,2-0,8 cc.

24

DAFTAR PUSTAKA

Adwok, J. 2006. Thyroid I: Endemic Goiter. Surgery in Africa Monthly Review. (dikutip dari: http://www.utoronto.ca/ois/SIA/2006/Endemic_Goiter.htm, tanggal: 20 Desember 2010) Boey, JH. 1990. Toxic Nodular Goiter. Dalam: Journal of the Hongkong Medical Association Vol. 42 No. 3, 1990. Car-Blanchard, M. 2010. Goiter. iHealth: Orlando & Central Florida Urgent Care. (dikutip dari: http://www.centracare.org/Home/PatientEducationLibrary/ tabid/14685/ctl/View/mid/33209/ContentPubID/627/dnnprintmodule/true/ Default.aspx?SkinSrc=[G]Skins/_default/No%20Skin&ContainerSrc=[G] Containers/_default/No%20Container, tanggal: 19 Desember 2010) Cavalieri, R. 1997. Iodine Metabolism and Thyroid Physiology: Current Concepts. Dalam: Thyroid Journal Vol. 7 No. 2, 1997. Mary Ann Liebert Inc. Corenblum, B, Adediji, OS. 2010. Goiter, Diffuse Toxic. eMedicine Specialties Endocrinology. (dikutip dari: http://www.emedicine.com/med/topic917. htm, tanggal 19 Desember 2010) Corvilain, B, Van Sande, J, Dumont, JE, Bourdoux, P, Ermans, AM. 1998. Autonomy in Endemic Goiter. Dalam: Thyroid Journal Vol. 8 No. 1, 1998. Mary Ann Liebert Inc. Davis, AB, Orlander, PR. 2010. Goiter, Toxic Nodular. eMedicine Specialties Endocrinology. (dikutip dari: http://www.emedicine.com/med/topic920. htm, tanggal 19 Desember 2010) De Jong. W, Sjamsuhidajat. R. 1998. Buku Ajar Ilmu Bedah. Edisi Revisi. EGC: Jakarta. Delange, F. 1994. The Disorders Induced by Iodine Deficiency. Dalam: Thyroid Journal Vol. 4 No. 1, 1997. Mary Ann Liebert Inc. Djokomoeljanto, 2001. Kelenjar Tiroid Embriologi, Anatomi dan Faalnya. Dalam: Suyono, Slamet (Editor) 2001 Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. FKUI. Jakarta

25

Dorion, D, Lemaire, D. 2008. Thyroid Anatomy. eMedicine Specialties Endocrinology. (dikutip dari: http://www.emedicine.com/med/topic919. htm, tanggal 19 Desember 2010) Dowshen, S. 2009. Thyroid Disease. The Nemours Foundation: Teens Health. (dikutip dari: http://kidshealth.org, tanggal: 20 Desember 2010) Frilling, A, Liu, C, Weber, F. 2004. Benign Multinodular Goiter. Dalam: Scandinavian Journal of Surgery 93 : 278-281, 2004. Guyton, AC, Hall, JE. 1997. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran Edisi ke-9. Jakarta: EGC. Hegedus, L, Bonnema, J, Bennedbk, FN. 2003. Management of Simple Nodular Goiter: Current Status and Future Perspective. The Endocrine Society. (dikutip dari: http://edrv.endojournals.org, tanggal 20 Desember 2010) Knudsen, N, Laurberg, P, Perrild, H, Bulow, I, Ovesen, L, Jorgensen, T. 2002. Risk Factor for Goiter and Thyroid Nodules. Dalam: Thyroid Journal Vol. 12 No. 10, 2002. Mary Ann Liebert Inc. Lee, SL, Ananthakrishnan, S. 2010. Goiter, Non Toxic. eMedicine Specialties Endocrinology. (dikutip dari: http://www.emedicine.com/med/topic919. htm, tanggal 19 Desember 2010) Mulinda, JR, Goiter. 2009. eMedicine Specialties Endocrinology. (dikutip dari: www.emedicine.com/med/topic916.htm, tanggal 19 Desember 2010) Pasaribu, ET. 2006. Pembedahan pada Kelenjar Tiroid. Dalam: Majalah Kedokteran Nusantara Vol. 39 No. 3 September 2006. Pulford, DS. 1928. The Commoner Types of Goiter - Clinical Pathological Classification. Dari: California and Western Medicine Vol. XXVIII No. 2. Rismadi, K. 2010. Struma. Publikasi Universitas Sumatera Utara. (dikutip dari: http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/20013/4/Chapter%20II.pd f, tanggal 18 Desember 2010)

26

27