BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Uraian Bahan 2.1.

1 Sifat Fisikokimia Simvastatin Rumus Bangun :

Rumus molekul Sinonim

: C 25 H 38 O 5 : butanoic acid, 2,2-dimethyl-,1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7 dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran2 yl)-ethyl]-1-naphthalenylester,

Berat Molekul Pemeriaan

: 418,57 : serbuk kristal berwaran putih sampai abu-abu, tidak higroskopis.

Kelarutan

: Praktis tidak larut dalam air dan sangat larut dalam kloroform, metanol dan etanol

Universitas Sumatera Utara

2.1.2 Mekanisme Kerja Simvastatin merupakan senyawa yang diisolasi dari jamur Penicillium citrinum, senyawa ini memiliki struktur yang mirip dengan HMG-CoA reduktase. Simvastatin bekerja dengan cara menghambat HMG-CoA reduktase secara kompetitif pada proses sintesis kolesterol di hati. Simvastatin akan menghambat HMG-CoA (Witztum, 1996). Simvastatin jelas menginduksi suatu peningkatan reseptor LDL dengan afinitas tinggi. Efek tersebut meningkatkan kecepatan ekstraksi LDL oleh hati, sehingga mengurangi simpanan LDL plasma (Katzung, 2002). Simvastatin merupakan prodrug dalam bentuk lakton yang harus dihidrolisis terlebih dulu menjadi bentuk aktifnya yaitu asam -hidroksi di hati, lebih dari 95% hasil hidrolisisnya akan berikatan dengan protein plasma. Konsentrasi obat bebas di dalam sirkulasi sistemik sangat rendah yaitu kurang dari 5%, dan memiliki waktu paruh 2 jam. Sebagian besar obat akan dieksresi melalui hati. Dosis awal pemberian obat adalah sebesar 5-10 mg/hari, dengan dosis maksimal 40 mg/hari. Pemberian obat dilakuka n pada malam hari (Witztum, 1996). 2.1.3 Efek Samping Efek samping dari pemakian Simvastatin adalah miopati. reduktase mengubah asetil-CoA menjadi asam mevalonat

Insiden terjadinya miopati cukup rendah (<1%). Akan tetapi, pada pada pasien dengan risiko tinggi terhadap gangguan otot, pemberian Simvastatin harus diperhatikan (Suyatna, 1995).
Universitas Sumatera Utara

2.2 Uraian Tablet 2.2.1 Pengertian Tablet Tablet adalah sediaan padat yang mengandung bahan obat dengan atau tanpa bahan pengisi. Sebagian besar tablet dibuat dengan cara pengempaan dan merupakan bentuk sediaan yang paling banyak digunakan. Tablet dapat dibuat dengan berbagai ukuran, bentuk dan penandaan permukaan tergantung pada desain cetakan (Ditjen POM., 1995). Dewasa ini sediaan tablet semakin populer pemakaiannya dan merupakan sediaan yang paling banyak diproduksi. Tablet merupakan salah satu sediaan paling banyak mengalami perkembangan, baik formulasi maupun cara penggunaannya. Beberapa keuntungan sediaan tablet diantaranya adalah sediaan lebih kompak, biaya pembuatan lebih sederhana, dosisnya tepat, mudah pengemasannya, sehingga penggunaannya lebih praktis dibandingkan dengan sediaan yang lain (Lachman, 1994). Untuk menghasilkan efek terapi,obat harus mencapai reseptor dalam kadar yang cukup. Tercapainya keadaan tersebut tergantung pada dosis obat, keadaan dan kecepatan absorpsi dari tempat pemberian, dan distribusi pada saluran sistemik. 2.2.2 Absorpsi Obat Pada umumuya produk obat mengalami absorpasi melalaui suatu rangkaian proses. Proses tersebut meliput i: a. Disintegrasi produk obat yang diikuti pelepasan obat dari zat pembawa. Setelah tablet diminum, tablet akan mengalami proses disintegrasi di dalam lambung menjadi granul-granul kecil yang terdiri dari zat aktif dan bahan

Universitas Sumatera Utara

tambahan. Granul-granul akan pecah, dan zat aktif akan terlepas dari bahan tambahan yang kemudian akan terlarut pada larutan cerna. Bahan tambahan yang digunakan pada formulasi tablet sangat mempengaruhi kinetika pelarutan obat. Contoh bahan tambahan yang digunakan dalam sediaan tablet adalah: i. Bahan pengisi : ditambahkan untuk mendapatkan berat yang

diinginkan, bahan tambahan harus bersifat inert. ii. Bahan pengikat : digunakan untuk mengikat komponen-komponen tablet untuk dijadikan garanul dengan ukuran yang sama dan bentuk speris setelah dipaksakan melewati ayakan. iii. Bahan pengembang : digunakan untuk memecah tablet menjadi partikel kecil sehingga luas permukaan akan bertambah besar. iv. Bahan pelicin : digunakan untuk meningkatkan daya alir granulgranul pada corong pengisi mencegah melekatnya massa pada punch dan die, mengurangi gesekan antara butir-butir granul dan mempermudah pengeluaran tablet dari die (Soekemi, 1987). b. Pelarutan obat dalam media. Obat akan dapat diabsorpsi bila dalam bentuk terlarut dalam media saluran cerna. Faktor-faktor yang mempengaruhi pelarutan obat adalah derajat kehalusan obat dan bentuk kristal zat aktif. Semakin kecil ukuran partikel obat maka semakin luas permukaan yang dimiliki untuk berinterakski dengan media saluran cerna. Dengan demikian, akan mempercepat proses pelarutan obat. Zat aktif yang berbentuk amorf lebih baik diabsorpsi daripada yang berbentuk kristal karena senyawa obat yang berbentuk amorf memiliki sifat lebih mudah larut dibandingkan bentuk kristal.

Universitas Sumatera Utara

c. Absorpsi melewati membran menuju sirkulasi sitemik. Ada beberapa cara senyawa obat masuk ke dalam sirkulasi sistemik, antara lain : i. Difusi pasif : pada proses ini obat masuk ke dalam sirkulasi sistemik disebabkan perbedaan konsentrasi obat pada kedua sisi membran sel. Pada umumnya, sebagian besar obat masuk ke saluran sistemik melalui proses ini. ii. Transport aktif : ini merupakan proses pemindahan senyawa obat yang diperntarai oleh pembawa (carrier). Transport ini melakukan

pemindan molekul dari konsentrasi rendah ke konsentrasi tinggi. Oleh karena itu, proses ini memerlukan energi. Molekul pembawa sangat selektif terhadap molekul obat. Bila struktur obat yang dibawa menyerupai substrat alami yang ditransport, maka obat obat itu sesuai untuk ditransport dengan mekanisme pembawa yang sama. iii. Difusi yang difasilitasi : merupakan sistem transport yang

diperantarai pembawa, berbeda dengan transport aktif, obat bergerak karena perbdaan konsentrasi (bergerak dari konsentrasi tinggi ke konsentrasi rendah). Oleh karena itu, sistem ini tidak memerluka n energi. iv. Pinositas : merupakan proses fagosistosis dimana membran

sel mengelilingi suuatu mekromolekul dan kemudian memasukkan bahan tersebut ke dalam sel. Aliran darah ke saluran cerna merupakan hal penting untuk membawa obat ke saluran sistemik dan kemudian ke tempat kerjanya. Daerah usus memiliki jumlah pembuluh darah yang sangat banyak. Obat yang telah diserap akan terlebih

Universitas Sumatera Utara

dulu dibawa ke hati melalui vena porta hepatik dan kemudian ke sirkulasi sistemik. Penurunan aliran darah pada saluran cerna akan menurunkan laju pemindahan obat dari usus kedalam darah. 2.3 Kolesterol 2.3.1 Pengertian Kolesterol Kolesterol adalah lipida sturktural (pembentuk struktur sel) yang berfungsi sebagai komponen yang dibutuhkan dalam kebanyakan sel tubuh. Kolesterol merupakan bahan yang menyerupai lilin, sekitar 80% dari kolesterol diproduksi oleh liver dan selebihnya didapat dari makanan yang kaya akan kandungan kolesterol seperti daging, telur dan produk berbahan dasar susu. Dari segi kesehatan, kolesterol sangat berguna dalam membantu pembentukan hormon atau vitamin D, membantu pembentukan lapisan pelindung disekitar sel syaraf, membangun dinding sel, pelarut vitamin (vitamin A, D, E, K) dan pada anak-anak dibutuhkan untuk mengembangkan jaringan otaknya (Silalahi, 2006). 2.3.2 Biosintesis Kolesterol Biosintesis kolesterol dapat dibagi menjadi 5 tahap, yaitu: a. Sintesis mevalonat dari asetil-KOA.

b. Unit isoprenoid dibentuk dari mevalonat melalui pelepasan CO 2. c. Enam unit isoprenoid mengadakan kondensasi untuk membentuk senyawa antara skualen. d. Skualen mengalami siklisasi untuk menghasilkan senyawa steroid induk, yaitu lanosterol. e. Kolesterol dibentuk dari lanosterol setelah melewati beberapa tahap lebih lanjut, termasuk pelepasan tiga gugus metil (Murray, 2003).

Universitas Sumatera Utara

2.3.3 Metabolisme Kolesterol Kolesterol diabsorpsi di usus dan ditransport dalam bentuk kilomikron menuju hati. Dari hati, kolesterol dibawa oleh VLDL untuk membentuk LDL melalui perantara IDL (Intermediate Density Lipoprotein). LDL akan membawa kolesterol ke seluruh jaringan perifer sesuai dengan kebutuhan. Sisa kolesterol di perifer akan berikatan dengan HDL dan dibawa kembali ke hati agar tidak terjadi penumpukan di jaringan. Kolesterol yang ada di hati akan diekskresikan menjadi asam empedu yang sebagian dikeluarkan melalui feses, sebagian asam empedu diabsorbsi oleh usus melalui vena porta hepatik yang disebut dengan siklus enterohepatik. 2.3.4 Lipoprotein Lipid plasma yang utama adalah kolesterol, trigliserida, fofolipid, dan asam lemak bebas yang tidak larut dalam cairan plasma. Agar lipid plasma dapat diangkut dalam sirkulasi, maka susunan molekul lipid tersebut

perlu di modifikasi, yaitu dalam bentuk lipoprotein yang bersifat larut dalam dalam air. Zat-zat lipoprotein ini bertugas mengangkut lipid dari tempat sintesisnya menuju tempat penggunaanya. Lipoprotein dapat dibedakan menjadi: a. Kilomikron Bentuk awal lipoprotein adalah kilomikron, partikel ini diproduksi oleh sel usus halus yang berasal dari lemak dan ptotein yang dimakan. Kilomikron membawa trigliserida dari makanan ke jaringan lemak dan otot rangka, dan juga ke hati. b. VLDL (very low density lipoprotein)

Universitas Sumatera Utara

Lipoprotein ini terdiri dari 60% trigliserida dan 10-15% kolesterol. VLDL disekresi oleh hati untuk mengangkut kolesterol ke jaringan perifer. c. IDL (intermdiate density lipoprotein) IDL ini mengandung trigliserida (30%) dan kolesterol (20%). IDL adalah zat perantara yang terjadi sewaktu VLDL di katabolisme menjadi LDL. d. LDL (low density lipoprotein) LDL merupakan lipoprotein pengangkut kolesterol terbesar pada manusia. Partikel LDL mengandung trigliserida sebanyak 10% dan kolesterol 50%. LDL merupakan metabolit VLDL, fungsinya membawa kolesterol ke jaringan perifer (untuk sintesis membran plasma dan hormon steroid). Kadar LDL plasma tergantung dari banyak faktor termasuk kolesterol dalam makanan, asupan lemak jenuh, kecepatan produksi dan eliminasi LDL dan VLDL. e. HDL (high density lipoprotin) Komponen HDL ialah 13% kolesterol, kurang dari 5% trigliserida dan 50% protein. HDL penting untuk bersihan trigliserida dan kolesterol dalam plasma. Kadar HDL menurun pada kegemukan, perokok, penderita diabetes yang tidak terkontrol (Suyatna, 1995). Ada dua jenis lipoprotein yang penting dalam distribusi kolesterol, yakni HDL dan LDL. HDL mengangkat kolesterol ke hati untuk dimetabolisme, selanjutnya LDL membawa kolesterol ke sel-sel yang memiliki molekul reseptor untuk LDL, dan dengan bantuan reseptor ini LDL dapat untuk dimanfaatkan oleh sel tersebut. Semua jenis kolesterol ini sangat penting keberadaanya dalam tubuh. Akan tetapi, bila kadar yang dimiliki melebihi kadar normalnya dapat menyebabkan
Universitas Sumatera Utara

memasuki sel

gangguan dalam tubuh. Penggolongan kadar kolesterol tubuh dapat dilihat pada tabel 2.1. Tabel 2.1 Variasi kadar total kolesterol, LDL, dan HDL Karakter Level Kolesterol Total Kolesterol (mg/dl) < 200 200-240 >240 LDL (mg/dl) <100 100-129 130-159 160-190 >190 HDL (mg/dl) <40 >60 Low High (Rinzler, 2002) Kadar kolesterol dalam darah tidak banyak dipengaruhi oleh perubahan jumlah kolesterol dalam diet. Diet dengan kadar kolesterol yang lebih rendah dari normal tidak akan mempengaruhi jumlah kolesterol dalam darah, ini disebabkan karena tubuh dapat mensintesis kolesterol sendiri. Selain itu, dalam keadaan reseptor LDL tidak mencukupi atau kurang berfungsi, akan dapat menyebabkan peningkatan kadar koleterol dalam darah yang dapa (Silalahi, 2006). Excellent Pretty good Borderline high High Very high Excellent Borderline high High

Universitas Sumatera Utara

2.3.5 Hiperkolesterolemia Hiperkolesterolemia adalah suatu kondisi yang ditandai dengan tingkat kolesterol yang sangat tinggi dalam darah. Peningkatan kolesterol dalam darah disebabkan kelainan pada tingkat lipoprotein. Tingginya kadar kolestrol dalam

tubuh menjadi pemicu munculnya berbagai penyakit. Hiperkolestrolemia dapat diklasifikasikan menjadi : a. Hiperkolesterolemia Primer Hiperko lsterolmia primer adalah ganggua n lipid yang terbagi menjadi 2 bagian, yakni hiperkolesterol poligenik dan hiperkolesterol familial. Hiperkolesterol poligelik disebabkan oleh berkurangnya daya metabolisme kolestrol, dan meningkatnya penyerapan lemak. Hiperkolesterolemia familial adalah meningkatnya kadar kolesterol yang sangat dominan (banyak) akibat ketidakmampuan reseptor LDL. Penderita biasanya akan mengalami gangguan penyakit jantung koroner (PJK) dengan kadar kolesterol mencapai 1.000 mg/dl. b. Hiperkolesterolemia Sekunder Hiperkolesterolemia Sekunder terjadi akibat penderita mengidap suatu penyakit tertentu, stress, atau kurang gerak (olahraga). Berbagai macam obat juga dapat meningkatkan kadar kolesterol. Wanita yang telah masuk masa menopause (berhenti haid) jika diberi terapi estrogen akan mengalami peningkatan kadar kolesterol (Wiryowidagdo, 2002). c. Hiperkolesterolemia Turunan Hiperkolesterolemia ini terjadi akibat kelainan genetis atau mutasi gen pada tempat kerja reseptor LDL, sehingga menyebabkan pembentukan
Universitas Sumatera Utara

jumlah

Universitas Sumatera Utara

LDL yang tinggi atau berkurangnya kemampuan reseptor LDL. Kejadian ini biasanya ditandai dengan kadar kolesterol yang mencapai 400 mg/dl dan kadar HDL dibawah 35 mg/dl, meskipun penderita sering berolahraga, memakan makanan berserat, jarang mengkonsumsi lemak hewani dan tidak merokok (Suharti, 2006). 2.3.6 Ekskresi Kolesterol Sekitar setengah dari kolesterol yang dikeluarkan dari tubuh

dieksresi dalam feses setelah diubah menjadi garam empedu. Selebihnya diekskresi sebagai steroid netral. Sebagian besar kolesterol yang disekresi melalui empedu diserap kembali, dan dianggap sebagai kolesterol yang

berperan sebagai prazat untuk sterol yang berasal dari mukosa usus. Sebagian besar ekskresi garam-garam empedu diserap kembali ke dalam sirkulasi vena porta, kemudian dibawa kembali ke hati, dan diekskresi kembali melalui empedu. Ini dikenal sebagai sirkulasi enterohepatik. Garam-garam empedu yang tidak diserap akan diekskresi dalam feses. 2.3.7 Aterosklerosis Aterosklerosis adalah penumpukan endapan jaringan lemak

(atheroma) dalam nadi. Zat-zat yang merangsang terbentuknya aterosklerosis disebut aterogenik Pengendapan lemak seperti ini disebut plak, terutama terdiri dari kolesterol dan esternya, dan cenderung terjadi di titik-titik percabangan nadi sehingga mengganggu alairan darah di tempat-tempat yang memiliki aliran darah tidak begitu deras. Nadi-nadi tertentu rentan terhadap plak, termasuk nadi-nadi koroner yang memasok darah ke otot-otot jantung, nadi-nadi yang memasok darah ke otak, dan nadi-nadi pada kaki (Silalahi, 2006).

Aterosklerosis terbagi atas tiga tahap yaitu tahap pembentukan sel busa, pembentukan plak pada jaringan, dan lesi majemuk. Tahap awal aterosklerosis disebabkan oleh adanya kadar LDL yang tinggi pada sirkulasi, LDL ini dapat terjebak di dalam intima dan akan mengalami oksidasi. Peristiwa oksidasi ini akan merangsang permukaan sel untuk menarik monosit ke dalam intima. Di dalam intima monosit akan berubah menjadi makrofag yang akan memakan LDL teroksidasi. Makin banyak LDL yang dimakan menyebabkan makrofag

penuh sehingga makrofag akan berbentuk seperti busa. Pada tahap berikutnya terjadi pertumbuhan sel otot polos pada pembuluh darah dari lapisan tengah

menuju bagian dalam dinding pembuluh. Pertumbuhan ini akan menyebabkan terbentuknya plak dan mengakibatkan penyempitan lumen pembuluh darah. Makin lama pertumbuhan sel akan makin besar dan akan memeperkecil lumen. Selanjutnya plak makin majemuk dengan terjadinya penambahan kalsium dan unsur-unsur lain yang dibawa oleh darah. Ini dapat mengakibatkan sobekan dan perdarahan, ini merupakan tahap lesi majemuk. Proses terjadinya penyumb pembuluh darah dapat dilihat pada gambar 2.1. 1 atan

Arteri normal

Pembentukan sel busa

Pembentukan plak

Lesi

Tunika adventis Tunika media Tunika intima Lumen

Gambar 2.1 Proses penyumbatan pembuluh darah

2.3.8 Penurunan Kadar Kolesterol Prinsip utama pengobatan hiperkolesterolemia ialah mengatur diet yang mempertahankan berat badan normal dan mengurangi kadar lipid

plasma (Suyatna, 1995). Langkah pengaturan diet selalu dilakukan agar dapat menghindari perlunya penggunaan obat (Katzung, 2002). Pencegahan untuk penyakit hiperkolesterolemia sebagai berikut : a. Berhenti merokok. b. Tidak meminum alkohol. c. Mengatur pola makan seimbang dan rendah lemak. d. Perbanyak konsumsi makanan berserat, seperti sayur-sayuran dan buah- buahan. e. Lakukan olahraga yang memadai sesuai dengan umur. Usahakan untuk berolahraga setiap hari. f. Menjaga berat badan ideal yang sesuai dengan tinggi badan. g. Hindari stres (Wiryowidagdo, 2002). Bila pengobatan secara non-farmakolgi tidak memberikan pengaruh, diperlukan pemberian obat-obatan. Pemakaian obat hendaklah setepat mungkin. Banyak obat-obat hiperkolesterolemia yang beredar di pasaran, dan obat-obat ini hanya dapat dipakai apabila dengan diet yang ketat, olahraga teratur, dan pengendalian faktor-faktor resiko lain yang dapat mempengaruhi kadar kolesterol dalam darah (Baaras, 1993). Klasifikasi penggolongan obat untuk mengobati

hiperkolesterolemia adalah sebagai berikut: a. Penghambat Reduktase HMG-CoA

Contohnya: Atorvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, Simvastatin. b. Resin Pengikat Asam Empedu Contohnya: Cholestyramine, colestipo l, colesevalam. c Derivat Asam Fibrat Contohnya: Fenofibrate, gemfibrozil d. Penghambat Absorpsi Kolesterol Contohnya: Ezetimibe. e. Nicotinic Acid Contohnya: Niacin. f. Agen hipolipidemia lain Contohnya: Minyak ikan.