AIDS & OPPORTUNISTIC INFECTION IN PEDIATRIC PATIENT

DEDET HIDAYATI

PENDAHULUAN

Human immunodeficiency virus (HIV) acquired immune deficiency syndrome (AIDS) HIV-1 dan HIV-2 AIDS

1981 Penyakit AIDS yg I di AS penyakit baru homoseksual

Institut Pasteur Paris (Montaigner) : 1983 : HIV-1 pada penderita sindroma limfadenopati 1986 : HIV-2 pada penderita AIDS dari Afrika Barat. Saat ini masalah kesehatan utama di seluruh dunia

EPIDEMIOLOGI

The Joint United Nations Programme on HIV / AIDS (UNAIDS) Tahun 2004 : - 2,2 juta anak < 15 tahun telah terinfeksi HIV - 640.000 anak yang baru terinfeksi - 510.000 anak HIV meninggal karena AIDS Asia (tahun 2001) : - 200.000 anak < 15 tahun HIV / AIDS - 68.000 infeksi baru - > 40.000 meninggal karena HIV

 Ibu yang terinfeksi HIV meninggal krn AIDS: 13 juta anak yatim piatu 19 juta (2010) Indonesia (Kemkes, 2008) : jumlah penderita HIV < 14 tahun 2,27% : - 77% < 4 tahun - 31,67% < 1 tahun
Kalimantan Barat (DinKesProv Kalbar, Oktober 2012) : penderita HIV : 3709 , AIDS :1782, meninggal : 509 penderita < 15 tahun : 176 (4,7%), penderita AIDS : 96 (5,3%)

 RSUD Dr Sudarso (2005 s/d 2012) :

- Terdapat 51 anak usia < 14 tahun (laki2 :16; perempuan : 35 )

- Meninggal : 23 orang

- Hidup
> Pindah > DO > Belum ARV > ARV

: 28 orang (8 bulan 10 tahun) :

:2 :1 : 14 : 11

TRANSMISI

TRANSMISI

1. Transmisi seksual : - sexual abuse - perilaku seks bebas - pemakaian jarum suntik bersama pada pemakai narkoba suntik (penasun) 2. Transmisi melalui darah :

- tahun 1977, kasus I transmisi melalui darah dilaporkan - penelitian pada hemofilia sblm thn 1985, 80% terinfeksi HIV

3. Transmisi vertikal dari ibu ke janin : - antepartum, intrapartum dan postpartum - penelitian bayi tanpa ASI infeksi intrauterin 25-40% Transmisi intrauterin plasenta Limfosit ibu yang terinfeksi plasenta & cairan amnion risiko infeksi > tinggi jika ibu hamil terinfeksi Transmisi intrapartum : lesi di kulit / mukosa bayi tertelannya darah / sekret ibu selama proses kelahiran faktor risiko : KPD, kelahiran per vaginam

Transmisi postpartum :
ASI : 12-14% jika ibu terinfeksi sebelum hamil 29% jika ibu terinfeksi sesudah melahirkan Faktor risiko : - usia bayi : 50-75% transmisi melalui ASI pada 6 bulan I - pola pemberian ASI : ASI eksklusif > rendah - kesehatan payudara ibu : mastitis, abses payudara, puting luka / berdarah - lesi pada mulut bayi

Kemungkinan infeksius : - Darah - Cairan yang mengandung darah - Jaringan - Semen, sekresi vagina - Cairan cerebrospinal, amnion, perikardial, peritoneal, pleural - Caran synovial Kurang infeksius : - ASI Tidak infeksius (kecuali ada bercak darah): - Urin, feses - Sekret nasal, saliva, sputum, cairan lambung - Keringat, air mata

MANIFESTASI KLINIS INFEKSI PRIMER 2-3 mg SINDROMA RETROVIRAL AKUT (2-3 mg) penyebaran luas virus pembenihan pada organ limfoid 50-90% penderita (1-3 minggu) : demam diare mual mialgia artralgia ruam limfadenopati hepatosplenomegali

muntah faringitis

Gejala setelah infeksi primer pada bayi jarang Gejala nonspesifik timbul saat usia 1 tahun INFEKSI KRONIK HIV ASIMPTOMATIK (8-10 tahun) INFEKSI HIV / AIDS SIMPTOMATIK (1-3 tahun) KEMATIAN

MANIFESTASI KLINIS

Manifestasi klinis infeksi HIV sangat luas Bervariasi : asimptomatis penyakit berat (AIDS) Infeksi HIV anak usia dini > 80% akibat transmisi vertikal dari ibu ke anak 50% kasus infeksi HIV anak < 1 tahun 82% kasus infeksi HIV anak < 3 tahun

Bayi baru lahir : normal samar : limfadenopati dan hepatosplenomegali nonspesifik : gagal tumbuh, diare kronik / rekuren penumonia interstitiel oral thrush

KLASIFIKASI HIV SECARA KLINIS BAYI DAN ANAK (WHO 2006) Stadium klinis I : - Tanpa gejala - Limfadenopati generalisata persisten Stadium klinis II : - Hepatosplenomegali persisten - Erupsi papular dgn pruritus - Molluscum contagiosum yg luas - Ulserasi oral berulang - Pembesaran parotis persisten - Herpes zozter - Infeksi saluran napas berulang / kronik

Stadium klinis III : - Malnutrisi sedang, etiologi ? dan respon terapi (-) - Diare persisten ( 14 hari), etiologi ? - Demam persisten (> 1 bulan), etiologi ?, > 37,5C, hilang timbul / terus menerus - Kandidiasis oral persisten (di luar usia 6-8 minggu pertama) - Ginggivitis / periodontitis ulseratif nekrotik akut - TB kelenjar getah bening - TB paru - Dugaan pneumonia bakterialis berat dan berulang - Anemia, etiologi ? (<8g/dl), neutropenia (<500/mm3) atau trombositopenia kronik (<50.000/mm3)

Stadium klinis IV - Wasting berat, stunting, atau malnutrisi berat, etiologi ? - Pneumonia pneumosistis - Infeksi bakterial berat berulang - Infeksi herpes simpleks kronis > 1bulan - TB ekstrapulmoner / diseminata - Kandidiasis esofagus - Toksoplasmosis SSP diluar masa neonatus - Ensefalopati HIV - Infeksi CMV di luar masa neonatus - Limfoma non Hodgkin - Sarkoma Kaposi - Kardiomiopati / nefropati - HIV

Kategori Klinis Anak dengan Infeksi HIV (CDC)

Kategori N : tanpa gejala - Anak yg tdk mempunyai tanda / gejala akibat infeksi HIV atau - Mempunyai hanya satu gejala dari kondisi yg tercantum dlm kategori A Kategori A : gejala ringan - Anak dgn 2 / > kondisi yg tertera di bwh ini, tanpa kondisi kategori B dan C yaitu : > Limfadenopati (0,5 cm pada > 2 tempat; bilateral = 1 tempat) > Hepatomegali > Splenomegali > Dermatitis > Parotitis > Infeksi pernapasan atas yg menetap / berulang

Kategori B : gejala sedang Anak yg mempunyai gejala selain dari kategori A atau C yg berhubungan dgn infeksi HIV : > anemia (<8g/dl), neutropenia (<1.000 sel/mm30, atau trombositopenia (<100.000 sel/mm3) menetap 30 hari > Meningitis bakterialis, pneumonia, sepsis > Kandidiasis orofaring menetap (>2 bulan) pada anak usia > 6 bulan > Kardiomiopati > Infeksi CMV, dgn awitan usia < 1 bulan > Diare berulang / kronik > Hepatitis > Demam persisten (>1bulan) > Pneumonia interstitial limfoid (LIP) > Toksoplasmosis, dgn awitan usia < 1 bulan > Varisela diseminata

Kategori C : gejala berat Anak yang mempunyai beberapa kondisi yg tercantum dlm definisi kasus AIDS (kecuali LIP) menurut surveilans thn 1987, sbb : > Infeksi bakteri serius > Kandidiasis esofagus atau paru > Penyakit CMV, dgn awitan usia > 1 bulan > Ensefalopati > Infeksi HSV; lesi oral menetap pd usia > 1 bulan > Sarkoma Kaposi > Limfoma > Infeksi Mycobacterium tuberkulosis, ekstraparu > Sepsis karena Salmonela, berulang > Toksoplasmosis (otak) dgn awitan usia > 1 bulan > Wasting syndrome (gagal tumbuh berat ditambah diare kronik 30 hari atau demam berkepanjangan 30 hari)

INFEKSI OPORTUNISTIK

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

Pneumocystis jiroveci (formerly carinii) Pneumonia (PCP) Mycobacterium avium complex Kriptosporidiosis / Mikrosporidiosis Toksoplasmosis Mycobacterium tuberkulosis Candida Histoplasmosis Citomegalovirus (CMV)

Studi deskriptif Infeksi HIV Anak di RSUP Adam Malik Medan 2006-2010 (Sari Pediatri 2012) : Dari 53 anak, mayoritas datang dengan keluhan : 1. Malnutrisi (30) 2. Jamur di mulut (18) 3. Diare kronis (14) 4. Tuberkulosis paru (13) Status Gizi : - Malnutrisi berat (56,6%) - Malnutrisi sedang (30,2%) - Normal (13,2%)

Penelitian prospektif terhadap 19 anak dgn HIV di RS Fatmawati tahun 2005-2006 (Sari Pediatri, 2012) : Status nutrisi : - Gizi baik (63,16%) - Gizi buruk (26,31%) Infeksi oportunistik : - TBC paru (10/19) - Oral trush (7/19) - Otitis Media Supuratif Kronis (2/19) - Hepatitis C (1/19)

SMF Anak RSUD Dr Sudarso (2005 s/d 2012) :

Manifestasi klinis :
> Diare kronis > TB Paru > Kandidiasis oral > Gizi buruk > Demam berkepanjangan

DIAGNOSIS Diagnosis HIV : 1. Anamnesis pajanan HIV 2. Gejala klinis yang mencurigakan 3. Laboratorium penunjang Point penting anamnesis & gejala klinis yg mengarah ke HIV : Integrated Management of Childhood illness (IMCI) WHO - Pneumonia - Malnutrisi - Diare melanjut/kronik Diagnosis pasti : laboratorium

Anamnesis Ibu / ayah memiliki risiko untuk terinfeksi HIV : - riwayat narkoba suntik - promiskuitas - pasangan dari penderita HIV - pernah mengalami operasi - riwayat mendapat transfusi darah

Riwayat morbiditas yang khas maupun yang sering ditemukan pada penderita HIV
Riwayat kelahiran, ASI, pengobatan ibu dan kondisi neonatal

Pemeriksaan Fisis Demam berulang / berkepanjangan Berat badan turun secara progresif Diare persisten Kandidiasis oral Otitis media kronik Gagal tumbuh Limfadenopati generalisata Kelainan kulit

Infeksi oportunistik yang dapat dijadikan dasar utk pemeriksaan HIV : Tuberkulosis Herpes Zoster generalisata Pneumonia P.jiroveci Pneumonia berat

PEMERIKSAAN PENUNJANG
1. Diagnosis HIV

2. Pemeriksaan darah tepi lengkap, SGOT/SGPT dan pemeriksaan lain sesuai indikasi
3. Pemeriksaan infeksi oportunistik yg sering : tuberkulosis 4. Pemeriksaan lain dan konsul ke ahli terkait.

Menyingkirkan Diagnosis Infeksi HIV pada Bayi dan Anak

Diagnosa definitif : uji diagnostik virus HIV (+) Uji antibodi : antibodi HIV Antibodi HIV maternal (+) s/d usia 18 bulan interpretasi sulit pada usia < 18 bulan Bayi yg terpajan HIV dgn uji antibodi HIV (+) usia 9-18 bulan berisiko tinggi terinfeksi HIV D/ definitif saat usia 18 bulan Diagnosa pasti HIV < 18 bulan : uji virologi jika (+) pada usia berapapun infeksi HIV Anak dgn ASI risiko infeksi (+) infeksi disingkirkan jika ASI (-) > 6 minggu

Dua cara singkirkan diagnosis infeksi HIV pada bayi dan anak 1. Uji virologi HIV (-) pada anak dan ASI (-) > 6 minggu HIV-DNA atau HIV RNA atau antigen p24 : minimal uisa 1 bulan, idealnya 6-8 minggu Infeksi dapat disingkirkan setelah ASI (-) > 6 minggu 2. Uji antibodi HIV (-) pada usia 18 bulan, ASI (-) > 6 minggu jika uji antibodi (-) saat usia 9 bulan dan ASI (-) > 6 minggu tidak terinfeksi HIV uji antibodi HIV sedini-dininya 9-12 bulan, 74% dan 96% bayi yang tidak terinfeksi HIV : hasil antibodi (-) pada usia tsb

Diagnosis HIV Umur Pasien < 18 bulan : - PCR RNA (DNA) : > Paling akurat > Diagnosa (+) jika 2 hasil tes virologi thd 2 sampel darah yg berbeda (+) Status ayah & ibu ? Antibodi antiHIV (Elisa), dengan reagen yg berbeda diikuti dengan pemeriksaan konfirmasi (imunofluoresens) > hasil (-) : bayi tidak terinfeksi HIV > hasil (+) : belum tentu bayi terinfeksi antibodi maternal terdeteksi s/d 18 bulan

Bayi dgn ASI > interpretasi setelah ASI dihentikan selama 6 minggu

Anak usia > 18 bulan : - Cukup dgn antibodi HIV saja - Pemeriksaan konfirmasi infeksi HIV : Westernblot atau PCR RNA/DNA - Tentukan status imunosupresi : hitung absolut dan % CD4+

Tabel 1. Status imunosupresi berdasarkan jumlah absolut dan persentase sel T-CD4 menurut usia (CDC revisi 1994) --------------------------------------------------------------------------------------------------------Kategori Imunologis Usia Anak _____________________________________________________ < 12 Bulan 1-5 tahun 6-12 Tahun _____________________________________________________ Sel/mm3 % Sel/mm3 % Sel/mm3 % ______________________________________________________________________ Kategori 1 Tidak ada supresi 1.500 25 1.000 25 500 25 Kategori 2 Supresi sedang 750-1499 15-24 500-999 15-24 200-499 15-24 Kategori 3 Supresi berat < 750 <15 < 500 <15 < 200 <15 _______________________________________________________________________

Tabel 2. Klasifikasi Imunodefisiensi WHO Menggunakan TLC ________________________________________________________ Nilai TLC berdasarkan umur __________________________________________________ < 11 bulan 12-35 bulan 36-59 bulan 5 tahun (sel/mm3) (sel/mm3) (sel/mm3) (sel/mm3) ________________________________________________________ TLC < 4000 < 3000 < 2500 < 2000 ________________________________________________________
CD4 < 1500 < 750 < 350 < 200 ________________________________________________________

Diagnosis Presumptif HIV pada Bayi dan Anak < 18 bulan dan terdapat tanda / gejala HIV yang berat Jika ada 1 kriteria sbb : PCP, meningitis kriptokokus, kandidiasis esofagus Toksoplasmosis Malnutrisi berat yang tidak membaik dengan pengobatan standar atau minimal 2 gejala sbb : Oral trush Pneumonia berat Sepsis berat Kematian ibu yg berkaitan dgn HIV atau penyakit HIV yang lanjut pada ibu CD4 < 20%

TATA LAKSANA Tujuan : Memelihara kesehatan secara menyeluruh Memantau serta mencegah progresivitas penyakit Pencegahan infeksi oportunistik Evaluasi serta terapi kejiwaan Edukasi dan dukungan kepada orang tua

Penilaian & tata laksana setelah diagnosis infeksi HIV ditegakkan : 1. Nilai status nutrisi & pertumbuhan, serta intervensinya 2. Nilai status imunisasi & berikan imunisasi yg sesuai 3. Nilai tanda & gejala infeksi oportunistik dan pajanan TB Jika curiga IO (+), lakukan diagnosis & pengobatan IO sblm ART 4. Nilai stadium penyakit HIV dgn kriteria klinis 5. Pastikan anak mendapat kotrimoksazol sbg profilaksis IO 6. Identifikasi obat lainnya 7. Nilai status imunologis : %CD4 (anak usia < 5 tahun) dan hitung absolut CD4 (anak 5 tahun) 8. Hitung limfosit total (TLC) bisa digunakan untuk memulai ART jika CD4 (-) 9. Nilai apakah anak sdh memenuhi kriteria pemberian ART 10. Nilai situasi keluarga (jumlah yg terkinfeksi/risiko/kesehatannya)

TATA LAKSANA

Tim Penatalaksanaan > Primer : terapi anti virus > Sekunder : - dukungan nutrisi - mengatasi nyeri - pencegahan dan pengobatan infeksi oportunistik - imunisasi

Januari 2004 terdapat 20 antiretrovirus, 12 untuk anak

1. Nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI)

Analog nukleosid, berperan menghambat kerja enzim reverse transcriptase (RT) virus Obat bergabung dgn DNA dan berperan memotong rantai yg terbentuk, shg tdk mampu melanjutkan sintesis DNA selanjutnya. NRTI ada 2 macam : > analog timidin (stavudin dan zidovudin) aktivitas pada sel yg teraktivasi / membelah > analog nontimidin (didanosin, lamivudin) aktivitas pada sel yg tidak aktif

Sel yg teraktivasi, produksi > 99% virion Sel yg beristirahat, hanya 1% reservoar HIV

2. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) - menghambat sintesis DNA virus - mengikat enzim transkriptase dan mencegah aktivasinya, tapi di tempat berbeda pada enzim RT - NNRTI : > tingkatan aktivitas antiretrovirus yg sgt tinggi > resistensi viral yg cepat pemakaian terbatas

3. Protease inhibitor (PI)

- Bekerja dengan cara : > mengikat enzim protease aktivitas terhambat > mencegah pembentukan virion matur (infeksius) - Efek thd HIV > kuat dibandingkan NRTI

4. Fusion inhibitor (FI)

- Bekerja mencegah pengikatan/fusi virus terhadap sel target pejamu - Enfuvirtid : Subkutan - kombinasi dgn obat lain, tidak untuk inisial

Pengobatan antivirus: Tidak menghilangkan virus dan menyembuhkan penderita Mampu menekan pertumbuhan virus & mengubah perjalanan penyakit Keputusan pemberian obat antivirus untuk anak :

1. Kecepatan replikasi virus (viral load) 2. Hitung atau % limfosit CD4 3. Keadaan klinis penderita

Prinsip yg mendasari pemberian antiretrovirus : (1). Replikasi HIV yg tidak ditekan : > kerusakan sistem kekebalan > timbulnya AIDS (2). Besarnya viral load dpt memprediksi progresivitas penyakit (3). Rendahnya sel CD4 : > risiko infeksi oportunistik & infeksi penyulit HIV (4). Kombinasi terapi antivirus : > menekan replikasi virus > mencegah resistensi > menekan progresivitas penyakit

National Pediatric and family HIV resource Center :

Antiretrovirus direkomendasikan pada semua anak dengan :

> gejala yang berhubungan dengan HIV (kategori klinis A,B, dan C) atau > terdapat penekanan kekebalan (kategori hitung limfosit CD4, -2 atau -3)
Pengobatan direkomendasikan untuk semua bayi < 12 bulan yg terinfeksi, karena risiko progresivitas penyakit yg tinggi

Anak usia > 12 bulan : beberapa ahli : th/ inisial dilakukan jika virus plasma (+)
Pendekatan thd anak tanpa gejala : > observasi ketat > terapi diberikan jika : 1. penurunan jumlah limfosit CD4 atau 2. peningkatan / tingginya RNA HIV plasma Terapi adekuat : > jumlah virus s/d kadar tdk terdeteksi setelah 4-6 bulan pengobatan

Tabel 3. Indikasi Terapi Inisial antiretrovirus anak usia 1 Tahun ________________________________________________________

Kategori Klinis Jumlah Copy Rekomendasi RNA HIV Plasma ______________________________________________________________ AIDS (C) Ketegori Ringan sedang (A,B) Asimtom atau atau < 15% 15-25% Berapapun atau > 100.000/mL Obati Pengobatan dipertimbangkan % sel CD4

Pengobatan ditunda monitor ketat klinis, imunitas, jmlh virus _______________________________________________________________

dan

> 25%

dan

< 100.000/mL

Tabel 4. Indikasi Terapi Inisiasi Antiretrovirus pada Anak Usia<12 Bulan _______________________________________________________ Ketegori % Sel CD4 Jumlah Copy Rekomendasi Klinis RNA HIV Plasma ________________________________________________________
A, B atau C N atau < 25% Berapapun Obati

Pertimbangkan untuk diobati ________________________________________________________

dan

25%

Berapapun

Rekomendasi rejimen inisial (first line) untuk kasus yang belum pernah mendapat ARV sebelumnya Anak usia 3 tahun : - Zidovudine (AZT) + Lamivudin (3TC) + Nevirapin (NVP) atau - Stavudine (D4T) + Lamivudine (3TC) + Nevirapine (NVP) Anak usia 3 tahun : - Zidovudin (AZT) + Lamivudine (3TC) + NVP atau Efavirenz (EFV) - Stavudine (D4T) + Lamivudine (3TC) + NVP atau Efavirenz (EFV)

DOSIS OBAT Zidovudin (ZDV/AZT) - pediatrik : 90 - 180 mg/m2 LPB - oral : 160 mg/m2 LPB tiap 12 jam atau 6-7 mg/kg/dosis - adolesen : 3 x 200 mg/hari atau 2 x 300 mg/hari Lamivudine (3TC) - pediatrik : 4 mg/kg, 2 x sehari Nevirapine (NVP) - pediatrik : 14 hari I : 5 mg/kg, 1x/hari (max 200 mg) 14 hari II : 5 mg/kg/dosis, 2x/hari selanjutnya dosis 7 mg/kg/dosis, 2x/hari utk anak < 8 tahun

untuk anak > 8 tahun - adolesen : dosis inisial 1 x 200 mg / hari selama 14 hari selanjutnya 2 x 200 mg / hari

Stavudin (d4T) - 1 mg/kg/dosis, 2 x sehari, maksimal 30 mg/dosis

Efavirenz - Anak 3 tahun : 10 - <15 kg : 200 mg 15 - < 20 kg : 250 mg 20 - < 25 kg : 300 mg 25 - < 32,5 kg : 350 mg 32,5 - < 40 kg : 400 mg 1x / hari sebelum tidur

TMP/SMX (kotrimoksazol) profilaksis : 4-6 mg TMP/kg, 1 x sehari, setiap hari pengobatan : 20-30 mg TMP/kg/hari dalam 2 x pemberian /hari (untuk P.carinii)

PEMANTAUAN Kontrol setiap 1-2 minggu : > gejala klinis > penyesuaian dosis > pemantauan efek samping > kepatuhan minum obat > dan kondisi lain setelah 8 minggu : pemantauan setiap 1 bulan Pemeriksaan laboratorium : > darah tepi > SGOT/SGPT > CD4 / 3 bulan

INDIKASI RAWAT
Gizi buruk Infeksi berat / sepsis Pneumonia Diare kronis dengan dehidrasi

PROGNOSIS

1. Pola pertama - perkembangan penyakit yang cepat - 15-25% BBL yg terinfeksi HIV - awitan gejala serta AIDS pada beberapa bulan I kehidupan - jika tdk diobati, usia median bertahan hidup 6-9 bulan - infeksi intrauterin - kultur HIV (+) dan / virus (+) dalam 48 jam I kehidupan - jumlah virus meningkat dgn cepat, puncaknya usia 2-3 bulan

2. Pola kedua - perkembangan penyakit lambat - mayoritas pada BBL yg terinfeksi perinatal (60-80%) - usia median bertahan hidup 6 tahun - hasil kultur HIV atau tes PCR negatif pada minggu I kehidupan - jumlah virus meningkat usia 2-3 bulan dan menurun dlm 24 bulan 3. Pola ketiga - penderita dapat hidup lebh lama - BBL terinfeksi perinatal (<5%) - jumlah CD4 normal - jumlah virus yg rendah selama >8 tahun

TERIMAKASIH