Controversias de la Vacuna contra el Papiloma Virus Humano (PVH)

Dr. Javier Manrique Hinojosa

Director Ejecutivo del Departamento de Promocin de la Salud, Prevencin y Control Nacional del Cncer del OPE-INEN

"El cncer cervical es uno de los problemas de salud entre los pases desarrollados y el mundo en desarrollo, donde existen claras desigualdades en la atencin, "

Epidemiologa

El Cncer de Cuello Uterino es la segunda neoplasia que afecta a la mujer a nivel mundial Es la primera causa de muerte relacionada con Cncer en las mujeres en paises en desarrollo Se estima una incidencia anual de 500,000 (mas del 80% de paises en desarrollo) Mueren 257,000 por Cncer de Cuello Uterino (mas del 90% en paises en desarrollo).

Incidencia de Cncer Cervical en Per, Sudamerica y a nivel Mundial

INDICADOR Tasa de incidencia cruda Tasa de incidencia E.E. Riesgo acumulado(%) 0-64. Tasa de incidencia estandarizada (SIR) N anual de casos nuevos de Cncer PERU 40.4 48.2 3.3 292 SUDAMERICA 26.9 28.6 2.1 177 MUNDIAL 16 16.2 1.3 100

5400

48328

493243

Tasa por 100,000 mujeres. Las tasas estandarizadas se estiman usando el metodo directo y la poblacin mundial de referencia. Fuente: IARC Globocan 2002

Mortalidad de Cncer Cervical en Per, Sudamerica y a nivel Mundial

INDICADOR Tasa de incidencia cruda Tasa de incidencia E.E. Riesgo acumulado(%) 0-64. Tasa de incidencia estandarizada (SIR) N anual de casos nuevos de Cncer PERU 19.9 24.6 1.4 271 SUDAMERICA 11.9 12.9 0.9 145 MUNDIAL 8.9 9 0.7 100

2663

21402

273505

Tasa por 100,000 mujeres. Las tasas estandarizadas se estiman usando el metodo directo y la poblacin mundial de referencia. Fuente: IARC Globocan 2002

Hitos importantes en el Cncer de Cuello Uterino

El tamizaje basado en la citologa ha reducido la incidencia de cncer cervical en mas de 75% en paises con programas de tamizaje con control de calidad En los 1980s se descubri la relacin entre HPV y cncer de cuello uterino Los tipos de HPV de alto riesgo carcinogenico son esenciales para el desarrollo de cncer de cervix Desarrollo de metodos moleculares sensibles para la deteccin de lesiones de AR precursoras de cncer cervical Desarollo de estrategias basadas en la vacunacin para la prevencin primaria del cncer cervical

Infeccin Comn

Infectados con HPV

La Infeccin Es Transmitida Sexualmente

El Papiloma Virus Humano es NECESARIO, pero NO SUFICIENTE

Tipos de HPV en Casos de Cncer de Cervix

Diferentes Regiones del Mundo

Tipos 16 18 45 31 33 52 58 Others
Clifford: Br J Cancer 2003

Africa Sub-Sahariana Norte de Africa America Central/Sur Sur de Asia HPV % HPV % HPV % HPV %

PREVALENCIA DE LOS 9 TIPOS DE HPV MAS COMUNES EN EL MUNDO, EN 2,855 CASOS DE CANCER CERVICAL ASOCIADO A HPV (por regiones)
Europa/NorAmerica HPV %

16 18 45

47.7 19.1 15.0

16 18 45

67.6 17.0 5.6

16 18 31

57.0 12.6 7.4

16 18 45

52.5 25.7 7.9

16 18 45

69.7 14.6 9.0

33 58
56 31

3.2 3.2
2.7 2.3

33 31
56

4.0 3.4
2.2

45 33
52

6.8 4.2
3.6

52 58
33 59

3.1 3.0
2.2 2.0

31 56
52

4.5 2.2
1.1

HPV 16/18 acontece en el 70-80%, independiente de la regin geogrfica, otros 5 a 7 tipos de

HPV representan el 20-30%

Historia Natural de la Infeccin por HPV y Cncer Cervical

1 ao Mas de 5 aos
Infeccin Persistente

Mas de 20 aos

Infeccin Inicial con HPV

CIN*2/3

CIN* 1

CANCER

CLARA INFECCIN CON HPV

* NEOPLASIA INTRAEPITELIAL CERVICAL

Tipos de HPV comnmente asociados con

enfermedades benignas y malignas

HPV Tipos Alto Riesgo
Tipos 16,18, 31, 33 y 45

Manifestaciones
Cambios de bajo grado Cambios de alto grado Cncer Cervix Cncer ano-genital y otros

Bajo Riesgo

Tipos 6 y 11

Cambios cervicales benignos

de bajo grado
Condiloma Acuminado (verruga genital)
Cox JT 1995; Muoz et.al.2003

Pasos Criticos en la Carcinogenesis Cervical: ~15 Tipos de HPV Transmitidos en jovenes

Edad : 15-25 25-35 45

Schiffman et al. Lancet 2007

Papilomavirus: : Genoma, Estructura y desarrollo de Vacunas

Qu es el HPV ?

Virus ADN pequeo Produce infeccin en el epitelio escamoso Virus comn con mas de 100 tipos identificados 30 a 40 infectan el area genital de la mujer y el varn 2 grupos: - Bajo riesgo (verruga genital) HPV 6 11 - Alto riesgo (cancer) HPV 16 - 18

>100 Tipos de HPV

Mucosos (~40 tipos) alto-riesgo tipos
(16,18)

Cutaneos (~60 tipos)

bajo-riesgo tipos
(6,11)

verrugas
Comn (manos/pies)

anormalidades cervicales de

bajo grado anormalidades cervicales de alto grado precursoras de: cancer ano/genital

anormalidades cervicales de
bajo grado verruga genital papilomas respiratorios

HPV-ensamblaje: Cinco proteinas estructurales L1 (monomeros) se ensamblan para un pentamero (capsomero). Finalmente, 72 capsomeros conforman una particula ligada al virus (VLP) (acorde a modificacin de Lutz Gissmann).

Los VPH son virus de ADN

genes Early y genes Late

L1, protena de la cpside L2, otra protena de la cpside E1, replicacin E2, lugar de integracin E 4 y 5, funciones virales E6, Oncogen (inactiva p53) E7, Oncogen (inactiva Rb) LCR, regulatorio

Organizacin Genmica del HPV

Control Transcripcional entre el episoma viral y el cromosoma del Hospedero Transformacin del ciclo de vida viral Interaccin con el citoesqueleto y la queratina Replicacin actividad Helicasa de ADN

Menor proteina de la capside

Mayor proteina de la capside

Oncoproteina

Biologa Bsica de la Infeccin por HPV Ciclo de vida

Incorporacin del ADN Viral

Integracin Viral

Las Oncoproteinas E6 y E7 se expresan en el Cncer Cervical con su consecuente integracin viral

Cromosoma del hospedero

El Virus Incapacita a los Genes Supresores Tumorales

Eventos Oncognicos

La Vacunacin

FDA de Estados Unidos aprob comercializacin de la vacuna tetra-10 Gardasil en Junio de 2006. Fue presentado en la reunin 2006 ao de la Conferencia Internacional de Virus Papiloma en la capital china Beijing

Poblacin objetivo

Los CDC recomiendan vacunar a las nias a partir de los nueve aos contra el virus del papiloma humano (HPV),la terapia est diseada para prevenir la infeccin por dos de las principales cepas oncognicas (16 y 18) y las otras dos principales causantes de las verrugas genitales (los subtipos 6 y 11).

HPV VLP Vacunas Candidatas

HPV L1 mayor proteina de la capside de el virus es usada como antigeno para la immunizacion Expresion de la proteina L1 se usa en tecnologia recombinante La proteina L1 es ensamblada como una particula ligada al virus (VLP)

HPV VLP

Los Anticuerpos Previenen La Infeccin

Pases europeos que han incluido la vacuna del VPH en su calendario

Alemania Austria Blgica Francia Grecia Holanda Italia Suecia

Recomiendan la aplicacin de la vacuna contra VPH, a nias entre 10 y 13 aos, es decir, antes del inicio habitual de la actividad sexual.

Vacunas Profilacticas HPV

Vacuna/ Laboratorio
HPV Tipos

FDA Solicitud

FDA Decision

Tetravalente Merck Bivalente GSK

6/11/16/18

Dic 2005

Junio 2006 2007?

16/18

Dic 2006?

Las vacunas HPV se administran en una serie de 3 dosis, en un periodo de 6 meses. La teoria immune y los datos disponibles sugieren un nivel basico en la primera dosis, aumenta en la segunda dosis y adquiere titulos altos en la tercera dosis.

Esquema:

basal

2 meses

6 meses

Vacuna Tetravalente HPV

Altamente eficaz en mujeres de 16 a 26 aos que recibieron la vacuna HPV respectiva

HPV 16,18 relacionado con CIN 2/3 HPV 6,11,16,18 relacionado con CIN HPV 6,11,16,18 relacionado con lesiones genitales externas

Es eficaz durante 7 aos; duracin de proteccin y necesidad de refuerzo es desconocido No hay evidencia de eficacia terapeutica Seguridad; efectos colaterales, reacciones locales

Vacuna HPV y Screening de Cncer Cervical

La poblacin cubierta alcanza casi el 100%, este hecho no elimina el screening

del cncer cervical ( TEST DE PAPANICOLAOU)

Otros tipos de HPV diferentes al 16 y 18 causan el 30% de cncer cervical

Immunizacin Recomendaciones

Source: www.cdc.gov

EFECTO DE LA VACUNA SOBRE LOS PROGRAMAS DE TAMIZAJE CON CITOLOGA

EFICACIA:
1. Gardasil: Se han publicado datos de eficacia frente a CIN Variables de eficacia// Eficacia por protocolo 95% IC CIN 1 89-98 95,5% CIN 2 86-100 100% CIN 3 79-100 98% CIN 2/3 89-100 99% VPH 16 84-100 97% VPH 18 61-100 100% Verrugas 95-100 99%

Reacciones adversas
Locales . Eritema, dolor, aumento de volumen Severas:

Bronco

espasmo Gastroenteritis cefalea hipertension sangrado vaginal.

"Hemos convertido una infeccin en una enfermedad, y ningn estudio ha demostrado por el momento que sea capaz de prevenir el cncer de cuello de tero, sino las lesiones precancerosas".
Miquel Porta, epidemilogo del Instituto Municipal de Investigacin Mdica de Barcelona (IMIM)

Controversias y dilemas sobre vacunacin universal contra virus de papiloma humano (VPH)

80% de las muertes por cncer del cervix ocurren en los pases en desarrollo o pobres.

Vacuna HPVespecfica Preguntas frecuentes

Cuando Vacunar? Duracin de la proteccin? Aceptacin pblica de la vacuna (factor masculino) ? Impacto en el Tamizaje, despues de la vacunacinn? Pluralidad de HPV, vacunas multivalentes Efectos a largo plazo de la vacuna profilctica Balance Biolgico entre tipos de HPV ? Special needs for less affluent countries

Es una decisin precipitada ?

Alta incidencia y mortalidad por Cncer de Cervix La infeccin suele resolverse espontneamente. No es una vacuna teraputica. Con la vacuna no se cubren todos los genotipos. Se desconoce su efectividad en adolescentes. No se sabe si sern necesarias dosis de recuerdo. Es poco eficaz si se administra a no vrgenes. No se dispone de datos de seguridad a largo plazo

Es necesaria la vacuna contra el virus del papiloma humano?

Uno de los requisitos que debe tener una vacuna que va a ser implantada en el calendario vacunal es que la enfermedad que combata sea lo suficientemente frecuente en la poblacin Otro de los requisitos de cualquier vacuna del calendario vacunal es su eficacia protectora demostrada contra la enfermedad y que esta sea duradera en el tiempo

Desconocemos si sern necesarias dosis de recuerdo Existen vacunas mejor estudiadas, ms baratas y eficaces y que podran salvar a ms vidas pero que no se han aplicado en el calendario por motivos econmicos. Hay otras medidas para la prevencin del cncer de crvix uterino, como la citologa de cuello uterino (ms conocido como Papanicolau) Sensacin de falsa seguridad por parte de las mujeres vacunadas

Se sabe que numerosos pases en desarrollo entre ellos los latinoamericanos, estn analizando el tema.

Sin embargo, existe en el momento una enorme controversia sobre la vacunacin, sobre todo si es universal y obligatoria.

Potenciales Consecuencias de la vacunacin

Aumento del riesgo sexual

Desconocimiento generalizado sobre el HPV Multiples influencias en comportamiento sexual de adolescentes Miedo a ETS no es una motivacin aparente para la abstinencia

Hay quienes se oponen a la vacunacin por razones morales.

Sostienen que la vacunacin promovera la actividad sexual a temprana edad porque se perdera el temor al cncer del tero y habra un desbordamiento sexual.

Lo siento mucho pero tengo que informarle que su hija tuvo

SEXO ???

La relacin VPH-cncer de cervix es desconocida por la mayora de las mujeres de cualquier edad. De manera que la actividad sexual e incluso, la promiscuidad, no son disuadidas por temor al cncer. A lo que se le teme es al embarazo y a las enfermedades de transmisin sexual, sobre todo al sida en la era actual.

Por otra parte, con base en educacin se ha logrado que el uso del condn o preservativo sea ms frecuente, lo que en algunos pases, como Estados Unidos, ha resultado en disminucin de los embarazos no deseados, sin impacto sobre la edad de la primera relacin o las relaciones sexuales posteriores. La promesa de abstinencia no ha impactado para nada las variables sexuales.

En conclusin, mejor educar, que imponer la vacuna contra el VPH. Aunque los estudios publicados demuestran la eficacia de las dos vacunas existentes contra las cepas del virus ms cancergenas, responsables de 70% de los cnceres uterinos, hay quienes critican que se emplee la vacuna cuando quedan unas 9 o 10 cepas contra las cuales no hay proteccin.

Otros, insertan un cierto grado de temor al dejar en suspenso la posibilidad de que a mediano o a largo plazo la vacuna tenga efectos negativos o adversos.

Como contra-argumento hay que aceptar que la situacin no es perfecta, pero es mucho mejor prevenir 70% de los cnceres que ninguno y es mejor optar por la vacuna ahora que en 10 o ms aos cuando se sepa si tiene efectos adversos a largo o mediano plazo.

De manera que hay razones para recomendar la vacunacin contra VPH en nias en la adolescencia temprana, antes del inicio de la actividad sexual y como segunda prioridad, en las de edad postadolescencia (18 a 26 aos). En las mujeres de 30 a 45 aos de edad debe hacerse el tamizaje o deteccin precoz para cncer del cuello uterino mediante la prueba de Papanicolau y en cuanto es factible, sobre todo por razones econmicas y logsticas, con las nuevas pruebas de ADN y con mtodos directos de visualizacin del cuello uterino, como la colposcopa.

En sntesis, si bien la vacuna contra VPH no es la solucin perfecta, la mayora de los expertos se pronuncian por recomendarla. Y hemos dejado para el final un argumento muy importante y muy grave para los pases pobres: el costo.

Es perentorio que el precio de los medicamentos y de las vacunas sea accesible para pases pobres. Por lo pronto, el precio de $ 360 (S/. 1080.00) por las 3 inyecciones, decidido para Estados Unidos, es incompatible con la capacidad adquisitiva de los pases con ingreso anual per cpita de menos de $ 2500 / S/. 7500 (S/ 625.00 al mes) o an de $ 4000 / S/. 12000 (S/ 1000.00 al mes).

Evaluacin de costo-efectividad de la vacuna contra el HPV

Incidencia de Cncer de Cuello Uterino: 50 x 100,000 Costo unitario promedio de tratamiento: S/ 12,500 Costo del tratamiento total: 12,500 x 50 = 625,000 AVISA: AVPD + AVPM = S/ 7,200,000 Costo total: 7,200,000 + 625,000 = S/ 7,825,000 Costo de vacunacin a 100,000 nias: $ 70 o S/ 196 x 100,000 = S/ 19,600,000

O las multinacionales farmacuticas establecen escalas de precios, de acuerdo con el poder adquisitivo de cada pas, o corrern el riesgo de que se declare el problema de salud pblica y se recurra a genricos negando la proteccin de la marca, como acaba de suceder con productos contra el sida en Brasil y en Tailandia.

MITOS SUPERADOS

Los informes de reacciones graves, representan un 6% del total de vacunadas Se realizo estudio en 375.000 nias y mujeres de nueve a 26 aos que fueron vacunadas en EEUU entre agosto de 2006 y julio de 2008 y se concluyo que tras dos aos de observacin, no se encontro ningn vnculo entre la vacuna y una serie de condiciones mdicas graves como cogulos de sangre, derrame cerebral, y apendicitis, las autoridades estudiaron la relacin de la vacuna, con casos de trombosis, apopleja, el sndrome de Guillan-Barr (GBS) y reaccin alrgica severa, entre otros.

Sumario

Se ha desarrollado 2 Vacunas HPV; FDA aprob la vacuna tetravalente HPV en Junio 2006 Las Vacunas son altamente efectivas para la prevencin de infecciones HPV, lesiones precursoras de cncer de cervix y lesiones genitales en mujeres. Las recomendaciones para su aplicacin deben tener en consideracin multiples factores: criterios epidemiologicos, aceptabilidad, impacto y costo/efectividad La vacuna es mas eficaz si se administra a mujeres jovenes adolescentes

Prevencin

Vacuna contra el HPV Tener Test Pap regularmente Abstencin de contacto sexual Relaciones monogmicas mtuas de largo tiempo con pareja no infectada Condon reduce el riesgo de adquirir HPV (el condon no protege de verrugas genitales) Reducir el nmero de parejas sexuales

Gracias

Por su Atencin