UNIVERSIDAD DE CHILE FACULTAD DE CIENCIAS QUMICAS Y FARMACUTICAS DEPARTAMENTO DE CIENCIAS Y TECNOLOGA FARMACUTICA LABORATORIOS SAVAL

VALIDACIN RETROSPECTIVA Y CONTROL ESTADSTICO DE PROCESOS EN LA INDUSTRIA FARMACUTICA

Profesor Supervisor Dra. QF. Mara Nella Gai H. Dpto. de Ciencias y Tecnologa Farmacutica Director de Prctica Dr. QF. Claudio Barrios C. Gerente de Planta Laboratorios Saval

UNIDAD DE PRCTICA PARA OPTAR AL TTULO DE QUMICO FARMACUTICO DE LA UNIVERSIDAD DE CHILE

CLAUDIO DANIEL GONZLEZ GONZLEZ

SANTIAGO CHILE 2005

Muere lentamente quien no viaja, dice Neruda, y despus de este largo viaje me siento ms vivo que nunca A mis madres, que sencillamente lo han dado todo por m

AGRADECIMIENTOS

En primer lugar, a mi madre y a mi abuela por todo el amor, la dedicacin y la preocupacin que han puesto en m desde siempre, y por acompaarme y apoyarme en cada paso que he emprendido. Sin ellas, nada de esto hubiese sido posible. A toda mi familia, por ser el pilar fundamental en todo este largo camino. A todos mis compaeros y amigos de la universidad, que despus de compartir largas jornadas de estudio y de diversin, logramos fundir lazos de hermandad inmensurables. Nombrar sera injusto, porque todos llevan un lugar importante en mi corazn. Los momentos que viv con ustedes permanecern siempre en mi memoria. A mis amigos del barrio, que han sido testigos de los esfuerzos hechos por m y por mi familia para lograr llegar a esta meta. Crecer toda una vida juntos, sin duda que los hace partcipes de este proceso. A la profesora Mara Nella Gai, por apoyarme y entregarme parte de sus conocimientos. Su gran vocacin de servicio la enriquece an ms, convirtindola en una persona muy valiosa. Al profesor Jorge Chvez, por su ayuda honesta y desinteresada, y por su confianza al darme las oportunidades acadmicas que permitieron desarrollar este trabajo. A Laboratorios Saval, por la posibilidad que me brindaron al realizar esta prctica en sus dependencias. A los departamentos de Produccin, Control de Calidad e Investigacin & Desarrollo, especialmente a Renata Bustos y a Javiera Briones, por su disponibilidad y calidad humana al momento de entregar sus conocimientos y experiencia. El paso por este lugar me permiti conocer gente muy valiosa, y esas son las cosas que verdaderamente perduran en el tiempo. A todos ustedes Muchas Gracias!! iii

TABLA DE CONTENIDOS Agradecimientos. Tabla de Contenidos ndice de Figuras. Resumen.. I. Introduccin... II. Objetivos... III. Resumen pasanta por Planta de Produccin de Laboratorios Saval 1. Departamento de Produccin.. iii iv v vi 1 4 5 5

2. Departamento de Control de Calidad.. 12 3. Departamento de Investigacin y Desarrollo.. 14 IV. Aspectos favorables y desfavorables de la validacin retrospectiva de procesos V. Metodologa.. 1. Criterios y requisitos para la validacin retrospectiva.. 3. Anlisis Estadsticos. 3.1. Estadstica Matemtica.. 15 16 17 19 19

2. Fuentes de Informacin. 18

3.2. Estadstica Descriptiva .. 24 VI. Proyecto de Protocolo de validacin retrospectiva... 25 1. Producto 1: Solucin Oftlmica descongestionante.................................................... 25 2. Producto 2: Jarabe Mucoltico Adulto 3. Producto 3: Antibitico no Penicilnico en Comprimidos Recubiertos..... 29 32

VII. Resultados 36 1. Producto 1: Solucin Oftlmica descongestionante.. 36 2. Producto 2: Jarabe Mucoltico Adulto . 3. Producto 3: Antibitico no Penicilnico en Comprimidos Recubiertos IX. Conclusiones... X. Bibliografa..... XI. Anexos 41 44 51 52 54 iv

VIII. Discusin 49

NDICE DE FIGURAS

Figura 1. Principales etapas en una validacin retrospectiva .................................................... 17 Figura 2. Resumen de criterios para la seleccin de productos a validar retrospectivamente. 22 Figura 3. Esquema resumen fabricacin Producto 1........ 24 Figura 4. Esquema resumen fabricacin Producto 2.... 29 Figura 5. Esquema resumen fabricacin Producto 3........ 33 Figura 6. Cartas control de las variables estudiadas para Producto 1............ 38-39 Figura 7. Cartas control de las variables estudiadas para Producto 2..... 42 Figura 8. Cartas control de las variables estudiadas para Producto 3.....46-47

RESUMEN La calidad de un producto farmacutico debe estar completamente probada, esto para cumplir con las exigencias de las autoridades sanitarias y sobretodo por brindar un producto verdaderamente eficaz a la poblacin; por ello, la industria farmacutica se ha preocupado de implementar metodologas que intenten garantizarla. Es as, como la Validacin se hace indispensable para el aseguramiento de la calidad de los medicamentos. El presente trabajo consiste en trazar las bisectrices para la validacin retrospectiva de los procesos de fabricacin para 3 productos farmacuticos de Laboratorios Saval. Los estudios que contemplan variabilidad de un proceso en el tiempo deben apoyarse de herramientas que faciliten la interpretacin de sta. En este caso se utilizaron distintos parmetros estadsticos como la media (), desviacin estndar (), ndices de capacidad (Cp, Cpk, Cpm) y cartas de control. Para la realizacin de la validacin retrospectiva se analizaron las etapas de fabricacin y las caractersticas qumicas y fsicas finales de cada producto. Estas ltimas dan cuenta de la variabilidad intrnseca a la cual est sujeto un proceso de elaboracin, por lo que el control estadstico de ellas, permitir tener un control estadstico del proceso de en s. Los resultados arrojaron que el proceso de fabricacin es constante en el tiempo y que la variabilidad existente interlote no es significativa. A pesar de aquello, el presente trabajo no se puede considerar una validacin de procesos propiamente tal, ya que existe pendiente la calificacin de algunos equipos y la validacin de algunas metodologas analticas utilizadas en la valoracin de los principios activos. Sin embargo, el trabajo cobra utilidad cuando se analiza desde la perspectiva de ser un aporte a la implementacin de este tipo de validacin como una herramienta nueva de trabajo para el Laboratorio, ya que se trata de una metodologa sencilla, econmica y til en el mejoramiento continuo de la calidad. vi

I. INTRODUCCIN Para cualquier empresa es de suma importancia contar con sistemas que demuestren que el producto o servicio final es de calidad. Esto toma una relevancia an mayor en la industria farmacutica, en donde un medicamento que no cuente con los estndares de calidad adecuados pudiese tener consecuencias que perjudiquen al paciente. Debido a esto, en los ltimos aos ha tomado fuerza el concepto de Aseguramiento de la Calidad, que no es otra cosa que demostrar que lo que declara calidad, efectivamente la posea. Una de las prcticas que se menciona en las Guas de las Normas GMP (Good Manufacturing Practices) para desarrollar estos procesos de calidad en la industria farmacutica es a travs de la validacin, herramienta que nos da la certeza de tener un proceso ms eficiente y con menor ocurrencia de reprocesos y prdidas. La validacin es, por lo tanto, un procedimiento claramente diseado para establecer en forma documentada que un sistema, un equipo, un proceso de produccin o una metodologa analtica de control de un producto cumplen con los parmetros de calidad especificadas. (1) El concepto de validacin se remonta a la dcada del sesenta, en donde las prcticas de calidad se remitan al producto terminado, dando como resultado productos que no cumplan con sus especificaciones de uniformidad de contenido, contaminacin cruzada y otros aspectos de inters, situacin que se mantuvo por mucho tiempo, causando importantes problemas de salud. Aos ms tarde, la Food and Drug Administration (FDA), centr sus esfuerzos hacia la elaboracin de polticas destinadas al estudio del proceso, ms que al del producto. Esto fue rpidamente asimilado por la industria farmacutica, que ante la necesidad de contar con procesos de fabricacin estandarizados, comprobados y reproducibles, comenz a apuntar en este

sentido las actividades destinadas a la implementacin de la calidad. De este modo naci el concepto de Validacin de Procesos, el cual fue definido como: Programa documentado que proporciona un alto grado de seguridad que un proceso especfico genera consistentemente un producto que cumple con las especificaciones y atributos de calidad predeterminados. (2) Para implementar un plan de validacin es necesario un trabajo en conjunto de las distintas reas de un laboratorio, tales como fabricacin, acondicionamiento y control de calidad entre otras, en donde la direccin por parte de un Qumico Farmacutico es fundamental. Adems, la colaboracin y capacitacin del personal encargado de la fabricacin de los

medicamentos tambin es de suma importancia, ya que incide en forma directa en el procedimiento realizado. Por esta razn, el personal debe estar debidamente entrenado y

conciente que tras su trabajo se esgrime una gran responsabilidad. El hecho de contar con los procesos validados no slo significa para una industria farmacutica tener productos de calidad que le permitan garantizar su efectividad para entrar y mantenerse en el exigente mercado farmacutico, sino tambin significa un valioso ahorro en tiempo y dinero, ya que se minimizan los riesgos de perder lotes de produccin por errores generados durante el transcurso de la fabricacin. (3) Segn una visin cronolgica, podemos clasificar las validaciones de procesos en 4 tipos: (4) Validacin Prospectiva: este tipo de validacin se efecta en la etapa de desarrollo del producto, es decir, antes de su fabricacin a gran escala y de su comercializacin. Validacin Concurrente: Es aquella que se realiza durante la fabricacin de rutina. Su

aplicacin es til en productos existentes pero que no tienen un gran historial y en productos nuevos en sus primeros lotes de fabricacin.

Validacin Retrospectiva: Es aquella en donde se trabaja con los antecedentes histricos

del producto, obtenidos a partir de los registros de produccin y control de calidad. Se aplica para productos que ya se encuentran en el mercado y que no han sido validados anteriormente. Para la Validacin Retrospectiva de Procesos se aplica el mismo criterio, y ha tomado gran fuerza los ltimos aos, ya que es de fcil realizacin y de gran conveniencia para los propsitos de la industria. Revalidacin: Este tipo de estudio se utiliza cuando se ha introducido alguna variable en

algn procedimiento o metodologa de un producto ya validado anteriormente, por lo que se alteran las caractersticas del producto final. Por naturaleza sabemos que un proceso en que interviene directa o indirectamente la mano del hombre siempre tiene variabilidades que son imposibles de eliminar, sin embargo, s es posible controlarlas. La Estadstica es una herramienta indispensable para el control de estas variables, ya que mediante el Control Estadstico de Procesos no slo es posible una inspeccin de rutina, sino que adems, ayuda a identificar errores y a tomar decisiones que permiten minimizarlos; en otras palabras, posee las herramientas que le dan la solidez cientfica a los procesos de validacin. (5) En el presente trabajo se realiz un estudio de los requerimientos para una validacin retrospectiva de procesos de productos farmacuticos y su aplicacin en Laboratorios Saval S.A. Para esto, previamente se realiz una pasanta por las secciones del Laboratorio, de modo de familiarizarse con los procesos de fabricacin de las distintas formas farmacuticas y con sus respectivos controles, tanto del proceso, como del producto terminado. As, mediante una metodologa de trabajo comparativamente rpida, econmica y eficiente se contribuye a la optimizacin de procesos y al mejoramiento continuo de los productos farmacuticos.

II. OBJETIVOS A. Generales 1. Establecer los requisitos necesarios para la realizacin de estudios retrospectivos de

Validacin, de modo de cumplir con los requerimientos GMP. 2. Establecer lineamientos para la implementacin del control estadstico de procesos como herramienta de rutina de calidad. B. Especficos 1. Hacer una revisin bibliogrfica de los temas y definiciones de los conceptos de Validacin y Control Estadstico de Procesos. 2. Evaluar los aspectos favorables y desfavorables de la Validacin Retrospectiva. 3. Establecer los requerimientos que debe cumplir el proceso de fabricacin de un producto, de acuerdo a las normas GMP, para la realizacin de su validacin retrospectiva. 4. Establecer las limitaciones de este tipo de estudio y cuando no es posible aplicarlos. 5. Definir un Proyecto para un Protocolo para la aplicacin de los estudios de Validacin

Retrospectiva que incluya los requerimientos mnimos, seleccin de productos y establecimiento de prioridades, recopilacin de los datos, identificacin de variables a estudiar, clculos estadsticos involucrados y criterios de aceptacin. 6. Definir los parmetros de Control Estadstico de Procesos (CEP) que pueden implementarse en el control de rutina. Definicin de lmites. Uso de Cartas de Control. Muestras a usar. 7. Realizar la implementacin de todo lo anterior para 3 productos.

III. RESUMEN DE PASANTA POR PLANTA DE PRODUCCIN DE LABORATORIOS SAVAL Laboratorios Saval cuenta con una planta que ocupa 18000 m2 en cuyas dependencias se fabrican medicamentos comercializados a nivel nacional e internacional. Este Laboratorio fue el primero en Chile en recibir la certificacin del ISP que asegura el total cumplimiento en toda su planta de las normas GMP, lo que contribuye a alcanzar el concepto de garanta de la calidad total. El recorrido por las distintas secciones tuvo una duracin de 16 semanas, en las cuales se logr aplicar e integrar el conocimiento adquirido en la carrera de Qumica y Farmacia, participando en forma activa en cada uno de los procesos, lo que permiti conocer el funcionamiento una industria farmacutica y las responsabilidades que tiene el Qumico Farmacutico en ella. Previo al paso por cada rea, se llev a cabo la lectura de los Procedimientos Bsicos de Operaciones (PBO) elaborados por cada departamento. 1. Departamento de Produccin La elaboracin de un producto se origina a partir de la orden de produccin, la cual es el resultado de una planificacin anticipada. Luego de esto se emiten los vales de consumo, en donde se identifica el producto y se seala el lote, las materias primas y el material de envase y empaque que ser utilizado. Las materias primas sealadas en el vale de consumo son pesadas por personal calificado en la sala de pesaje ubicada junto a la bodega de materias primas. Para proceder a la fabricacin de un producto los operarios cuentan con un mtodo de manufactura el cual detalla cada paso a seguir, y est confeccionado de modo tal que permite completarlo con todos los datos de inters de la fabricacin.

Este departamento se divide a su vez en 7 reas separadas fsicamente entre s: a) rea de Fabricacin de Slidos b) Planta de Productos Penicilnicos c) rea de Fabricacin de Jarabes y Suspensiones d) rea de Fabricacin de Cremas, Geles y Ungentos e) rea de fabricacin de Supositorios f) rea de Fabricacin de Productos Estriles - Soluciones Oftlmicas - Ungentos Oftlmicos - Inyectables g) Acondicionamiento a) rea de Fabricacin de Slidos: Esta rea a su vez se subdivide en distintas secciones, en cuyos cubculos se trabaja con inyeccin de aire negativo. Fabricacin: Aqu se llevan a cabo procesos de tamizado, granulacin, secado, molienda y mezclado. El producto que se obtiene en esta etapa de fabricacin es la mezcla en condiciones para comprimir. Este paso permiti conocer equipos tales como agitador elctrico, tamiz

elctrico, amasador, molino de malla y martillo, mezclador de pantaln y horno de lecho fluido. Compresin: En esta seccin la mezcla de polvos es comprimida mediante tableteras rotatorias. Aqu se realizaron actividades de armado y limpieza de la mquina, compresin y controles en proceso (peso, dureza, friabilidad y desintegracin). Recubrimiento: Tiene como objetivo diferenciar productos, mejorar la estabilidad, obtener una liberacin modificada del principio activo y enmascarar sabores y olores. Este proceso se lleva a

cabo en pailas de recubrimiento convencional con un sistema de extraccin de aire con una temperatura que permite realizar el secado de la pelcula en forma ptima. Encapsulado: En esta seccin se conoci el proceso de encapsulado de polvos y grnulos, control en proceso, armado y limpieza del equipo. b) Planta de Productos Penicilnicos Es una planta absolutamente aislada del resto del departamento de produccin y cuenta con un sistema de aire que funciona tomando aire del exterior, el cual es filtrado e inyectado por la parte superior de la sala, realizando una extraccin por la por la parte inferior muy superior a la inyeccin, lo que genera una presin negativa respecto al exterior y que permite evitar la salida de polvos responsables de contaminacin cruzada. El aire que se extrae es filtrado a travs de 3 tipos de filtros, para evitar cualquier contaminacin de penicilinas hacia el exterior. Adems, existen otras disposiciones que permiten evitar la contaminacin de penicilnicos fuera de esta rea: - Baos y vestidores propios - El ingreso a la planta exige condiciones de vestimenta especial - El almacenamiento y pesaje de los principios activos se realiza dentro del rea. El proceso de acondicionamiento tambin se realiza dentro del rea. c) rea de Fabricacin de Jarabes y Suspensiones Esta seccin se divide en la sala de fabricacin y en la sala de acondicionamiento. La sala de fabricacin cuenta con un fondo doble camisa de acero inoxidable de 1000 L que le permite realizar cambios de temperatura durante la preparacin. Adems, cuenta con un sistema de suministro de agua apirognica, agua destilada, agua blanda y agua potable acorde con los requerimientos de fabricacin y lavado. Los preparados son filtrados y traspasados mediante una bomba a un recipiente mvil, en el cual son transportados a la sala contigua en donde se 7

proceder con la fragmentacin y acondicionamiento. Previo a esto, el preparado es controlado en cuanto a su volumen final y pH. Durante el acondicionamiento, el departamento de control de calidad realiza controles en el inicio, medio y final del proceso, en donde se mide volumen y sellado. d) rea de Fabricacin de Cremas, Geles y Ungentos Esta rea cuenta con un reactor de acero inoxidable diseado especialmente para este propsito. La fabricacin de geles se obtiene de la mezcla de principios activos, agua y agentes gelificantes, y para el caso de ungentos se trata de una mezcla de bases grasas y principios activos. En la fabricacin de cremas, el reactor cumple una funcin mas compleja, ya que su diseo de doble camisa permite calentar la fase grasa, y su paleta permite mantenerla en agitacin constante. Luego, mediante un sistema de vaco proporcionado por el reactor, se incorpora la fase acuosa para la formacin de la emulsin. El acondicionamiento se realiza en la misma sala, en una mquina que sella y rotula los pomos (serie y fecha de expiracin). El operador se preocupa de tomar muestras al inicio, medio y final del proceso para los posteriores anlisis fsicos y qumicos. e) rea de fabricacin de Supositorios Esta sala cuenta con un equipo dosificador y otro donde se realiza el sellado y rotulado con la serie y la fecha de expiracin de los moldes de plsticos (alvolos) donde se deposita la mezcla a envasar. La base grasa es fundida y mezclada con el principio activo, luego de lo cual se traslada a la tolva de la dosificadora. Esta mezcla se mantiene a una temperatura adecuada y con el principio activo en suspensin gracias a un termostato y un agitador incorporados en el equipo. Una vez que se llenan los moldes, son enfriados en refrigerador y se procede al sellado. Se 8

realizan controles en proceso de la hermeticidad del alvolo y se hace un muestreo del inicio medio y final del proceso para controles fsicos y qumicos. f) rea de Fabricacin de Productos Estriles El proceso de fabricacin en esta rea exige una serie de cuidados que permiten obtener un producto que cumpla con la condicin de estril, para esto: 1. El rea estril cuenta con un sistema de filtros (FAR 30/30, HP 200, HEPA) que purifica el aire que ingresa, inyectndolo a una presin superior a la de extraccin, lo que genera una presin positiva con respecto al exterior de las salas, evitando el ingreso de partculas extraas al rea. 2. El acceso a las salas estriles es restringido, slo puede ingresar el personal capacitado, con vestimenta adecuada, en buenas condiciones de salud, sin tener ningn tipo de heridas abiertas y duchados previo a su ingreso. 3. El material y algunas materias primas utilizadas durante la fabricacin, como bases grasas (ungentos), piezas del equipo, recipientes, vestuario, guantes, etc., se esterilizan antes de ingresar al rea mediante calor hmedo en autoclave (121 C), o por calor seco en horno (180C), segn corresponda. Para verificar que el proceso de esterilizacin se realiza en forma adecuada, se introduce un test de esterilidad tanto en el horno como en la autoclave. Estas pruebas consisten en un papelillo que contiene esporas en estado de latencia, las cuales son sembradas una vez finalizado el proceso de esterilizacin, con el propsito de constatar la ausencia de crecimiento bacteriano. 4. Como control de la esterilidad durante la fabricacin de cada producto, se realizan controles microbiolgicos del rea mediante placas de agar nutritivo y agar hongo, las que se recogen una vez terminada la fabricacin

5. La limpieza de las salas y equipos es rigurosa y es realizada por los mismos operarios con el fin de restringir el acceso a la menor cantidad de personas posibles. Por tratarse de un rea extremadamente delicada, no se pudo hacer ingreso a ella, pero s se pudo observar cada etapa desde el exterior. - Soluciones Oftlmicas: La disolucin de los principios activos se lleva a cabo en un reactor de acero inoxidable de doble pared y se realiza en una sala limpia contigua al rea estril. En esta etapa se participa en forma activa en la fabricacin y lavado de equipo. Posteriormente, la solucin es trasladada al rea estril, donde es sometida a microfiltracin a travs de filtros de membrana Millipore de 0,22 y traspasada a estanques previamente esterilizados por calor seco. Los frascos gotarios son esterilizados por radiacin gamma (), y son llenados bajo campana de flujo laminar vertical mediante una mquina dosificadora para ser acondicionados inmediatamente en una sala contigua. Se realizan controles en proceso de volumen y se toman muestras para el anlisis fsico, qumico y microbiolgico. - Soluciones Inyectables: La fabricacin y filtracin se realiza de forma similar que para el caso de las soluciones oftlmicas. Las ampollas son lavadas con agua destilada y luego se esterilizan por calor seco. El llenado se produce en una mquina dosificadora de ampollas ubicada bajo una campana de flujo laminar vertical y se sellan mediante una llama que funde el vidrio y permite darle la forma caracterstica. Se realizan los mismos controles que en el caso anterior y adems, las ampollas son revisadas en su totalidad para asegurar la existencia del anillo de quiebre, anillo de identificacin, sellado correcto y ausencia de unidades quebradas o que contengan algn elemento extrao. La fecha de expiracin y serie vienen impresas de fbrica. En ambos casos, al tratarse de procesos que ocupan la microfiltracin como tcnica para obtener un producto estril, se debe asegurar que las membranas de filtracin estn en perfectas

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condiciones, para lo cual se realiza un test de punto de burbuja el cual detecta cualquier imperfeccin. - Ungentos Oftlmicos: A diferencia de los casos anteriores, los ungentos son fabricados en un reactor ubicado dentro de la sala estril bajo campana de flujo laminar. Las bases grasas ocupadas en su elaboracin son esterilizadas por calor seco, los pomos mediante xido de etileno y los principios activos por radiacin . La mquina envasadora tambin se encuentra bajo campana de flujo laminar, la cual permite dosifica, sellar e imprimir el nmero de serie y fecha de expiracin. Se toman muestras para los controles fsicos, qumicos y microbiolgicos durante el inicio, medio y final del proceso. g) Acondicionamiento En esta rea se lleva a cabo el acondicionamiento primario de cpsulas y comprimidos a granel, y el acondicionamiento secundario de blister, ampollas y supositorios. Se entiende por acondicionamiento primario al que va en contacto directo con el producto (blisteado en el caso de cpsulas y comprimidos), y acondicionamiento secundario, al estuche final de presentacin del producto. Adems, se rotula la serie y fecha de expiracin en blister y en estuches. El proceso de blisteado y estuchado corresponde a una lnea de trabajo continua, para de este modo evitar cualquier tipo de contaminacin cruzada con otro producto acondicionado en forma paralela. En la etapa de blisteado se toman muestras al inicio, medio y final del proceso, para ser sometidas a pruebas de hermeticidad; en la etapa de estuchado, un operador inspecciona cada 15 minutos el proceso para verificar que la cantidad del producto, el prospecto, la serie de produccin y la fecha de expiracin correspondan a lo que se est acondicionando. Adems, ac se ejecuta el embalaje para su traslado a la bodega de productos terminados.

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Como se mencion anteriormente, el acondicionamiento primario y secundario de jarabes, suspensiones, cremas, ungentos, geles y ungentos y soluciones oftlmicas, se realizan en sus respectivas secciones y no en el rea de acondicionamiento. 2. Departamento de Control de Calidad Este departamento est encargado de llevar a cabo los anlisis necesarios tanto de materiales de envase y empaque, materias primas (materias primas y excipientes), productos semielaborados y terminados, de este modo se asegura la obtencin de un producto con altos estndares de calidad. Para esto, el departamento se basa en las especificaciones de las Normas GMP, Farmacopea Norteamericana (USP), Farmacopea Britnica (BP), entre otras. Adems, se basa en tcnicas y controles internos que especifica el mismo Laboratorio. El Departamento de Control de Calidad se divide en 3 reas: - Inspeccin de material de envase y empaque - Microbiologa - Control Fsico y Qumico a) Inspeccin de material de envase y empaque Los criterios para la toma de muestra y anlisis del material de envase y empaque, se basan en la Norma Chilena No 44 de Inspeccin por Atributo publicada por el Instituto Nacional de Normalizacin, la que adopta el concepto de AQL (Nivel de Calidad Aceptable) que define la magnitud mnima de la muestra que representa el universo, y el nmero mximo de defectos aceptables segn esa muestra. Una unidad defectuosa se define como aquella que no cumple con una o varias especificaciones requeridas. En la estada por esta seccin se tuvo la oportunidad de participar en la toma de muestra e inspeccin de estuches, tapas, pomos, prospectos, jeringas dosificadoras, cucharas, frascos de vidrio y plstico, entre otros. Adems, se realiz un estudio para caracterizar el comportamiento 12

de tapones para dosificadores en frascos de vidrio y plstico, con distintas suspensiones, determinando dimensiones de los frascos y tapones y observndolos en el tiempo. b) Microbiologa En esta seccin se realizan actividades tales como el recuento microbiolgico de materias primas, productos semielaborado, productos terminados, esterilidad de colirios, ungentos oftlmicos, control de hornos y autoclaves, control de reas estriles y no estriles, monitoreo de aguas, valoraciones de potencia antibitica, entre otras. En la estada por esta seccin se realizaron actividades tales como preparacin de caldos de cultivo, recuento total de u.f.c. en distintos medios de cultivos, identificacin de cocos y bacilos mediante tincin de Gram, valoracin de la potencia de neomicina y gentamicina, preparacin de material para test de esterilizacin, etc. c) Controles Fsicos y Qumicos En esta seccin se realizan los anlisis que permiten determinar el cumplimiento o no de las especificaciones de cada materia prima, producto semielaborado y producto terminado, para lo cual se basan en farmacopeas, monografas oficiales de proveedores y algunas tcnicas implementadas por el propio laboratorio. El registro de la informacin es fundamental para este departamento, por lo que cada materia prima y producto terminado posee una carpeta que contiene las especificaciones de los anlisis y un resumen con los resultados obtenidos para cada caso. As tambin, cada analista posee un cuaderno en donde se registran los detalles de cada anlisis, anexando clculos, cromatogramas, espectros e informes entregado por los equipos. En la estada por esta seccin se realizaron controles fsicos como pruebas de hermeticidad, control de volumen, prdida por secado, controles qumicos como determinacin de residuos de ignicin, de metales pesados, valoracin e identificacin de principios activos y 13

preservantes mediante anlisis instrumental con espectrofotometra UV-visible, cromatografa lquida de alta resolucin (HPLC) y espectrofotometra IR (slo para identificacin). Una vez aprobada la materia prima o el producto terminado, se emite un certificado de anlisis y se confeccionan las etiquetas de aprobado con las que se rotularan dichos productos. 3. Departamento de Investigacin y Desarrollo En este departamento se realizan los estudios de formulacin de productos nuevos y de reformulacin de productos ya existentes y su evaluacin qumica respectiva. Para esto se subdivide en las reas de Galnica y Anlisis Qumico. Ac se definen especificaciones de calidad de nuevas materias primas, materiales de envase y productos terminados, adems de tomar parte en validaciones de procesos, equipos y metodologas analticas. Durante la estada en este departamento se realizaron estudios de reformulacin para una suspensin y para un jarabe. Para el primer caso se realiz una prueba piloto de una suspensin de domperidona para luego se controlar el grado de viscosidad que presentaba en forma inicial, y someterla a estudios de estabilidad acelerada y en estantera. Para el segundo caso se reformul un jarabe multivitamnico y se observ el grado de opalescencia que presentaba. Adems se realiz una nueva formulacin de una suspensin de ibuprofeno, paracetamol y pseudoefedrina, evaluando sus caractersticas organolpticas y sometindola a valoracin de principios activos y a estudios de estabilidad acelerada y en estantera.

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IV. ASPECTOS FAVORABLES Y DESFAVORABLES DE LA VALIDACIN RETROSPECTIVA DE PROCESOS(6) Como se mencion en la introduccin, la validacin retrospectiva de procesos se basa en la recopilacin de datos histricos de un producto farmacutico, a partir de los cuales se obtiene documentacin til para la determinacin de la reproducibilidad de dicho proceso. Por esto, para la obtencin de informacin no es necesario aplicar ensayos analticos, ni tampoco se requiere de una supervisin del proceso en forma explcita, lo que la hace una metodologa econmica en comparacin con otros tipos de validacin. En la industria farmacutica existen muchos productos que han sido fabricados por largo tiempo sin presentar problemas de manufactura, anlisis u otro. Sin embargo, en la actualidad se exige que esa calidad demostrada en el tiempo sea documentada de manera adecuada. Para estos productos, la validacin retrospectiva de sus procesos de manufactura ofrece una excelente alternativa para asegurar la entrega de la misma calidad en el futuro si se mantienen invariables las etapas del proceso validado. Por otra parte, dentro de los aspectos desfavorables que pudiese encontrar esta metodologa de trabajo estn los inconvenientes en la recoleccin de datos, puesto que existen empresas que no cuentan con sistemas automatizados que permitan una rpida recopilacin de stos, haciendo larga y engorrosa esta tarea. El trabajar con datos acumulados en el tiempo que contienen el registro de mediciones obtenidas por distintos operarios, da la posibilidad de que esos datos tengan un cierto grado de error, sumado a la variabilidad intrnseca de las mediciones y a la veracidad de estos registros, podran restarle veracidad de los resultados finales del estudio. A pesar de presentar algunos inconvenientes, esta metodologa de trabajo est siendo considerada como una gran alternativa para la optimizacin de la calidad. 15

V. METODOLOGA Para el propsito de este estudio se elegirn 3 productos, uno del rea de Slidos, uno del rea de Lquidos y uno del rea de Productos Estriles, basndose en los criterios descritos en la literatura. Para cada uno de ellos se identificarn las etapas de manufactura y se analizarn las caractersticas finales de cada producto, las cuales dan cuenta de la variabilidad intrnseca a la cual est sujeto un proceso de elaboracin, por lo que el control estadstico de ellos, permitir tener un control estadstico del proceso en s. En el siguiente esquema se mencionan las principales etapas que se desarrollarn en este captulo. Figura 1. Principales etapas de una Validacin Retrospectiva(1)
IDENTIFICACIN ETAPAS DEL PROCESO

SELECCIN VARIABLES A ESTUDIAR

RECOPILACIN DE INFORMACIN

PROCESAMIENTO DE DATOS MTODOS GRFICOS MTODOS MATEMTICOS

RESULTADOS

CONCLUSIONES

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1. Criterios y Requisitos para la Validacin Retrospectiva (3) No todos los procesos son aptos para ser validados en forma retrospectiva, por esto se debe elegir los productos cuyos procesos cumplan con ciertas caractersticas: Productos que no han sido sometidos a validacin de ningn tipo anteriormente. Productos que se sigan fabricando en la actualidad, independientemente de su frecuencia. Productos de los cuales exista un registro de su manufactura. La bibliografa(5) recomienda

que sean 20 los lotes producidos en forma consecutiva los que sean sometidos a estudio, ya que es un nmero que permite tener conclusiones estadsticas confiables. Los lotes deben ser del mismo tamao, haber sido fabricados bajo el mismo procedimiento

de manufactura, se debe haber utilizado los mismos equipos, y de existir algn cambio, ste no debe ser significativo, es decir, deben tener una manufactura constante a lo largo del tiempo. Los equipos utilizados tanto en la manufactura como en los controles del producto deben

estar calificados. El personal involucrado en la manufactura y en el control del producto debe estar

debidamente capacitado y poseer experiencia en el procedimiento que ejecuta. Todos los lotes del producto deben haber sido analizados por la misma metodologa

analtica, la que debe estar validada. Los productos deben ser de inters comercial para el Laboratorio, es decir, tener una alta

rotacin y continuidad de fabricacin en un futuro prximo. En los procesos que involucran productos estriles, la validacin retrospectiva no rene las

caractersticas para validar esta condicin, sin embargo, el proceso de fabricacin puede ser validado remitindose a la reproducibilidad de las caractersticas fisicoqumicas del producto y a la valoracin del principio activo. (2)

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Figura 2. Resumen de criterios para la seleccin de productos a validar retrospectivamente(1)

PRODUCTO SIN VALIDACIN PREVIA

HISTORIA ESTABLE (20 LOTES)

NO

PRODUCTO EN RIESGO DE DISCONTINUAR?

NO

SON LOS CAMBIOS SIGNIFICATIVOS?

S BAJA PRIORIDAD DE VALIDACIN

NO

S ACUMULAR 20 LOTES

CANDIDATO PARA VALIDACIN RETROSPECTIVA

2. Fuentes de Informacin a) Mtodos de Manufactura En este documento se detallan cada uno de los pasos en el proceso de manufactura y se registran las etapas hasta la obtencin del producto final. En general, se puede decir que este mtodo consta de: Frmula Galnica Equipos utilizados Especificaciones del Producto Pesaje de Materias Primas

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Instrucciones de Manufactura Controles de Proceso Rendimiento de Fabricacin

Para este estudio se seleccionarn datos correspondientes a las etapas crticas de fabricacin de cada producto en forma individual, puesto que se trata de productos fabricados en forma distinta y por lo tanto con caractersticas distintas. b) Certificado de Anlisis de Producto Terminado Este documento forma parte de los registros del Departamento de Control de Calidad y en l se detallan las caractersticas finales del producto, determinadas a travs de pruebas fsicas y qumicas sobre las distintas formas farmacuticas fabricadas. En forma general, esta planilla consta de: Identificacin de la Muestra Caractersticas Fsicas Identificacin de Principio(s) Activo(s) Valoracin de Principio(s) Activo(s) Control Microbiolgico (cuando corresponde) Test de Esterilidad (cuando corresponde) pH y Viscosidad (cuando corresponde)

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3. Anlisis Estadsticos 3.1 Estadstica Matemtica (Anlisis numrico) Media () (7) Se define como un valor representativo de una serie de mediciones de un parmetro determinado. Estas mediciones deben ser tomadas bajo las mismas condiciones de modo tal que el valor resultante represente en forma objetiva dicho parmetro. Este concepto seala la tendencia de centralizacin de los datos con respecto al valor nominal de la especificacin. Numricamente se obtiene del cuociente entre la sumatoria de todos los valores de la serie, y el nmero total de mediciones, es decir: =x n donde x = valor de cada medicin de la serie, y n = nmero de mediciones.

Existe una diferencia conceptual entre la Media de la Muestra ( ) y la Media de la Poblacin (), basada principalmente en la cantidad de mediciones realizadas, las cuales en la prctica tienden a despreciarse. En este estudio se analizarn las medias de los parmetros seleccionados para cada producto, calculadas a partir de un nmero de mediciones que permite trabajar con el concepto de media de la poblacin (n=20)(5). Este valor ser de utilidad al momento de analizar el CEP. Desviacin Estndar () (7) Es una medida de la dispersin de una serie de mediciones de un determinado parmetro, esto significa que nos da la idea de la variacin entre cada valor y la media. Tanto este concepto como el concepto de media, se visualizan mejor cuando se presentan los datos en forma de una Distribucin de Frecuencia, es decir, ordenados por clase segn su magnitud. La representacin grfica de esta distribucin de frecuencia se le llama Histograma. Numricamente, la desviacin estndar se obtiene de la raz cuadrada de la sumatoria de los

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cuadrados de la diferencia entre cada valor de la serie y su media, dividido por el nmero total de mediciones menos 1, es decir:
( x ) 2 n 1 Tambin existe una diferencia conceptual entre la Desviacin Estndar de la Muestra (s) y

Desviacin Estndar de la Poblacin (). En el presente estudio se utilizar la desviacin estndar para determinar la variabilidad del proceso, adems de establecer los lmites de control que evaluarn el proceso.

Estudios de Capacidad(8)
Se realiza para determinar la reproducibilidad del proceso en forma consistente. Se basa en el clculo de distintos ndices los cuales ocupan la informacin entregada por los valores de media y desviacin estndar. -ndice de Capacidad del Proceso (Cp): establece una relacin entre los lmites de especificacin (LES y LEI) y la variabilidad del proceso, sin embargo, no seala si el proceso cumple con esas especificaciones, ya que no se refiere al valor medio de ste. Se puede establecer el ndice de Capacidad del Proceso Superior (Cps) e Inferior (Cpi), para casos en que se cuenta slo con un lmite de especificacin; para estos casos, los criterios de aceptacin son distintos a los procesos que cuentan con 2 especificaciones. Cp = (LES- LEI) / 6 Cps = (LES ) / 3 Cpi = ( LEI ) / 3 LES = Lmite de Especificacin Superior LEI = Lmite de Especificacin Inferior -ndice de Rendimiento o Capacidad Real (Cpk): es una modificacin del Cp, con el fin de evaluar la ubicacin de la media con respecto a los lmites de especificacin. Cpk = MC/3

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donde MC es el valor ms pequeo entre (LES-) y ( LEI). Si la media del proceso corresponde al valor nominal de la especificacin, Cpk es igual a Cp, es decir, el proceso se encuentra completamente centrado, de lo contrario, siempre ser menor. El problema que surge a partir de este ndice es la cuantificacin de la centralizacin, ya que es un ndice estricto y slo indica si la media del proceso esta centrada o no. Se debe recalcar que un proceso no centrado, no necesariamente est fuera de las especificaciones. -ndice de Taguchi (Cpm): este ndice cuantifica la magnitud de la variabilidad del proceso con respecto a la media, para as tratar de reducirlo alrededor de su valor nominal. Cpm = (LES LEI) / 6 donde 2 = 2 + ( valor nominal)2 . En este caso, corresponde a un factor de correccin que considera tanto la variabilidad del proceso, como tambin su centralizacin. En trminos generales, se pueden mencionar los valores adecuados de estos ndices en la siguiente tabla:

Resumen de ndices de Capacidad del Proceso

VALOR NDICE CONDICIN

Cp > 1,33 1< Cp < 1,33 0,67< Cp < 1 Cp < 0.67 Cpk = Cp Cpk < Cp Cpm > 1,33 Cpm > 1,0

Adecuado Adecuado, pero requiere de un control estricto No adecuado, requiere un anlisis del proceso No adecuado, requiere modificaciones El proceso est centrado El proceso no est centrado La media del proceso est dentro de la quinta parte media de las especificaciones La media del proceso est dentro de la tercera parte media de las especificaciones

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Cuando se cuenta con variables con una sola especificacin (superior o inferior) o cuando existen variables de distinta categora, como estndar o crticas, se establecen algunas diferencias en los valores exigidos de estos ndices. Esto queda de manifiesto en la siguiente tabla: ndice Cp Cpk Cpm > 1,0 Variable estndar* con 2 Especificaciones >1,33 Variable crtica ** con 2 Especificaciones > 1,5 > 1,33 Variable estndar * con 1 Especificaciones > 1,25 No aplicable No aplicable Variable crtica** con 1 Especificaciones > 1.45 No aplicable No aplicable

El mismo valor de Cp

* Se entiende por variable estndar aquella que a pesar de su importancia, no es esencial para las caractersticas finales del producto. **Se entiende por variable crtica aquella que es fundamental para las caractersticas finales del producto. Dentro de los parmetros elegidos para realizar el estudio, se le dio un tratamiento ms riguroso a la valoracin del o de los principios activos (variable crtica), por la importancia que reviste en la calidad y posterior efecto farmacolgico que producir el medicamento. Para los casos en que se cuenta con una sola especificacin, los valores de Cp corresponden al ndice de Capacidad del Proceso Superior (Cps) e Inferior (Cpi), segn corresponda. No es posible calcular Cpk y Cpm en estos casos, ya que la definicin de estos ndices incluye ambas especificaciones. Estos ndices ayudan a comprender mejor el comportamiento de las etapas estudiadas a lo largo del proceso.

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3.2 Estadstica Descriptiva Cartas de Control(8)

Esta herramienta permite observar en forma grfica si el proceso esta bajo control estadstico, es decir, estimar si el proceso esta sujeto slo a variables fortuitas (aquellas que son imposibles de eliminar). Para ello se establecen lmites de control, los cuales pueden ser determinados por la distribucin de frecuencia de cada caracterstica observada. En este estudio se estimarn los lmites de control (LCS y LCI) para cada caracterstica, que corresponden al rango de la media + 3, en donde se encontrar el 99,73 % de las

mediciones. Entonces se puede concluir que el proceso esta bajo control estadstico, si los valores de una variable determinada de cada lote caen dentro de estos lmites. Existen algunas caractersticas, tales como la valoracin de principios activos, que deben cumplir con Lmites de Especificacin de Farmacopea. Por polticas internas y con el fin de asegurar una variacin lo ms reducida posible, en Laboratorios Saval se establece el rango de aceptacin de acuerdo a los lmites de control determinados mediante la distribucin de frecuencia, los cuales generalmente son ms estrechos que los anteriores. LCS= Lmite de Control Superior LCI= Lmite de Control Inferior

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VI. PROYECTO DE PROTOCOLO DE VALIDACIN RETROSPECTIVA 1. PRODUCTO 1: Solucin Oftlmica Descongestionante

Para la validacin retrospectiva de este producto se har un seguimiento de la manufactura del granel de 20 lotes entre mayo de 2002 y julio de 2004, sin considerar el proceso de esterilizacin y su posterior dosificacin en envases adecuados, puesto que no est dentro de las herramientas de este tipo de validacin garantizar la esterilidad, ya que sta debe ser demostrada in situ para cada lote de fabricacin.

a) Frmula Galnica
Principio Activo 1 (PA 1) Principio Activo 2 (PA 2) Principio Activo 3 (PA 3) Preservante Quelante Tampn Bsico Tampn cido Agente Isotonizante Agua para inyeccin c.s.p. 0,012 g 0,100 g 0,300 g X X X X X g g g g g

100 mL

b) Identificacin de las Etapas de Manufactura

- Dispersin de PA 3 en agua para inyeccin en fondo de acero inoxidable 100 L - Adicin de Tampn cido en estanque reactor -Adicin de PA 2, agente isotonizante, tampn bsico, preservante, quelante y PA 1 al estanque reactor - Adicin de PA 3 al estanque reactor - Ajuste del volumen final del granel 25

- Medicin del pH de la solucin - Filtracin por filtro prensa

Figura 3. Esquema resumen fabricacin del Producto 1

DISPERSIN PA 3

ADICIN TAMPN CIDO

ADICIN PA1+ PA 2+ EXCIPIENTES

ESTANQUE 100 L

ADICIN PA 3

ESTANQUE REACTOR

ESTANQUE ALMACENAMIENTO

FILTRO PRENSA

c) Seleccin de Parmetros a Estudiar Estadsticamente

Estos parmetros dan cuenta de la variabilidad intrnseca a la cual est sujeto un proceso de elaboracin, por lo que el control estadstico de ellos, permitir tener un control estadstico del proceso en s, siempre y cuando permanezcan constantes el resto de los parmetros que s permiten ser manejados en forma relativa, como tiempo, velocidad de agitacin, temperatura, etc., adems de no modificar los equipos y aparatos utilizados en la fabricacin. Los parmetros a estudiar son los siguientes: 26

- pH: Esta determinacin se realiza en forma potenciomtrica mediante equipo que consta de un
electrodo de referencia de calomelano, y un electrodo indicador de vidrio. Para ello se usa como muestra una mezcla de varios frascos de solucin que representan el inicio, medio y final del proceso, a una temperatura de 25 C + 2 C.

- Peso Especfico: Esta determinacin se realiza mediante un picnmetro calibrado. Se registra el

peso de un volumen determinado de una muestra representativa del proceso y luego se compara con el mismo volumen de agua a 20 C.

- Viscosidad: Esta determinacin se realiza a 20 C + 0,1 C en un viscosmetro. Consiste en

medir el tiempo en segundos que requiere un volumen especfico de solucin para recorrer en forma capilar una determinada distancia, el cual se compara con el tiempo que demora un lquido referencia y se expresa en cps.

- Valoracin de Principios Activos PA 1: Valoracin por Cromatografa Lquida de Alta Resolucin (HPLC), en condiciones
especificadas en los registros de anlisis del Laboratorio.

PA 2: Valoracin por Cromatografa Lquida de Alta Resolucin (HPLC), realizada por un

laboratorio externo.

PA 3: Valoracin por Cromatografa Lquida de Alta Resolucin (HPLC), realizada por un

laboratorio externo.

d) Criterios de Aceptacin d.1) Lmites de Especificacin (LES y LEI)

Estos lmites son determinados al momento del registro de cada producto en relacin a lo que el Laboratorio propone al Instituto de Salud Pblica en base a requerimientos de Farmacopea, o en su defecto se establecen para dar cumplimiento a las polticas de calidad interna aplicadas en l.

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d.2) Lmites de Control de Proceso (LCS y LCI)

Este criterio, a diferencia del anterior, no es impuesto por algn organismo ni por la propia empresa y dependen directamente de la variabilidad de cada proceso. El clculo de estos lmites se realiza de la siguiente forma: LCS = + 3 LCI = - 3

d.3) Control Estadstico del Proceso (CEP)

Se basa en los clculos de los distintos ndices de capacidad, obtenidos a partir del anlisis estadstico al cual fue sometido cada uno de los productos Para el caso particular de cada producto, los valores de cada ndice se resumen en la siguiente tabla:

Criterios de Aceptacin para los estudios de capacidad pH Cp Cpk Cpm

> 1,0 > 1,33

Peso especfico
> 1,33 > 1.0

Viscosidad (cps)
> 1,33 > 1,0 > 1,5 > 1,33

Valoracin Principio Activo PA 1

> 1,5 > 1,33

PA 3

PA 2
> 1,45* No aplicable** No aplicable**

Debe alcanzar un valor igual al Cp de cada parmetro

* Este valor corresponde a Cpi **No aplicable porque slo existe un lmite de especificacin

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2. PRODUCTO 2: Jarabe Mucoltico Adulto

Para la validacin retrospectiva de este producto se analizarn los ltimos 20 lotes de produccin. En este caso, por ser un producto de muy alta rotacin, los 20 lotes estn comprendidos en un periodo de 9 semanas, entre mayo y julio de 2004.

a) Frmula Galnica
Principio Activo (PA) Cosolvente Preservante Acidificante Edulcorantes Viscosante Colorante Saborizante Agua Purificada c.s.p. 0,600 g X X X X X X X g g g g g g g

100 mL

b) Identificacin de las Etapas de Manufactura

- Disolucin en caliente de preservante en estanque de acero inoxidable doble pared de 1000 L - Disolucin de acidificante y PA en el mismo estanque - Adicin de cosolvente - Adicin de viscosante, previamente dispersado en agua - Disolucin de los edulcorantes - Ajuste del volumen final del granel - Adicin del colorante - Adicin del saborizante 29

- Medicin de pH - Filtracin de la solucin

Figura 4. Esquema resumen de fabricacin del Producto 2

DISPERSIN VISCOSANTE

ADICIN PRESERVANTE

ADICIN CIDIFICANTE + PA

ESTANQUE 250 L

ADICIN EDULCORANTES

ADICIN SABORIZANTE

ADICIN COSOLVENTE ADICIN VISCOSANTE

ADICIN COLORANTE

ESTANQUE DOBLE PARED 1000 L

ESTANQUE ALMACENAMIENTO

FILTRO PRENSA

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c) Seleccin de Parmetros a Estudiar Estadsticamente - pH: Esta determinacin se realiza en forma potenciomtrica mediante equipo que consta de un
electrodo de referencia de calomelano y un electrodo indicador de vidrio. Para ello se usa como muestra una mezcla de solucin de varios frascos que representan el inicio, medio y final del proceso, a una temperatura de 25 C + 2 C.

- Peso Especfico: Esta determinacin se realiza mediante un picnmetro calibrado. Se registra el

peso de un volumen determinado de una muestra representativa del proceso y luego se compara con el mismo volumen de agua a 20 C.

- Valoracin de principio activo PA: Valoracin por Cromatografa Lquida de Alta Resolucin (HPLC), en condiciones
especificadas en los registros de anlisis del Laboratorio.

d) Criterios de Aceptacin d.1) Lmites de Especificacin (LES y LEI): Descrito anteriormente (Producto 1) d.2) Lmites de Control de Proceso (LCS y LCI): Descrito anteriormente (Producto 1) d.3) Control Estadstico del Proceso
Para el caso particular de cada producto, los valores de cada ndice se resumen en la siguiente tabla:

Criterios de Aceptacin para los estudios de capacidad pH Cp Cpk Cpm

> 1,0 > 1,33 > 1,33 > 1,0

Peso especfico
> 1,5 > 1,33

Valoracin PA

Debe alcanzar un valor igual al Cp de cada parmetro

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3. PRODUCTO3: Antibitico no Penicilnico en Comprimidos Recubiertos

Para la validacin retrospectiva de este producto se har un seguimiento de la manufactura del granel de los ltimos 20 lotes. Al tratarse de un comprimido cuyo recubrimiento no modifica la liberacin del principio activo, esta etapa no se considera como crtica, sin embargo, por ser importante en las caractersticas organolpticas y en la elegancia farmacutica, se evaluarn algunos parmetros cuantificables posteriores a ella. Cabe sealar que en las producciones futuras de este producto se emplear un secador de lecho fluido de mayor capacidad, por lo que el tiempo de secado total ser menor, pero las caractersticas en cuanto a humedad del granulado y finales del producto se mantienen.

a) Frmula Galnica por Comprimido ncleo

Principio Activo Aglutinante Deslizante Lubricante Desintegrantes Diluyente Solvente Recubrimiento Agua purificada USP Agente Pulidor 529,10 mg X X X X X X X X X mg mg mg mg mg mg mg mg mg

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b) Identificacin de las etapas de Manufactura b.1) Granulacin y mezcla

- Disolucin de aglutinante en el solvente - Tamizacin de diluyente, desintegrantes y PA - Mezclado de diluyente y PA en mezclador de pantaln - Mezclado de desintegrantes en mezclador de pantaln - Amasado de la mezcla con solucin granulante - Presecado de la mezcla - Molienda - Secado - Tamizado - Molienda de la mezcla retenida en la etapa anterior - Mezclado - Tamizacin de deslizante y lubricante - Mezcla de stos con el granulado

b.2) Compresin
- Calibracin de peso, dureza y altura - Compresin - Tamizacin para eliminar el polvo remanente

b.3) Recubrimiento
- Dispersin del recubrimiento en Agua purificada USP mediante agitacin - Filtracin de la suspensin - Calentamiento de los ncleos - Ajuste de temperatura y velocidad de recubrimiento - Adicin de la suspensin 33

- Tamizado y adicin de agente pulidor

Figura 5. Esquema resumen de fabricacin de Producto 3

ADICIN DE SOLUCIN GRANULANTE

TAMIZACIN PA + EXCIPIENTES

MEZCLADO

GRANULACIN

PRESECADO

COMPRESIN

MEZCLADO GRANULADO

SECADO

MOLIENDA

RECUBRIMIENTO

ADICIN AGENTES LUBRICANTES

c) Seleccin de Parmetros a Estudiar Estadsticamente - Humedad del granel: Se realiza mediante la cuantificacin de la prdida por humedad de una
muestra representativa, luego de ser sometida a secado por un tiempo determinado.

- Tiempo de desintegracin: Esta medicin se realiza en un equipo de desintegracin y se

determina el tiempo que demora el comprimido en desintegrarse en forma completa.

- Peso: Se determina el peso de 10 comprimidos en forma individual en balanzas calibradas y se

informa el promedio. Estos comprimidos constituyen una muestra representativa de todo el proceso.

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- Dureza: Se determina la dureza de 10 comprimidos en un durmetro y se registra el valor

mnimo y mximo. Para efectos de este estudio se analizarn los valores mnimos de estos registros.

- Uniformidad de dosis (RSD): Estos valores se obtienen a partir de la valoracin del principio
activo.

- Valoracin de principio activo PA: Valoracin por Cromatografa Lquida de Alta Resolucin (HPLC), en condiciones
especificadas en los registros de anlisis del Laboratorio.

d) Criterios de Aceptacin d.1) Lmites de Especificacin (LES y LEI): Descrito anteriormente (Producto 1) d.2) Lmites de Control de Proceso (LCS y LCI): Descrito anteriormente (Producto 1) d.3) Control Estadstico del Proceso
Para el caso particular de cada producto, los valores de cada ndice se resumen en la siguiente tabla:

Criterios de Aceptacin para los estudios de capacidad Humedad Cp Cpk Cpm

> 1,33 Igual a Cp > 1,0

Tiempo desintegracin
> 1,33* No aplicable # No aplicable #

Peso
> 1,33 Igual a Cp > 1,0

Dureza
> 1,33**

Uniformidad de dosis
> 1,33*

Valoracin PA
> 1,5

No aplicable # No aplicable # Igual a Cp No aplicable # No aplicable # > 1,33

* Estos valores corresponden a Cps ** Este valor corresponde a Cpi # No aplicable porque slo existe un lmite de especificacin

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VII. RESULTADOS
1. PRODUCTO 1: Solucin Oftlmica Descongestionante a) Resumen de la Evaluacin de los Datos Histricos
En la etapa de fabricacin y tambin despus de ella, existe una serie de parmetros que pueden ser medidos y controlados, sin embargo, los parmetros crticos son aquellos que inciden en mayor medida en las caractersticas finales del producto.
Parmetro Etapa de Produccin Calidad del agua dispersin de PA 3 Equipo utilizado en la agitacin Tiempo de agitacin de PA 3 To de disolucin de tampn cido Velocidad de agitacin tampn cido excipientes Tiempo de agitacin PA 3 Tamao del granel pH del granel 15 minutos 150 L rango 5,90- 6,10 Conforme Conforme 5,5- 7,0 Rango pH: 5,16- 6,33 * Rango conduct: 0,44-2,33mS * 25 C Agitador cabeza cortante 30 minutos 25 C** (Lote 1-9) 80 C** (Lote 10-20) 272 r.p.m. To de adicin de Dextran 70, PA 1 y otros 25o C
o

Especificacin de Manufactura

Resultado

5,20- 5,89 1,1- 2,7 mS Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme

Control de Calidad: Estas pruebas se realizan sobre el producto terminado. Se mencionan las especificaciones y los rangos encontrados en los 20 lotes analizados. Peso especfico (20o C) pH Viscosidad (20 C) Valoracin
o

0,966- 1,058 5,5- 7,0 5,0- 9,0 PA 1: 90-115% PA 2: 85- 115% PA 3 : > 60%

1,0033- 1,0080 5,57- 6,20 6,6- 9,44 cps 96,8- 104,7% 86,7- 105,7% 85,0- 117,3%

* Valores calculados en base a estudio del comportamiento del sistema de Agua Destilada del ao 2001 **La modificacin de la temperatura de disolucin del tampn cido se realiz con el fin de mejorar la disolucin de ste, y no constituye una alteracin mayor en el producto final.

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b) Evaluacin de equipos Equipo

Sistema pesadas 1 Sistema de pesadas 2 Estanque reactor Estanque de acero inoxidable 60 L Agitador Filtro de prensa

Ubicacin
Materias Primas Materias Primas

Estado
Control y mantencin peridica Control y mantencin peridica

Preparacin colirios No calificado Preparacin colirios Graduacin estandarizada Preparacin colirios No calificado Preparacin colirios No calificado

c) Evaluacin de Metodologas Analticas de valoracin de Principios Activos

PA 1 PA 2 PA 3 Validada Validada Validada

d) Evaluacin del rea

Limpieza y sanitizacin de rea estril de filtracin y envasado de colirios validadas. Limpieza y sanitizacin de rea limpia de fabricacin no validada.

e) Evaluacin de Operarios
La variabilidad interoperarios no se ha cuantificado, sin embargo se estima que es despreciable, ya que han recibido una capacitacin adecuada, la rotacin es mnima y estn bajo la supervisin del Qumico Farmacutico a cargo de la seccin

f) Evaluacin Estadstica f.1) Evaluacin tendencia central y dispersin

Para cada una de las caractersticas estudiadas se evalu su comportamiento mediante el clculo de Promedio y Desviacin Estndar, complementando dicha informacin con los ndices Cp, Cpk y Cpm. Para el caso de los parmetros que slo cuentan con una especificacin, slo es posible aplicar los ndices Cpi o Cps, segn corresponda. Para el clculo de todos estos valores se

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utilizaron las frmulas descritas en el captulo V, y los resultados se resumen en la siguiente tabla:

pH Cp Cpk Cpm
6,09 0,16 1,56 1,23 1,10

Peso especifico
1,0066 0,0014 10,98 9,68 2,74

Viscosidad (Cp)
8,40 0,62 1,08 0,33 0,44

Valoracin Principio Activo (%) PA 1 100,41

2,11 1,97 1,64 1,95

PA 2
98,7 7,66 1,68* No aplicable** No aplicable**

PA 3 94,8
4,76 1,05 0,69 0,71

* Este valor corresponde a Cpi **No aplicable porque slo existe un lmite de especificacin

f.2) Cartas de Control pH LEI LES LCI LCS

5,5 7,0 5,6 6,6

Peso especifico
0,966 1,058 1,002 1,011

Viscosidad (Cp)
5,0 9,0 6,54 10,26

Valoracin Principio Activo (%) PA 1

90,0 115,0 94,1 106,7

PA 2
60,0 ---75,7 121,7

PA 3
85,0 115,0 109,7 79,9

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Figura 6. Cartas control de las variables estudiadas para el Producto 1

Grfico 1. Carta control de pH

7,50 7,00 6,50 6,00 5,50 5,00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 N Lote pH LES LEI LCS LCI

Grfico 2. Carta control de Peso Especfico

1,08 1,06 1,04 1,02 1,00 0,98 0,96 0,94 0,92 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 N Lote

Peso esp. LES LEI LCS LCI

Grfico 3. Carta control de Viscosidad

11 10 9 cps 8 7 6 5 4 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 NLote

Viscosidad LES LEI LCS LCI

39

Grfico 4. Carta control de valoracin de PA 1

120 110 100 90 80 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 N Lote % LES LEI LCS LCI

Grfico 5. Carta control de valoracin de PA 2

130 120 110 100 90 80 70 60 50 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 N Lote

LEI LCS LCI

Grfico 6. Carta de Control de valoracin de PA 3

120 110 100 % 90 80 70 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 N LOTE LES LEI LCS LCI

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2. PRODUCTO 2: Jarabe Mucoltico Adulto a) Resumen de la Evaluacin de los Datos Histricos Parmetro Especificacin de Manufactura Etapa de Produccin
Calidad del agua To de disolucin de preservante Equipo utilizado en la agitacin T de disolucin acidificante y PA Equipo agitacin del viscosante Tiempo de reposo de viscosante Equipo utilizado en la adicin viscosante Tiempo de agitacin Tamao del granel Tiempo final de agitacin pH del granel Equipo utilizado en la filtracin 10 minutos 1000 L 45 minutos 2,3- 3,2 Filtro prensa Conforme Conforme Conforme 2,57- 2,68 Conforme
o

Resultado

Rango pH: 4,97- 6,15 * 70oC Agitador cabeza cortante 45 C Agitador cabeza cortante 12 horas de Bomba de diafragma
o

5,12- 5,54 Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme

Rango conduct:0,2- 2,8 mS * 1,5- 2,8 mS

Control de Calidad: Estas pruebas se realizan sobre el producto terminado. Se mencionan

los rangos encontrados en los 20 lotes analizados, y los rangos de especificacin. Peso especfico (20o C) pH Valoracin 1,0500- 1,1200 2,0- 4,0 PA 90-110% 1,1043- 1,1059 2,66- 2,74 97,7- 104,5

*Valores calculados en base a estudio del comportamiento del sistema de Agua Destilada del ao 2001

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b) Evaluacin de equipos Equipo

Sistema pesadas 1 Agitador cabeza cortante Estanque doble pared 1000 L Bomba diafragma Filtro prensa

Ubicacin
Materias Primas Preparacin jarabes Preparacin jarabes Preparacin jarabes Preparacin jarabes

Estado
Control y mantencin peridica No calificado Graduado Graduado No calificado No calificado

Estanque acero inoxidable de 250 L Preparacin jarabes

c) Evaluacin de Metodologas Analticas de valoracin de Principio Activo

No validada

d) Evaluacin del rea

Limpieza y sanitizacin de procesos de fabricacin y envasado de jarabes Validadas

e) Evaluacin de Operarios
La variabilidad interoperarios no ha sido cuantificada, sin embargo, se estima que es despreciable, ya que han recibido una capacitacin adecuada, la rotacin es mnima y estn bajo la supervisin del Qumico Farmacutico a cargo de la seccin.

f) Evaluacin Estadstica f.1) Evaluacin tendencia central y dispersin pH Cp Cpk Cpm

2,71 0,02 16,67 11,83 1,15

Peso especifico
1,1052 0,0006 19,44 8,22 0,58

Valoracin PA (%)
101,3 1,74 1,92 1,67 1,53

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f.2) Cartas de Control pH LEI LES LCI LCS

2,0 4,0 2,65 2,77

Peso especifico
1,050 1,120 1,103 1,107

Valoracin PA (%)
90,0 110,0 96,1 106, 5

Figura 7. Cartas control de las variables estudiadas para el Producto 2

Grfico 1. Carta control de pH
4 pH producto LES 3 LEI LCS LCI 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 N Lote

Grfico 2. Carta control de Peso Especfico

1,12 1,10 1,08 1,06 1,04 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 NLote Peso esp. LES LEI LCS LCI

Grfico 3. Carta control de valoracin de PA

115 110 105 100 95 90 85 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 N Lote %

LES LEI LCS LCI

43

3. PRODUCTO3: Antibitico no Penicilnico en Comprimidos Recubiertos a) Resumen de la Evaluacin de los Datos Histricos
Se adjunta tabla en la pgina siguiente

b) Evaluacin de equipos Equipo

Sistema pesadas 1 Sistema pesadas 2 Mezclador de pantaln de 10 pie3 Agitador cabeza cortante Tamizador elctrico Amasadora Molino Secador de lecho fluido Tabletera rotativa Balanza infrarroja Balanza Durmetro Sistema de recubrimiento

Ubicacin
Materias Primas Materias Primas rea granulacin rea granulacin rea granulacin rea granulacin rea granulacin rea granulacin Sala tabletera

Estado
Control y mantencin peridica Control y mantencin peridica Controlado y calibrado No calificado Controlado y calibrado Controlado y calibrado Calificado Controlado y calibrado No calificado

Control de proceso Control y mantencin peridica Control de proceso Control y mantencin peridica Control de proceso Control y mantencin peridica Sala recubrimiento No calificado

c) Evaluacin de Metodologas Analticas de valoracin de Principio Activo

No validada.

d) Evaluacin de rea slidos

Limpieza y sanitizacin de proceso de granulacin, tableteo y recubrimiento validadas.

e) Evaluacin de Operarios
La variabilidad interoperarios no ha sido cuantificada, sin embargo se estima que es despreciable, ya que han recibido una capacitacin adecuada, su rotacin es mnima y estn bajo la supervisin del Qumico Farmacutico a cargo de la seccin

44

a) Resumen de la Evaluacin de los Datos Histricos Parmetro Etapa de granulacin y mezcla Equipo utilizado en la agitacin de aglutinante Agitador cabeza cortante Tamiz utilizado para diluyente y PA Tiempo de mezclado Tamiz utilizado para desintegrantes Tiempo de mezclado Equipo utilizado Tiempo y velocidad de amasado Solvente adicional Temperatura de presecado Tiempo de presecado Equipo utilizado en la molienda Temperatura de secado Tiempo de secado Tamiz utilizado para el granulado seco Equipo para molienda de lo retenido en tamiz Tiempo de mezclado del grnulo Humedad del granulado Tiempo de mezclado con el granulado Tamiz utilizado para deslizante y lubricante Tiempo de mezclado con el granulado Peso final de la mezcla Tamiz #18 (1000 m) 5 minutos Tamiz #80 (180 m) 15 minutos Mezclador pantaln 10 pie
3

Especificacin de Manufactura

Resultado

Parmetro Etapa de recubrimiento

Especificacin de Manufactura

Resultado

Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme 2.0- 4.2% Conforme Conforme Conforme 50,8 Kg 74,3- 76,4Kg

Calidad del agua

Rango pH: 4,97- 6,15 * Rango conduct:0,2- 2,8 mS *

5,12- 7,72 1,6-3,4 mS Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme

Equipo utilizado en la agitacin de Agitador cabeza cortante recubrimiento Tiempo de agitacin Malla filtracin de la suspensin T de calentamiento de los ncleos suspensin Velocidad media y final de aplicacin de la 60-100 g/min. suspensin Presin de atomizacin Ganancia promedio de peso Tamiz utilizado para Ag. brillante Tiempo de rotacin de los comprimidos Tamao de lote Rango 40-60 psi 2,0- 2,6% Malla # 22 15 minutos Lote 1: 67500 comp. Lote 2-19: 100000 comp. especificaciones y los rangos encontrados en los 20 lotes analizados Humedad Altura Peso Dureza Desintegracin Uniformidad de dosis (RSD) Valoracin 3- 4% 5,9- 6,5 mm 727,8- 803,2 mg >12 kp < 30 minutos 6% PA 90- 110% 15 minutos Malla #80 (180 m) 45o C

10 minutos velocidad 1 (46 rpm) 5 minutos velocidad 2 (80 rpm) rango 0,8- 2,5 L 40-45o C 10 minutos Molino malla #375 40-45 C 10 minutos Tamiz #18 (1000 m) Molino malla #065 (1651 m) 5 minutos 3- 4% 5 minutos Tamiz #80 (180 m) 2 minutos lote 1 : 50,0 Kg lote 2-20: 75,0 Kg
o

Velocidad inicial de aplicacin de la 30 g/min.

101,4% 98,5- 101,6%

Control de Calidad: Estas pruebas se realizan sobre el producto terminado. Se mencionan las 3,40- 4,16% 5,91- 6,48 mm 754,6-770 mg 13,91-22,92 kp 0,43- 2,44% 96,8- 103,7%

Etapa de compresin: En esta etapa existen algunos parmetros que dan cuenta de la variabilidad intraproceso, por lo que son controlados cada cierto periodo de tiempo Control de peso de 10 comprimidos Control de altura y dureza de 10 comprimidos Friabilidad Desintegracin Equipo utilizado en la compresin cada 15 minutos cada 1 hora 1% < 30 Tabletera rotativa Conforme Conforme 0,12- 0,30% 5 25-14 48 Conforme

*Valores calculados en base a estudio del comportamiento del sistema de Agua Destilada del ao 2001

45

f) Evaluacin Estadstica f.1) Evaluacin tendencia central y dispersin Humedad mezcla Cp Cpk Cpm
3,43 0,26 1,28 0,76 0,66 567 123 3,33* No aplicable# No aplicable#

Tpo. Desint. (seg.)

Peso (mg)
761,9 4,04 3,14 2,88 2,49

Dureza (Kp)
16,15 1,01 1,37** No aplicable# No aplicable#

Uniformidad Dosis (RSD)

1,14 0,5 3,24* No aplicable# No aplicable#

Valoracin PA (%)
98,84 1,88 1,77 1,57 1,51

* Estos valores corresponden a Cps **Este valor corresponde a Cpi # No aplicable porque slo existe un lmite de especificacin

f.2) Cartas de Control Humedad mezcla LEI LES LCI LCS

2,0 4,0 2,65 4,21 ---1800 197 937

Tpo. Desint. (seg.)

Peso (mg)
727,0 803,0 749,8 774,1 ----

Dureza (Kp)
12,00 13,12 19,18

Uniformidad Dosis (RSD)

---6,00 0 2,64

Valoracin PA (%)
90,0 110,0 93,2 104,5

46

Figura 8. Cartas control de las variables estudiadas para el Producto 3

Grfico 1. Carta control de Humedad

4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 N Lote % HUMEDAD LES LEI LCS LCI

Grfico 2. Carta control de Tiempo de Desintegracin

1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 N Lote

Tpo. Desint. LES LCS LCI

Seg.

Grfico 3. Carta control de Peso

800 780 mg 760 740 720 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 N Lote PESO LES LEI LCS LCI

47

Grfico 4. Carta control de Dureza

20 18 16 Kp 14 12 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 N Lote Dureza LEI LCS LCI

Grfico 5. Carta control de Uniformidad de dosificacin

6 5 4 RSD 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 N Lote U. Dosis LES LCS LCI

Grfico 6. Carta control de valoracin de PA

110 105 100 % 95 90 85 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 N Lote LES LEI LCS LCI

48

VIII. DISCUSIN
La fabricacin de cada producto est basada en el Mtodo de Manufactura correspondiente, por lo que no se detectaron grandes variaciones atribuibles a este factor, sin embargo, existen datos que podran detallarse en forma ms objetiva, como es el caso de los tiempos de operacin. Los equipos con que cuenta el Laboratorio son calibrados y sometidos a mantenciones

peridicas por parte de un departamento especializado para este fin, sin embargo, es indispensable que todos se encuentren calificados. La validacin de las metodologas analticas de los principios activos estn comenzando a

tomar fuerza, es as como poco a poco se estn haciendo esfuerzos para lograrlo. Para el caso de estos productos, slo el Producto 1 cuenta con este requisito. La validacin de limpieza de las distintas reas ha sido una de las prioridades del

Laboratorio en los ltimos aos, por lo que la mayora de ellas se encuentra validadas. Los operarios no han sido sometidos a parmetros objetivos para calificarlos o validarlos, capacitacin, la experiencia y la supervisin por parte del Qumico Farmacutico

pero la

contribuyen a despreciar la variabilidad que aporta este factor. Para el caso de Producto 1, los ndices de capacidad del proceso indican que ste se

encuentra bajo control estadstico, pero se debe tener bajo observacin la viscosidad y la valoracin de PA3, puesto que los valores de Cp para estos parmetros (1,08 y 1,05 respectivamente) son menores de 1,33, y los valores de Cpm (0,44 y 0,71 respectivamente) indican que las medias no se encuentran en el tercio central del valor nominal. Las cartas de control para este producto tambin indican precaucin, sobre todo en los

valores de viscosidad, ya que a pesar de estar bajo control estadstico, existen lotes que se encuentran fuera de la especificacin superior, es decir, existen lotes que poseen una viscosidad 49

mayor a la requerida. A pesar que la media de la valoracin de PA 3 no se encuentra en el tercio central del valor nominal, la carta de control muestra que s se encuentra bajo control estadstico y cumpliendo los lmites de especificacin. Se sugiere una reevaluacin de las especificaciones de la viscosidad para determinar si realmente son las ms adecuadas para dicha variable. Los ndices de capacidad para la fabricacin del Producto 2 sealan que el proceso es

adecuado, puesto que los valores de Cp son mayores a los sealados en el protocolo de validacin; el valor de Cpm para el peso especfico (0,58) indica que la media no est centrada en torno al valor nominal, los otros parmetros cumplen de acuerdo al protocolo. Las cartas control muestran que el pH, peso especfico y valoracin del PA del Producto 2

se encuentran tanto dentro de control estadstico como dentro de los lmites de especificacin. Para el caso del Producto 3, se puede apreciar a travs de los ndices de capacidad que el

proceso transcurre en forma adecuada a lo largo del tiempo, pero se debe tener una mayor precaucin en el manejo de la humedad de la mezcla, lo que podra, eventualmente, traer problemas de adherencia a los cuos al momento de tabletear. Las cartas control tambin grafican la situacin anterior, demostrando que existe un lote

fuera de los lmites de especificacin para la humedad; los dems parmetros cumplen a cabalidad con el protocolo. Para la dureza se dispona de datos internos de manufactura que indicaban los rangos,

pero se decidi procesarlos considerando slo el lmite inferior, ya que la especificacin de aprobacin de Control de Calidad contempla un valor mnimo para este parmetro, asegurando as su cumplimiento. Para los parmetros que posean un slo lmite de especificacin (superior o inferior) no

fue posible cuantificar los valores de Cpk y Cpm, pues no se cuenta con un valor nominal de cumplimiento para estos parmetros.

50

IX. CONCLUSIONES
La realizacin de este trabajo consisti en confeccionar los lineamientos para validar un

proceso en forma retrospectiva .Debido a que no se cumplen todos los requerimientos propuestos en este trabajo para un estudio de Validacin Retrospectiva de Procesos, no se considera como tal, sino como una buena aproximacin para ella, priorizando las actividades de un plan integral de validacin. Por lo anterior, este trabajo cobra utilidad cuando se analiza desde la perspectiva de ser un aporte a la implementacin de este tipo de estudios como una herramienta nueva de trabajo para el Laboratorio y para la industria farmacutica nacional, ya que se trata de una metodologa sencilla, econmica, dando otra alternativa de validacin para los procesos de fabricacin de aquellos productos que cumplan con los requisitos para ser validados por esta va. La utilizacin de la estadstica como herramienta de trabajo facilita la interpretacin

objetiva de los resultados obtenidos, ya sea a travs de los ndices de capacidad o de las cartas de control, por lo que se hace imprescindible contar con ella cuando se est estudiando el comportamiento de los procesos en el tiempo. La implementacin de los Controles Estadsticos de Procesos en forma rutinaria,

contribuye a la visualizacin en forma inmediata de la tendencia que adopta un determinado proceso, lo que ayuda a prever y corregir problemas en forma oportuna, evitando costos innecesarios para la empresa. Cabe destacar que a pesar de la existencia de pequeas desviaciones en alguno de los

parmetros que se sometieron a estudio, los procesos de estos 3 productos evidencian una clara tendencia a la estabilidad y control en el tiempo. La participacin del Qumico Farmacutico es fundamental en la realizacin de este tipo

de estudios, ya que es el profesional con el criterio ms adecuado para evaluar y analizar la informacin y resultados que se obtienen de l. 51

X. BIBLIOGRAFA
1. Lpez de Maturana, P; Riveros, M. El Concepto de Validacin en los Procesos Farmacuticos. Apuntes del curso de posttulo dictado por la Universidad de Chile en Noviembre de 2000. 2. Berry, I; Nash, R. Pharmaceutical Process Validation. Drugs and the Pharmaceutical Sciences, vol 57, 2 edicin. Marcel Decker inc. New York, USA. xiii-xxxix, 256-297, 1993. 3. Guideline on General Principles of Process Validation, center for Drugs and Biologics and Center for Devices and Radiological Health, Food and Drug administration, May 1987. 4. James Swarbrick, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology. Volumen XIV. 253-265. 2001. 5. Feigenbaum, A.V., Control Total de la Calidad, editorial CECSA, Mxico DF., 309-332, 379-650. 1986. 6. Quality management systems. Process validation guidance. www.ghtf.org/sg3/inventory 7. Montgomery, Douglas, Introduccin al Control Estadstico de la Calidad, grupo editorial Iberoamericana, Mxico DF., 65-112, 1991. 8. Gutirrez Pulido, Humberto. Calidad Total y Productividad, editorial McGraw-Hill, Mxico, 172-176, 199-208, 1997. 9. Organizacin Mundial de la Salud, Practicas adecuadas para la fabricacin de productos farmacuticos, 34 Informe, Ginebra 1996. 10. Instituto de Salud Pblica,Gua de inspeccin de buenas practicas de manufactura (GMP) para la industria de productos farmacuticos, Febrero 1999.

52

11. Gua de trabajos prcticos de Tecnologa Farmacutica, Departamento de Ciencias y Tecnologa Farmacutica, Facultad de Ciencias Qumicas y Farmacuticas, Universidad de Chile, 2000. 12. Hollstein, V. Estudio preliminar de validacin retrospectiva de los productos farmacuticos manufacturados en un laboratorio nacional, unidad de prctica profesional para optar al ttulo de Qumico Farmacutico, Pontificia Universidad Catlica de Chile, 2002. 13. Isa, J.P. Validacin de un proceso de manufactura en la industria farmacutica unidad de prctica profesional para optar al ttulo de Qumico Farmacutico, Universidad de Chile, 2001. 14. Campos, V. Diseo, implementacin y validacin de un control de proceso durante la fabricacin de cpsulas de polvo de fexofenadina de liberacin inmediata y microgrnulos de pseudoefedrina de liberacin prolongada, unidad de prctica profesional para optar al ttulo de Qumico Farmacutico, Universidad de Concepcin, 2002. 15. Documentacin interna de Laboratorios Saval S.A.

53

XI. ANEXOS

1. Tabla Resumen Datos NOVOTEARS Colirios

N Lote 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 PROMEDIO SD

pH 6,14 6,07 6,20 6,07 6,05 6,12 6,07 6,10 5,57 6,10 6,02 6,11 6,50 6,11 6,08 6,07 6,08 6,14 6,19 6,07 6,09 0,16

Peso espec. 1,0068 1,0076 1,0048 1,0062 1,0069 1,0058 1,0060 1,0070 1,0075 1,0069 1,0033 1,0033 1,0070 1,0070 1,0083 1,0061 1,0080 1,0070 1,0077 1,0080 1,0066 0,0014

Viscosidad 7,69 7,97 8,85 8,62 8,93 8,90 8,57 6,60 8,21 8,65 8,12 9,44 8,20 8,17 7,72 8,72 9,18 8,45 8,45 8,47 8,40 0,62

Nafazolina g/100 mL sol 0,0124 0,0102 0,0122 0,0116 0,0120 0,0119 0,0120 0,0120 0,0119 0,0116 0,0121 0,0121 0,0119 0,0120 0,0122 0,0119 0,0119 0,0118 0,0119 0,0125 0,0119 0,0005 % 103,3 101,6 101,8 96,8 100,0 98,8 100,1 101,2 99,6 97,0 104,7 101,0 99,6 100,2 101,7 99,3 99,3 98,3 99,3 104,3 100,4 2,11

HPMC % g/100 mL sol 0,317 0,266 0,280 0,298 0,285 0,274 0,282 0,260 0,301 0,284 0,275 0,270 0,291 0,263 0,281 0,286 0,304 0,287 0,275 0,275 0,283 0,014 % 105,7 88,7 93,3 99,3 95,0 91,3 94,0 86,7 100,3 94,7 91,7 90,0 97,0 87,7 93,7 95,3 101,3 95,7 97,1 97,1 94,78 4,76

Dextrn-70 % g/100 mL sol 0,085 0,100 0,106 0,117 0,098 0,099 0,105 0,107 0,091 0,104 0,098 0,090 0,102 0,096 0,106 0,090 0,092 0,091 0,098 0,098 0,099 0,008 % 85,0 100,0 106,0 117,3 98,0 99,0 105,0 107,0 91,0 104,0 98,0 90,0 102,0 96,0 106,0 90,0 92,0 91,0 98,0 98,0 98,67 7,66

54

2.

Tabla Resumen Datos MUXOL Jarabe Adulto

N Lote 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 PROMEDIO SD pH 2,72 2,72 2,72 2,69 2,69 2,70 2,71 2,69 2,69 2,73 2,75 2,68 2,70 2,67 2,66 2,73 2,74 2,72 2,73 2,72 2,71 0,02 Peso Espec. 1,1045 1,1035 1,1049 1,1051 1,1052 1,1047 1,1051 1,1058 1,1043 1,1055 1,1054 1,1059 1,1052 1,1059 1,1056 1,1058 1,1058 1,1057 1,1053 1,1050 1,1052 0,0006 Ambroxol mg/5 mL susp. % 30,15 100,5 30,12 100,4 29,97 99,9 30,50 101,5 30,20 100,6 30,00 100,1 30,40 101,2 30,30 101,1 30,63 102,1 29,31 97,7 29,28 97,6 30,87 102,9 30,90 103,0 31,35 104,5 31,20 104,0 30,39 101,3 30,54 101,8 30,69 102,3 30,63 102,1 30,56 101,8 30,40 101,32 0,53 1,74

55

3. Tabla Resumen Datos TREX comprimidos recubiertos 500 mg

Humedad (%) 3,7 3,4 3,7 3,5 3,5 3,3 2,9 3,5 4,0 3,8 3,0 3,6 3,4 3,3 3,3 3,3 3,4 3,5 3,2 3,3 3,43 0,26 Peso (mg) 759,5 767,3 762,2 767,9 757,9 758,8 762,1 754,6 770,5 761,4 766,7 763,0 761,1 761,3 757,1 760,5 765,9 760,9 761,8 757,6 761,91 4,04 Dureza (Kp) Tpo.Desint. (seg.) 482 483 600 720 540 695 949 574 420 480 656 630 420 480 457 540 540 525 553 600 567,2 123,3 Unifom. Dosis (%) 0,77 1,44 1,28 1,11 0,43 1,34 2,44 1,67 0,95 0,92 0,96 0,65 1,35 0,61 1,88 1,30 0,84 1,14 0,84 0,82 1,14 0,5

N Lote 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 PROMEDIO SD

Azitromicina mg/comp. 486,5 507,0 518,5 516,3 486,5 487,6 490,5 494,5 490,8 485,0 491,0 491,5 491,5 493,1 493,5 497,7 492,5 493,5 484,0 492,0 494,18 9,36 % 97,3 101,4 103,7 103,3 97,3 97,5 98,1 98,9 98,2 97,0 98,2 98,3 98,3 98,6 98,7 99,5 98,5 98,7 96,8 98,5 98,84 1,88

17,00 16,53 15,90 17,68 13,91 15,85 15,90 17,40 16,13 16,71 16,47 14,10 16,53 15,20 16,86 15,36 16,88 16,20 16,15 1,01

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