BAB IPENDAHULUAN A n t i p s i k o t i k a d a l a h a n t a g o n i s d o p a m i n d a n m e n ye k a t r e s e p t o r d o p a m i n d a l a m berbagai jaras di otak.

Obat antipsikotik baik tipikal maupun atipikal tentunya memiliki efek samping yang perlu diketahui agar pengobatan klinis bisa efisien dan sesuai dengan proporsidan tentunya agar mencapai target terapi. Untuk itu kita harus mengenali obat antipsikotik init e r l e b i h d a h u l u , k a r e n a s e l a i n m a n f a a t n ya , a n t i p s i k o t i k j u g a m e m p u n ya i k e r u g i a n ya n g menyertainya.Antipsikotik merupakan pengobatan yang terbaik untuk penyakit skizofrenia dan penyakit psikotik lainnya. Antipsikotik digunakan secara klinis pada tahun 1950an, ketikaChlorpromazine(CPZ), turunan dari phenotiazine, telah disintetis di Perancis. Walaupundikembangkan sebagai potensial antihistamin, chlorpromazine memiliki antipsikotik pada pemakaian klinis. CPZ digunakan sebagai model dalam pengembangan antipsikotik , tapi s e m u a g e n e r a s i p e r t a m a ( k e c u a l i c l o z a p i n e ) m e m p u n ya i e f e k ya n g m e n ye b a b k a n g e j a l a ekstrapiramidal berdasarkan atas property utama, antagonis kuat dari reseptor dopamine D2.Sebagai tambahan property antipsikotik, obat -obat ini memiliki fungsi lain, berdasarkankemampuan memblok reseptor Dopamin D2 (seperti antiemetic dan mengurangi beberapakelainan gerak yang ditandai dengan adanya gerakan yang berlebih). Antipsikotik antagonisD2 disebut dengan tipikal, (untuk memisahkan dengan clozapine dan obat-obat atipikal baru)yang mengurangi gejala ekstrapiramidal. BAB IITINJAUAN PUSTAKA A. Pengertian Sekelompok bermacam-macam obat yang menghambat reseptor dopamine tipe 2 (D2)s e r i n g disebut sebagai antipsikotik. Indikasi utama untuk pemakaian obat adalah terapis k i z o f r e n i a d a n g a n g g u a n p s i k o t i k l a i n n y a . K e l a s o b a t a n t i p s i k o t i k a d a l a h t e r m a s u k chlorpromazine, thioridazine, fluphenazine dan haloperidol. Antipsikotik digunakan secaraklinis ketika Chlorpromazine telah disintetis di Perancis. Satu obat antipsikotik baru yaiturisperidone, telah dikenalkan di Amerika serikat. Walaupun risperidone adalah antagonis r e s e p t o r D 2 y a n g poten, ia memiliki ciri farma kologis tambahan yang m e m b e r i k a n keuntungan terapeutik dan memperbaiki profil efek samping, dibandingkan dengan antagonisreseptor dopamine yang tersedia sebelumnya. 1 Antipsikotik dan antagonis reseptor dopamine tidak sepenuhnya sama. Clozapineadalah suatu antipsikotik yang efektif tetapi berbeda dengan semua obat karena memilikiaktivitas pada reseptor D2 yang kecil. Obat -obat ini dinamakan sebagai neuroleptik dant r a n s k u i l i s e r m a y o r . I s t i l a h n e u r o l e p t i k m e n e k a n k a n e f e k n e u r o l o g i s d a n m o t o r i k d a r i sebagian besar obat. Perkembangan senyawa baru, seperti risperidone dan remoxipine, yangdisertai dengan efek neurologis yang sedikit menyebabkan pemakaian istilah neuroleptik menjadi tidak akurat sebagai label keseluruhan senyawa. Istilah transkuiliser mayor secaratid ak akurat menekankan bahwa efek primer dari obat adalah untuk mensedasi pasien dan dikacaukan oleh obat yang disebut transkuiliser minor, seperti benzodiasepin. 1

B . S e j a r a h Reserpine (serpasil) bukan merupakan antagonis reseptor dopamine, m a l a h a n , i a menurunkan cadangan nerurotransmitter amin biogenic prasinaptik, termasuk dopamine. Namun demikian, reserpinic secara historic merupakan obat antipsikotik efektif pertama.Reserpine adalah unsur dari semak belukar rauwolfa, yang tumbuh di daerah India, Afrika,d a n A m e r i k a S e l a t a n d a n t e l a h dicampurkan kedalam campuran obat -obatan tradisionalselama berabad abad. Di tahun 1931 Sen dan Bose menerbitkan tulisan pertama y a n g melaoprkan efektivitas rauwolfa dalam hipertensi dan mania. Di tahun 1953 unsur aktif, reserpine, diidentifikasi dan dengan cepat masuk ke dalam pendekatan farmakologis yangterbatas untuk psikosis. 1 Chlorpromazine, suatu derivate phenotiazine selanjutnya terbukti m e r u p a k a n antagonis reseptor dopamine, adalah yang pertama dinamakan antipsikotik klasik atau tipikalya n g d i s i n t e s i s p a d a a w a l t a h u n 1 9 5 0 - a n d a n m e m a s u k i p e m a k a i a n k l i n i s y a n g l u a s . Chlorpromazine awalnya digunakan sebagai tambahan anestesi, tetapi dua ahli anestsiologi diPerancis, Henry Laborit dan Huguenard, mengamati adanya psikis yang tidak biasa darisenyawa. Dua dokter psikiatrik Perancis, Jean Delay dan Pierre Deniker, mencoba obat pada pasien skizofrenik dan melaporkan keberhasilanya di tahun 1952. Dibandingkan dengan reserpine, chlorpromazine lebih efektif dan memiliki onset yang cepat. 1,2 Pengenalan klinis chlorpromazine dengan cepat diikuti oleh pengenalan senyawa phenotiazine lain, seperti perpherazine (Trifalon) dan fluphenazine. Selanjutnya, berbagais e n y a w a a n t i p s i k o t i k y a n g s e c a r a s t r u c t u r a l b e r b e d a t e t a p i t i d a k b e r b e d a s e c a r a farmakodinamik dari phenotiazine diperkenalkan dalam praktek klinis. Laboratorium dari s a l a h s a t u r i s e t B e l g i a khususnya, Paul Jenssen, adalah penyebab d i p e r k e n a l k a n n y a haloperidol, suatu butyrophenon, pimozide, suatu diphenylbutylpiperidine dan risperidone, suatu benzioxasole. Risperidone dan remoxipride mencerminkan adanya usaha yang terus m e n e r u s d a r i k l i n i s i , peneliti, dan perusahaan farmasi untuk mengembangkan o b a t antipsikotik yang lebih efektif yang memiliki efek samping yang lebih kecil, khususnya efek merugikan neurologis, seperti tardive dysinesia, parkinsonisme, distonia dan akathisia. 1,2 Berbeda dengan yang dinamakan antipsikotik tipikal (contohnyua C P Z d a n h a l o p e r i d o l ) , t i g a o b a t a n t i p s i k o t i k ya n g p a l i n g l u a s d i t e l i t i ( c l o z a p i n e , r i s p e r i d o n e , d a n remoxipride) sering dinamakan obat atipikal, walaupun tidak ada definisi yang disetujui secara umum tentang perbedaan antara antipsikotik tipikal dan atipikal. 1 Diperkenalkannya obat antipsikotik merupakan revolusi terapi pasien skizofrenia dan pasien psikotik serius. Pemakaian antipsikotik tipikal menghasilkan perbaikan klinis yang bermakna pada kira-kira 50 sampai 75 persen pasien psikotik, dan hamper 90 persen pasien psikotik mendapatkan suatu manfaat klinis dari obat.

1 S u a t u a k i b a t t a m b a h a n d a r i d i p e r k e n a l k a n n ya o b a t a n t i p s i k o t i k a k h i r n ya a d a l a h pemahaman kenyataan bahwa semua obat antipsikotik tipikal bekerja dengan menghambatefek pada reseptor dopamine D2. Secara spesifik, terdapat kesan korelasi negative antara afinitas obat tersebut terhadap reseptor D3 dan potensi klinisnya. Jadi, haloperidol, yangmemiliki afinitas tinggi terhadap reseptor D2, digunakan secara klinis dalam dosis rendah,tetapi chlorpromazine, yang memilki afinitas rendah terhadap reseptor D2, digunakan dengand o s i s t i n g g i d i d a l a m k l i n i s . P e n g a m a t a n t e r s e b u t m e n ye b a b k a n p e r k e m b a n g a n h i p o t e s a d o p a m i n e d a r i s k i z o f r e n i a . D i p e r k e n a l k a n n y a o b a t a t i p i k a l b a r u t e l a h t e r u s m e n e r u s memberikan data dasar dan klinis yang telah memungkinkan evolusi stabil dari hipotesisyang hanya melibatkan satu reseptor menjadi hipotesis yang melibatkan interaksi dengan banyak subtype reseptor dopamine (D3 dan D4) dan reseptor neurotransmitter lainnya. 1 Antispikotik atipikal terbaru, seperti klozapin, risperidon, olanzapin, dan ziprasidon,mempunyai efek klinis yang lebih besar daripada antipsikotik kelas lain dengan efek sampingekstrapiramidal akut yang minimal. 1,2,3 Penggunaan utama antipsikotik untuk skizofrenia, sindrom otak organik dengan p s i k o s i s . O b a t i n i j u g a b e r g u n a u n t u k p a s i e n y a n g m e n g a l a m i a n s i e t a s b e r a t d a n menyalahgunakan obat atau alkohol karena benzodiazepin dikontraindikasikan bagi mereka. 1 C.Indikasi Penggunaan Gejala sasaran (target syndrome) : SINDROM PSIKOSIS Butir-butir diagnostik Sindrom Psikosis 4 H e n d a ya b e r a t d a l a m k e m a m p u a n d a ya m e n i l a i r e a l i t a s ( reality testing ability ), bermanifestasi dalam gejala: kesadaran diri ( awareness ) yang terganggu, daya nilainorma sosial ( judgment ) terganggu, dn daya tilikan diri ( insight ) terganggu. Hendaya berat dalam fungsi-fungsi mental, bermanifestasi dalam gejala POSITIF:g a n g g u a n a s o s i a s i p i k i r a n ( i n k o h e r e n s i ) , i s i p i k a r a n ya n g t i d a k w a j a r ( w a h a m ) , gangguan persepsi (halusinasi), gangguan perasaan (tidak sesuai dengan situasi), perilaku yang aneh atau tidak dapat terkendali (disorganized), dan gejala

NEGATIF:gangguan perasaan (afek tumpul, respon emosi minimal), gangguan hubungan sosial(menarik diri, pasif, apatis), gangguan prosses berfikir (lambat, terhambat), isi pikiranyang stereotip dan tidak ada inisiatif, perilaku yang sangat terbatas dan cenderungmenyendiri (abulia). Hendaya berat dalam fungsi kehidupan sehari -hari, bermanisfestasi dalam gejala:tidak mampu bekerja, menjalin hubugan sosial, dan melakukan kegiatan rutin. D. Jenis-Jenis Antipsikotik ANTIPSIKOTIK GENERASI PERTAMA (APG I) Obat antipsikotik yang ada di pasaran saat ini, dapat di kelompokkan d a l a m d u a kelompok besar yaitu antipsikotik generasi pertama (APG I) dan antipsikotik generasi kedua(APG II). Antipsikotik generasi pertama mempunyai cara kerja dengan memblok reseptor D 2 khususnya di mesolimbik dopamine pathways, oleh karena itu sering disebut juga denganAntagonist Reseptor Dopamin (ARD) atau antipsikotik konvensional atau tipikal. 4 Kerja dari APG I menurunkan hiperaktivitas dopamin di jalur mesolimbik sehinggamenyebabkan gejala positif menurun tetapi ternyata APG I tidak hanya memblok reseptor D 2 di mesolimbik tetapi juga memblok reseptor D 2 di tempat lain seperti di jalur mesokortikal, n i g r o s t r i a t a l , d a n tuberoinfundibular. Apabila APG I memblok reseptor D 2 d i j a l u r mesokortikal dapat memperberat gejala negatif dan kognitif disebabkan penurunan dopamindi jalur tersebut. blokade reseptor D 2 di nigrostriatal secara kronik dengan menggunakan A P G I m e n ye b a b k a n gangguan pergerakan hiperkinetik ( tardive dyskinesia ) . B l o k a d e reseptor D 2 di tuberoinfundibular menyebabkan peningkatan kadar prolaktin sehingga dapatmenyebabkan disfungsi seksual dan peningkatan berat badan. 4 A P G I m e m p u n ya i p e r a n a n ya n g c e p a t d a l a m m e n u r u n k a n g e j a l a p o s i t i f s e p e r t i halusinasi dan waham, tetapi juga menyebabkan kekambuhan setelah penghentian pemberianAPG I. 4 Kerugian pemberian APG I: 4 1. Mudah terjadi EPS dan tardive dyskinesia 2.Memperburuk gejala negatif dan kognitif

3. Peningkatan kadar prolaktin4 . S e r i n g m e n ye b a b k a n t e r j a d i n ya k e k a m b u h a n K e u n t u n g a n p e m b e r i a n A P G I a d a l a h j a r a n g m e n ye b a b k a n t e r j a d i n ya S i n d r o m Neuroleptik Malignant (SNM) dan cepat menurunkan gejala negatif. 4 APG I dapat dibagi berdasarkan potensi dan rumus kimia. Pembagian berdasarkan potensi adalah potensi tinggi, sedang, dan rendah. Sedangkan pembagian berdasarkan rumuskimia adalah phenotiazine dan non-phenotiazine. 4 Potensi tinggi bila dosis yang digunakan kurang atau sama dengan 10 mg. APG I potensi tinggi diantaranya adalah haloperidol, fluphenazine, trifluoperazine dan thiothixine.Potensi anti dopaminergik tinggi, kemungkinan efek samping tinggi seperti distonia, akatisia,dan parkinsonisme. Pengaruhnya terhadap tekanan darah rendah. 4 Potensi sedang bila dosis APG I yang digunakan antara 10 - 50 mg. APG I potensisedang diantaranya perphenazine, loxapine dan molindone. Digunakan untuk penderita yangsulit terhadap toleransi efek samping APG I potensi tinggi dan potensi rendah. 4 Potensi rendah bila dosis APG I yang digunakan lebih dari 50 mg. APG I potensirendah diantaranya adalah clorpromazine, thiridazine, dan mesoridazine. Mempunyai efek samping sedasi, hipotensi ortostatik, lethargi dan gejala antikolinergik meningkat berupamulut kering retensi urine, pandangan kabur dan konstipasi. 4 Pembagian APG I bedasarkan rumus kimia: 5 1.Phenotiazine Rantai Aliphatic: Clorpromazine Rantai Piperazine: Perphenazine, Trifluoperazine, Fluphenazine. Rantai Piperidine: Thioridazine2 . B u t yr o p h e n o o n e : H a l o p e r i d o l 3 . D i p h e n yl - b u t yl piperidine: Pimozide CLORPROMAZINE (Largactil, Promactil, Cepezet) Clorpromazine (CPZ) adalah 2 -klor-N-(dimetil-aminopropil)-fenotiazin. D e r i v a t fenotiazin lain di dapat dengan cara substitusi pada tempat 2 dan 10 inti fenotiazin. 6 Farmakodinamik: CPZ berefek farmakodinamik sangat luas. Largactil diambil dari kata large action . 6 Fatmakokinetik:

pada umumnya semua fenotiazin di absorpsi baik bila diberikan per oral maupun parenteral. Penyebaran luas ke semua jaringan dengan kadar tertinggi di paru-paru,h a t i , kelenjar suprarenal dan limpa. Sebgaian fenotiazin mengalami h i d r o k s i l a s i d a n konjugasi, sebagian lagi diubah menjadi sulfoksid yang kemduian dieksresi bersama fesesd a n u r i n . S e t e l a h p e m b e r i a n C P Z d o s i s b e s a r , m a k a m a s i h d i t e m u k a n e k s r e s i C P Z a t a u metabolitnya selama 6-12 bulan. 5 Indikasi (obat ini dapat di pakai) pada: 6,7,8 -Skizofrenia dengan gejala agitasi, ansietas, tegang, bingung, i n s o m n i a , w a h a m , halusinasi;- P s i k o s i s m a n i k - d e p r e s i f ; Gangguan kepribadian-Psikosis involusional- P s i k o s i s p a d a a n a k Dalam dosis rendah dapat digunakan untuk mual, muntah maupun cegukan a t a u gangguan non psikosis dengan gejala agitasi tegang, gelisah, cemas dan insomnia. Dosis: 6,7, - D o s i s p e r m u l a a n 2 5 - 1 0 0 m g / h a r i -Dosis ditingkatkan sampai 300 mg/hari-Bila gejala belum hilang dosis dapat ditingkatkan p e r l a h a n - l a h a n h i n g g a 6 0 0 - 9 0 0 mg/hari. Cara pemberian : 6,7 - diberikan per-oral dengan dosis terbagi.- untuk efek cepat dapat diberikan per injeksi (im) dengan penderita dalam posisi berbaring(untuk mencegah timbulnya orthostatic hipotension yang sering terjadi). Efek samping : 6,7,8 - L e s u d a n n g a n t u k . -Hipotensi ortostatik. Mulut kering, hidung tersumbat, konstipasi dan amenore pada wanita Kontra indikasi : 6,7,8 Klorpromazine tidak boleh diberikan pada keadaan-keadaan : Koma.- K e r a c u n a n a l k o h o l , b a r b i t u r a t d a n n a r k o t i k a . Hipersensitif (allergik). TRIFLUOPERAZINE (Stelazine, Stelosi)Indikasi : 7 - Skizofrenia.- Psikosis paranoid (gangguan waham menetap).- Psikosis manik-depresif.gangguan tingkah laku pada Retardasi Mental. Dosis :

7 - dosis awal 2 3 x 2,5 mg.- dosis pemeliharaan 3 x 5 10 mg. Efek samping : 7 Ngantuk, pusing lemas.- G a n g g u a n e k s t r a p i r a m i d a l i s . - O c c u l o g y r i c crisis.- H i p e r e f l e k s i . -Kejang-kejang grandmal. Kontra indikasi : 7 - D e p r e s i S S P . - K o m a . - G a n g g u a n l i v e r . - D y s c r a s i a d a r a h . - H i p e r s e n s i t i f . FLUPHENAZINE Untuk kasus-kasus akut diberikan Flupenazine HCl (anatensol) dalam bentuk tabletdan injeksi. 4 Dosis :- 2,5 10 mg / hari dengan dosis terbagi.- Bila diperlukan dosis dapat dinaikkan sp 20 mg / hari.Untuk kasus-kasus kronis diberikan Flupenazine decanoat (flupenazine dilarutkandalam minyak), sebagai long acting anti psychotic (berefek panjang) --- Modecate injeksi(25mg / amp). 4 Dosis : 4,7 - awal : 12,5 mg / 2 minggu.- bila efek samping ringan/tidak ada, ditingkatkan 25 mg / 3 6 minggu. Efek samping : 4,7,8 -Tersering gangguan estra piramidalis.- T a r d i v e d i s k i n e s i a persistent.- N g a n t u k . - M i m p i 2 a n e h . Kontra indikasi : 4,7,8 - h i p e r s e n s i t i f . - D e p r e s i S S P b e r a t . PERPHENAZINE (Trifalon)Indikasi : 7 - G e j a l a p o s i t i f S k i z o f r e n i a . -Dalam dosis rendah digunakan untuk nausea, vomitus dan cegukan. Dosis : 7 - 3 x 4 - 8 mg / hari. Efek samping : 7 -Sering timbul gangguan ekstra piramidalis Gangguan endokrin, seperti : laktasi meningkat, gnekomasti, menstruasi t e r g a n g g u , sukar eyakulasi. Kontra indikasi : 7

- h i p e r s e n s i t i f . - K o m a . - D e p r e s i b e r a t . G a n g g u a n l i v e r . - G a n g g u a n d a r a h . THIORIDAZINEIndikasi : 7 - G e j a l a p o s i t i f S k i z o f r e n i a . -Depresi dengan agitasi, ansietas dan afek hipotim. Dosis : 7 - A w a l ( i n i t i a l ) : 3 x 5 0 1 0 0 m g / h a r i . -Pemeliharaan (maintenance) : 200 800 mg / hari. Efek samping : 7 -sedasi, mulut kering, gangguan akomodasi, vertigo, hipotensi ortostatik. - J a r a n g timbul ganguan ekstra piramidalis. Kontra indikasi : 7 Koma.- D e p r e s i S S P b e r a t . - D i s k r a s i a d a r h . H i p e r s e n s i t i f . HALOPERIDOL Haloperidol mempunyai afinitas yang kuat pada reseptor D 2 , lebih lemah antagonisreseptor kolinergik dan histamin. Kadar puncak plasma Haloperidol dalam waktu 2-6 jamsetelah pemberian oral dan dalam waktu 20 menit setelah pemberian intramuskular. Waktu paruhnya antara 10-12 jam. Diekskresi dengan cepat melalui urine dan tinja dan berakhir dalam 1 minggu setelah pemberian. 4 Secara farmakologi, struktur haloperidol berbeda dengan f e n o t i a z i n , t e t a p i butirofenon memperlihatkan banyak sifat farmakologi fenotiazin. Pada orang normal , efek haloperidol mirip fenotiazin piperazin. Haloperidol memperlihatkan antipsikotik yang kuat d a n e f e k t i f u n t u k f a s e m a n i a p e n ya k i t m a n i k d e p r s i f d a n s k i z o f r e n i a . E f e k f e n o t i a z i n piperazin dan butirofenon berbeda secara kuantitatif keran butirofenon sela in menghambatefek dopamin, juga meningkatkan turn over rate nya. 6 Secara farmakokinetik, haloperidol cepat diserap dari saluran cerna. Kadar puncaknyadalam plasma tercapai dalam waktu 2-6 jam sejak menelan obat, menetap sampai 72 jam danmasih dapat ditemukan dalam plasma sampai berminggu -minggu. Obat ini ditimbun dalamh a t i d a n k i r a - k i r a 1 % d a r i d o s i s y a n g d i b e r i k a n d i e k s k r e s i m e l a l u i e m p e d u . E k s r e s i haloperidol lambat melalui ginjal, kira -kira 40% obat dikeluarkan selama 5 hari sesudah pemberian dosis tunggal. 6

Dosis Haloperidol dapat dimulai dari 1 atau 2 mg dengan pemberian 2 atau 3 kali per hari, kemudian peningkatan dosis disesuaikan dengan gejala yang belum terkontrol, beberapakepustakaan mengatakan dosis per hari yang efektif antara 5-20 mg. Pada pasien dengan efek samping mininal dan belum tercapai respon terapi, dosis obat dapat ditingkatkan sampai dosis30-40 mg per hari. Setelah pemberian awal perlu dilakukan monitoring efikasi klinis, sedasiatau efek samping lainnya yang mungkin timbul sehingga dapat dilakukan penyesuaian dosisatau penggantian dengan antipsikotik lain. 4 Pada anak-anak atau usia lanjut dosis dapat diturunkan dan dapat dimulai dengan 0,5-1,5 mg per hari dengan pemberian 2 atau 3 kali perhari. 4 Haloperidol decanoate (injeksi long acting ) setelah disuntikan dilepas secara lambatke dalam pembuluh darah, sehingga pemberiannya tiap 3-4 minggu perkali, karena waktu paruhnya panjang. 4 Kontraindikasi pemberian Haloperidol adalah pasien dalam keadaan koma, depresiS S P y a n g d i s e b a b k a n a l k o h o l a t a u o b a t l a i n , s i n d r o m parkinson, usia lanjut dengan Parkinson Like Symptomps , wanita menyusui dan sesitif terhadap Haloperidol. 2,4,6,7,8 Interaksi Haloperidol akan menghambat metabolisme antidepresan trisiklik, dapatmengganggu efek antiparkinson dan levodopa, tekanan intra okuler bola mata dapat terjadiapabila diberikan bersama dengan antikolinergik. Metabolisme Haloperidol meningkat biladiberikan bersama dengan carbamazepine. 4 Efek samping yang paling sering adalah efek ekstrapirmidalis (EPS) seperti parkinsonlike symptomps , akatisia, diskinesia, distonia, hyperreflexia , r i g i d i t a s , o p i s t o t o n u s , d a n kadang-kadanga krisi okulogirik. Efek samping yang lain adalah tardive dyskinesia pada pemakaian haloperidol yang lama atau penghentian haloperidol tiba-tiba. Efek samping lainyang ringan seperti sedasi dan autonomik. Pemberian haloperidol dalam waktu lama dapatterjadi peningkatan berat badan dan penurunan fungsi kognitif. 4,6 PIMOZIDE (Orap)Indikasi : 5 -Gangguan skizofrenia kronik untuk memperbaiki sosialisasi. Dosis : 2 8 mg / hari. Efek samping : 7 -Jarang timbul gangguan ekstra piramidalis pada dosis terapeutik.

Kontra indikasi : 7 Koma.- H i p e r s e n s i t i f . - D e p r e s i e n d o g e n . - P e n y a k i t p a r k i n s o n . Obat antipsikotik tipikal biasanya menyebabk an gejala ekstrapiramidalis (SindromParkinsonisme): 2,5,9 - tremor (pada ektremitas dan lidah).- kaku kuduk.- hiper salivasi.- rigiditas.- jalan seperti robot, karena kaku otot tungkai.- ekspresi muka monoton (muka topeng), karena kaku otot wajah.bicara pelo.Bila terjadi Gangguan ekstra piramidalis (sindroma parkinsonisme), maka pemberianobat distop dan diganti dengan obat lain atau dosis obat diturunkan. Bila obat obat pengganti tidak tersedia atau obat tersebut sangat diperlukan, maka untuk menghilangkan sindroma parkinsonisme diberikan obat-obat anti sindroma parkinsonisme. Obat-obat anti SindromParkinsonisme: 9 1 . T r i h e k s i f e n i d i l Diberikan per-oral dengan dosis 3 x 2 4 mg / hari.2. Dipenhidramin (benadryl)Dapat diberikan per-oral atau per-enteral dengan dosis 50 100 mg / hari.3. Sulfas atropindapat diberikan per-oral atau per-enteraltablet 0,5 mg ; 3 x 1injeksi 0,25 mg/amp. ; 3 x 1 amp.4 . B e n z o d i a z e p i n . Obat-obat APG I yang masih sering digunakan adalah Haloperidol, Fluphenazine,Trifluoperazine dan Clor promazine. Cara pemberian APG I dapat secara per oral, injeksi short acting maupun injeksi long acting (depot). Injeksi shot acting pemberiannya secaraintramuscular (IM), biasanya digunakan untuk pasien yang agitasi atau menolak minumobat.efek klinis cepat diperoleh setelah pemberian. 4 ANTIPSIKOTIK GENERASI KEDUA (APG II) APG II sering disebut juga sebagai Serotonin Dopamin Antagosis (SDA) a t a u antipsikotik atipikal. APG II mempunyai mekanisme kerja melalui interaksi anatar serotonindan dopamin pada ke 4 jalur dopamin di otak. Hal ini yang menyebabkan efek samping EPSlebih rendah dan sanagat efektif untuk mengatasi gejala negatif. Perbedaan antara APG I danAPG II adalah APG I hanya dapat memblok reseptor D 2 sedangkan APG II memblok secara bersamaan reseptor serotonin (5HT 2A ) dan reseptor dopamin (D 2 ). APG yang dikenal saat iniadalah clozapine, risperidone, olanzapine, quetiapine, zotepine, ziprasidone, aripiprazole.Saat ini antipsikotik ziprasidone belum tersedia di Indonesia. 2,4 Kerja obat antipsikotik generasi kedua pada dopamin

pathways : 4 1. Mesokortikal Pathways Antagonis 5HT 2A tidak hanya akan menyababkan berkurangnya blokade terhadap a n t a g o n i s D 2 t e t a p i j u g a m e n ya b a b k a n t e r j a d i n ya a k t i v i t a s d o p a m i n pathways sehingga terjadi keseimbangan antara keseimbangan antara serotonin dan dopamin.APG II lebih berpengaruh banyak dalam memblok reseptor 5HT 2A dengan demikianmeningkatkan pelepasan dopamin dan dopamin yand dilepas menang daripada yangdihambat di jalur mesokortikal. Hal ini m enyebabkan berkurangnya gejala negatif maka tidak terjadi lagi penurunan dopamin di jalur mesokortikal dan gejala negatif yang ada dapat diperbaiki.APG II dapat memperbaiki gejala negatif jauh lebih baik dibandingkan APG I karenadi jalur mesokortikal reseptor 5HT 2A jumlahnya lebih banyak dari reseptor D 2 , d a n APG II lebih banyak berkaitan dan memblok reseptor 5HT 2A dan sedikti memblok reseptor D 2 a k i b a t n ya d o p a m i n y a n g d i l e p a s j u m l a h n ya l e b i h b a n ya k , k a r e n a i t u defisit dopamin di jalur mesokrtikal berku rang sehingga menyebabkan perbaikan gejala negatif skizofrenia. 2. Mesolimbik Pathways APG II di jalur mesolimbik, antagonis 5HT 2A gagal untuk mengalahkan antagonis D 2 di jalur tersebut. jadi antagonsis 5HT 2A tidak dapat mempengaruhi blokade reseptor D 2 di mesolimbik, sehingga blokade reseptor D 2 menang. Hal ini yang menyababkanAPG II dapat memperbaiki gejala positif skizofrenia. Pada keadaan normal serotoninakan menghambat pelepasan dari dopamin. 3.

Tuberoinfundibular Pathways APG II di jalur tuberoinfundibular, antagonis reseptor 5HT 2A dapat mengalahkana n t a g o n i s r e s e p t o r D 2 . H u b u n g a n a n t a r a n e u r o t r a n s m i t e r s e r o t o n i n d a n d o p a m i n s i f a t n ya antagonis dan resiprokal dalam kontrol sekresi prolaktin dari hipofise.D o p a m i n a k a n m e n g h a m b a t p e n g e l e p a s a n p r o l a k t i n , s e d a n g k a n s e r o t o n i n menigkatkan pelepasan prolaktin. Pemberian A P G I I d a l a m d o s i s t e r a p i a k a n menghambat reseptor 5HT 2A sehingga menyebabkan pelepasan dopamin menigkat. Inim e n g a k i b a t k a n pelepasan prolaktin menurun sehingga tidak t e r j a d i hiperprolaktinemia. 4. Nigrostriatal Pathways APG II dalam klinis praktis, memiliki empat keuntungan, yaitu: 4 1.APG II menyebabkan EPS jauh lebih kecil dibandingkan APG I, umunya pada dosisterapi sangat jarang terjadi EPS.2 . A P G I I d a p a t m e n g u r a n g i g e j a l a n e g a t i f d a r i s k z o f r e n i a d a n t i d a k m e m p e r b u r u k gejala negatif seperti yang terjadi pada pemberian APG II.3 . A P G I I m e n u r u n k a n g e j a l a n a f e k t i f d a r i s k i z o f r e n i a d a n s e r i n g d i g u n a k a n u n t u k pengobatan depresi dan gangguan bipolar yang resisten.4.APG II menurunkan gejala kognitif pada pasien skizofrenia dan penyakit Alzheimer.Antipsikotik generasi kedua yang digunakan sebagai: 4 First line : Risperidone, Olanzapine, Quetiapine, Ziprasidone, Aripiprazole Second line : Clozapine.Obat antipsikotik yang sering digunakan ada 21 jenis yaitu 15 jenis berasal dari APG Idan 6 jenis berasal dari APG II. Keuntungan yang didapatkan dari pemakaian APG II selaine f e k s a m p i n g y a n g m i n i m a l j u g a d a p a t m e m p e r b a i k i g e j a l a n e g a t i f , k o g n i t i f d a n m o o d sehingga mengurangi ketidaknyamanan dan ket idakpatuhan pasien akibat pemakian obatantipsikotik. 4 Pemakaian APG II dapat meningkatkan angka remisi dan menigkatkan kualitas hidup penderita skizofrenia karena dapat mengembalikan fungsinya dalam masyarakat. Kualitashidup seseorang yang menurun dapat d inilai dari aspek occupational dysfunction, social dysfunction, instrumental skills deficits, self-care, dan independent living . 4 CLOZAPINE

Merupakan APG II yang pertama dikenal, kurang menyebabkan timbulnya EPS, tidak menyebabkan terjadinya tardice dyskinesia d a n t i d a k t e r j a d i p e n i n g k a t a n d a r i p r o l a k t i n . Clozapine merupakan gold standard pada pasien yang telah resisten dengan obat antipsikotik l a i n n ya . P r o f i l f a r m a k o l i g i k n ya a t i p i k a l b i l a d i b a n d i n g k a n d e n g a n a n t i p s i k o t i k l a i n . Dibandingkan terhadap psikotropik yang lain, clozapine menunjukkan efek dopaminergik r e n d a h , t e t a p i d a p a t m e m p e n g a r u h i f u n g s i s a r a f d o p a m i n p a d a s i s t e m m e s o l i m b i k - mesokortikal otak, yang berhubungan dengan fungsi emosional dan mental yang lebih tinggi yang berbeda dari dopamin neuron di daerah n i g r o s t r i a t a l ( d a r a h g e r a k ) d a n tuberoinfundibular (daerah neruendokrin). 4 Clozapine efektif untuk menggontrol gejala-gejala psikosis dan skizofrenia baik yang positif (iritabilitias) maupun yang negatif ( social disinterest dan incompetence, personal neatness ). Efek yang bermanfaat terlihat dalam waktu 2 minggu, diikuti perbaikan secara bertahap pada minggu-minggu berikutnya. Obat ini berguna untuk pasien yang refrakter danterganggu berat selam pengobatan. Selain itu, karena resiko efek s amping EPS yang sangatrendah, obat ini cocok untuk pasien yang menunjukkan gejala EPS yang berat bila diberikanantipsikosis yang lain. Namun, karena clozapin memiliki efek resiko agranulositosis yanglebih tinggi dibandingkan antipsikosis yag lain, maka pengunaannya di batasi hanya pada p a s i e n ya n g r e s i s t e n a t a u t i d a k d a p a t m e n t o l e r a n s i a n t i p s i k o s i s l a i n . P a s i e n y a n g d i b e r i clozapine perlu di pantau sel darah putihnya setiap minggu. 4,6,10 Secara farmakokinetik, clozapine di absorpsi secara cepat dan sempurna p a d a pemberian per oral. Kadar puncak plasma tercapai pada kira -kira 1,6 jam setelah pemberiano b a t . C l o z a p i n e s e c a r a e k s t e n s i f d i i k a t p r o t e i n p l a s m a ( > 9 5 % ) , o b a t i n i d i m e t a b o l i s m e hampir sempurna sebelum dieksresi lewat urin dan tinja (30% melaui kantong empedu dan5 0 % m e l a u i u r i n e ) , d e n g a n w a k t u p a r u h r a t a - r a t a 1 1 , 8 j a m s e h i n g g a p e m b e r i a n n y a dianjurkan 2 kali dalam sehari. 6 Distribusi dari clozapine dibandingkan obat antipsikotik lainnya lebih rendah. Umunya afinitas dari clozapine rendah pada reseptor D 2 dan tinggi padareseptor 5HT 2A sehingga cenderung rendah untuk menyebabkan terjadinya efek samping EPS. Pada reseptor D 4 afinitasnya lebig tinggi 10 kali lipat dibandingkan antipsikotik lainnya,dimana reseptor D

4 terdapat pada daerah korteks dan sedikit pada daerah srtiatal. Hal ini lahyang membedakan clozapine dengan APG I. 4 Dosis : 4,7 - H a r i 1 : 1 2 x 1 2 , 5 m g . - B e r i k u t n ya d i t i n g k a t k a n 2 5 5 0 m g / h a r i s p 3 0 0 4 5 0 m g / h a r i d e n g a n p e m b e r i a n terbagi.- D o s i s m a k s i m a l 6 0 0 m g / h a r i . -Sediaan yang ada di pasaran tablet 25 mg dan 100 mg Efek samping : 4,7 -granulositopeni, agranulositosis, trombositopeni, eosinofilia, leukositosis, leukemia.-Ngantuk, lesu, lemah, tidur, sakit kepala, bingung, gelisah, agitasi, delirium Mulut kering atau hipersalivasi, pengl ihata kabur, takikardi, p o s t u r a l h i p o t e n s i , hipertensi.D s b . Kontra indikasi : 4,7 -Ada riwayat toksik/hipersensitif. - G a n g g u a n f u n g s i S u m s u m t u l a n g . - E p i l e p s i y a n g t i d a k t e r k o n t r o l . -Psikosis alkoholik dan p s i k o s i s t o k s i k l a i n n ya . - I n t o k s i k a s i o b a t . - K o m a . K o l l a p s s i r k u l a s i . - D e p r e s i S S P . -Ganguan jantung dan ginjal berat.- G a n g g u a n l i v e r . RISPERIDONE Risperidone merupakan obat APG II yang kedua diterima oleh FDA ( Food and Drug Administration ) sebagai antipsikotik setelah clozapine. Rumus k i m i a n y a a d a l a h benzisoxazole derivative. Absorpsi risperidone di usus tidak di pengaruhi oleh makanan dane f e k t e r a p e u t i k n y a t e r j a d i d a l a m d o s i s r e n d a h , p a d a d o s i s t i n g g i d a p a t t e r j a d i E P S . Pemakaian risperidone yang teratur dapat mencegah terjadinya kekambuhan dan menurunkan jumlah dan lama perawatan sehingga baik digunakan dalam dosis pemeliharaan. Pemakaianriperidone masih diizinkan dalam dosis sedang, setelah pemberian APG I dengan dosis yangk e c i l d i h e n t i k a n , m i s a l n ya p a d a p a s i e n u s i a l a n j u t d e n g a n p s i k o s i s , a g i t a s i , g a n g g u a n perilaku yang di hubungkan dengan demensia. 4 Risperidone dapat memperbaiki skizofrenia yang gagal di terapi dengan APG I tetapihasil pengobatannya tidak sebaik clozapine. Obat ini juga dapat memperbaiki fungsi kognitif t i d a k h a n ya p a d a s k i z o f r e n i a t e t a p i j u g a p a d a p e n d e r i t a d e m e n s i a m i s a l n ya d e m e n s i a Alzheimer. 4 Metabolisme risperidone sebagian besar terjadi di hati oleh enzim CYP 2D6 menjadi9hydroxyrisperidone dan sebagian kecil oleh enzim CYP 3A4.

Hydroxyrisperiodne m e m p u n ya i p o t e n s i a f i n i t a s t e r h a d a p r e s e p t o r d o p a m i n ya n g s e t a r a d e n g a n risperidone.E k s r e s i t e r u t a m a m e l a l u i u r i n . M e t a b o l i s m e r i s p e r i o d n e d i h a m b a t o l e h a n t i d e p r e s a n fluoxetine dan paroxetine, karena antidepresan ini menghambat kerja dari enzim CYP 2D6dan CYP 3A4 sehingga pa da pemberian bersama antidepresan ini, maka dosis risperidone harus dikurangi untuk meminimalkan timbulnya efek samping dan toksik. Metabolisme obati n i d i p e r c e p a t b i l a d i b e r i k a n bersamaan carbamazepin, karena menginduksi CYP 3A4sehingga perlu peningkatan dosis risperidone pada pemberiaan bersama c a r b a m a z e p i n disebabkan konsentrasi risperidone di dalam plasma rendah. 4 Indikasi : 4,7 -Skizofrenia akut dan kronik dengan gejala positif dan negatif. - G e j a l a afektif pada skizofrenia (skizoafektif). Dosis : 4,7 -Hari 1 : 1 mg, hari 2 : 2mg, hari 3 : 3 mg. -Dosis optimal - 4 mg / h a r i d e n g a n 2 x p e m b e r i a n . -Pada orang tua, gangguan liver atau ginjal dimulai dengan 0,5 mg, ditingkatkan sp 1 2 mg dengan 2 x pemberian. Umunya perbaikan mulai terlihat dalam 8 minggu dari pengobatan awal, jika belumterlihat respon perlu penilaian ulang.- K a d a r p u n c a k p l a s m a d i c a p a i d a l a m waktu 1-2 jam setelah pemberian oral. Efek samping: 4,7 E P S -Peningkatan prolaktin (ditandai dengan gangguan m e n s t r u a s i , g a l a k t o r e a , d i s f u n g s i seksual)- S i n d r o m a n e u r o l e p t i k malignan-P en i n gkat an be rat b ad an - S e d a s i P u s i n g - K o n s t i p a s i - T a k i k a r d i OLANZAPINE Merupakan derivat dari clozapine dan dikelompokkan d a l a m g o l o n g a n Thienobenzodiazepine. Absorpsi tidak dipengaruhi oleh makanan. Plasma puncak olanzapined i c a p a i d a l a m w a k t u 5 - 6 j a m s e t a l a h p e m b e r i a n o r a l , s e d a n g k a n p a d a p e m b e r i a n intramuskular dapat dicapai setelah 15-45 menit dengn waktu paruh 30 jam (antara 21 -54 jam) sehingga pemberian cukup 1 kali sehari. 4 Olanzapine merupaka antagonis monoaminergik se lektif yang mempunyai afinitasyang kuat terhadap reseptor dopamin (D 1D 4 ), serotonin (5HT 2A/2c ), Histamin (H

1 ) dan 1 adrenergik. Afinitas sedang dengan reseptor kolinergik muskarinik (M 1-5 ) d a n s e r o t o n i n (5HT 3 ). Berikatan lemah dengan reseptor GABA A , b e n z o d i a z e p i n d a n - a d r e n e r g i k . Metabolisme olanzapine di sitokrom P450 CYP 1A2 dan 2D6. Metabolisme akan meningkat pada penderita yang merokok dan menurun bila diberikan bersama dengan antidepresanfluvoxamine atau antibiotik ciprofloxacin. Afinitas lemah pada sitokrom P450 hati sehingga pengaruhnya terhadap metabolisme obat lain rendah dan pengaruh obat lain minimal terhadapkonsentrasi olanzapine. 4 Eliminasi waktu paruh dari olanzapine memanjang pada penderita usia lanjut. Cleareance 30% lebih rendah pada wanita dibanding pria, hal ini menyebabkan terjadinya perbedaan efektivitas dan efek samping anatar wanita dan pria. Sehingga perlu modifikasidosis yang lebih rendah pada wanita. Cleareance olanzapine meningkat sekitar 40% pada perokok dibandingkan yang tidak merokok, sehingga perlu penyesuaian dosis yang lebih tinggi pada penderita yang merokok. 4 Indikasi : 4,7 -Sizofrenia atau psikosis lain dengan gejala positive dan negatif. E p i s o d e m a n i k m o d e r a t d a n s e v e r e . -Pencegahan kekambuhan gangguan bipoler. Dosis : 4,7 -Untuk skizofrenia mulai dengan dosis 10 mg 1 x sehari. Untuk episode manik mulai dengan dosis 15 mg 1 x sehari. Untuk pecegahan kekambuhan gangguan bipolar 10 mg / hari. Efek samping: 4,7 -Penigkatan berat badan S o m n o l e n Hipotensi ortostatik berkaitan dengan blokade reseptor 1 -EPS dan kejang rendah -

Insiden tardive dyskinesia rendah QUETIAPINE Struktur kimia yang mirip dengan clozapine, m a s u k d a l a m k e l o m p o k dibenzothiazepine derivates. A b s o r p s i n ya b e r l a n g s u n g c e p a t s e t e l a h p e m b e r i a n o r a l , konsentrasi plasma puncak dicapai dalam waktu 1,5 jam setelah pemberian. Metabolisme terjadi di hati, pada jalur sulfoxidation dan oksidasi menjadi metabolit tidak aktif dan waktu paruhnya 6 jam. 4 Quetiapine merupaka antagonis reseptor serotonin (5HT 1A dan 5HT 2A ) , r e s e p t o r dopamin (D 1 dan D 2 ), reseptor histamin (H 1 ), reseptor adrenergik 1 dan 2. Afinitasnya lemah pada reseptor muskarinik (M 1 ) dan reseptor benzodiazepin. Cleareance quetiapine menurun4 0 % p a d a p e n d e r i t a u s i a l a n j u t , s e h i n g a p e r l u p e n ye s u a i a n d o s i s ya n g l e b i h r e n d a h d a n menurun 30% pada penderita yang mengalami gangguan fungsi hati. Cleareance quetiapinem e n i n g k a t a p a b i l a p e m b e r i a n n y a d i l a k u k a n b e r s a m a a n d e n g a n a n t i e p i l e p t i k f e n i t o i n , barbiturat, carbamazepin dan antijamur ketokonazole. 4 Quetiapine dapat memperbaiki gejala positif, negatif, kognitif dan mood. Dapat jugamemperbaiki pasien yang resisten dengan antipsikotik generasi pertama tetapi hasilnya tidak sebaik apabila di terapi dengan clozapine. Pemberian pada pasi en pertama kali mendapatquetiapine perlu dilakukan titrasi dosis untuk mencegah terjadinya sinkope dan hipotensi postural. Dimulai dengan dosis 50 mg per hari selama 4 hari, kemudian dinaikkan menjadi100 mg selama 4 ahri, kemudian dinaikkan lagi menjadi 300 mg. Sete;ah itu dicari dosisefektif antara 300-450 mg/hari. Efek samping obat ini yang sering adalah somnolen, hipotensi postural, pusing, peningkatan berat badan, takikardi, dan hipertensi. 4 ZIPRASIDONE

A P G I I d e n g a n s t r u k t u r k i m i a ya n g b a r u , o b a i i n i b e l u m t e r s e d i a d i I n d o n e s i a . Ziprasidone merupakan antipsikotik dengan efek antagonsis antara reseptor 5HT 2A dan D 2 Berinteraksi juga denga reseptor 5HT 2C , 5HT 1D dan 5HT 1A , afinitasnya pada reseptor ini samaatau lebih besar dari afinitas pada reseptor D 2 . Afinitas sedang pada reseptor histamin dan 1. Ziprasidone tidak bekerja pada muskarinik (M 1 ). 4 Ziprasidone juga antipsikotik yang mempunyai mekanisme kerja yang unik karenamenghambat pengambilan kembali ( reuptake ) neurotransmiter serotonin dan norepineprine disinaps. Obat ini efektif digunakan untuk gejala negatif dan penderita yang refrakter dengan antipsikotik. Obat ini aman diberikan pada penderita usia lanjut. 4 Absorpsi ziprasidone akan meningkat dengan adanya makan, tetapi tidak dipangruhioleh usia, jenis kelamin, gangguan fungsi hati atau ginjal. Konsentrasi plasma puncak dicapaidalam waktu 2-6 jam setelah pemberian oral denga waktu paruh obat rata -rata 5-10 jam,sehingga pemberiannya 2 kali sehari. Metabolsime ziprasidone melalui hati, sebagian besar pada isoenzim CYP 3A4 dan sebagian kecil di CYP 1A2. Mekanisme kerja farmakologik d i p e r k i r a k a n p r o - s e r o t o n e r g i k d a n p r o noradregenik sehingga di prediksi dapat bekerjasebagai antidepresan dan ansiolitik. Efikasi dari ziprasidone terjadi pad a dosis 80-160mg/hari, untuk pengobatan terhadap gejala positif, negatif, dan depresif pada p a s i e n skizofrenia. 4 Dosis intial yang aman diberikan tanpa dosis titrasi adalah sebesar 40 mg perhari.Pemberiannya akan semakin efektif bila bersamaan dengan makan an. Dosis pemeliharaan berkisar antara 40-60 mg per hari. 4 Terjadinya efek samping EPS rendah dan tidak terjadi peningkatan kadar prolaktin.Efek samping yang dijumpai selama uji klinis adalah somnolen (14%), peningkatan berat badan (10%), gangguan pernafasan (8%), EPS (5%), dan bercak-bercak

merah di kulit (4%).Peningkatan berat badan sangat kecil atau dapat dikatan tidak ada, karena bekerja sangatl e m a h p a d a r e s e p t o r A H 1 walaupun bekerja juga sebagai antagonis pada reseptor 5HT 2c .Ziprasidone tidak menyebabkan gangguan jantung. 4 ARIPIPRAZOLE Merupakan antipsikotik generasi baru, yang bersifat partial agonis pada reseptor D 2 dan reseptor serptonin 5HT 1A serta antagonis pada reseptor serotonin 5HT 2A . Aripiprazole bekerja sebagai dopamin sistem stabilizer artinya menghasilkan signal transmisi dopamin y a n g s a m a p a d a k e a d a a n h i p e r a t a u hipo-dopaminergik karena pada keadaan hiperdopaminergik aripiprazole afinitasnya lebih kuat dari dopamin akan mengeser secarakompetitif neurotransmiter dopamin dan berik atan dengan reseptor dopamin. Pada keadaanhipodopaminergik maka aripiprazole dapat menggantikan peran neurotransmiter dopamin danakan berikatan dengan reseptro dopamin. 4 Aripiprazole di metabolisme di hati melaui isoenzim P450 pada CYP 2D6 dan CYP3 A 4 , m e n j a d i d e h yd r o - a r i p i p r a z o l e . A f i n i t a s d a r i h a s i l m e t a b o l i s m e ini mirip dengana r i p i p r a z o l e p a d a r e s e p t o r D 2 d a n b e r a d a d i p l a s m a s e b e s a r 4 0 % d a r i k e s e l u r u h a n aripiprazole. Waktu paruh berkisar antara 75-94 jam sehingga pemberian cukup 1 kali sehari.Absorpsi aripiprazole mencapai konsentrasi plasma ouncak dalam waktu 3 -5 jam setelah pemberian oral. Aripiprazole sebaiknya diberikan sesudah makan, terutama pada pasien yangmempunyai keluhan dispepsia, mual dan muntah. 4 Indikasi : - S k i z o f r e n i a . Dosis : -10 atau 15 mg 1 x sehari. Efek samping : - S a k i t k e p a l a . - M u a l , m u n t a h . K o n s t i p a s i . -Ansietas, insomnia, somnolens.A k h a t i s i a . E.PROFIL EFEK SAMPING Efek samping pada obat anti-psikosis dapat berupa: 5 Sedasi dan inhibisi psikomotor (rasa mengantuk, kewaspadaan berkurang, kinerja psikomotor menurun, kemampuan kognitif menurun.

 Gangguan otonomik (hipotensi, antikolinergik/parasimpatolitik: mulut kering,kesulitan miksi dan defekasi, hidung tersumbat, pandangan mata k a b u r , t e k a n a n intraokuler meninggi, gangguan irama jantung) Gangguan ekstrapiramidal (distonia akut, akathisia, sindrom parkinson : t r e m o r , bradikinesia, rigiditas). Gangguan endokrin (amenorrhoe, gynaecomastia), metabolik (jaundice), hematologik (agranulocytosis), biasanya pada pemakaian jangka panjang.Efek samping ini ada yang dapat di tolerir oleh pasien, ada yang lambat, dan ada yangsampai membutuhkan obat simptomatis untuk meringankan penderitaan pasien.Dalam penggunaan obat anti-psikosis yang ingin dicapai adalah optimal responsewith minimal side effect. Efek samping dapat juga irreversible : tardive dyskinesia (gerakan berulanginvolunter pada : lidah, wajah, mulut/rahang, dan anggota gerak, dimana pada waktu tidur g e j a l a t e r s e b u t m e n g h i l a n g ) . B i a s a n ya t e r j a d i p a d a pemakaian jangka panjang (terapi pemeliharaan) dan pada pasien usia lanjut . Efek samping ini tidak berkaitan dengan dosis obat anti-psikosis ( non dose related ).Bila terjadi gejala tersebut : obat anti-psikosis perlahan-lahan dihentikan, bisa dicoba pemberian obat Reserpine 2,5 mg/h, (dopamine depleting agent), p e m b e r i a n o b a t a n t i parkinson atau I-dopa dapat memperburuk keadaan. Obat pengganti anti-psikosis yang paling baik adalah Clozapine 50-100 mg/h. Pada penggunaan obat anti-psikosis jangka panjang, secara periodik harus dilakukan pemeriksaan laboratorium : d a r a h r u t i n , u r i n e l e n g k a p , f u n g s i h a t i , f u n g s i g i n j a l , u n t u k deteksi dini perubahan akibat efek samping obat.O b a t a n t i - p s i k o s i s h a m p i r t i d a k p e r n a h menimbulkan kematian sebagai akinat overdosis atau untuk bunuh diri. Namun demikian untuk menghindari akibat yang kurangmenguntungkan sebaiknya dilakukan lavage lambung bila obat belum lama dimakan. 2 F. INTERAKSI OBAT 5

Antipsikosis + Antipsikosis lain = potensi efek samping obat dan tidak ada bukti lebihefektif (tidak ada sinergis antara 2 obat anti -psikosis). Misalnya, Chlorpromazine +Reserpine = potensiasi efek hipotensif. Antipsikosis + Antidepresan trisiklik = efek samping antikolinergik meningkat (hati-hati pada pasien dengna hipertrofi prostat, glaukoma, ileus, penyakit jantung). Antipsikosis + anti-anxietas = efek sedasi meningkat, bermanfaat untuk kasus dengangejala dan gaduh gelisah yang sangat hebat ( acute adjunctive therapy) . Antispikosis + ECT = dianjurkan tidak memberikan obat anti-psikosis pada pagi harisebelum ECT (Electro Convulsive Therapy) oleh karena angka mortalitas yang tinggi. Antipsikosis + antikonvulsan = ambang konvulsi menurun, kemungkinan serangank e j a n g m e n i n g k a t , o l e h k a r e n a i t u d o s i s a n t i k o n v u l s a n h a r u s l e b i h besar ( dose-related ). Yang paling minimal menurunkan ambang kejang adalah obat anti-psikosisHaloperidol. Antipsikosis + Antasida = efektivitas obat antu -psikosis menurun d i s e b a b k a n gangguan absorpsi. G.CARA PENGGUNAAN Pemilihan Obat Pada dasarnya semua obat anti -psikosis mempunyai efek primer (efek klinis) yang sama pada dosis ekivalen , perbedaan terutama pada efek sekunder (efek samping ;sedasi, otonomik, ekstrapiramidal). 5 A n t i - p s i k o s i s M g . E q D o s i s ( M g / h ) S e d a s i O t o n o m i k E k s . P i r . C h l o p r o m a z i n e 1 0 0 1 5 0 1 6 0 0 + + + + + + + + T h i o r i d a z i n e 1 0 0 1 0 0 9 0 0 + + + + + + + P e r p

h i 4 + l a 5 6 + e e 6 + p l 1 + i z e 6 + o e 2 + Z p 5 1 + p 2 1 + s i e 9 Q a 1

e n 8 + u z 0 F n 5 0 + e 2 0 + m i 2 + + z 2 0 + o i 0 0 + i 0 6 + p d 2 + u p 0 a 5 0 o i + l

n e + T p n + u a 5 + H r 2 0 + z + a i + P

a 8 + r e e + p i + l d + o d 2 + C p 2 + t n 7 0 S i 5 + e e 5 + u i 2 0 i e o 2 + d 0 + i

z 8 + f r 5 + h n + o o +

l n +

l e 0

r 0 0 R

e i 0

t n 5

r n + i e 0

4 0 0 + + O l a z a p i e 1 0 1 0 2 0 + + + A r i i p r a o l e 1 1 0 2 0 + + Pemilihan jenis obat anti-psikosis mempertimbangkan gejala psikosis yang dominan dan efek samping

+ n n

p z 0 +

obat. Pergantian obat disesuaikan dengan dosis ekivalen. Apabila obat anti-psikosis tidak memberikan respons klinis dalam dosis yang sudahoptimal setelah jangka waktu yang memadai, dapat diganti dengan obat anti-psikosislain (sebaiknya dari golongan yang tidak sama), dengan dosis ekivalen-nya , dimana profil efek samping belum tentu sama. Apabila dalam riwayat penggunaan obat anti-psikosis sebelumnya, jenis obat anti psikosis tertentu yang sudah terbukti efektif dan ditolerir dengan baik efek samping-nya, dapat dipilih kembali untuk pemakaian sekarang. Apabila gejala negatif (afek tumpul, penarikan diri, hipobulia, isi pik iran miskin)lebih menonjol dari gejala positif (waham, halusinasi, bicara kacau, perilaku tak t e r k e n d a l i ) p a d a p a s i e n Skizofrenia, pilihan obat antipsikosis atipikal perludipertimbangkan. Khususnya pada penderita Skizofrenia yang tidak dapat mentolerir efek samping ekstrapiramidal atau mempunyai risiko medik dengan adanya gejalaekstrapiramidal (neuroleptic induced medical complication). Pengaturan Dosis Dalam pengaturan dosis perlu dipertimbangkan : 5

Onset efek primer (efek klinis): sekitar 2 4 m i n g g u Onset efek sekunder (efek samping): sekitar 2 6 jam. Waktu paruh : 12 14 jam (pemberian obat 1-2 x perhari). Dosis pagi dan malam dapat berbeda untuk mengurangi dampak dari efek samping(dosis pagi kecil, dosis malam lebih besar) sehingga tidak begitu mengganggu kualitashidup pasien.Mulai dengan dosis awal sesuai dengan dosis anjuran, dinaikkan setiap 2-3 hari sampai mencapai dosis efektif (mulai timbul peredaran Sindrom Psikosis) dievaluasi setiap 2 minggu dan bila perlu dinaikkan dosis optimal dipertahankan sekitar 8-12 minggu (stabilisasi) diturunkan setiap 2 minggu dosis maintenance d i p e r t a h a n k a n 6 b u l a n s a m p a i 2 t a h u n ( d i s e l i n g i d r u g holiday 1-2 hari/minggu) tapering off (dosis diturunkan tiap 2-4 minggu) stop. Lama Pemberian U n t u k p a s i e n d e n g a n s e r a n g a n S i n d r o m P s i k o s i s ya n g m u l t i e p i s o d e , t e r a p i pemeliharaan (maintenance) diberikan paling sedikit selama 5 tahun. Pemberian yang cukuplama ini dapat menurunkan derajat kekambuhan 2,5 5 kali.Efek obat anti-psikosis secara relatif berlangsung lama, sampai beberapa hari setelahd o s i s t e r a k h i r m a s i h m e m p u n ya i e f e k k l i n i s . S e h i n g g a t i d a k l a n g s u n g m e n i m b u l k a n kekambuhan setelah obat dihentikan, biasanya satu bulan kemudian baru gejala SindromPsikosis kambuh kembali

Hal tersebut disebabkan metabolisme dan ekskresi obat sangat lambat, m e t a b o l i t - metabolit masih mempunyai keaktifan anti-psikosis.Pada umumnya pemberian obat anti-psikosis sebaiknya dipertahankan selama 3 bulansampai 1 tahun setelah semua gejala psikosis mereda sama sekali. Untuk Psikosis Reaktif Singkat penurunan obat secara bertahap setelah hilangnya gejala dalam kurun waktu 2minggu 2 bulan. Obat anti psikosis tidak menimbulkan gejala lepas obat yang hebat walaupun diberikandalam jangka waktu lama, sehingga potensi ketergantungan obat kecil sekali.P a d a p e n g h e n t i a n ya n g m e n d a d a k d a p a t t i m b u l g e j a l a Cholinergic Rebound :gangguan lambung, mual, muntah, diare, pusing, gemetar dan lain -lain. Keadaan ini akanmereda dengan pemberian anticholinergi c agent (injeksi Sulfas Atropin 0,25 mg (im),tablet Trihexyphenidyl 3x 2 mg/h).O l e h k a r e n a i t u p a d a p e n g g u n a a n b e r s a m a o b a t a n t i - p s i k o s i s + a n t i p a r k i n s o n , b i l a sudah tiba waktu penghentian obat, obat antipsikosis dihentikan lebih dahulu, kemudian barumenyusul obat antiparkinson. 5 Penggunaan Parenteral Obat anti-psikosis long acting ( Fluphenazine Decanoate 25 mg/cc atau HaloperidolDecanoas 50 mg/cc, im, setiap 2 4 minggu sangat berguna untuk pasien yang tidak mau atau sulit teratur makan obat atau apapun yang tidak efektif terhadap medikasi oral.S e b a i k n y a s e b e l u m p e n g g u n a a n p a r e n t e r a l d i b e r i k a n s e c a r a o r a l l e b i h d a h u l u beberapa minggu untuk melihat apakah terdapat efek hipersensitivitas.D o s i s m u l a i d e n g a n c c s e t i a p 2 m i n g g u p a d b u l a n p e r t a m a k e m u d i a n b a u ditingkatkan menjadi 1 cc setiap bulan.P e m b e r i a n o b a t a n t i p s i k o s i s l o n g a c t i n g h a n y a u n t u k t e r a p i s t a b i l i s a s i d a n pemeliharaan (maintenance therapy) t e r h a d a p k a s u s S k i z o f r e n i a . 1 5 2 5 % k a s u s menunjukkan toleransi yang baik terhadap efek samping ektrapiramidal. 5 H.PERHATIAN KHUSUS Efek samping yang sering timbul dan tindakan mengatasinya : 5 Penggunaan Chlorpromazine injeksi (im) : sering menimbulkan Hipotensi Ortostatik pada waktu perubahan posisi tubuh (efek alfa adrenergic b l o c k a d e ) . Tindakan mengatasinya dengan injeksi Nor-adrenaline (Nor-epinephrine) sebagaialfa adrenergic stimulator Dalam keadaan ini tidak diberikan Adrenaline

oleh karena bersifat alfa dan betaa d r e n e r g i c s t i m u l a t o r s e h i n g g a e f e k b e t a a d r e n e r g i c t e t a p a d a d a n d a p a t t e r j a d i Shock.Hipotensi ortostatik seringkali dapat dicegah dengan tidak langsung bangun setelah mendapat suntikan dan dibiarkan tiduran selama sekitar 5-10 menit.Bila dibutuhkan dapat diberikan Norepinephrine bitartrate (LEVOPHED Abbotatau RAIVAS Dexa Medica atau VASCON Fahrenheit) ampul 4 mg/4cc dalaminfus 1000 ml dextrose 5% dengan kecepatan infus 2-3cc/menit.O b a t anti-psikosis yang kuat (Haloperidol) sering menimbulkan g e j a l a n Ekstrapiramidal/ Sindrom Parkinson . T i n d a k a n m e n g a t a s i n y a d e n g a n t a b l e t Trihexyphenidyl (Artane) 3-4x 2 mg/hari, Sulfas Atropin 0,50-0,75 mg (im).Apabila Sindrom Parkinson sudah terkendali diusahakan penurunan dosis secara b e r t a h a p , u n t u k m e n e n t u k a n a p a k a h m a s i h d i b u t u h k a n p e n g g u n a a n o b a t antiparkinson.Secara umum dianjurkan penggunaan obat antiparkinson tidak lebih lama dari 3bulan ( r i s i k o t i m b u l a t r o p i n e t o x i c s yn d r o m e ) . T i d a k d i a n j u r k a n p e m b e r i a n antiparkinson profilaksis , oleh karena dapat mempengaruhi penyerapan/absorpsiobat anti -psikosis sehingga kadarnya dalam plasma rendah, dan dapt menghalangimanifestasi gejala psikopatologis yang dibutuhkan untuk penyesuaian dosis obat anti- psikosis agar tercapai dosis efektif. Rapid Neuroleptizattion : Haloperidol 5 10 mg (im) dapt diulangi setiap 2 jam,dosis maksimum adala h 100 mg dalam 24 jam. Biasanya dalam 6 jam sudah dapat m e n g a t a s i g e j a l a - g e j a l a a k u t d a r i S i n d r o m P s i k o s i s ( a g i t a s i , h i p e r a k t i v i t a s psikomotorm impulsif, menyerang, gaduh-gelisah, perilaku destruktif dll). Kontraindikasi : -Penyakit hati (hepato -toksik),-Penyakit darah (hemato -toksik),Epilepsi (menurunkan ambang kejang), -Kelainan jantung (menghambat i r a m a j a n t u n g ) , - F e b r i s ya n g t i n g g a i ( t h e r m o r e g u l a t o r d i S S P ) , K e t e r g a n t u n g a n a l k o h o l ( p e n e k a n a n S S P m e n i n g k a t ) , - P e n ya k i t S S P (parkinson, tumor otak dll), Gangguan kesadaran disebabkan CNS-depressant ( k e s a d a r a n m a k i n memburuk). BAB IIIKESIMPULAN Antipsikotik adalah sekelompok bermacam -macam obat yang menghambat reseptor dopamine tipe 2 (D2). Obat antipsikotik baik tipikal maupun atipikal selain berfungsi untuk mengobati penyakit psikotik khsusnya skizofrenia, tentunya juga memiliki efek sampingEfek samping yang sering ditimbulkan pada pemakaian antipsikotik tipikal: gangguan pergerakan seperti distonia, bradikinesia, tremor, akatisia, koreoatetosis, anhedonia, sedasi, p e n i n g k a t a n b e r a t b a d a n y a n g s e d a n g , d i s r e g u l a s i t e m p e r t u r , p o i k i l o t e r m i a , hiperprolaktinemia, dengan galaktorea dan amenorea pada wanita dan ginekomastia pada pria, serta disfungsi

seksual pada pria dan wanita, hipotensi postural(ortostatik), kuli terbakar,interval QT memanjang, risiko terjadi fatal aritmia Efek samping yang ditimbulkan oleh pemakaian antips ikotik atipikal: peningkatan berat badan sedang sampai berat, diabetes mellitus, hiperkolesterolemia, sedasi, gangguan pergerakan yang sedang, hipotensi postural, hiperprolaktinemia, kejang, salivasi nocturnal, agrabulositosis, miokarditis, lensa mata bertambah