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01.014 Relación entre Helicobacter pylori, gastritis crónica y cáncer gástrico

01.014 Relación entre Helicobacter pylori, gastritis crónica y cáncer gástrico

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Inflamación aguda y crónicadel estómago inducida por
Helicobacter pylori
La colonización de la mucosa gástrica por
 Helicobacter pylo-ri 
induce invariablemente una reacción inflamatoria de ca-rácter agudo y difuso en el cuerpo y el antro que posterior-mente evoluciona hacia la cronicidad. Esta inflamación es laconsecuencia de la respuesta inmune del huésped que espreferentemente de perfil Th1 y no Th2 comocorrespondería a un patógeno básicamente extracelular
1
,aunque algunas evidencias recientes sugieren que estabacteria puede introducirse en la célula epitelial. Estarespuesta, que suele ser inefectiva para eliminar la infección,conlleva la activación de las células epiteliales superficialesproductoras de interleucina (IL)-1, IL-6, IL-8, interferón y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-
α
). Esta serie decitocinas propician el reclutamiento de neutrófilos y posteriormente de linfocitos, células plasmáticas, eosinófilos y macrófagos, además de modular la producción de otrosmediadores de la inflamación. De todas ellas, la IL-8producida por las células epiteliales en respuesta a las señalesintracelulares propiciadas por los factores de transcripciónNF-kB y AP1, parece desempeñar un papel primordial en laactivación de los neutrófilos
2
(fig. 1).La colonización de la mucosa gástrica, asimismo,estimula el sistema HLA aumentando la expresión de ciertasmoléculas de la clase II en las células epiteliales. Existenevidencias que sugieren que la expresión de determinadosalelos de los antígenos HLA-DQ y HLA-DR en el huéspeddeterminan una mayor progresión de la gastritis o un mayorriesgo de desarrollar adenocarcinoma gástrico, aunque larelación con la exposición a la infección por
 Helicobacter  pylori 
es incierta
3
.Por otra parte, la infección por
 Helicobacter 
desencadenauna respuesta humoral a partir de linfocitos B presentes en elinfiltrado inflamatorio y los folículos linfoides formados enrespuesta a la infección
4
. Los linfocitos B responden a lainfección produciendo inmunoglobulinas de la clase IgA eIgG contra
 Helicobacter 
. Los anticuerpos de clase IgA inhiben
 Medicine 2004; 9(2): 93-99
93
61
ACTUALIZACIÓN
Relación entre
Helicobacter pylori,
gastritis crónica ycáncer gástrico
 J.M. Piqué Badía
Servicio de Gastroenterología. Institut de Malalties Digestives.Hospital Clínic. Universidad de Barcelona.
PUNTOSCLAVE
Inflamación gástrica.
La colonización de lamucosa gástrica por
Helicobacter pylori
induceinvariablemente una reacción inflamatoria decarácter agudo y difuso en el cuerpo y el antroque posteriormente evoluciona hacia lacronicidad.
Gastritis crónica atrófica.
Los factores quedeterminan que en algunos pacientes las lesionesde gastritis crónica evolucionen a la atrofia no sonbien conocidos, aunque posiblemente estén enrelación tanto con la heterogeneidad genómica de
Helicobacter pylori
como con la susceptibilidaddel propio huésped y las características de surespuesta inmune.
Cáncer gástrico.
Una agrupación depolimorfismos del gen de la interleucina-1 quepromueve la secreción de interleucina 1-beta seasocia a un incremento del riesgo dehipoclorhidria inducida por
Helicobacter pylori
ycáncer gástrico.Factores ambientales como el consumo elevadode sal y el consumo restringido de frutas yverduras, pueden también contribuir al desarrollode adenocarcinoma gástrico.
Linfoma gástrico.
La infección por
Helicobacterpylori
induce agregados linfoides en la mucosagástrica y ello es un riesgo para el desarrollo delinfoma gástrico tipo MALT. Cuando este linfomaes de bajo grado, regresa con la erradicación dela infección por
Helicobacter pylori.
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la movilidad y adherencia bacteriana, neutralizan lassustancias bacterianas biológicamente activas, bloquean laactivación del complemento e inhiben la vacuolización de lascélulas epiteliales inducida por citotoxinas. Al ser incapaz la respuesta inmune de limitar el procesoinflamatorio agudo, éste progresa con el tiempo a unainflamación crónica de predomino antral, inicialmentesuperficial (fig. 2), en la que se aprecia un aumento delnúmero de células inflamatorias, linfocitos y plasmocitos,con algunos eosinófilos y neutrófilos, en la lámina propia.Este infiltrado inflamatorio puede ocupar toda la superficiede la mucosa y la zona foveolar, pero no afecta o afectamínimamente la zona glandular. El epitelio de revestimientopuede mostrar irregularidades de las células cilíndricas, conalteraciones de los núcleos y aparición de algunas célulascaliciformes. En la progresión de la inflamación, el infiltradoinflamatorio se extiende a toda la profundidad de la mucosallegando a formar folículos linfoides. Asociada a estareacción inflamatoria no es infrecuente observardisminución de la capa de moco y aparición de erosiones enel epitelio de superficie.Con el tiempo la gastritis crónica no atrófica progresa aatrofia gástrica en la cual el dato característico es la pérdidamás o menos importante de túbulos glandulares y el colapsodel entramado reticulínico (fig. 3). El grado de lesión nosuele ser uniforme y puedenhallarse dentro del mismoespécimen biópsico zonas deatrofia glandular casi total, conzonas mucho más preservadas.Cuando la atrofia glandular esprácticamente total, el infiltradoinflamatorio suele ser mínimo. Junto con la atrofia glandularsuele coexistir un fenómeno demetaplasia, que consiste en lasustitución de la estructura normalde la mucosa gástrica por otra detipo intestinal o seudopilórica. Enla metaplasia intestinal (fig. 4)aparecen de forma parcheadaagregados de células caliciformes,tanto en la superficie como en lasfoveolas de la mucosa. Estefenómeno, que suele ser másintenso cuanto mayor es el gradode atrofia glandular, puede llegar aser casi total, dando una apariencia de la mucosa totalmentedel tipo intestinal, con vellosidades, células con ribete encepillo y células de Paneth. La metaplasia seudopilóricaocurre en la mucosa fúndica cuando existe un grado leve omoderado de atrofia glandular. Las glándulas fúndicasnormales son sustituidas por glándulas del tipo mucoso,indistinguibles de las de la zona antral o cardial.La metaplasia intestinal es clasificada en tres tipos: el tipoI o metaplasia completa contiene criptas estiradas en lascuales las células caliciformes secretan sialomucinas; el tipoII se considera metaplasia incompleta con criptasmoderadamente distorsionadas con secreción desialomucinas ácidas y neutras; el tipo III también se hallaincluida en el concepto de metaplasia incompleta y secaracteriza por total distorsión de las criptas con presencia decélulas columnares secretando sulfomucinas
5,6
.
Progresión de las lesiones de gastritiscrónica y sus determinantes
Los factores que determinan que en algunos pacientes laslesiones de gastritis crónica permanezcan estables duranteperíodos muy prolongados de tiempo, mientras que en otros
ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO(II)
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 Medicine 2004; 9(2): 93-99
62
IL-8HLA DRROSProteínas“heat shock” Th 1IFN
γ 
TGF
β
Células B
Fig. 1. Representación esquemática de la respuesta inmune desencadenada por la infección por
Helicobacter pylori
en el epitelio gástrico. IL: interleucina-8; IFN
γ 
: interferón gamma; TGF
β
: factor decrecimiento tumoral beta.Fig. 2. Imagenhistológica de gastritissuperficial con uninfiltradolinfoplasmocitario en lalámina
propria
superficial.Fig. 3. Imagenhistológica de atrofiagástrica en el
fundus
.
Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
 
existe una rápida progresión hacia la atrofia, no son bienconocidos, aunque posiblemente estén en relación tanto conla heterogeneidad genómica de
 Helicobacter pylori 
como conla susceptibilidad del propio huésped y las características desu respuesta inmune. En cuanto a la variabilidad genómicade la bacteria, dos genes son especialmente determinantes,los denominados cagA y vacA 
7-10
.El gen cagA (gen asociado a citotoxina) codifica para unaproteína CagA de 128 kDa y está presente en la mayoría decepas de
 Helicobacter pylori 
. La presencia de este gen, que estágeneralmente asociado a una proteína vacuolizante, potenciala capacidad citotóxica de la bacteria e incrementa el riesgode que la infección esté asociada a formas más agresivas deenfermedad como gastritis atrófica, úlcera gastroduodenal ocáncer gástrico. Este gen, además, determina una mayorproducción de IL-8 por parte de la célula epitelial cuandoentra en contacto con
 Helicobacter pylori 
. Sin embargo,recientemente se ha considerado que el gen
cagA
sería unmarcador de una serie de genes de la misma región queserían los directamente responsables de la citotoxicidad de lacepa, por lo que se tiende a mencionar el conjunto de laregión cagA como el elemento determinante de lapatogenicidad de la bacteria.Por otra parte, todas las cepas de
 Helicobacter 
poseen elgen
vacA
que codifica para la proteína vacuolizante (VacA),pero sólo la mitad de las cepas contienen la proteína que esla responsable de la vacuolización de la célula epitelial. Se hasugerido que la expresión de vacA estaría modulada por elgen cagA. Se han descrito variantes alélicas de este gen,esencialmente centradas en el péptido señal (variantes s1a y s1b del alelo s1 y el alelo s2) y en la porción central de laproteína (alelos m1 y m2). Las cepas que contienen los aleloss1/m1 de vacA asociado a la presencia de cagA comomarcador de la región cagA de alta patogenicidad, sonconsideradas de alto potencial citotóxico y con alto riesgopara inducir úlcera gastroduodenal. Por el contrario, otrasformas alélicas de vacA y en ausencia de cagA sonconsideradas de bajo potencial citotóxico. Recientemente, seha descrito que el efecto ulceroso de vacA sobre el epiteliogástrico estaría relacionado con su ligamiento al receptortipo Z de una tirosin-fosfatasa de membrana (Ptprz)
11
.Un factor determinante en relación con el huéspedpuede ser la variabilidad en la secreción ácida gástrica decada individuo que facilita en mayor o menor medida laextensión de la colonización gástrica por el germen, o lospropios cambios en la secreción ácida que la infección por
 Helicobacter pylori 
produce
12
. Los efectos de la infección por
 Helicobacter pylori 
sobre la secreción ácida gástrica pueden seropuestos y dependen del tiempo de evolución de lainfección, de otros condicionantes en relación con laslesiones que la infección produce en la mucosa gástrica, o deciertos determinantes genéticos del propio individuo. Así, enla fase inicial de la infección en que se produce una gastritisaguda, la secreción ácida disminuye posiblemente por unefecto directo de la bacteria o de algunos de sus productos ode la propia reacción inflamatoria sobre el funcionalismo dela célula parietal. Esta hipoclorhidria suele ser transitoria y serecupera al cabo de algunos meses.En la fase crónica, la influencia de la inflamación en lasecreción ácida gástrica es variable y dependefundamentalmente de la extensión de la colonizaciónbacteriana en el estómago y de las alteraciones morfológicasde la mucosa propiciada por la misma. La secreción ácidagástrica está disminuida en pacientes infectados por
 Helicobacter pylori 
con gastritis atrófica extensa del cuerpogástrico. En algunos de estos pacientes, la secreción ácidapuede normalizarse después de un tiempo prolongado tras laerradicación. En ausencia de gastritis atrófica extensa, lasecreción ácida basal y la estimulada con pentagastrina esnormal en pacientes con infección por
 Helicobacter pylori 
; encambio, la secreción ácida estimulada por el péptidoliberador de gastrina (GRP) es superior en los pacientesinfectados que en los controles. Este hallazgo se cree que esdebido a que la infección por
 Helicobacter pylori 
induce unfracaso de los reflejos inhibitorios de la secreción ácidagástrica, ya que el GRP, además de estimular la secreción degastrina, estimula la liberación de péptidos inhibidores(somatostatina, colecistoquinina, etc.) de la secreción ácida.Las diferencias entre extensión de la colonización de lainfección por
 Helicobacter pylori 
 y la asociación a cambios enla secreción ácida gástrica, posiblemente sean importantespara determinar que un paciente con infección por estabacteria acabe desarrollando úlcera duodenal, úlcera gástricao cáncer gástrico (fig. 5). Incluso se ha demostrado que eldesarrollo de algunas enfermedades sean excluyentes deldesarrollo de otras, ya que los pacientes infectados queacaban con úlcera duodenal tienen una cierta protección conrespecto al posible cáncer gástrico
13
(fig. 6).En cuanto a posibles determinantes genéticos de larelación entre infección por
 Helicobacter pylori 
, gastritis y secreción ácida gástrica, un estudio reciente ha señalado queuna agrupación de polimorfismos del gen de la IL-1 quepromueve la secreción de IL-1-beta se asocia a unincremento del riesgo de hipoclorhidria inducida por
 Helicobacter pylori 
 y de cáncer gástrico
14
.La edad ha sido siempre considerada como un factordeterminante en la progresión de la gastritis hacia laatrofia
15
, pero datos recientes sugieren que es la presencia dela infección por
 Helicobacter pylori 
 y los años de evolución dela misma los factores que más inciden en esta progresión.Este concepto se basa en el hallazgo de que la incidenciaanual de atrofia gástrica es entre 4 y 6 veces superior en lospacientes infectados por
 Helicobacter pylori 
que en laspersonas sin esta infección. Esta incidencia en pacientesinfectados es del orden de 1,5%-3% anual y se considera que
RELACIÓN ENTRE HELICOBACTER PYLORI, GASTRITIS CRÓNICA Y CÁNCER GÁSTRICO
 Medicine 2004; 9(2): 93-99
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Fig. 4. Imagenhistológica demetaplasia intestinalen el estómago.
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