Farmacologie general

Introducere
Indici de calitate n terapia medicamentoas: - Alegerea medicamentului compliana cu asortimentul recomandat - Costul medicamentului compliana cu recomandrile medicale - Posologie variaia individuala adaptata la greutate, varsta si fct renala - Asocieri de medicamente interactiuni anticipate - Prescrierea de medicamente devierea de la cerinele oficiale - Informaii despre medicament numrul de pacieni care nu cunosc beneficiile i costurile tratamentului. Etape de selecie a tratamentului medicamentos raional: - stabilirea obiectivului terapeutic ce medicamente uzuale sunt adecvate pentru pacient? Verificarea eficienei i siguranei tratamentului - elaborarea prescrierii iniierea tratamentului - informarea i instruirea pacientului asupra tratamentului i avertizarea sa cu privire la reaciile adverse - monitorizarea (i orirea) tratamentului Definirea pacientului - boal sau simptom - semne ale bolii de baz - probleme psihice sau sociale - efecte adverse - polipragmazie - abestena aderenei la tratament

- solicitarea de tratament profilactic - combinaii diverse ale celor de mai sus

Etapele alegerii unui medicament: - precizarea diagnosticului - precizarea obiectivului terapeutic - inventar al grupelor terapeutice eficiente - alegerea unui grup eficient terapeutic conform cu criteriile - alegerea unui medicament Factori de risc crescut / grupe: - sarcina - lactaie - copii - batrni - alergii - alte boli - alte terapii medicamentoase

ABREVIERI Ach- acetilcolin SNC- Sistemul nervos central cel - celule gl -glande musc musculatura mm. muchi R - receptor Hta-hipertensiune arterial hta- hipotensiune arterial NA - noradrenalin A - adrenalin MSR medulosuprarenal K+ - potasiu Na+ - sodiu Cl- - clor TA tensiune arteria GABA - acidului gama-aminobutiric sg.: snge DC: debit cardiac FC: frecvena cardiac

Semestrul I

1. Farmacologie general
Farmacologia este tiina care se ocup cu studiul medicamentelor din toate punctele de vedere. Despre substane se poate spune c au efect farmacologic n msura n care ele exercit o anumit aciune asupra organismului. Aceast aciune este posibil datorit afinitii receptorilor din organism pentru anumite substane. Un factor important care trebuie luat n considerare este biodisponibilitatea. Datorit efectelor pozitive sau negative pe care le poate avea un medicament asupra sistemelor biologice studiile pot fi fcute sau nu direct asupra omului. Acest aspect mparte farmacologia n: farmacologie preclinic, farmacologie clinic. Farmacologia preclinic este o specialitate a farmacologiei care studiaz aciunea medicamentelor asupra animalelor de laborator (oareci, obolani, iepuri, etc) sau asupra sistemelor biologice izolate (culturi de celule, organe, etc). Pe baza rezultatelor acestor cercetri experimentale se elaboreaz teorii preliminarii asupra posibilelor aciuni pe care substanele le au la nivelul organismului uman. Farmacologia clinic este o specialitate medical care studiaz aciunea medicamentelor asupra omului prin intermediul studiilor clinice. Acestea pot confirma sau infirma rezultatele obinute n urma studiilor preclinice. Farmacologia clinic reprezint ultima etap care trebuie parcurs nainte de autorizarea unui produs nou pe piaa farmaceutic. Fr aceste confirmri terapeutice, o anumit substan nu poate fi acceptat ca satisfctoare, acestea nu asigur n totalitate rezultate identice asupra subiecilor umani. Medicament este orice substan de origine natural (vegetal, animal, mineral), semisintetic sau sintetic care administrat unui organism viu, singur sau n asociere cu

altele, n doz corespunztoare, n timp util i la intervale de timp potrivite, previne, amelioreaz sau vindec o boal sau unele simptome ale ei sau o diagnosticheaz.

FARMACOCINETIC

Farmacocinetica cuprinde totalitatea etapelor prin care trece un medicament introdus n organism. Astfel se disting mai multe etape: - absorbia: un proces complex prin care medicamentele trec de la locul de administrare n snge - transportul: vehicularea medicamentelor de ctre sg n tot sist circulator - distribuia: trecerea med din sg n esuturi i distribuirea lui n organism; la nivelul esuturilor medicamentul poate aciona selectiv asupra receptorilor sau se poate produce acumularea idepozitarea sa - biotransformarea: cuprinde modificrile structurale i chimice ale moleculelor iniiale cu apariia metaboliilor activi/inactivi - eliminarea: este ultima etap a evoluiei medicamentelor n organism n care se produce excreia lui, neschimbat sau sub form de metabolii. 1. Absorbia medicamentelor reprezint procesul prin care acestea prsesc locul administrrii pentru a ptrunde n snge i este un parametru esenial pentru alegerea cii de administrare a medicamentelor. Medicamentele liposolubile i cele cu dimensiuni mici ale moleculelor se absorb bine indiferent de calea de administrare, cu condiia s nu fie inactivate la locul administrrii. Absorbia este cu att mai bun cu ct la locul administrrii se realizeaz o concentraie mai mare, suprafaa de absorbie fiind astfel mai mare i vascularizaia mai bogat.

Absorbia dup administrare oral poate fi influenat de o serie de factori locali. Unele medicamente sunt inactivate de aciditatea gastric (ex. penicilina G), altele de enzimele sucurilor digestive (polipeptidele i glucidele sunt digerate de pepsin, tripsin i, respectiv, amilaz etc). Uneori, pot fi inactivate chimic de medicamente sau alimente administrate concomitent (tetraciclinele formeaz chelatine absorbabili cu ionii de calciu, magneziu, aluminiu i fier din medicamente - antiacide, antianemice - sau alimente - produse lactate). Dac sunt liposolubile, se absorb repede i complet. Dac sunt polare, absorbia lor este cu att mai mic cu ct polaritatea este mai mare. Cnd polaritatea este intermediar, absorbia este parial, dar dac este suficient de bun, poate permite administrarea oral. n aceste cazuri, absorbia poate fi influenat de motilitatea tubului digestiv: crete cnd tranzitul este ncetinit i scade cnd este accelerat. Administrarea prin injectare parenteral este considerat cale de administrare alternativ, apelndu-se la ea cnd nu este posibil sau nu este avantajoas administrarea oral: medicamente care se absorb puin sau deloc sau sunt distruse n tubul digestiv, bolnavi necooperani, necesitatea unui efect foarte rapid i intens, contraindicaie pentru administrare oral etc. Administrarea intravenoas nu presupune absorbie i se consider c ntreaga cantitate de medicament injectat ajunge n circulaia sanguin chiar din momentul administrarii. Ea realizeaz concentraii sanguine foarte nalte i rapide, fiind extrem de eficace n urgene, dar i foarte periculoas. Pentru a permite medicamentului s se dizolve n tot sngele, se recomand ca administrarea s se fac lent, n mai mult de 1 minut. Administrarea intramuscular i subcutanat presupune absorbie care poate fi influenat de natura medicamentului i de vascularizaia zonei. n cazul injectrii intramusculare, absorbia este mai rapid dect n cazul administrrii subcutanate, muchiul fiind mult mai bine vascularizat. Scderea timpului de circulaie n insuficiena cardiac sau n insuficiena circulatorie acut poate s scad absorbia. Soluiile apoase se absorb mai bine dect suspensiile sau soluiile uleioase, acestea din urm realiznd adevrate depozite la locul injectrii, din care medicamentul se absoarbe lent. Administrarea prin aplicarea medicamentelor pe mucoase (sublingual-perlingual, intranazal, intrarectal etc) sau tegumente (transdermic) este mai rar utilizata (dac se face abstracie de medicamentele cu aciune local) i se apeleaz la ea, n general, n cazul unor medicamente care se metabolizeaza foarte mult la prima trecere prin ficat (ex. nitroglicerina) sau n cazul unor substane care sunt distruse n tubul digestiv (catecolamine, vasopresina 8

etc). O absorbie foarte rapid o realizeaz administrarea pe cale inhalatorie, cale de administrare de asemenea rar utilizata cu excepia unor medicamente antiastmatice inhalatorii (a caror destinaie este ns s rmn la locul administrrii, nu s se absoarb).

2. Transportul medicamentelor Medicamentele pot traversa membranele prin mai multe modaliti: 1. 2. 3. 4. Difuziune se face direct prin masa lipidic. Filtrare se face prin porii apoi. Transport activ. Pinocitoz

1. Difuziunea este procesul cel mai frecvent , realizat direct prin membrane; este un proces pasiv, datorat unor diferene de concentraie (de la concentraii mai mari la concentraii mai mici). Cu ct diferena de concentraie este mai mare, cu att viteza de traversare este mai mare. Rezistena opus de membran este cu att mai mic cu ct medicamentul este mai liposolubil. Dac un medicament este hidrosolubil, nu traverseaz membrane. Cu ct coeficientul de partiie lipide-ap este mai mare, cu att medicamentul traverseaz mai repede membrana celular. Majoritatea medicamentelor sunt acizi sau baze slabe, care la pH-ul mediului intern, disociaz parial. Fracia nedisociat este nepolar i traverseaz membranele (dac substana este liposolubil). Fracia disociat nu poate poate traversa membranele deoarece este polar, ionii nefiind liposolubili i avnd dimensiuni prea mari pentru a trece prin canalele membranare. Medicamentele polare nu sunt liposolubile i nu pot traversa membrana. n diverse compartimente ale organismului exist pH-uri diferite, astfel nct se realizeaz o direcionare a medicamentelor dintr-un compartiment n altul, n form disociat sau nu. De exemplu, un medicament acid nu disociaz n mediul gastric; apoi, trece uor n snge unde disociaz i astfel nu poate reveni n stomac. Prin direcionarea medicamentelor se poate modifica pH-ul diferitelor compartimente.

2. Filtrarea presupune traversarea membranelor prin porii apoi. Intervine n cazul medicamentelor polare, hidrosolubile i depinde de dimensiunile porilor membranei. Majoritatea membranelor au porii mici, astfel nct permit trecerea numai a medicamentelor cu molecul foarte mic. Totui, membranele celulelor endoteliului capilar au pori de dimensiuni mari prin care pot trece molecule cu dimensiuni mijlocii sau chiar mari. 3. Transportul activ se realizeaz prin transportori specifici. Medicamentul se leag stereospecific de transportor, la polul extracelular al membranei; apoi complexul transportormedicament traverseaz membrana, la polul intracelular complexul se desface, medicamentul ptrunde n celul, iar transportorul se rentoarce la polul extracelular. Transportul activ presupune consum de energie; aceasta este furnizat de moleculele de ATP. Transportul activ se realizeaz mpotriva unui gradient de concentraie (de la concentraii mici la concentraii mari). Exist situaii cnd se poate realiza n sensul gradientului de concentraie, procesul numindu-se difuziune facilitat. Difuziunea facilitat presupune i ea transportori i consum de energie; n cazul ei, viteza traversrii este mai mare dect n difuziunea pe baza gradientului de concentraie. 4. Pinocitoza membrana realizeaz o vezicul ce nglobeaz medicamentele, apoi vezicula se internalizeaz, iar n interiorul celulei se desface i elibereaz medicamentele. Procesul de pinocitoz este foarte rar n cazul medicamentelor. Fenomenul farmacocinetice. 3. Distribuia unui medicament sau metaboliilor si activi, la nivelul organismului viteza i nivelul de eliberare a substanelor active din produsul farmaceutic urmate efectul primului pasaj. Un medicament odat absorbit la nivel gastro-intestinal trece de traversare a membranelor st la baza tuturor proceselor

receptor depinde de urmtorii factori: de absorie; bariera hepatic unde are loc o prim inactivare astfel c n circulaia sangvin ajunge numai o fraciune intact din medicamentul respectiv. ansamblul proceselor de legare cu proteinele plasmatice de fixare tisular, de repartiie n mediile lichide ale organismului de matabolizare i de eliminare pe cale digestiv, urinar sau pulmonar. Compartimentele hidrice ale organismului sunt: 10

- intracelular - interstiial (ntre celule) - intravascular ntotdeauna trebuie s existe un echilibru ntre un compartiment i cellalt. Exist medicamente care intr n toate compartimentele din organism i deci se elimin mai greudar i bariere anatomice acre mpiedic medicamentele s ptrund n anumite sisteme. 1. Bariera hematoencefalic: celula nervoas transmite un impuls nervos; intervine teaca de mielin care ntrzie ptrunderea medicanetului (din nod n nod). 2. Bariera feto-placentar- are permeabilitate crescut Tipuri de distribuire: - distribuire uniform (alcoolul) - distribuire neuniform (selectiv): - iodul are afinitate ctre glanda tiroid - anestezice locale - ctre esuturile bogate n lipide - calciu, fosfor se duc n oase - tetraciclina se distribuie n dini (nglbenire) - distribuire urmat de redistribuire (tiobarbiturice - anestezicul dup transportul ctre creier se depozit n es adipos de aceea pers obeze i revin mai greu din anestezie) Fixarea medicamentelor n esuturi poate fi: - reversibil, rareori ireversibil - se remarc 3 aspecte: - legarea de proteinele tisulare:- afinitate medie fa de proteine - legarea med de receptori: - depozitarea medicamentelor n esuturi. 4. Biotransformarea medicamentelor este etapa n care organismul intervine asupra medicamentului. Au loc modificri n structura chimic care favorizeaz eliminarea medicamentului din organism. Se realizeaz de obicei la nivelul ficatului i foarte rar n alt loc. Se ntmpl foarte rar ca medicamentele s fie metabolizate complet (pn la CO2 i H2O). De obicei rezult compui 11

polari care se elimin mai uor prin urin. Prin metabolizare hepatic, se elimin medicamente liposolubile care nu se elimin urinar. Metabolizarea cuprinde 2 faze: 1. 2. Au loc procese de oxidare, reducere i hidroliz. Compuii rezultai n urma fazei 1 sufer procese de conjugare formndu-se n final

compui polari. Foarte importante sunt procesele de oxidare care se produc sub influena unor complexe enzimatice, cum ar fi citocromul P-450. Activitatea sa poate fi influenat de diverse medicamente: medicamente inductoare enzimatice i medicamente inhibitoare enzimatice. Medicamentele inductoare enzimatice cresc capacitatea de metabolizare a altor medicamente, sczndu-le activitatea. (De exemplu: Fenobarbitalul este un foarte puternic inductor enzimatic care crete metabolizarea anticoagulantelor orale, sczndu-le activitatea i astfel producnduse tromboze. De asemenea, fenobarbitalul poate crete metabolizarea propriei molecule prin autoinducie enzimatic; de aceea, tratamentul ndelungat necesit creterea progresiv a dozei datorit instaurrii toleranei de tip farmacocinetic.) n urma metabolizrii rezult compui inactivi din punct de vedere farmacologic; prin metabolizarea hepatic se poate produce bioinactivarea medicamentelor. De asemenea, se poate ntmpla ca medicamente inactive farmacologic, prin metabolizare s formeze compui activi, prin bioactivare. n acest caz medicamentul poart numele de prodrog. (De exemplu, fenacetina se transform prin bioactivare n Paracetamol.) Factori care influeneaz biotransformarea: Structura chimic - nucleul (declaneaz aciunea) i substituenii (mbuntesc aciunea) Starea fiziologic - stress, perioade de post, peioada de sarcin Starea patologic - icter, diabet, hepatopatii Inducia enzimatic - n urma administrrii unui medicament stimulm un echipaj enzimatic care poate fi substratul pentru metabolizare; dac avem 2 medicamente i unul dintre ele este inductor enzimatic scade eficacit terapeutic. Inhibiia enzimatic medicamente care inhib enzima de care avem nevoie. Vrsta - nou nscutul nu posed sisteme enzimatice iar pacientul n vrst are procesele metabolice ncetinite Sexul - de ex femeile sunt mai sensibile la efedrin dect brbaii Diferene interindividuale care in de fiecare persoan n parte. 12

5. Eliminarea medicamentelor din organism depinde de viteza de eliminare (depinde de proprietile fizico-chimice ale substanelor pe care le conine medicamentul de calea de administrare i de profilul farmacocinetic al substanei). Medicamentele care urmeaz s fie eliminate pot fi netransformate sau transformate sub form de metabolii. Eliminarea medicamentelor se poate face pe mai multe ci: renal, biliar, salivar, lacrimal, prin transpiraii, pe cale pulmonar, prin piele i fanere i prin lapte. 1. Excreia pe cale renal este cea mai important cale de eliminare a medicamentelor deoarece medicamentul nu creeaz funcii noi ci acioneaz pe cele existente. Eliminarea renal implic 3 procese: - filtrare glomerular depinde de proporia formei libere a medicamentelor n plasm i de volumul de plasm filtrate n unitatea de timp; medicamentele hidrosolubile i polare ajunse n urin prin filtrarenu pot fi reabsorbite dar cele liposolubile i nepolare pot fi reabsorbite la nivel tubular; - secreia tubular se face la nivelul tubului contort proximal prin intermediul unor transportori pentru medicamente acide sau bazice astfel dou medicamente de acela.i tip (acide sau baze) pot intra n copmetiie n momentul secreiei tubulare. - reabsorbia tubular este procesul prin care medicamentele trec prin difuziune, din urina n interstiiu i apoi n sg astfel dac medicamentul trece prin acest proces eliminarea lui se reduce. Viteza de eliminare pe cale renal depinde de: structura chimic a medicamentului, diurez, starea funcional a organismului i a mecanismelor de eliminare, de distribuirea medicamentelor n cele 3 compartimente hidrice. 2. Excreia pe cael biliar se face prin sisteme transportoare active ( pentru glicozizi i substane cu structur steroidic, acizi sau baze). Ea poate fi sczut prin: - competiie pentru un anumit transportor - diminuarea fluxului biliar intrarea medicamentului n circuitul entero-hepatic (asigur meninerea medicamentului n organism timp ndelungat) un medicament excretat pe cale biliar ajunge n lumenul intestinal prin sitemul port i este reabsorbit .

13

3.

Excreia prin saliv este puin important sin punct de vedere cantitativ dar este

folosit pentru dozarea unor medicamente. Se realizeaz prin difuziune. Pot aprea reacii adverse la nivelul mucoasei bucale. 4. Excreia prin lacrimi i prin transpiraie este redus cantitativ (Rifampicina se poate elimina prin transpiraii de culoare roie). 5. Excreia pe cale pulmonar este important pentru lichide volatile i gaze. Medicamentele trec din sg n aerul alveolar astfel elimenarea depinde de solubilitatea medicamentelor n esuturi i n sg. 6. Excreia prin piele i fanere are importan toxicologic i este util n tratarea unor micoze. Persitena n timp a unor metale grele n fanere (de ex mercur) d toxicitate. 7. Excreia prin lapte se realizeaz prin difuziune iar medicamentele eliminate n acest mod pot produce reacii adverse sau toxice la sugar. Parametrii farmacocinetici Pentru determinarea dozelor individuale, n farmaco terapie sunt utilizai unii parametri ce servesc la evaluarea farmacocinetici unui medicament. 1. 2. volumul de distribuie este cantitatea de medicament din organism mprit clearrence-ul este raportul dintre ritmul de eliminare i concentraia la concentraia sa sangvin. medicamentoas n lichidul biologic considerat. Se poate determina n snge, plasm dar se poate determina i clearence-ul hepatic apreciindu-se efectul primului pasaj. Determinarea clearrence-ul creeaz posibilitatea ajustrii dozelor de medicamente administrate astfel nct s fie meninut un nivel terqapeutic stabil n care cantitatea de midicamente administrat s fie egal cu cea eliminat. 3. timpul de njumtire sau semiviaa agentului farmacolgic este timpul n care jumtate din cantitatea de substane administrat a disprut n organism. Semiviaa plasmatic este timpul n care concentraia plasmatic a unui drog diminuiaz. 4. biodisponibilitatea reprezint procentul dintr-un medicament administrat pe cale oral care ajunge n snge fa de acelai medicament administrat intravenos. Locul de aciune a medicamentelor este celula, trecerea prin membrana celular realizndu-se prin urmtoarele posibiliti: 14

1. 2. 3.

diviziunea printre substanele membranelor celulare ; ptrunderea prin porii membranei celulare transportul prin intermediului unei molecule numit transportor.

Cile de administrare i absorbia midicamentelor Principalele ci de administrare a medicamentelor sunt: - pe cale oral, numit i peros sau intern cnd medicamentul se nghite - administrare bucal sau sublingual; - administrare rectal; - administrare prin injectare injecii: subcutanate, intramuscular, intravenos , intradermic, intra rahidian, epidural, intraarticular, intraarteriale intraoculare intracardiac, nseroase - administrarea prin inhalaie; - aplicarea local pe mucoase sau piele, administrarea topic.

FARMACODINAMIE
Farmacodinamia este o ramur a farmacologiei generale care cerceteaz efectele i mecanismele de aciune ale medicamentelor la nivel molecular.
E E
m a x

E Em

a x x

/ a 2x

E m / a2

5 0

5 0

l o g

unde D este doza unui medicament administrat , iar E este efectul obinut prin

administrarea dozei D

15

Cantitatea de medicament administrat se numete doz ; efectul medicamentului este direct proporional cu doza .Efectul este cu att mai mare cu ct cantitatea de medicament este mai mare.De asemenea ,efectul medicamentului este n strns legtur cu compoziia lui chimic. Exist o doz ce produce jumtate din efectul maximal ; aceasta se numete doz eficace 50 ( DE 50 ) . Exist o formul care permite calcularea efectului n funcie de doz . n chimie , formula reprezint alta . n farmacologie, medicamentele formeaz cupluri cu moleculele fa de care au afinitate . Aceste molecule poart numele de receptori farmacologici (molecule receptoare) (Un medicament) A + R (receptorul specific) = complex AR care produce un efect farmacologic . Viteza de formare a cuplurilor este de dat de constanta K1, iar viteza de desfacere de K2 . K1 / K2 = constanta de legare , iar K2 / K1 = constanta de disociere . Dac molecula are afinitate pentru receptorii farmacologici , i receptorii farmacologici au afinitate fa de molecul . Numrul de receptori farmacologici dintr-un sistem biologic este finit . Afinitatea receptorilor este diferit : dac receptorii au afinitate crescut pentru un medicament vor forma cupluri cu medicamentul respectiv , n concentraii mici ale medicamentului; dac receptorii au afinitate mic pentru un medicament, medicamentul trebuie administrat n concentraii mari pentru a forma cupluri cu receptorii . Efectul crete cu creterea dozei . Cnd toi receptorii sunt legai de medicament se atinge un efect maximal ( care nu poate fi depit chiar dac continum s cretem doza ) . Efectul minim este n legtur cu afinitatea maxim a receptorilor . Efectul maximal este direct proporional cu numrul total de receptori disponibili . Panta curbei de distribuie a receptorilor este n legtura cu panta curbei Gauss . Fie 2 medicamentele A i A1 . Din desen se observ urmtoarele : 16 Legea aciunii maselor n sistemele enzimatice , care permite calcularea numrului de cupluri dintre 2 tipuri de molecule diferite care au afinitate una pentru

- E minA = E minA1 ( A i A1 acioneaz pe receptori cu aceeai sensibilitate ). - A1 are acelai efect cu A . - E maxA1= E maxA ( A i A1 acioneaz pe aceeai populaie de receptori ) . - cele 2 curbe Gauss sunt paralele . - este nevoie de doze mai mari de A1 pentru a obine acelai efect ca A ( ?deci afinitatea A1 este mai mic dect afinitatea A) . Capacitatea medicamentului de a se fixa specific de anumii receptori , poart numele de afinitate .Pentru ca medicamentul s se lege de anumii receptori trebuie s aib afinitate pentru ei . Cu ct afinitatea este mai mic , cu att trebuie s mrim doza medicamentului. Potena unui medicament este cu att mai mare cu ct sunt necesare doze mai mici pentru a obine un efect farmacologic. Efectul luat n cauz reprezint jumtate din Emax ( P = Emax / 2 ) . Intensitatea maxim a efectului este aceeai indiferent de poten . Dac P este crescut nu nseamn c obinem efecte mai intense . P ne permite s stabilim domeniul dozelor clinice . Exemplu : efectul a 25 mg Hidrocortizon este echivalent cu efectul a 5 mg Prednison Pentru a evalua un medicament trebuie luat n calcul i intensitatea maxim de aciune . Fie 2 medicamente A i B . Presupunem c A produce efect i c B nu produce efect orict am crete doza . Dac dup administrarea B , administrm din nou A , obinem un efect sumat A+B ( B a deplasat curba lui A la dreapta n prezena lui B sunt necesare doze mai mari de A pentru a obine acelai efect ) . Deci B scade potena lui A ;B se fixeaz i el pe receptori , dar nu are efect farmacologic . Pentru ca un medicament s produc efect nu este suficient s aib afinitate ; el trebuie s i activeze receptorul respectiv . Activarea receptorului se numete activitate intrinsec . Deci A are afinitate i activitate intrinsec , iar B are afinitate dar nu i activitate intrinsec . Medicamentele care au i afinitate i activitate intrinsec poart numele de medicamente agoniste . Cele care au afinitate dar nu au activitate intrinsec se numesc antagoniste ( blocante ) .

17

Antagonistul are de obicei caracter competitiv , cele 2 categorii de substane , intrnd n competiie pentru sediul de legare de pe receptor .Dac mrim doza suficient , agonistul deplaseaz antagonistul reuind s-i ocupe locul i acioneze asupra tuturor receptorilor ( fixare de tip competitiv ) . Activitatea intrinsec poate avea diverse valori . Exist medicamente care activeaz complet receptorii ( agoniti deplini ) , i medicamente care activeaz parial ( agoniti pariali ) . Efectul maxim obinut cu un agonist parial este mai mic dect cel obinut cu un agonist deplin . Eficacitatea maxim a unui agonist parial este mai mic . Dac asociem un agonist deplin cu unul parial ,efectul obinut depinde de dozele administrate : dac administrm doze capabile s ocupe un procent mic de receptori efectul obinut este de sumaie , fiind mai mare dect efectele obinute prin administrare separat . n acest caz , agonistul parial se manifest i el ca un agonist deplin . Dac administrm doze crescute , este ocupat toat populaia de receptori , iar efectul maximal al asociaiei este mai mic dect efectul maximal al agonistului deplin ( efect care sar fi obinut prin administrarea separat a agonistului deplin ) . n acest caz , agonistul parial s-a comportat ca un antagonist . Receptorii farmacologici sunt macromolecule proteice capabile s lege specific

substane active formnd cu acestea complexe care comand anumite efecte biologice . Au dimensiuni mari i prezint pe suprafa o zon a crei conformaie steric se potrivete perfect cu conformaia medicamentului . Aceast zon poart numele de situs receptor . Potrivirea este perfect , existnd stereospecificitate ( astfel, izomerii levogiri se leag de receptori , iar cei dextro , nu Formarea complexului medicament receptor se realizeaz prin stabilirea unor legturi care de cele mai multe ori sunt labile ( legturi ionice , Van der Walls , puni de hidrogen). Legturile sunt reversibile , medicamentul legndu-se i desfcndu-se cu repeziciune i de repetate ori . Mai rar se formeaz legturi covalente ( stabile i puternice ) care determin un efect prelungit , deseori toxic . Exist 4 grupe de receptori : - canalele ionice - sunt structuri transmembranare care prezint n centru un por prin care ptrund ionii n funcie de gradientul electrochimic . 18

Sunt formate din 4-5 subuniti care delimiteaz porul . Fiecare subunitate este format dintr-o macromolecul proteic care traverseaz de 6 ori membrana . Canalele ionice prezint selectivitate : canale de Na , K , Cl ,Ca . Unele dintre subuniti prezint la polul extracelular situsuri de legare pentru anumite medicamente . De exemplu : canalul de Na are 5 subuniti ; dou prezint la polul extracelular cte un situs de care se leag acetilcolina ; fixarea pe aceste situsuri modific starea funcional a canalului : unele medicamente deschid canalul ionic , altele l nchid . Fixarea acetilcolinei deschide canalele de Na ; are loc un influx transmembranar de Na datorit gradientului de concentraie , Na ptrunde n celul depolariznd membrana , producnd excitarea celulei . n cazul canalului de Cl - acesta are receptori pentru GABA ? se produce deschiderea canalului? hiperpolarizarea membranei celulare cu efecte inhibitorii pe celul . Medicamentele care acioneaz prin intermediul canalelor ionice au efect foarte rapid i de scurt durat ; latena este de ordinul secundelor sau milisecundelor . receptori cuplai cu proteinele G -sunt molecule care traverseaz de 7 ori membrana celular . ntre segmentele transmembranare 3 i 4 se gsete situsul receptor pentru medicament . La nivelul celei de-a 3-a anse intracelulare , ntre segmentele transmembranare 5 i 6 ,se leag proteina G . Proteina G este alctuit din 3 subuniti , , Cnd medicamentul se fixeaz pe . situs ,se produce o modificare conformaional a proteinei receptoare ,modificare care se transmite proteinei G . Aceasta devine capabil s fixeze GTP . Dup fixarea GTP , poriunea se desprinde de i i influeneaz activitatea unor enzime intracelulare . Acest efect se menine ct timp GTP este fixat de subunitatea . are proprieti hidrolitice prin hidrolizarea GTP-ului fixat dispare calitatea lui de a influena enzimele celulare , iar se recupleaz cu i . Sistemul proteinelor G este un sistem de amplificare : fixarea medicamentului de receptor se realizeaz timp de cteva milisecunde , n timp ce proteina G rmne activ aproximativ 10 sec. Proteina G este cuplat stimulator sau inhibitor cu o anumit enzim membranar care pune n aciune mesagerii secunzi . Exist mai multe tipuri de proteine G : Proteine Gs - stimuleaz activitatea adenilatciclazei care transform ATP n AMPc ( adenilatciclaza crete cantitatea de AMPc intracelular ) . AMPc este un mesager secund ce 19

activeaz proteinkinaze cu diverse efecte metabolice ; de exemplu , n ficat fac glicogenoliz , iar n adipocit , lipoliz . Proteine Gi - inhib adenilatciclaza, care determin scderea AMPc ,avnd efecte inverse . Proteine Gq - stimuleaz activitatea fosfolipazei C care produce hidroliza unor lipide membranare cu eliberare de inozitol trifosfat ( ITP ) i diacilglicerol ( DAG ). ITP - este hidrosolubil , difuzeaz n citoplasm i stimuleaz eliberarea Ca - ului. Ca cuplat cu calmodulina activeaz anumite proteinkinaze. DAG - activeaz proteinkinaza C . Catecolaminele , acetilcolina , serotonina , opioizii i datoresc efectele modificrii sistemelor de mesageri secunzi , prin activarea anumitor receptori specifici . Activarea receptorilor cuplai cu proteine G necesit mai multe etape latena de aciune este mai mare ( sec. sau minute ) . zis. Fixarea medicamentului declaneaz proprietile enzimatice . Exemplu : receptorul pentru insulin este un monomer transmembranar ; prin legarea medicamentului se formeaz dimeri cu proprieti enzimatice . - receptori nucleari - sunt complexe macromoleculare solubile n citoplasma celulei ; cuprind 2 subuniti cuplate : una efectoare ( SE ) , i una inhibitoare ( SI ) . SE prezint un situs pentru legarea medicamentului . Cnd medicamentul se leag , subunitatea efectoare ptrunde n nucleul celular i stimuleaz sinteza de protein - enzime i creterea lor n organism . Exemplu : vitamina D , hormonii tiroidieni , steroidieni . Acest tip de receptori au o laten foarte mare ( 30min. - 24 ore ) , iar durata efectelor produse de medicamentele ce acioneaz pe aceti receptori este foarte lung . Efectul dureaz pn cnd dispar din organism enzimele sintetizate. Uneori efectul continu mult vreme dup ce medicamentul a disprut din organism . Receptorii farmacologici corespund unor substane endogene ( de exemplu morfina are ca substane endogene -endorfine i enkefaline ) . receptori enzimatici - sunt enzime transmembranare care prezint la polul extracelular situsul receptor , iar la polul intracelular prezint activitatea enzimatic propriu-

20

Aceste substane endogene particip la realizarea diverselor sisteme de reglare a funciilor organismului. Unele substane sunt neurotransmitori ( adrenalin , acetilcolin ) , altele sunt hormoni , iar altele au rol n reglarea tisular ( heparina , histamin , serotonin etc. ) . Substanele endogene sunt agoniste se fixeaz la receptor i l activeaz . De regul , receptorii se denumesc dup agonitii care i activeaz ; de exemplu : receptori adrenergici , colinergici, histaminergici. Agonitii pot fi folosii ca medicamente , avnd acelai efect. Medicamentele acioneaz n funcie de numrul de receptori prezeni n organul respectiv . Cu ct anumii receptori sunt rspndii n ntreg organismul , cu att medicamentul are o multitudine de efecte i este mai greu de utilizat. Dac exist anumii receptori numai n anumite organe, medicamentele corespunztoare vor influena numai acele organe. Substanele endogene au un anumit tonus ele se gsesc ntr-o anumit concentraie , iar reglarea funciei organelor se face prin mecanism antagonist,contrar ( de exemplu simpaticul i parasimpaticul ). Blocantul scoate din funcie tonusul agonistului fiziologic producnd efecte inverse agonistului . Medicamentele, influennd mecanismele de reglare , afecteaz ntreg organismul . Efectele medicamentelor pot fi corelate cu diverse relaii funcionale stabilite ntre organe ; de exemplu : Digoxinul crete frecvena cardiac crete debitul cardiac crete fluxul sanguin renal crete filtrarea glomerular crete diureza. Efectul depinde de starea fiziologic a organismului : Cnd exist un tonus crescut al substanelor endogene , medicamentele agoniste au efect slab ( pentru c substanele endogene, fiind n concentraie mare, ocup un numr mare de receptori ), iar blocantele au efect puternic. Cnd tonusul substanelor endogene este sczut invers . Efectul medicamentelor depinde i de starea de sntate : bolnavii sunt mai sensibili la medicamente . Efectul depinde de administrarea medicamentelor pe perioade lungi de timp ( de exemplu, administrarea ndelungat a Morfinei necesit doze din ce n ce mai mari pentru ca efectul s fie acelai ) . Tratamentul ndelungat cu anumite substane determin scderea 21

progresiv a eficacitii. Acest lucru se numete toleran la medicament . Cnd tolerana se realizeaz dup un timp scurt, se dezvolt o stare de toleran acut ,numit tahifilaxie . Invers, privarea receptorilor de agonitii lor duce la sensibilizarea celulelor pentru medicamente . Din punct de vedere farmacodinamic , acest lucru se manifest prin varierea numrului de receptori : cnd se administreaz un anumit medicament timp ndelungat , scade numrul de receptori , iar cnd nu se administreaz deloc , crete numrul de receptori ( down i up regulation ) . Nu toate medicamentele acioneaz prin intermediul receptorilor . Exist foarte puine medicamente de acest gen . Exemple: substane antiacide , manitol .

FARMACOTOXICOLOGIE
Este ramura cu caracter predominant care studiaz efectele / reaciile adverse la medicamente, patologia lor, precum i intoxicaiile acute / cronice. Reacii adverse la med i factorii de risc Reaciile adverse sunt reacii nocive, nedorite care apar ntmpltor la dozele utilizate obinuit la om. Depne de anumii factori: Factori favorizani: - dozele mari - stri fiziologice (sarcina, vrsta naintat, copilul mic) - stri patologice (insuf renal, insuf hepatic) Ali factori sunt legai de: - malnutriie - consum de alcool, tutun - poluani din mediu Riscul crete progresiv cu numrul de medicamente utilizate de un singur pacient. Tipuri de reacii adverse: 1. Efecte secundare - sunt nedorite, sunt de ordin farmacodinamic, ca o consecin direct sau indirect a aciunii farmaceutice. Ele pot fi:

22

- uneori dorite - alteori dorite - adesea inevitabile - uneori pot fi utile terapeutic - nu sunt dependente de doz. Ex:- uscciunea mucoaselor (hiposalivaia) dup administrarea de atropin este neplcut i poate fi combtut printr-un consum crescut de lichide; n preanestezie este util ns pentru reducerea secreiilor n cile aeriene superioare, secreii nefavorabile n cursul anesteziei generale. 2. Efecte adverse toxice - sunt tulburti funcionale / morfologice, diferite de efectele farmacodinamice, ntotdeauna nedorite i care apar la o parte din subiecii tratai n condiii similare. Apar n funcie de bolnav sau de medicament i la doze obinuite i pot produce leziuni la nivelul aparatelor / sistemelor i tulburri ale funciilor acestora. Sunt dependente de doz; riscul este m mare cu ct doza este mai mare.

Factori care in de medicament sunt: a. toxicitatea mare i indicele terapeutic mic (ex. n cazul digitalicelor-digoxin DE este foarte apropiat de DL: indicele terapeutic = 2 - 3) b. biodisponibilit anumitor preparate / forme farmaceutice care poate fi variat pt aceeai substan de la un productor la altul (ex. fenomenul a fost semnalat pt fenitoinanticonvulsivant, antiepileptic i pentru glicozidele cardiotonice). c. schema de dozare - dac nu se ine seama de fatmacocinetica medicamentului se poate favoriza apariia toxicitii. Se ine cont de calea de administrare i intervalul dintre doze. d. interaciunile medicamentelor - pot fi prin mecanism farmacocinetic sau farmacodinamic (medicamentele care nu se vor asocia cu alcool sunt: opioide, tranchilizante, neuroleptice, antibiotice). Factori care in de organism

23

a. utilizarea unei ci de administrare nepotrivite - riscul cel mai mare l reprezint calea i.v. b. reactivitatea individual - putem ntlni persoane foarte sensibile, care la doze obinuite de medicamente duc la apariia de reacii adverse toxice. Acest fenomen este datorat fie unei particulariti de metabolizare, fie unei selectiviti excesive ale esutului int. c. strile patologice - pot modifica comportarea farmacocinetic / farmacodinamic. La bolnavii cu insuficin hepatic, medicamentele care n mod normal sunt inactivate prin metabolizare n ficat tind s se acumuleze n organism. n insuficina renal medicamentele eliminate pe cale renal manifest o toxicit crescut. Exemple de reacii adverse toxice la nivivelul unor aparate / sisteme: - la nivelul pielii - pot apre diferite erupii - la nivelul SNC- medicamentele pot avea efecte negative asupra funciilor psihice sau asupra sistemului extrapiramidal - la nivelul aparatului digestiv - pot fi efecte adverse toxice funcionale (greuri, vrsturi, diaree, colici) sau morfologice (ulcere) - la nivelul ficatului - unele medicamente produc un tablou clinic asemntor cu hepatita viral (Halotan-anestezic general) - la nivelul cordului - pot aparea efecte funcionale (creterea excitabilitii miocardului cu aritmii) sau morfologice (caracterizate prin leziuni degenerative - citostatice) - la nivel sanguin - efectele toxice se manifest prin: - leucopenie, trombopenie, agranulocitoz (citostatice); anemie megaloblastic prin caren de vit B12 acid folic (antiepileptice). Atenie la administrarea de fier: trebuie fracionat n mai multe prize pe zi pentru c receptorul nu-l poate transporta dect limitat. - la nivel renal antibioticele sunt nefrotoxice (kanamicina, streptomicin) Efectele adverse toxice sunt urmrite prin determinarea toxicitii la diferite specii de animale de laborator n studii preclinice: - toxicit acut: evaluat dup administrarea unic i observarea dup 7-14 zile - toxicit subacut: dup administrarea repetat zilnic - toxicit cronic: dup administrarea repetat 3-12 luni

24

3. Intolerana - este o reacie advers medicamentoas care se manifest printr-un rspuns anormal cantitativ i/sau calitativ la un medicament. Poate fi: - congenital - poate fi de specie sau de grup (idiosincrazie) - dobndit a. Idiosincrazia - se manifest prin efecte diferite cu aciune farmacodinamic caracteristic ce apare numai la unii indivizi, putndu-se manifesta la prima administrare a medicamentului sau la timp scurt de la nceputul administrrii. Rspunsul neobinuit este independent de doz i diferena fa de rspunsul farmacodinamic normal poate fi : - cantitativ (efect de supradozare sau ineficacitate) - calitativ (reacie anormal fa de cea farmacodinamic) Cnd o gen prezint anomalii sau este absent, enzima respectiv are o constituie anormal sau lipsete; acestea poart numele de anomalii enzimatice = enzimopatii (sunt manifeste sau latente). n cazul n care se administreaz un medicament care este metabolizat de o astfel de enzim apar reaciile idiosincrazice (exist 2 tipuri: farmacocinetice i farmacodinamice). Manifestrile farmacocinetice sunt responsabile de distribuirea diferit a vitezei de biotransformare a unor medicamente ntr-o populaie de indivizi. n funcie de metabolizare avem: - metabolii leni: apar efecte de supradozare, cu intensitate crescut i consecine farmacotoxicologice. - metabolii rapizi: ineficacitate terapeutic i consecine farmacoterapeutice Manifestrile farmacodinamice - au consecine farmacotoxicologice b. Intolerana dobndit = hipersensibilitate - reprezint defapt o alergie la medicament. Intolerana dobndit presupune contactul organismului cu alergenul i abia la urmtorul contact se produce sensibilizarea / alergia. Exist antigenii complei care sunt macromolecule proteice / polizaharidice i substane cu structuri simple, susceptibile de a se combina cu anticorpii, dar incapabile de a antrena singure formarea anticorpilor. Acestea devin antigenice numai dup legarea de proteine (= antigeni incomplei). Ex: peniciline, cefalosporine, sulfamide, barbiturice, ac acetilsalicilic, procaina. 25

Riscul de apariie a reaciei alergice este mai mare pentru preparatele cu aplicaie local i mai mic pentru calea oral. Pe lng substanele active, ca alergene mai pot fi incriminate i diferite impuriti sau substane auxiliare coninute de diferite forme farmaceutice (ex coloranii). Anticorpii (imunoglobulinele) = biomacromolecule care sunt capabile s se cupleze cu antigenul i s determine reacie alergic. Pot fi de mai multe tipuri: G, M, E, A, D. Pot fi monomeri, dimeri, pentameri. Dup mecanismul de producere exist 4 tipuri de reacii alergice: 1) reacii alergice de tip anafilactic (de tip 1): fac parte din categoria reaciilor imediate, sunt mai frecvente la persoanele cu predispoziie la boli alergice. ocul anafilactic este o manifestare acut, cu caracter sistemic a alergiilor de tip 1. Sindromul este foarte grav, fiind declanat n special cnd alergenul este introdus n organism pe cale injectabil. (n aceast privin penicilinele sunt medicamentele cu riscul cel mai mare.) Simptomele (se dezvolt n cteva minute) sunt: dispnee acut cu sufocare prin bronhospasm i edem laringean, urmat de hta pn la colaps. Manifestrile clinice mai puin grave i mai frecvente: urticaria, astm bronic (aprute dup peniciline i acid acetilsalicilic). Intervenii n caz de oc anafilactic sunt: adrenalina administrat subcutanat i nu intravenos (crete brutal TA) sau hidrocortizon hemisuccinat (i.v.). 2) reacii alergice de tip 2: se datoreaz formrii de anticorpi prin imunoglobulinele E i M direcionai specific mpotriva unor constitueni celulari. Anticorpii formai au proprieti aglutinante i determin liza celular. (astfel se explic unele anemii, trombocitopenii produse de sulfamide, cinin/chinidin) 3) reacii alergice prin complexe imune (de tip 3) - se datoreaz formrii de complexe ntre antigeni i anticorpi circulani (imunoglobuline G i M). Complexele imune solubile care se formeaz se fixeaz n vasele mici i n membranele bazale declannd fenomene inflamatorii. Manifestrile clinice mai frecvente sunt: boala serului (caracterizat prin febr, urticarie, adenopatie=ganglioni mrii), unele forme de pneumonii.(Ex: peniciline, sulfamide, nitrofurantoina)

26

4) reacii alergice mediate celular (de tip 4): fac parte din categoria reaciilor ntrziate, se datoreaz interveniei limfocitelor sensibilizate, care elibereaz limfochine provocnd fenomene inflamatorii. De obicei, manifestrile acestui tip de reacii alergice sunt cutanate: dermatita de contact (apare prin administrare local de neomicin, gentamicin) 4. Tolerana: const ntr-o sensibilitate redus / absena sensibilitii la unele aciuni ale unui medicament. Tolerana. congenital - apare imediat dup natere, poate fi: de specie sau de grup. Tolerana dobndit - poate avea la baz un mecanism farmacocinetic/ farmacodinamic cu desensibilizarea receptorilor. Tolerana adevrat se dezvolt lent i nu este niciodat complet. Se cunosc cteva aspecte ale toleranei: - obinuina - const n diminuarea treptat a unor efecte ale unui medicament n urma adminitrrii repetate; fenomenul este reversibil. - mitridatismul -reprezint capacitatea unui organism de a suporta fr simptome deosebite, ca urmare a administrrii de cantiti progresiv crescnde dintr-o substan, doze, care la prima administrare pot produce efecte toxice. (ex fumtorii care suport doze mari de nicotin) - tolerana ncruciat - se poate produce ntre 2 sau mai multe medicamente (ex: alcoolicii sunt mai puin sensibili la anestezice generale) - tahifilaxia (tolerana acut) - const n diminuarea progresiv a intensitii efectului unor doze constante dintr-o substan prin administrare repetat la intervale scurte de timp. Prin ntreruperea administrrii se ajunge repede la redobndirea sensibilitii iniiale. (ex efedrina, nafazolina) Tolerana nu trebuie confundat cu efectele farmacodependenei (cei care se drogheaz). Farmacoepidemiologia investigheaz impactul medicamentelor asupra evoluiei bolilor n populaie. Farmacovigilena reprezint un sistem de monitorizare continu a reaciilor adverse ale produselor medicamentoase. 27

2. Medicaia cu aciune asupra sistemului nervos vegetativ

Acest grup cuprinde medicamente care modific controlul vegetativ al structurilor efectoare (muchii netezi, miocard, glande) acionnd la nivelul sinapselor colinergice sau adrenergice neuroefectoare sau ganglionare.

I.

Substane care acioneaz n sistemul colinergic

Domeniul cholinergic = reprezint totalitatea neuronilor i a sinapselor care folosesc ca mediator chimic acetilcolina. Acetilcolina este un compus cuaternar de amoniu sintetizat din colin i acetat activ sub influena catalitic a colin-acetilazei n butonul presinaptic. Colina este preluat i introdus n terminaia nervoas pritr-un transportor specific i apoi acetilat. Dup sintez acetilcolina este depozitat n vezicule presinaptice din care este eliberat n fanta sinaptic n momentul depolarizrii membranei presinaptice i sub influena ionilor de calciu. Legend:

28

= noradrenalin = acetilcolin M = receptor muscarinic N = receptor nicotinic 1 = sinaps terminal 2, 3 = sinapse ganglionare 4 = sinaps neuro- MSR 5 = sinaps neuromuscular 6 = sinaps terminal simpatic

O sinaps colinergic este format din: - membran presinaptic reprezentat de o terminaie nervoas butonat - fanta sinaptic - membran postsinaptic Cnd fibra nervoas se depolarizeaz acetilcolina este liber n fant i se fixeaz pe receptorii colinergici de pe membrana post sinaptic. Activarea receptorilor este urmat de modificarea permeabilitii membranare. Aciunea este terminat prin inactivarea rapid a acetilcolinei prin hidroliz enzimatic, catalizat de acetil colinesteraza. Receptorii colinergici au situs receptor care se potrivete perfect cu acetilcolina. Molecula ei cuprinde un capt cationic, care ptrunde ntr-un sediu anionic al receptorului, i o grupare steric care se fixeaz de un sediu esterofil Populaia de receptori colinergici nu este omogen, existnd dou tipuri de receptori: a) Receptorii muscarinici (RM) o o excitabilitii sunt receptori n serpentin sunt stimulai specific de muscarin sunt de 5 tipuri: M1, M2, M3, M4, M5 receptorii M1 sunt situai n SNC, n unele plexuri nervoase periferice stimuleaz depolarizarea membranei i excitaia receptorii M2 se gsesc n miocard, terminaiile presinaptice periferice stimuleaz hiperpolarizarea membranei i scderea

29

receptorii M3 se gsesc n cel. gl. Exocrine,musc. neted visceral, stimuleaz excitaia cu excepia rr. de la nivelul vaselor

endotelilul vascular, ochi, SNC (produc vasodilataie).

b) Receptorii nicotinici (RN) o o sunt receptori n serpentin sunt stimulai specific de nicotin sunt formai din 5 subuniti care formeaz un canal de sodiu stimularea lor determin deschiderea canalului de sodiu urmat de un influx de sunt de 2 tipuri : receptori N ganglionari situai la nivelul ggl. vegetativ parasimpatic i la receptori N musculari situai la nivelul plcii terminale motorii.

sodiu i depolarizare membranar

nivelul glandei medulosuprarenale; Terminarea efectului colinergic se datoreaz degradrii acetil-colinei de ctre colinesteraze, sunt 2 tipuri de colinesteraz: A. B. colin-esteraza adevrat sau acetil-colin-esteraza, care are o putere foarte pseudo colin-esteraza sau butiril-colin-esteraza. Substanele cu aciune n domeniul colinergic sunt de 2 tipuri: Parasimpatomimetice Parasimpatolitice mare de degradare a acetil-colinei

1. Parasimpatomimeticele
Parasimpatomimeticele sunt substane cu aciune similar cu stimularea vagal i sunt de 2 tipuri: a. Parasimpatomimeticele directe

30

b.

Parasimpatomimeticele indirecte

a.
muscarinici)

Parasimpatomimeticele directe- acioneaz ca agoniti ai RM (receptori

Acetilcolina o hipotensiune o bronice o digestive o o astfel pe musculatura neted visceral are efect de cretere a motilitii la nivelul ochilor: produce mioza prin contracia musculaturii irisului, fazice i de relaxare a sfincterelor produce spasm de acomodaie cu fixarea vederii de aproape datorit contraciei musculaturii ciliare i scade presiunea intraocular datorit favorizrii scurgerii umorii apoase din compartimentul anterior al ochiului (mioz) o la nivelul SNC: mbuntete funciile cognitive (M1) acetil-colina are structur cuaternar de amoniu (structur polar) din acest motiv nu se folosete n scop terapeutic deoarece are efecte brutale (efecte de pe aparul degestiv:stimuleaz peristaltismul digestiv i crete secreiile pe aparatul respirator: bronhoconstricie i creterea secreiilor traheostimuleaz RM i RN efecte : pe aparatul cardio-vascular: deprimare cardiac i vasodilataie cu

trece greu prin membranele biologice intensitate mare care se instaleaz foarte repede) generalizate i de foarte scurt durat. Pilocarpina - este un alcaloid vegetal - are structur diferit de a Ach, din acest motiv nu este degradat de colinesteraz i are efecte de lung durat - stimuleaz n special RM - efecte :

31

ocreterea secreiilor exocrine n special secreia salivar i sudoripar (transpiraia) oscade presiunea intraocular - este o substan destul de toxic, din acest motiv sistemic este folosit numai ca antidot n intoxicaiile cu atropin - principala utilizare a pilocarpinei e n aplicaiile locale conjunctivale pentru tratamentul glaucomului (n acest caz se folosesc soluii de concentraie ntre 0,5 i 4 %). - mod de administrare:

Dg: Glaucom cronic simplu Rp: Pilocarpin nitric ung 2% tub orig. nr I (unu) Ds: ext. n sacul conjunctival de 4 ori pe zi la 6 ore Muscarina - este un alcaloid vegetal foarte toxic care stimuleaz numai RM - nu se folosete terapeutic, se folosete numai experimental. Carbacol agonist muscarinic sintetic are proprieti asemntoare cu Ach acioneaz preponderent asupra ochiului, tubului digestiv i asupre rinichilor se indic n glaucom, atonie intestinal postoperatorie.

Contraindicaii ale ale agonitilor muscarinici: la femeile care alpteaz i n sarcin la oferi, dispeceri se impune pruden la pacienii cu astm bronic, cu Hta, bradicardie i n

miocardite.

32

Reacii nedorite i adeverse: dup administrarea n sacul conjunctival poat aprea mioz cu tulburri de dup administrarea sistemic pot aprea bronhospasm, sindroame diareice, adaptare la ntuneric i la distan hipersecreia glandelor exocrine.

b.

Parasimpatomimeticele indirecte: acioneaz prin inhibarea colinesterazei

determinnd acumulare de Ach n fanta sinaptic, din acest motiv numindu-se i anticolinesterazice. Sunt de 2 tipuri: reversibile ireversibile

Anticolinesterazice reversibile formeaz un complex disociabil cu enzimele

Fizostigmin (Ezerin) - este un compus cuaternal de amoniu - este destul de toxic, din acest motiv sistemic este folosit numai ca antidot n intoxicaia cu atropin - aplicat local conjunctival este util n tratamentul glaucomului, dar are un dezavantaj c produce iritaie local Neostigmina (Miostin) - are structur cuaternar de amoniu - este mai puin toxic - acioneaz pe RM i RN - indicaii terapeutice datorit efectelor M este folosit n : otratamentul ileusului paralitic postoperator otratamentul atoniei sau hipotoniei vezicii urinare otratamentul glaucomului oca antidot n infecia cu atropin - datorit efectelor N este folosit n tratamentul miasteniei gravis i supradozrii curarizantelor 33

- reacii adverse : ocolici digestive odiaree ovrsturi ohipotensiune obradicardie obronhospasm - contraindicaii : on ileusul obstructiv ola pacieni cu obstacole mecanice pe cile urinare ola hipotensivi ola asmatici on insuficiena cardiac ola femeile nsrcinate ola pacienii la care s-a administrat curarizante depolarizante - mod de administrare : se administreaz fie injectabil intra-venos fie intern.

Dg: Atonie muscular postoperatorie Rp: Miostin (Neostigmin bromhidric) sol. inj. 0.5 mg fiola 1 ml nr. IV (patru) Ds: inj.subcut. 1 fiol o dat Edrofoniu

- are proprieti asemntoare cu a neostigmina, dar efectele sunt de durat

foarte scurt, se folosete numai pentru diagnosticul miasteniei gravis. Anticolinesterazice ireversibile inactiveaz ireversibil colinesterazele, nu se folosesc terapeutic, sunt substane toxice folosite ca gaze toxice de lupt (Trilam), sau ca insecticide n agricultur cum sunt organofosforicele (Parationul).

34

Organofosforicele sunt substane foarte liposolubile, ele ptrund uor n organism prin inhalare, ingestie sau transtegumentar. n doze mari poate aprea intoxicaia acut cu anticolinesterazice ireversibile= criza colinergic manifestat clinic prin grea, vom, diaree, hipersecreie bronic, hta, fasciculaii i slbiciune muscular, confuzie mintal, com. n caz de supravieuire pot persista luni de zile simptome reziduale: iritabilitate, oboseal, pierderea memoriei,comaruri, paralizia extremitiilor. Tratamentul intoxicaiei cu organofosforice se face prin : - ndeprtarea toxicului neabsorbit (splturi gastrice dac a nghiit ) - administrarea intravenoas de doze mari de Atropin (1,2 fiole la 2-4 minute) - administrarea de reactivator de colinesteraz (oximele Obidoxima) - administrarea de anticonvulsivante: tiometadion - respiraie artificial Obs: Anticolinesterazicele se folosesc n tratarea bolilor ca demena senil i Alzheimer deoarece n aceste boli apare un deficit colinergic n urma unor afeciuni ale neuroniilor colinergici. Medicamentele mbuntesc procesele de memorie i cognitive. Reactivatorii colinesterazelor: sunt medicamente care se adminstreaz n intoxicaiile cu anticolinesterazice ireversibile. Ei refac funcia enzimatic prin preluarea toxicului i eliberarea enzimei. Aciunea lor este util doar n primele ore ale expunerii la anticolinesterazice (Toxogonin, Pralidoxina).

2. Parasimpatoliticele
Parasimpatoliticele sunt substane care acioneaz antagonist la nivelul sinapselor parasimpatice terminale, mpiedicnd efectele excitrii nervilor parasimpatici de ctre substanele parasimpatomimetice i Atropina - este una alcaloid vegetal cu structur aminic - efecte : anticolinesterazice. Aciunea parasimpatolitic se datoreaz blocrii specifice a receptorilor colinergici.

35

ola nivelul aparatului cardio-vascular: produce tahicardie i creterea vitezei de conducere la nivel cardiac, din acest motiv este folosit n tratamentul blocurilor cardiace produse de digitalice. ola nivelul aparatului respirator: produce scderea secreiilor i mpiedic bronhospasmul i bronhoconstricia produse de anestezice ola nivelul aparatului digestiv: scade secreiile gastrice, din acest motiv poate fi folosit ca antiulceros, datorit scderii secreiilor digestive poate apare un efect advers de uscare a gurii. ola nivelul musculaturii netede digestive, biliare, urinare: scade contraciile, din acest motiv poate fi folosit ca antispastic miotrop, datorit scderii contraciilor digestive ea poate produce constipaie, iar datorit scderii contraciilor vezicii urinare poate produce reacia advers de retenie urinar ola nivelul ocular: produce midriaz datorit relaxrii musculaturii circulare a irisului, datorit acestui efect este folosit pentru producerea midriazei pentru examenul fundului de ochi i pentru a mpiedica producerea aderenelor ntre iris i cristalin la pacienii cu irido-ciclite; datorit midriazei atropina produce ca reacii adverse : fotofobia, deoarece efectele atropinei sunt de lung durat, ea nu mai este folosit pentru indicaii oftalmologice dect foarte rar. Atropina mai produce cicloplagie (incapacitatea adaptrii vederii la aproape datorit lipsei de contracie a musculaturii ciliare). Datorit cicloplegiei este folosit pentru determinri ale indicelui de refracie al cristalinului la copii, dar produce ca reacie advers incapacitatea adaptrii la vederea pentru aproape, datorit cicloplegiei; ea crete presiunea intraocular i este contraindicaie n glaucom. oatropina mai este folosit pentru tratamentul intoxicaiilor cu parasimpatomimetice directe sau indirecte. - contraindicaii: oglaucomul intraoculare ) (boala caracterizat prin creterea presiunii

36

oadenomul de prostat oatonie gastro-intestinal , ileus paralitic ocardiopatia ischemic grav on sarcin i la femeile care alpteaz ooferi - mod de administrare se administreaz intern i injectabil intra-venos (IV) n doze de 0,5-1mg odat Dg: Intoxicaie cu organofosforice Rp: Atropin sulfuric sol.1/ fl. 1 ml nr. X (zece) Ds: inj. iv.1 fiol o dat pe zi(se pot da 5-6 fiole pe zi) Scopolamina - este un alcaloid vegetal foarte liposolubil - trece uor barieera hemato-encefalic - are toate efectele atropinei, dar n plus a re efecte anti-emetice i deprimante pentru SNC - este folosit limitat la pacienii cu agitaie marcat i n tratamentul rului de micare - reacii adverse ouscarea gurii oconstipaie otulburri de vedere otulburri de miciune osedare marcat - are aceleai contraindicaii ca ale atropinei Butilscopolamina(Scobutil) - este butil derivatul cuaternar de amoniu al scopolaminei - datorit structurii polare nu trece bariera hemato-encefalic i nu apar efecte deprimante pe SNC 37

- are numai efecte periferice antispastice i antisecretorii - se folosete n principal n tratamentul colicelor digestive, biliare i renale - mod de administrare:se administreaz fie intern fie injectabil Dg: Colica biliar Rp: Scobutil sol. inj. fl. A 5 ml nr. II (dou) Ds: inj iv 1 fl o dat (se poate repeta la 8-12 ore) Propantelina i Metantelina sunt ali compui cuaternari de amoniu utilizai pentru aciunea antispastic i antisecretorie. Pirenzepina (Gastrozepin) - este un parasimpatolitic care la doze obinuite blochez selectiv RM, din plexurile nervoase digestive - datorit efectului antisecretor localizat digestiv se folosete ca anti-ulceros - ca reacii adverse poate produce diaree Oxibutirina (Driptane) - are aciune anticolinercic preponderent asupra veyicii urinare scznd contracia detrusorului vezicii i a presiunii intravezicale - indicaii: - incontinena urinar i eurezis datorat imaturitii vezicale mod de administrare: pe cale oral Dg: Vezic urinar imatur Rp: Driptane compr 5 mg compr nr. XC (nouzeci) Ds: int. de 3 ori pe zi la 8 ore Ipratropin (Atrovent) - este un parasimpatolitic folosit ca antiasmatic

38

- aciune bronhodilatatoare de durat lung influennd puin vscozitatea secreiilor traheo-bronice. - se administreaz pe cale inhalatorie att n astm bronic ct i n bronitele cronice. Medicamente folosite n oftalmologie (Mydrium-colir) pentru a produce midriaz i a facilita anumite investigaii au durat scurt de aciune Medicamntele cu aciune anticolinergic central (Romparkin): se utilizeaz n tratamentul bolii Parkinson n parkinsonismul postmedicamentos acestea reduc tremorul, hipertonia muscular i sialoreea.

3. Substane ganglionare
Substanele ganglionare cuprind o serie de substane care acioneaz asupra ganglionilor vegetative periferici, interfernd cu cu funcia Ach de neurotransmitor la nivelul sinapselor ganglionare Sunt de 2 tipuri : nicotinice i ganglioplegice

a. Nicotinicele:
Nicotinicele acioneaz asupra receptorilor colinergici de pe membrana postsinaptic la nivelul membranei neuronilor ganglionari. Activarea receptorilor nicotinici provoac depolarizare i excitatie .Produc iniial stimularea RN ganglionari parasimpatici, apoi a celor simpatici i apoi produce paralizii ganglionare. Nicotina - este un alcaloid toxic din frunzele de tutun este foarte liposolubil n mod obinuit ptrund n organism prin fumat efecte: - stimuleaz receptorii ganglionari simpatici i parasimpatici, cu efecte muscarinice i efecte adrenergice.

39

muscarinice. -

pe organele cu inervaie dominant parasimpatic, determin efecte

pe organele cu inervaie dominant simpatic (de ex. majoritatea vaselor), pe organele cu inervaie echilibrata, la doze mici determin efecte

determin efecte adrenergice. muscarinice, la doze medii da efecte adrenergice, iar la doze mari determin paralizie. (De ex., pe inima i tub digestiv, nicotina determin efecte parasimpatice la doze mici, iar la doze medii d efecte adrenergice). pe aparatul respirator, fumatul crete rezistenta cilor aeriene la fluxul de pe suprarenala, stimuleaz eliberarea de catecolamine pe SNC, scade activitatea psihomotorie, capacitatea intelectual; aer i crete secretia glandelor bronice prin iritarea mucoasei bronice.

stimuleaz, apoi paralizeaz centrii bulbari i suprabulbari. pe muchi, stimuleaz i apoi paralizeaz placa motorie. nicotina este o substan foarte toxic la om doza letal este de 60 mg (o

pictur); ntr-o igaret, pe lng nicotin se gsesc i unele elemente radioactive (poloniu, stroniu) i gudroane (apar n fumul de igar), care au aciune iritant i au potenial cancerigen. intoxicaia cu nicotin poate fi acut sau cronic. intoxicaia acut apare la persoanele care fumeaz pentru prima oar, sau la

cele care, dup o pauz lung de abstinen, fumeaz din nou. - intoxicaia acut sever survine accidental la muncitorii din industria tutunului. n forma uoar apar: grea, vom, diaree, crampe abdominale, salivaie, palpitaii, stare de ru. - n forma sever apar colaps, hipotensiune, convulsii; se poate ajunge la com i chiar moarte prin paralizia respiraiei. intoxicaia cronic, poart numele de tabagism i apare la cei care abuzeaz de fumat i creeaz dependen, mai ales psihic. - tabagismul se asociaz cu o cretere a frecvenei unor boli: creterea frecvenei cancerului pulmonar, i de vezic urinar, se produce bronita cronic, tabacic, agraveaz boli cronice: cardiopatia ischemic, angina pectoral, boli vasculospastice, ulcer gastric sau duodenal. 40

- la mamele fumtoare: avortul spontan este mai frecvent, copiii sunt subponderali, dezvoltarea copiilor este mai lent. tratamentul tabagismului se face prin ntreruperea fumatului, metoda cea mai brusc (la fumtorii cu bronit cronic, abstinena determin eficace este ntreruperea agravarea bolii).

b. Ganglioplegice
Ganglioplegicele sunt substane care blocheaz de la nceput RN ganglionari. efecte: asupra aparatului cardiovascular, inervat dominant simpatic provoac: - scdere marcat a tensiunii arteriale (cele mai puternice antihipertensive existente), efectul este evident n ortostatism. Controlul vasomotor simpatic, tonic i reflex, este suprimat. Caracterul ortostatic se explic prin abolirea reflexelor simpatice, nemaiperminduse astfel redistribuirea sngelui n ortostatism. Hipotensiunea ortostatic excesiv poate duce la colaps sau lipotimie (bolnavii trebuie s stea culcai cteva ore dup administrarea medicamentului). - sunt indicate n tratamentul crizelor hipertensive severe i pentru obinerea hipotensiunii controlate asupra aparatului digestiv: scot din funcie parasimpaticul realiznd o ntrziere a tranzitului intestinal, de la constipaie pn la ileus paralitic. Efectele adverse digestive au mai mic importan, pentru c substanele se administreaz pe o perioad scurt de timp. - reprezentani: Pentoliniul i Trimetafanul care nu pot fi administrate dect intravenos (n perfuzii); au laten sczut, 1-2 minute, iar durata efectului este foarte scurt (aprox. 10 min.). Fiind substane cu efect foarte controlabil, se administreaz n marile urgene hipertensive i pentru controlarea hemoragiei, prin scderea tensiunii arteriale, n interveniile chirurgicale sngernde. Hipotensiunea brutal poate fi cauz de reacii adverse. Scderea tensiunii determin mobilizarea sngelui din teritoriul cu vase sclerozate i inextensibile, ctre teritorii cu vase normale, ceea ce poate duce n timp la agravarea cardiopatiei ischemice. Vasele devenite

41

rigide prin ateroscleroz nu se pot dilata, iar teritoriile irigate de ele devin ischemice, sngele ngrmdindu-se n regiunile unde vasodilataia a fost posibil.

4. Substane curarizante
Substanele curarizante sunt blocante neuromusculare care relaxeaz, apoi paralizeaz musculatura striat.n funcie de volumul moleculei curarizantele se mpart n: a. Pahicurare gruparea de amoniu se gsete pe o molecul voluminoas, care se metabolizeaz greu: Tubocurarina, Galamina, Pancuroniu. b. Leptocurare gruparea de amoniu se gsete pe o molecul mic (pe un lan de atomi de carbon): Hexametoniu, Decametoniu, Suxametoniu. Din punct de vedere al mecanismului de aciune, curarizantele se mpart n: Curarizante depolarizante sau acetilcolinomimetice se fixeaz de receptorii nicotinici de la nivelul plcii motorii, producnd depolarizarea fibrei musculare, putnd apare fasciculaii musculare. Curarizantele antidepolarizante se fixeaz pe receptorii nicotinici din placa motorie blocnd competitiv legarea acetilcolinei. Toate curarizantele au structuri cuaternare de amoniu i se administreaz injectabil intravenos(IV). - efecte: orelaxarea musculaturii striate n caz de intervenii chirurgicale oa uura manevrele de reducere a fracturilor sau a luxaiilor n ortopedie oa uura manevrele de intubare ocombaterea unor crize convulsive cum sunt cele din tetanos sau din electroocuri - reacii adverse : oapnee toxic prin supradozare oileus paralitic ohipotensiune 42

obronhospasm oreacii alergice - contraindicaii : ola pacienii cu deficit respirator ola pacienii alergici la curarizante ola pacienii asmatici ola pacienii hipotensivi ola pacienii cu deficit genetic de pseudo-colinesteraze sunt contraindicate curarizantele depolarizate.

a. Pahicurarerele
- sunt,n general, curarizante antidepolarizante. - primul medicament cunoscut a fost curara care conine un alcaloid numit tubocurarin. - Tubocurarina este o pahicurar ce conine 2 grupri de amoniu, putnd bloca receptorii nicotinici de la nivelul plcii motorii. Astfel, Tubocurarina determin paralizia flasc a musculaturii striate. - Paralizia se instaleaz ntr-o anumit ordine, n funcie de doz: 1. 2. 3. 4. 5. Muchii degetelor Muchii gtului Muchii trunchiului Muchii intercostali Muchiul diafragmei

Aceast succesiune este important pentru stabilirea dozei n terapie: pentru o intubaie traheal este nevoie de o doz mic pentru relaxarea musculaturii gtului, iar pentru o intervenie chirurgical pe abdomen, doza necesar este mai mare. Existena gruprilor de amoniu face ca tubocurarina s aib caracter polar i s nu se absoarb din tubul digestiv. De aceea, nu se administreaz pe cale oral, ci numai i.v. Dup injectare, efectul curarizant apare n circa 1 minut, atingnd nivelul maxim n 5 minute, i ncepe s scad dup 20 de min. Paralizia dureaz circa 30-60 min. n cazul administrrii unei doze mari, care ar putea paraliza diafragmul, exist un antidot: substanele care inhib colinesteraza. Aceste substane cresc cantitatea de acetilcolin n fanta sinaptic; astfel, acetilcolina deplaseaz curara de pe receptorii nicotinici. 43

Tubocurarina se folosete n situaiile n care este indicat relaxarea musculaturii: n anestezia general. Relaxarea musculaturii este posibil i datorit anestezicelor generale, dar doza trebuie mult crescut, devenind toxic. Astfel, tubocurarina permite scderea dozei de anestezic. Efectele tubocurarinei mai sunt folosite n: a oaselor. n psihoterapie n tratamentele electroconvulsivante nu au selectivitate mare pentru receptorii musculari, putnd astfel, s influeneze i produce eliberarea de histamin n organism, avnd reacii anafilactoide Curarizantele au unele inconveniente: receptorii ganglionari scade tensiunea arterial. (asemntoare cu reaciile anafilactice): erupii urticariene, bronhospasm, scderea tensiunii arteriale, tahicardie. Aceste efecte adverse pot aprea fie la doze mari, fie la injectarea rapid a curarizantelor. Tubocurarina este contraindicat la bolnavii cu miastenie gravis i trebuie folosit cu pruden la alergici i la bolnavii cu boli vasculare. Avnd n vedere efectele adverse, au aprut 2 substitueni de sintez: galamina i pancuroniu. Galamina are o structur cu 3 grupri de amoniu, i are un indice terapeutic mai bun dect tubocurarina. Are acelai efect cu tubocurarina, dar efectul ganglioplegic i eliberarea de histamin sunt slabe. n schimb, galamina produce efecte parasimpatolitice ce au drept urmare: tahicardie i creterea tensiunii arteriale.Deci, se impune utilizarea cu grij n cazul bolnavilor cardiaci i hipertensivi. Pancuroniu este un curarizant cu structur de steroid i cu poten superioar galaminei. Efectul se instaleaz rapid, cam ntr-un minut i se menine mai puin de o or. Administrat i.v. rapid determin tahicardie i hipertensiune, probabil prin stimulare ganglionar simpatic. reducerea fracturilor vechi permite relaxarea muchilor pentru punerea cap la cap

44

Pahicurarele au o perioad de laten lung i efect lung. Latena este cu att mai lung i efectul este mai lung, cu ct doza este mai mare. De aceea, aceste curarizante nu pot fi folosite la relaxarea musculaturii gtului pentru intubare.

b. Leptocurarele
Decametoniu are 2 grupri de amoniu legate la capetele unui lan de 10 atomi. Are efect curarizant depolarizant mai prelungit, greu de controlat. Este puin folosit. Suxametoniu (succinil metoniu) are catena foarte scurt i este avantajoas folosirea sa n intubaia traheal. Reprezint medicaia de elecie n intubaia traheal. Suxametoniu nu blocheaz receptorii nicotinici, ci i stimuleaz producnd depolarizare. Dar, stimularea prelungit a receptorilor nicotinici duce la paralizia acestora. Din punct de vedere clinic, apar fasciculaii musculare, urmate de paralizia muchilor. Depolarizarea intens pe care o produce are ns, i unele implicaii: pentru c acioneaz prin depolarizare, n cazul unei supradoze, nu mai pot fi fasciculaiile musculare produse duc la dureri musculare dup anestezie, i uneori folosii drept antidot inhibitorii de colinesteraz. pot aprea pierderi de K+ n muchi. Datorit asemnrii cu acetilcolina (suxametoniu este format, practic, din 2 molecule de acetilcolin) suxametoniu este metabolizat rapid de colinesteraz, avnd astfel un efect de scurt durat. Exist persoane care au un deficit de colinsteraz datorit unui defect genetic. La acestea, suxametoniu trebuie folosit cu mult grij, pentru c, datorit deficitului de colinestaraz, suxametoniu este metabolizat parial de ctre pseudocolinesteraza din plasm. Astfel, rmne substan nemetabolizat i poate apare o reacie advers idiosincrazic ce poate avea drept efect paralizia diafragmului. Datorit existenei acestor persoane, se pot efectua o serie de teste naintea administrrii de suxametoniu: decelarea colinesterazei din eritrocit i prezicerea existenei ei la nivel sinaptic. Datorit efectului scurt, suxametoniul este indicat n intervenii de scurt durat ce necesit o relaxare muscular: intubaie traheal, endoscopie, reducere de fracturi. Poate fi utilizat i n intervenii de durat, dac este administrat n perfuzie i.v.

45

II. Substane care acionez n domeniul adrenergic

D omeniul adrenergic are 2 componente : 1. 2. Nervoas Endocrin .

1. Componenta nervoas cuprinde neuroni i sinapse ce folosesc ca neurotransmitor urmtoarele catecolamine : noradrenalina (NA) sau norepinefrina este neurotransmitor la nivelul adrenalina sau epinefrina (A) acioneaz la nivelul unor sinapse din SNC dopamina este mediator pe sinapse din creier (sinapse dopaminergice din sinapselor simpatice terminale i al unor sinapse din SNC .

sistemul limbic, sistemul extrapiramidal i hipotalamus ) i sinapse din periferie (n teritoriul vaselor splanhnice i renale ). 2. Componenta endocrin cuprinde glanda medulosuprarenal, care secret un amestec de A i NA . Catecolaminele se sintetizeaz pornind de la un aminoacid tirozin. n citoplasma neuronilor adrenergici i a celulelor din MSR, tirozina este hidroxilat n dopa , iar aceasta este decarboxilat n dopamin . n veziculele granulare din terminaiile axonale, prin hidroxilare dopamina este transformat n noradrenalin formeaz adrenalina. NA este depozitat sub form inactiv n vezicule granulare la nivelul terminaiilor adrenergice. Veziculele din celulele din MSR care conin A sau NA au dimensiuni mai mari. La nivelul terminaiilor simpatice exist i neurotransmitori liberi ntr-o form protejat de inactivarea enzimatic . Impulsul nervos sau stimularea simpatic determin distrugerea granulelor de depozit i eliberarea n fanta sinaptic de NA . Se produc succesiv : depolarizarea membranei presinaptice cu influx de ioni de Ca, exocitoza veziculelor i eliberarea mediatorului. NA eliberat se fixeaz pe receptorii adrenergici de pe suprafaa membranei postsinaptice . Sunt apoi prin N metilarea NA se

46

declanate reacii chimice n lan care determin efectele corespunztoare asupra structurilor postsinaptice. Receptorii adrenergici se mpart n 2 clase mari : A. 1. 2. B. 1. 2. 3. A. 1. Receptori de tip - se mpart n 2 subclase: Receptori 1 Receptori 2 Receptori de tip se mpart n 3 subclase : Receptori 1 Receptori 2 Receptori 3 Receptorii de tip Receptorii 1 sunt receptori cuplai cu proteina G ce activeaz fosfolipaza C 2. Fosfolipaza A2 hidrolizeaz acidul arahidonic i iniiaz Fosfolipaza D se formeaz acid fosfatidic. vasoconstricie cutanat , pe mucoase , renal i splanhnic. contracia capsulei splenice contracia musculaturii tractului genito-urinar. midriaz prin contracia muchiului radiar al irisului . relaxarea musculaturii tubului digestiv hiperglicemie prin glicogenoliz i gluconeogenez.

.Cuplarea mediatorilor cu receptorii 1 mai pot activa : producerea de prostaglandine i leucotriene. Activarea receptorilor 1 provoac efecte 1 adrenergice :

Receptorii 2 sunt cuplai cu proteine Gi ce inhib adenilatciclaza i duce la Receptorii 2 sunt de 3 feluri : presinaptici, postsinaptici, extrasinaptici

scderea concentraiei de AMPc . (nesinaptici). Efectele activrii receptorilor 2 presinaptici - inhib eliberarea de noradrenalin . Efectele activrii receptorilor 2 postsinaptici: relaxeaz musculatura neted a tractului gastrointestinal stimularea secreiei salivare

47

inhibarea secreiei de insulin inhibarea secreiei de renin scderea intensitii procesului de lipoliz la nivelul adipocitelor. Receptorii 2 extrasinaptici se gsesc la nivelul plachetelor sanguine , iar stimularea lor produce agregare plachetar.

B.

Receptorii adrenergici sunt cuplai cu proteinele G, iar activarea lor

provoac stimularea adenilatciclazei se formeaz o cantitate crescut de AMPc care activeaz proteinkinaze adenilat dependente . 1. 2. 3. Efectele stimulrii receptorilor 1 : stimuleaz activitatea cardiac, cu creterea contraciei miocardice i tahicardie. stimularea SNC , anxietate lipoliz i creterea concentraiei acizilor grai liberi n snge. Efectele stimulrii receptorilor 2 : relaxeaz musculatura neted bronic cu bronhodilataie relaxeaz musculatura neted a tractului genito-urinar. crete secreia de renin, insulin i glucagon. relaxeaz musculatura neted vascular (din muchii striai). provoac tremor al extremitilor. stimuleaz gluconeogeneza hepatic, glicogenoliza hepatic i muscular cu Efectele stimulrii receptorilor 3 - sunt mai puin cunoscute; provoac lipoliz

creterea glicemiei. cu eliberare de acizi grai din esutul adipos. Catecolaminele sunt inactivate prin biotransformare sau prin recaptare de ctre neuronii adrenergici . Recaptarea NA se face prin transport activ cu ajutorul a 2 sisteme transportoare: 1. 2. Primul sistem trece NA din lichidul extracelular n citoplasma neuronilor adrenergici. Al 2-lea este o ATP-az proton dependent, trece NA din citoplasm n veziculele

de depozit. Bioinatransformarea catecolaminelor este realizat de 2 sisteme enzimatice principale :

48

1.

Catecol-O-metiltransferaz (COMT), care se gsete n citoplasm. COMT

transform NA sau A din lichidul extracelular i NA sau A din snge, n normetanefrin (n cazul NA) i metanefrin (n cazul A). n continuare, aceti 2 produi intermediari, sub aciunea MAO sunt transformai n acidul vanililmandelic (acid 3 metoxi 4 hidroxi mandelic), ce va fi eliminat prin urin. 2. Monoaminooxidaza (MAO) care se gsete la nivelul mitocondriilor din butonii presinaptici. MAO dezamineaz oxidativ NA , rezultnd acidul dihirdroximandelic. Acidul dihirdroximandelic este transformat sub aciunea COMT n acid valinilmandelic, ce se va elimina prin urin. n intestin, catecolaminele administrate pe cale oral, sunt inactivate n mare parte prin reacii catalizate de sulfataze ale florei intestinale . Exist substane medicamentoase care activeaz sau blocheaz receptorii adrenergici, reprezentnd agonitii sau antagonitii din domeniul adrenergic . L-dopa administrat ca medicament merge pe calea transformrilor ce duc la formarea catecolaminelor. La bolnavii cu parkinson , dopa formeaz n creier dopamin i corecteaz deficitul de dopamin care d manifestrile motorii specifice bolii. Cocaina, care blocheaz recaptarea NA n terminaiile simpatice , crete disponibilul de NA pentru receptorii adrenergici , avnd efect simpatomimetic. Imipramina mpiedic recaptarea NA n neuronii din creier , mrind disponibilitatea NA n fanta sinaptic. A. B. Simpatolitice = blocante adrenergice = adrenolitice . Alcaloizii din secara cornut.

A. Simpatomimeticele
Simpatomimeticele (stimulante adrenergice, adrenomimetice ) sunt substane care provoac efecte asemntoare celor ale stimulrii nervilor simpatici acionnd agonist la nivelul sinapselor simpatice terminale. Marea majoritate a simpatomimeticelor au n structura lor un nucleu feniletilaminic. La catecolanime (adrenlin, noradrenalin) i izoprenalin, la nucleul feniletilaminic se mai adaug 2 grupri OH- fenolice n poziiile 3 i 4. Aceste grupri permit fixarea la receptorii adrenergici determinnd efectele i adrenergice.

49

Lipsa unui OH- reduce efectele, mai ales pe cele , iar absena ambilor OH- (la amfetanim i efedrin) confer proprieti simpatomimetice indirecte. I. Simpatomimeticele directe acioneaz direct asupra receptorilor adrenergici i membranari; unele au efecte predominant , altele au efecte predominant adrenergice. Efectele sunt potenate prin: denervarea simpatic (mpiedic captarea i inactivarea n terminaiile nervoase , i cocaina ( mpiedic recaptarea i respectiv inactivarea ). rezerpina ( realizeaz denervare simpatic de natur chimic ) crete suprafaa receptoare disponibil ).

II. Simpatomimeticele indirecte ptrund n terminaiile simpatice i elibereaz NA n fanta sinaptic, acionnd prin intermediul ei. Efectele lor sunt micorate prin : denervare simpatic, cocain ( scade permeabilitatea membranei presinaptice la simpatomimeticele indirecte ) i rezerpina ( epuizeaz depozitele de NA ). Dup aciunile farmacologice, simpatomimeticele se mpart n 3 grupe: I. adrenergice. II. III. I. Simpatomimetice folosite ca antihipotensive i vasoconstrictoare cu aciuni Simpatomimetice folosite ca : bronhodilatatoare , vasodilatatoare i relaxante Simpatomimetice cu spectru larg de activitate : adrenergice i 1-adrenergice. uterine, care au aciuni 2 adrenergice. Simpatomimetice cu spectru larg de activitate , care aciuni i

Adrenalina (epinefrina) efecte : vasoconstricie n teritoriul cutanat, al mucoaselor i splanhnic . vasodilataie pe musculatura striat , cerebral i coronar . stimuleaz proprietile cordului . efect bronhodilatator relaxeaz musculatura neted digestiv , cu excepia sfincterelor . relaxeaz vezica i contract sfincterul vezical . midriaz crete glicemia , metabolismul oxidativ i valorile metabolismului bazal .

50

crete secreia de ACTH ( deci i secreia corticosuprarenalei ) .

Are o molecul instabil, uor oxidabil ; administrat oral, este distrus n mare parte , n tubul digestiv i n ficat. Injectat subcutanat se absoarbe lent din cauza vasoconstriciei locale . n organism este inactivat prin aciunea COMT i MAO i prin recaptare . reacii adverse substan cu potenial toxic ; dozele terapeutice injectate subcutanat pot provoca anxietate, palpitaii, lein ; dozele mari hipertensiune brutal , accidente vasculare , aritmii grave, pn la fibrilaie ventricular . Injectat produce uneori ischemie local prin vasoconstricie excesiv . Administrare injecii subcutanate 0,25-0,5 mg ( se folosete soluia 1 la mie ). Mai rar se folosete calea i.v. i se injecteaz lent 0,1 - 0,5 mg cu mult pruden. Utilizarea terapeutic este limitat datorit aciunii brutale i a spectrului larg. Principala indicaie este ocul anafilactic, urmrindu-se stimularea inimii, creterea tensiunii arteriale, bronhodilataie, ndeprtarea edemului mucoasei traheobronice. n tratamentul crizei de astm bronic este utilizat n injecii subcutanate. n aplicaii locale , este folosit n scop decongestiv i antihemoragic . Dg: oc anafilactic Rp: Adrenalin sol. 1 fiol 1 ml nr. II (dou) Ds: inj iv 1 fiol diluat n 10 ml ser fiziologic Efedrina este un alcaloid a crui structur chimic presupune prezena unui oxidril alcoolic, a unui substituent metil la carbonul al catenei laterale i la gruparea amino ; nu conine oxidrili fenolici . Aceste particulariti fac ca molecula s fie solubil, s treac uor prin membrane, s nu fie degradabil la nivel intestinal ; are efecte nervos centrale i durat prelungit de aciune . Acioneaz prin mecanism indirect, elibernd noradrenalin din terminaiile simpatice , i acioneaz n mic msur pe receptorii adrenergici . - efecte : vasoconstrictor , cu creterea tensiunii arteriale ; efectul este lent , cu durat mare stimuleaz inima provoac stimulare psihomotorie cu ndeprtarea senzaiei de oboseal. bronhodilatator mai puin intens dect adrenalina . 51 i mai puin intens dect cel al adrenalinei .

Nu poate fi folosit timp ndelungat : dup 7-10zile apar fenomene de tahifilaxie (se explic probabil prin epuizarea depozitelor de NA). - reacii adverse anxietate, insomnie, uneori palpitaii . Administrare subcutanat ( fiole de 10 mg i 50 mg ) , oral ( comprimate a 50 mg ), local pe tegumente i mucoase ( soluii 1 %) ca decongestiv. Se folosete limitat n tratamentul unor stri hipotensive, astm bronic , n miastenia gravis. II. Simpatomimetice folosite ca antihipotensive i vasoconstrictoare

Noradrenalina ( norepinefrina ) efectul principal este vasoconstricia adrenergic . - efecte : vasoconstrictoare n teritoriile cutanate, ale mucoaselor i splanhnice cu consecine efectul cardiac este mic, deoarece efectul cardiostimulator de tip 1 este n mare hipertensive. parte mascat prin reflexe cardioinhibitoare ( declanate de creterea tensiunii arteriale ) i prin rezistena periferic crescut . - reacii adverse dozele mari pot crete mult tensiunea arterial cu risc de accidente cerebrale , cardiace, vasculare. n cazul perfuziei prelungite, ntrerupte brusc, poate surveni hipotensiunea arterial. Provoac uneori fenomene ischemice, n regiunea venei n care este perfuzat. Pentru evitarea acestui fapt, este necesar infiltrarea local de fentolamin care mpiedic vasoconstricia. Administrare nu se administreaz oral (este polar); se administreaz n perfuzie intravenoas lent ( soluie 4 mg la 1000 ml ). Este util n tratamentul colapsului. Dg: Colaps posttraumatic Rp: Noradrenalin sol. 2 fiol a 1 ml nr. II (dou) Ds: inj iv n vene mari 1 fiol diluat n 1 ml de ser fiziologic Fenilefrina i etilefrina sunt amine simpatomimetice, necatecolice, cu molecule stabile. Acioneaz predominant direct. Au efecte 1 adrenergice vasoconstrictoare. Efectul este de durat mai lung.

52

Se administreaz subcutanat, intramuscular, intravenos, mai ales n hipotensiune i colaps. Fenilefrina se administreaz i oral n strile de tensiune ortostatic. Nafazolina (rinofug) este un derivat sintetic cu efecte similare cu cele ale efedrinei; se aplic local n soluii de 1 la mie, ca decongestiv nazal. La copii se evit administrarea, deoarece se poate absorbi n cantiti crescute prin mucoasa nazal, cu deprimarea SNC. Se folosete maxim 7-10 zile datorit fenomenelor de tahifilaxie. Acioneaz prin eliberarea de NA. Este indicat mai ales n rinitele acute seroase. Dopamina - efecte: crete fora contractil a miocardului crescnd debitul cardiac ( efect 1 adrenergic ) scade rezistena periferic, producnd vasodilataie mezenteric i renal ( efecte dozele mari mresc rezistena periferic total prin efect vasoconstrictor catecolamin ce stimuleaz att receptorii adrenergici ct i pe cei dopaminergici din periferie.

dopaminergic ). adrenergic . Se folosete sub form de perfuzie i.v. mai ales n oc cardiogen. Dobutamina este un derivat de dopamin care stimuleaz selectiv receptorii 1 adrenergici. Se folosete n perfuzie i.v. n oc sau insuficien cardiac. III. Simpatomimetice folosite ca: bronhodilatatoare, vasodilatatoare i relaxante

uterine au aciuni 2 adrenergice fiind utile n astmul bronic, afeciuni vasculospastice periferice sau n iminena de avort sau de natere prematur. Structural, conin un substituent voluminos la gruparea amino care nu permite fixarea pe receptorii . Izoprenalina (bronhodilatin) este un bronhodilatator cu efect intens i durat relativ scurt. Se administreaz n inhalaii (aerosoli) sau sublingual n combaterea crizei de astm. Datorit efectului cardiostimulator (are i efecte 1) se folosete injectabil n blocuri atrioventriculare, insuficien cardiac. Reacii adverse : palpitaii, tulburri de ritm. Dg: Astm bronic 53

Rp: Bronhodilatin compr 10 mg compr nr. XXX (treizeci) Ds: int sublingual 1 compr de doua ori pe zi la 12 ore Salbutamolul i fenoterolul sunt compui necatecolaminici cu efecte bronhodilatator (au predoninant aciune 2 adrenergic; aciunea 1 cardio stimulatoare este mai slab). Molecula este stabil ; efectul este durabil. Principala indicaie este astmul bronic. Salbutamolul este util i ca relaxant uterin. Dg: Iminen de natere prematur Rp: Salbutamol compr 4 mg compr nr. XXX (treizeci) Ds: int 1 compr de trei ori pe zi

B.

Simpatolitice

Simpatoliticele sunt substane care inhib funcia sinapselor adrenergice. Sunt clasificate n: I. blocheaz direct Blocantele adrenergice, sau inhibitoare adrenergice sau adrenolitice receptorii II. eliberarea mediatorului chimic. I. Blocantele adrenergice directe mpiedic aciunile ale adrenalinei prin blocarea electiv a receptorilor specifici. mpiedic vasoconstricia 1 adrenergic , dar nu i vasodilataia vasoadrenergic. majoritatea blocantelor adrenergice provoac vasodilataie prin diminuarea favorizeaz tahicardia datorit blocrii receptorilor 2, cu eliberare crescut de NA adrenergici, mpiedicnd astfel efectele substanelor

simpatomimetice i efectele stimulrii simpaticului. Neurosimpatolitice sau blocantele terminaiilor adrenergice acioneaz pe terminaiile simpatice periferice i epuizeaz depozitele de NA sau mpiedic

1. Blocantele adrenergice

controlului simpatic vasomotor. care acioneaz asupra receptorilor adrenergici.

54

Tolazolina este derivat imidazolic. - efecte : blocheaz receptorii adrenergici cu vasodilataie. stimuleaz inima, prin aciune adrenergic indirect. stimuleaz musculatura neted digestiv prin aciune parasimpatomimetic. stimuleaz secreia gastric prin aciune histaminic.

Reacii adverse sunt relativ frecvente : de exemplu, tahicardia reflex excesiv. Contraindicaii sunt numeroase ; de exemplu : ulcer, cardiopatie ischemic. Indicaii n afeciuni vasculospastice. Dg: Arteriopatie cronic obliterant Rp: Talazolin compr 25 mg compr nr. XC (nouzeci) Ds: int 1 compr de trei ori pe zi Fentolamina (regitina) este derivat imidazolic ; este utilizat ca vasodilatator n afeciuni vasculospastice . Se folosete n diagnosticul i tratamentul feocromocitomului (hipertensiunea arterial provocat de aceast tumor secretoare de catecolamine este sczut specific de fentolamin). reacii adverse : hipotensiune excesiv ; contraindicaii la persoanele cu ateroscleroz. Prazosin este un blocant 1 adrenergic electiv care provoac vasodilataie i hipotensiune. Nu determin tahicardie reflex ( nu blocheaz receptorii 2). Este folosit ca antihipertensiv. Dg: Hipertensiune arterial Rp: Prazosin compr 1 mg compr nr. XX (douzeci) Ds: int cte o jumtate de comprimat o dat pe zi 2. Blocantele adrenergice mpiedic selectiv efectele ale substanelor simpatomimetice i ale excitrii fibrelor simpatice . Ele acioneaz antagonist competitiv i blocheaz receptorii adrenergici de la nivelul structurilor efectoare inervate de simpatic. 55

Structura chimic: nucleu benzenic, caten lateral alchil aminic; ca i stimulantele adrenergice au un substituent voluminos la gruparea amino care permite fixarea electiv de receptorii . Blocantele se deosebesc de stimulentele adrenergice prin substituenii la nucleul aromatic. - efecte: pe inim determin bradicardie se diminueaz aciunea stimulilor simpatici i al catecolanimelor; se micoreaz automatismul sinusal i cel ectopic, este ntrziat conducerea atrioventricular, este mrit perioada refractar a fibrelor miocardice. scad presiunea arterial; mecanismul antihipertensiv nu este bine precizat (se presupune c blocheaz adrenergic unele formaiuni din SNC, avnd drept rezultat scderea tonusului vasomotor periferic). La scderea tensional poate contribui diminuarea debitului cardiac (prin privarea inimii de controlul adrenergic cardiostimulator) ca i scderea activitii reninei. efect antianginos se diminu frecvena i intensitatea crizelor dureroase la bolnavii cu angin pectoral (scade controlul adrenergic al inimii cu micorarea contractilitii i a frecvenei sinusale. - reacii adverse: pot agrava astmul bronic, pot avea efecte duntoare la bolnavii cu insuficien cardiac; este necesar pruden n asocierea cu insulina sau antidiabeticele de sintez (pentru c inhibiia adrenergic mascheaz simptomele vegetative ale reaciilor hipoglicemice). Propranololul (Inderal) este principalul blocant. - efecte: antiaritmic, antianginos i antihipertensiv. nu produce coronarodilataie (mpiedic tahicardia de efort). nu produce vasodilataie. scade secreia de renin. are i aciune chinidinic (deprim miocardul prin aciune direct). reacii adverse: risc de deprimare cardiac excesiv, producere de blocuri de

conducere, tulburri ale metabolismului glucidic. - contraindicaii: la astmatici, bradicardici, diabetici, n caz de blocuri. Administrare se administreaz obinuit pe cale oral (cu doze zilnice ntre 40-240 mg n funcie de indicaii i de bolnav); se administreaz i injectabil. 56

Dg: Cardiopatie ischemic cronic Rp: Propanolol compr 40 mg compr nr. XXX (treizeci) Ds: int cte o jumtate de comprimat de dou ori pe zi Metoprolol, Atenolol sunt blocante selective; la doze terapeutice blocheaz mai ales receptorii 1; sunt indicate n cazul unui risc crescut de bronhoconstricie (exemplu: bolnavi care sufer de angin i astm bronic). Dg: Hipertensiune arterial Rp: Atenolol compr 50 mg compr nr. XXX (treizeci) Ds: int cte un comprimat o dat pe zi dimineaa

II. Neurosimpatoliticele sunt simpatolitice indirecte care blocheaz terminaiile adrenergice periferice; mpiedic, prin mecanisme diverse, eliberarea NA n fanta sinaptic. Scad sau anuleaz rspunsul la stimularea nervilor simpatici, inhib aciunea simpatomimeticelor indirecte, deoarece mpiedic eliberarea de NA. Poteneaz aciunea simpatomimeticelor directe realiznd o denervare sinaptic de natur chimic. -metildopa substitue dopa ducnd la formarea metil noradrenalinei, un fals mediator. Acesta acioneaz la nivelul unor structuri adrenergice din creier i determin inhibarea simpaticului periferic cu consecine hipotensive. Acioneaz i asupra receptorilor persinaptici 2 inhibnd eliberarea mediatorului adrenrgic. -metiltirozina mpiedic formarea catecolaminelor. Guanetidina este un derivat de guanidin cu structur cuaternar de amoniu. Are proprieti neurosimpatolitice datorit mpiedicrii eliberrii NA prin terminaiile simpatice, unde se acumuleaz i stabilizeaz membrana presinaptic. Datorit paraliziei periferice a simpaticului, guanetidina diminueaz controlul vasomotor tonic i reflex. Este folosit ca antihipertensiv n forme avansate de hipertensiune arterial . Este un medicament greu de mnuit terapeutic , deoarece exist o diferen mic ntre doza eficace i cea care produce colaps ortostatic .

57

Contraindicaii

insuficien

coronarian,

ateroscleroz

cerebral

avansat

(hipotensiunea poate scdea periculos presiunea de perfuzie n teritoriile ischemice), insuficien renal, insuficien cardiac. Rezerpina (Hiposerpil, Raunervil) este alcaloid indolic cu aciune inhibitoare asupra terminaiilor simpatice i asupra unor terminaii adrenergice din creier. Efectul se datoreaz epuizrii depozitelor de adrenalin prin mpiedicarea transportului activ, care asigur captarea mediatorului n granulele de depozit. Este folosit ca antihipertensiv provoac hipotensiune arterial datorit diminurii controlului simpatic vasomotor. De asemenea, are aciune tranchilizant i neuroleptic datorit epuizrii depozitelor de catecolamine i serotonin din SNC. Reacii adverse: hipotensiune excesiv, sedare. Se administreaz n injecii intramusculare n urgene; n cazul administrrii orale efectul hipotensiv este slab, se instaleaz lent, i este de lung durat. Disulfiram scade depozitele de catecolamine. Clonidina stimuleaz electiv receptorii 2, provoac inhibiie simpatic, mpiedicnd eliberarea de NA .

C. Alcaloizii din secar cornut

Alcaloizii din secara cornut reprezint o grup aparte printre substanele care acioneaz n domeniul adrenergic. Unii alcaloizi sunt agoniti pariali, iar sunt antagoniti, interesnd att catecolanimele ct i serotonina. Aceti alcaloizi au o structur chimic asemntoare: un nucleu tertraciclic i o molecul de acid lisergic. Se mpart n 2 grupe chimice: I. II. Ergopeptinele sau alcaloizi peptidici: ergotamina, ergotoxina i un derivat de Amide ale acidului lisergic: ergometrina, metilergometrina, metisergida i sintez bromocriptina. lisergida (LSD). Ultimele 3 substane sunt obinute prin sintez. Aceti alcaloizi au un spectru larg de aciune: stimulant i blocant adrenergice stimulant i blocant serotoninice ( n funcie de doz ) stimulant dopaminergic central 58

biogene. I.

vasoconstrictoare oxitocinic emetic

Acest spectru larg este explicat prin asemnarea structural a alcaloizilor cu aminele Ergopeptinele a. Ergotamina are n principal aciune vasoconstrictoare, predominant n teritoriul carotidian. Vasoconstricia se datoreaz stimulrii adrenergice i a receptorilor serotoninergici. La doze mari provoac vasoconstricie marcat, cu risc crescut de ischemie acut. La doze toxice are i proprieti blocante adrenergice. Este utilizat n tratamentul accesului de migren. b. Dihidroergotamina are efect vasoconstrictor n teritoriul carotidian, fiind indicat n tratamentul migrenei. De asemenea, contract electiv venele este util n hipotensiunea ortostatic i n profilaxia trombozei venoase. c. Dihidroergotoxina are efect blocant adrenergic, producnd vasodilataie, n special n teritoriul cerebral i mbuntind metabolismul neuronal. Este folosit n tulburri de memorie senile. d. II. a. b. Bromocriptina produce stimulare dopaminergic central, fiind folosit n tratamentul bolii Parkinson. Amidele acidului lisergic Ergometrina i metilergometrina cresc tonusul musculaturii uterului, prin Metisergida provoac vasoconstricie n domeniul carotidian prin stimulare

stimulare adrenergic, acest efect fiind folositor n profilaxia metroragiilor postpartum. adrenergic i serotoninergic. Este folosit n profilaxia acceselor de migren. c.Lisergida sau LSD are proprieti psihotomimetice, halucinogene, prin aciune antiserotoninic i stimulant dopaminergic la nivelul SNC.

d.

Amfetaminele

Amfetaminele sunt substane stimulante ale sistemului nervos central nrudite chimic i farmacologic cu NA i cu A catecolaminele din organism. Ele acioneaz la nivel

59

presinaptic pritr-un mecanism indirect determinnd eliberarea de catecolamine n fanta sinaptic. Aceste substane sunt larg rspndite, mai ales ca inhibitori ai apetitului alimentar n cure de slbire, respectiv indicate pentru creterea performanelor nainte de examen sau n viaa profesional (de ex. la oferii de camion). Dup ingestie, amfetaminele sunt absorbite cu uurin din stomac i ptrund rapid n circulaia sangvin. Sunt metabolizate de ctre ficat prin procese de hidroxilare, demetilare (metamfetamina este demetilat n amfetamin), dezaminare i conjugare. Eliminarea se face pe cale renal, att sub form de metabolii ct i ca amfetamine nemodificate. Amfetaminele stimuleaz vigilena i suprim apetitul prin efectele de excitare ale SNC; n acelai timp induc o stare de energizare, ncredere n sine i euforii. Creterea performanelor i a capacitii de efort se face pe seama rezervelor energetice; dac acestea nu se refac n cantitate suficient, cu timpul se ajunge la epuizarea general a organismului. Acest risc este cu att mai mare, cu ct prin efectul lor central, amfetaminele i derivaii lor suprim senzaia de foame, determinnd reducerea aportului alimentar. Amfetaminele se gsesc sub form de pilule, capsule sau praf i stimuleaz btile inimii i pot crete tensiunea arterial. Efectul lor se face resimit, n general, n aproximativ jumtate de or dup ce sunt luate, i dureaz cteva ore. Dup ce efectul dispare, consumatorii tind s aib o senzaie de iritare, neastmpr i nelinite. Insomnia apare foarte des la fel i depresia. Faptul c tensiunea arterial crete poate duce la spargerea unor vase de snge i chiar, uneori la paralizie sau com. Unii oameni se pot intoxica din cauza amfetaminelor, chiar dac le iau n cantiti mici. Pe msur ce consumul crete, tolerana corpului crete i ea, astfel c, pentru a obine acelai efect, consumatorul simte nevoia s ia din ce n ce mai multe droguri.Aa se ajunge la dependen. Abstinena de la droguri n cazul consumatorilor poate duce la depresii, letargie, palpitaii ale inimii, friguri sau dureri de cap. Sunt des ntlnite, de asemenea, deshidratarea i transpiraia excesive. Dozele mari de amfetamine sau diversele reacii pe care le determin, de la caz la caz, pot fi fatale din cauza riscului producerii de convulsii, com i hemoragii cerebrale. Consumul regulat i intens de amfetamine poate duce la halucinaii, paranoia i boli mintale. Femeile nsrcinate care iau amfetamine regulat pot trece prin nateri premature iar drogul poate fi transmis copilului prin alptare.

60

indicaii: deficit de atenie, tulburri hiperreactive la copii peste 3 ani alturi de alte

abordri terapeutice; narcolepsie la aduli i la copii de peste 6 ani; obezitate cu anorexie; intoxicaii cu deprimante ale SNC Ecstasy este un drog halucinogen, derivat din amfetamin, care determin nteirea activitii cerebrale. Consumatorii spun c le trezete o senzaie de euforie, urmat de calm. Ei susin c i face mai sociabili i devin mai contieni de ceea ce i nconjoar. Dar, ca multe alte droguri, ecstasy amplific starea de spirit a consumatorului. Ecstasy afecteaz i temperatura corpului. Dac e luat ntr-un loc unde este foarte cald i, eventual, e combinat cu dans intens, intervine deshidratarea, care poate fi fatal. Dozele mari pot crea panic, nelinite i confuzie. Se crede c ecstasy nu d dependen i nici nu exist simptome specifice pentru consumatorii care se abin. Totui, printre efectele care pot aprea imediat se numr greaa, gura uscat, tensiunea arterial ridicat i depresia. Studiile arat c persoanele care consum ecstasy pe perioade ndelungate pot ajunge s aib probleme mintale, dar i boli de ficat sau rinichi. Riscul apariiei efectelor secundare este i mai mare pentru cei care sufer epilepsie, tensiune arterial ridicat i depresie LSD este un drog halucinogen care distorsioneaz felul n care percepem realitatea. Efectele se resimt, n general, dup o jumtate de or de la consum i poate dura n jur de 12 ore. Fiecare consumator are experiene diferite, astfel c sunt greu de categorizat. Unii spun c obiectele nconjurtoare par mai luminoase i par s se mite sau sunt deformate. Auzul poate deveni mai ascuit iar consumatorul pierde noiunea timpului i a locului n care se afl. Odat ce "cltoria" a nceput, efectele nu mai pot fi oprite sau controlate. Starea de spirit a celui care consum LSD devine mai acut. LSD-ul nu d dependen fizic dar e posibil dependena psohologic. Unii consumatori devin imuni i au nevoie s ia doze din ce n ce mai mari ca s obin efectul scontat. Sub influena LSD, consumatorii retriesc, uneori, experiene din trecut care i pot deprima. Consumul de LSD poate duce la instabilitate psihic, provocnd chiar schizofrenie.

e. Efedrina
Numele de efedrin vine de la planta "efedra" sau "ma huang" din China Antic. Aceasta, n medicina tradiionala, se folosete ca bronhodilatator i decongestionant nazal. Este folosit de asemenea pentru tratamentul cronic al hipotensiunii arteriale, enurezisului i

61

narcolepsiei. Din punct de vedere chimic este asemntoare amfetaminelor, efedrina fiind precursorul n sinteza metamfetaminei. Efedrina atinge concentratia maxim n plasm n aproximativ 2-4 ore dupa administrarea oral. Timpul de njumtire plasmatic n cazul efedrinei este de 4.5-8 ore. Efedrina acioneaz prin mecanisme directe i indirecte n fanta presinaptic att la nivelul SNC ct i la nivelul terminaiiolor simpatico. - efecte: periferice vasoconstricie, Hta, stimuleaz cordul i produce bronhodilataie dar centrale are efecte stimulante psihomotorii mai intese dect ale A dar mai mai puin intense dect ale adrenalinei. sczute dect ale amfetaminei - indicaii: stri de hta cornice, rinite i rinosinuzite ca decongestiv local, ca tratament de fond n astmul bronic, ca midriatic n oftalmologie i n oc anafilactic. - efectele adverse: - de intensitate medie - palpitaii, vertij, cefalee, insomnie, nervozitate; - de intensitate moderat ctre sever - tahiaritmii, hipertensiune arterial.

e. Cocaina
Cocaina este o substan stupefiant care creeaz o dependen puternic, acionnd direct asupra creierului. Cocaina pur a fost extras din frunzele plantei coca la mijlocul secolului 19; la nceputul secolului 20 era deja folosit ca ingredient n majoritatea produselor farmaceutice destinate tratrii diverselor boli. n prezent, deinerea, utilizarea sau comercializarea cocainei sunt ilegale, cu o singur excepie: medicii o pot folosi ca anestezic n timpul unor intervenii chirurgicale la ochi sau la gt. Dependenta de cocain Pentru a produce efectele specifice, cocaina poate fi introdus in corp prin prizare, inghitire sau injectare. Doar cocaina pur se poate fuma. In afar de America de Sud, unde aceasta se mestec si este absorbit prin peretii bucali, mucoasa stomacal si intestinal, cocaina este cel mai des folosit sub form de

62

pudr. Acest praf este rapid absorbit prin toate membranele cum ar fi mucoasa bucal, cile nazale si tractul gastrointestinal. Praful este forma cea mai des folosit a drogului si pentru c este astfel mult mai usor de trecut granitele unei tri dect sub forma de frunze. In ideea cresterii profiturilor, cocaina hidroclorid este amestecat cu zahr sau cu alte droguri, expunnd astfel consumatorul la efectul altor substante necunoscute si potential periculoase. Cea mai popular form de utilizare a cocainei este, in zilele noastre, priza. In cteva secunde apare o senzatie de amortire in interiorul nasului, care dureaz aproximativ cinci minute. Dup aceasta se initiaz o stare crescnd de euforie si energizare, apoi un moment culminant ce dureaz zecedouzeci de minute, apoi descreste. In dorinta lor de mentine acest punct culminant, utilizatorii continu s prizeze drogul cam la fiecare treizeci de minute, pn cand cantitatea de drog disponibil se epuizeaz. Consumatorii experimentati sau care utilizeaz frecvent cocaina, si-o administreaz intravenos. Senzatia, foarte puternic, se produce intr-un interval de unu, dou minute si se diminueaz dup aproximativ treizeci de minute; ca si in cazul prizei, utilizatorul isi va injecta din nou drogul, in functie de cantitatea disponibil. - efectele cocainei asupra corpului omenesc: - efecte imediate: Cocaina este un anestezic local. Luat n doze mici, cocaina provoac o stare de euforie, stimuleaz senzaiile de percepie (mai ales auz i sim tactil), d sentimente de putere fizic i de mbuntire a abilitilor mentale, nltur senzaiile de somn i foame. n acelai timp ns, ea provoac tahicardie, creterea temperaturii corpului i a presiunii arteriale, vasoconstrictie. Efectele psihologice sunt i ele foarte variate, depinznd de starea de spirit a utilizatorului i de ateptrile sale legate de consumul de cocain. O persoan poate simi doar o simpl stare de agitaie, n timp ce alta poate dobndi un sentiment de putere absolut. - efecte pe termen lung: Cu fiecare nou doz, consumatorul caut - dar nu reuete - s retriasc senzaiile pe care i le-a oferit doza anterioar. Astfel, consumul pe termen lung nate dependen i provoac iritabilitate i schimbri brute de dispoziie, paranoia sau halucinaii auditive. Consumul n doze din ce n ce mai mari crete tolerana consumatorului fa de starea de high (euforie) dar crete i sensibilitatea lui fa de efectul anestezic al cocainei. n 63

astfel de momente, pot surveni decese accidentale, funcia anestezic a cocainei putnd provoca consumatorului un stop respirator i de aici un stop cardiac.

3.

Medicaia cu aciune asupra sistemului nervos central

I. Anestezicele

1. Anestezicele generale
64

Anestezicele generale sau narcoticele sunt substane care provoac deprimarea funciilor SNC, manifestat, pentru dozele terapeutice, prin somn, analgezie, suprimarea reflexelor viscerale i relaxarea musculaturii striate. Analgezia const n lipsa recepionarii durerii i n blocarea reaciilor motorii i vegetative la stimulii dureroi; apare diminuarea activitii reflexe i relaxarea musculaturii striate, necesare pentru efectuarea interveniilor chirurgicale. Caracteristicile anestezicului general ideal: - perioada de inductie scurta, fara fenomene motorii si cardiovasculare; - revenire rapida, fara efecte adverse. perioadele i fazele anesteziei generale dup administrarea de Dimetileter: a. Perioada de inducie este caracterizat prin analgezie, amnezie, respiraie neregulat. Pregtirea preoperatorie prin hipnotice reduc excitaia. n cadrul acestei etape avem dou faze: - faza de analgezie iniial se manifest prin deprimarea progresiv a contientei, bolnavul rspunde la ntrebri; poate aprea euforie, stri onirice (de visare), halucinaii de care ulterior bolnavul nu-si mai amintete. Acesta faz este bine suportat i realizeaz o analgezie suficient pentru micile intervenii chirurgicale. - faza de excitaie sau de delir care ncepe o dat cu pierderea contientei, apar fenomene de excitaie psihomotorie: bolnavul poate cnta, striga, vorbi necontrolat, se poate produce stare de agitaie motorie automata, starea de analgezie este total, pot aprea vrsturi, durata acestei faze este bine sa fie ct mai scurt. Prin premedicaia corespunztoare i folosirea substanelor analgezice, prin inducie, perioada de excitaie poate fi scurtat. b. Perioada de anestezie generala se caracterizeaz prin somnul anestezic prin care bolnavul nu poate fi trezit prin stimul extern. Celelalte percepii senzoriale sunt abolite.n fazele avansate respiraia este deprimat si presiunea arterial scade. Pentru a evita o deprimare central prea puternic interveniile se realizeaz la nceputul acestei perioade completnd anestezia cu alte mijloace adjuvante. Aceasta perioad evolueaz n trei faze: - faza de somn superficial: cnd avem un somn linitit, analgezie, tonusul normal al musculaturii, dispare reflexul de lipire la atingerea genelor; incizia pielii n aceasta faz poate produce tahicardie sau creterea tensiunii. 65

- faza de somn profund: caracterizat prin dispariia treptat a reflexelor i relaxarea muscular. - faza de alarm: se manifest prin deprimarea progresiv i marcat a respiraiei i hipotensiune sever. c. Perioada toxic caracterizat prin deprimarea puternic pan la oprirea respiraiei, colaps i oprirea inimii. mecanisme i teorii de aciune ale anestezicelor generale: a. Teoria lipidic: anestizia general se produce prin dizolvarea anestezicului n membranele lipidice ale celulelor perturbndu-le funcia de membran i sczndu-le excitabilitatea esutului. b.Teoria proteic: anestezicul acioneaz asupra situsurilor modulatoare de la nivelul receptorilor proteici care influeneaz activitatea canalelor ionice. Astfel se modific permeabilitatea canalelor pentru K+, Cl-, Na+, iar n consecin se produce fie hiperpolarizarea membranelor fie scderea excitabilitii acestora. Conform teoriei receptorii pentru neurotransmitorii excitatori (acid aspartic, Ach) sunt inhibai iar cei pentru neurotransmitori inhibitori sunt stimulai. c.Teoria neurofiziologic: explic aciunea anestezicelor generale asupra unor grupuri neuronale care sunt afectate n mod difereniat. n doze terapeutice anestezicele acioneaz pe structuri mai recente din punct de vedere filogenetic (thalamus, cortex) iar n doze mai mari acioneaz i pe celelalte zone mai vechi. efecte: asupra SNC: produc pierderea strii de contien, instalarea somnului, amnezie i pierderea reflexelor; asupra sistemului nervos vegetativ: efectele difer n funie de anestezicul folosit : unele stimuleaz sau inhib sistemul adrenergic. Refelexele vagale pot fi crescute la nceputul anesteziei; asupra aparatului cardiovascular: scad contractilitatea miocardului n expunerile isolate pe inim; unele anestezice pot produce sensibilizarea miocardului la aciunea catecolaminelor i a simpatomimeticelor putnd aprea stfel tulburri de ritm i extrasistole ventriculare; n faza de anestezie profund TA este sczut ca urmare a deprimrii centrilor vasomotori; 66

asupra aparatului respirator: majoritatea au effect de deprimare a respiraiei

excepie fcnd Protoxidul de Azot i Ketamina care stimuleaz respiraia; n doze mari provoac apnea toxic; asupra ficatului i rinichiului: funciile reanal i hepatic sunt deprimate; fluxul sanguine n zon este diminuat; unele sunt nefrotoxice i hepatotoxice. anesteziei netede: se relaxeaz; persistena postoperatorie al acestui efect putnd produce staz gastric i meteorism; asupra vomei: se poate declana fie n prima parte a anesteziei fie la trezirea din aceasta; asupra ochilor: acetia pot prezenta micri automate n prima parte a anesteziei generale dup care rmn fici; pupilele i modific dimensiunile n funcie de fzele anesteziei i de medicaia adjuvant. - clasificare: dup modul de administrare - anestezice inhalatorii: - volatile - lichide administrate sub form de vapori - gazoase - anestezice intravenoase: - barbiturice - cu aciune de foarte scurt durat - alte structuri ca: benzodiazepine, opioide, etc. produc anestezie superficial, n general rapid i fr fenomene neplcute. Se folosesc pentru inducerea anesteziei sau pentru realizarea unei deprimri bazale a SNC. Se completeaz prin anestezice neuroleptice, curarizante sau anestezice generale inhalatorii. Anestezicele generale inhalatorii sunt lichide foarte volatile sau gaze care se administreaz pe cale respiratorie. n slile de operaii sunt vaporizatoare speciale care realizeaz o concentraie dorit de vapori anestezici n amestec cu oxigen sau protoxidul de azot. Au o structur chimic foarte variat, cele mai folosite sunt hidrocarburi halogenate, esteri halogenai si protoxidul de azot. Ele sunt bine solubile in grsimi. a. Anestezice volatile Halotan (fluotan)(narcotan) 67 asupra metabolismului: reducerea acestuia cu tendina de hipotermie; asupra musculaturii striate: se relaxeaz progresiv odat cu avansarea

- este o hidrocarbura halogenata cu fluor - este un lichid volatil, neinflamabil - are o stabilitate mica si trebuie conservat in sticle colorate bine nchise cu adaos de timol. - este un anestezic inflamator cu potenta medie si toxicitate relativ mica - inhalat in concentraie 2% induce somn anestezic superficial relativ repede, fara fenomene neplcute, - analgezia este redusa, relaxarea musculara incompleta - se asociaz fie cu protoxidul de azot, fie cu opiacee(=potentiaza aciunea analgezica) si curarizante ce dau relaxare musculara. -!!! deprima respiraia, efectul de deprimare progresnd o data cu creterea concentraiei. - dozele anestezice scad presiunea arteriala, provoac bradicardie, micoreaz fora contractila a miocardului. Pot aprea aritmii uneori grave. - revenirea din anestezie este relativ rapida dar funciile mintale raman deprimate cteva ore. - trezirea din anestezie este uneori neplcuta, poate prezenta vrsturi, cefalee si frisoane. - poate provoca uneori icter si nevroza hepatica, moarte prin insuficienta hepatica. - afectarea ficatului este favorizata de hipoxie (=lipsire de oxigen) si administrare repetata. Metoxifluran (pentran) - este un eter halogenat, anestezic foarte activ - inducia este de lunga durata - analgezia este de buna calitate dar pentru relaxarea musculaturii sunt necesare doze relativ mari. - se recomanda asocierea curarizantelor - deprimarea respiratorie este mai puternica dect pentru halotan. - revenirea din anestezie se face lent pentru ca fiind liposolubil foarte tare anestezicul se acumuleaz in esutul adipos. - analgezia se menine cteva ore. 68

- anestezicul este nefrotoxic. Nefrotoxicitatea este favorizata de obezitate, de vrsta naintata. Enfluran - este halogenat neinflamabil - are un efect asemntor cu halotanul producnd in plus blocare neuromusculara. - revenirea din anestezie este rapida - poate produce deprimarea respiratorie si creterea secreiilor traheo-bronsice, deprimare cardio-vasculara proporional cu doza administrata. - efecte nedorite: excitaie motorie, convulsii - nu este hepatotoxic Isofluran (foran) - da o relaxare musculara mai buna dect enfluranul - nu deprima miocardul provoac in schimb vasodilataie cu scderea tensiunii arteriale - nu este hepato si nefrotoxic - are o inducie si o revenire rapida Eterul dietilic - se prezint ca un lichid cu miros ptrunztor, iritant - are o potenta mica - are o inducie si revenire din anestezie lenta si neplcuta - iritant, provoac greuri si vrsturi - nu se mai folosete b. Anestezicele gazoase Protoxidul de azot - este un gaz anestezic neinflamabil, cu potenta mica, cu efect rapid - produce analgezie rapida si marcata - inducia si revenirea din anestezie sunt foarte rapide. - relaxarea muchilor striai este medie - la nevoie se asociaz curarizante 69

- deprimarea respiratorie este slaba - nu irita mucoasa traheo-bronsice - are aciune deprimanta miocardica directa, dar produce o stimulare simpatica tranzitorie care marcheaz tendina de hipotensiune. Ciclopropanul - este un gaz anestezic, puin toxic rareori folosit pentru ca poate genera aritmii si suprasolicitarea inimii. Da frecvent coma si greaa, produce hipotensiune arteriala, este explozibil. Anestezice generale intravenoase produc anestezie superficiala, cu inducie

rapid, far fenomene neplcute. Se folosesc pentru inducerea anesteziei sau pentru realizarea unei deprimri SNC, care se completeaz prin analgezice, neuroleptice, curarizante sau anetezice generale inhalatorii, n analgezia echilibrata a. Barbiturice Barbituricele i.v. induc repede, n interval 10-30 sec. o stare de somn, relaxarea musculaturii este slaba i trectoare, trezirea este rapid fr fenomene secundare. Barbituricele traverseaz placenta cu consecine deprimante respiratorii la ft. Din punct de vedere farmacocinetic se fixeaz repede i n proporie mare de proteinele plasmatice.Moleculele rmase libere difuzeaz repede n esuturi bine vascularizate (creier, ficat, inima). Creierul fiind bine vascularizat i bogat n lipide capteaz n primele 30-40 sec peste 10% din cantitatea injectat, ceea ce explic deprimarea central rapid. Redistribuirea ulterioara de la creier la muchi i esut adipos explic dispariia efectelor anestezice. Sunt epurate n principal prin metabolizare hepatic iar produii rezultai sunt eliminai renal. Barbituricele i.v. pot fi folosite ca anestezic unic pt. interveniile minore de scurt durat ca i pentru controlul unor stri convulsive. Mai frecvent se folosesc pentru inducerea anesteziei care se continu de regul cu un anestezic general inhalator. - reacii adverse: barbituricele intravenoase prezint risc de deprimare respiratorie i circulatorie; sunt contraindicate n alergii la barbiturice, afeciuni cardiovasculare severe, hta, oc, insuficien hepatic i renal. 70

reprezentani:

Tiopental sodic (pentotal) este un tiobarbituric larg folosit pentru anestezia i.v. Determin pierderea contientei n 10-20sec cu efect max. la 40sec i trezirea dup ~ 20min. Brevital(metohexital sodic) este un anestezic cu poten mai mare dect tiopental dar aciune mai scurt. Evipan (hexobarbital sodic) cu poten mic. b. Benzodiazepine Diazepamul i Miadzolamul determin o deprimare central lent i de intensitate mai mic dect barbituricele administrate i.v. Au i efecte miorelaxante. Mecanism de aciune : faciliteaz transmiterea GABA-erig ce determin creterea influxului de Cl- , hiperpolarizarei inhibiie. n asociere cu acestea se mai d Flumazemil o benzodiazepin antagonist , ce acioneaz antagonist pe receptorii GABA, realiznd compensarea deprimrii respiratorii produse de benzodiazepinele agoniste c. Opioidele Ketamina (ketalar) determin n ~ 30sec de la injectarea i.v. i n 3-4min de la injectarea i.m. pierderea contientei cu analgezie marcat. - trezirea se face n 5-15min de la injectare i.v. - analgezia se menine 40min, iar bolnavul rmne amnezic pn la 2h - la trezire pot aprea grea, vom, tulburri psihice. - ketamina este repede metabolizata n ficat i se elimin urinar. - este indicat ca anestezic unic pentru intervenii de scurt durat care nu necesit relaxare muscular. - poate fi util prin inducerea anesteziei naintea administrrii altor anestezice sau pentru suplimentarea unor anestezice cu poten mic (protoxidul de azot). - se folosete special la bolnavii cu risc mare care prezint deprimarea funciilor vitale. reacii adverse: poate crete presiunea intracranian i ocular ( nu se administreaz n intervenii pe SNC sau ochi); la trezire pot apare : grea , vom, tulburri psihice (delir, halucinaii, convulsii).

71

Asocierea droperidol-fentamil se numete i inovar care sumeaz proprietile neuroleptice ale droperidolului. - aceasta asociaie provoac o stare de linite, de indiferen i aciune motorie redus nsoita de analgezie marcat. Dup 3-4 min bolnavul poate adormi. - administrarea acestui preparat trebuie fcuta cu grij i n doze mici la persoanele n vrsta i debilitate. - este necesar prudena renal sau hepatic considernd importana acestor organe pentru epurarea medicamentelor.

2. Anestezicele locale
Anestezicele locale prin aciunea local asupra formaiunilor nervoase, determin pierderea reversibil a senzaiei dureroase, delimitat, corespunztor locului aplicrii, consecutiv impiedicrii temporale a procesului de excitaie-conducere. Permit intervenii chirurgicale mici, de scurt durat i manevre endoscopice. Utile pentru calmarea unor dureri localizate, ca i pentru blocada nervoas n unele afeciuni medicale. Nu influeneaz starea de contien, nici funciile vitale. Acioneaz n principal asupra elementelor nervoase: neuroni i fibre nervoase. Pierderea sensibilitii locale este rezultatul interferarii procesului de exctaie-conducere, ca urmare a diminurii permeabilitii membranelor neuronale sau nervoase la ionii de sodiu cu stabilizarea membranei, urmat de creterea pragului de excitabilitate, impiedicarea depolarizrii respectiv a potenialului de aciune propagat i, n final, blocarea impulsului nervos. Mecanismul molecular al acestor efecte este corelat cu structura chimic general a anestezicelor locale. Ele conin n structur un rest aromatic i o grupare amino, separate printr-o caten de legatur; restul aromatic le confer lipofilia i le determin capacitatea de legare de proteine, deci potena i durata efectului anestezic, iar restul aminic este hidrofil. Dup natura catenei de legatur a celor dou resturi, anestezicele locale pot fi amide sau esteri. Dup locul de administrare, anestezia local poate fi: de suprafa (de contact), prin infiltraie, de conducere (regional). Anestezicele locale se absorb proporional cu concentraia soluiilor folosite i cu vascularizaia local. Se distribuie n esuturile bogat vascularizate (creier, plamni, ficat,

72

miocard, rinichi), de unde sunt redistribuite spre esutul adipos i muscular. Strbat uor bariera hematoencefalic i placenta. Sunt, n general, metabolizate hepatic, o mic parte se elimin nemodificat prin rinichi. n doze obinuite, nu produc efecte sistemice semnificative, fenomenele toxice apar la doze mari, n aplicare local sau dup administrare parenteral. Fenomenele toxice sunt: senzaie de frig, amoreal perioral i a limbii, presiune frontal, iniial stimuleaz SNC, cu nelinite, excitaie psihomotorie, tremor, confuzie, delir, convulsii, apoi l deprim, cu somnolen, incoordonare motorie, pierderea contienei, com cu deprimare respiratorie. n doze mari, deprim miocardul, scad debitul circulator i dilat arteriolele cu hta consecutiv. Unele (lidocaina) au proprieti antiaritmice. Compuii cu structur esteric pot s determine relativ frecvent reacii alergice (prurit, erupii urticariene, dispnee, crize astmatice, chiar oc anafilactic). Anestezicele amidice pot determina hipertermie malign. Anestezicele locale folosite n prezent sunt produi de sintez, clasificai dupa poten n: compui cu poten mare i aciune prelungit - bupivacaina, tetracaina -, cu poten i durat de aciune medie -lidocaina, mepivacaina, poten mic i durat scurt- procaina, clorprocaina. - mecanisme de aciune: anestezicele locale acioneaz la nivelul membranei celulei nervoase, blocnd calea ionilor de Na+ de a ptrunde n celul, formndu-se o depolarizare (schimbarea potenialului de aciune). Rezultatul fiind scderea sensibilitii la temperatur, durere, transmiterea mai departe a impulsului fiind slbit sau blocat complet. Toate anestezicele locale au un caracter uor bazic (pH > 7). caracteristicile unui anestezic local corespunzator: - puternic i eficient n concentraii mici - penetrabilitate bun - instalare rapid a aciunii - durata lung de aciune - toxicitate sistemica redus - neiritant, s nu determine leziuni nervoase - reversibil - uor de sterilizat indicaii: pentru obinerea anesteziei locale: - de suprafa sau de contact se aplic direct pe tegumente sau pe mucoase. 73

- de infiltraie const n injectarea anestezicului n piele sau esuturi, strat cu strat de conducere sau regional injectarea anestezicului n apropierea unei formaiuni nervoase: nerv periferic (anestezie troncular) sau plex nervos (anestezie plexal) . Se realizeaz astfel un bloc nervos. - rahianestezia injectarea anestezicului n spaiul subarahnoidian n regiunea lombar. Sunt afectate rdcinile posterioare ale nervilor din aceast zon i straturi superficiale din mduv. Permite intervenii chirurgicale uoare( pe abdomenul inferior ). - anestezia epidural injectarea anestezicului n spaiul epidural. Poate difuza subarahnoidian , sau paravertebral. - contraindicaii: la pacienii alergici - dac se asociaz cu un vasoconstrictor se contraindic la pacienii cu afeciuni cardiace sau cu fenomene de ischemie corpului) a. Anestezice locale cu structut amidic Anesteticele amidice au poten mare sau mijlocie i durata de aciune lung sau medie, riscul de reacii secundare alergice este relativ mic. Lidocaina (xilina) este o substan amidic, solubil la pH-ul fiziologic care realizeaz anestezie local rapid, de durat medie. Se poate folosi n toate tipurile de anestezie local. Asocierea cu adrenalina i prelungete efectul. Administrat parenteral, are proprieti antiaritmice. reacii adverse: somnolen, ameeli, n doze mari, toate efectele secundare Contraindicaii: la alergici, n caz de insuficien cardiac sau tulburri de Mepivacaina i Bupivacaina - anestezice locale de tip amid - au actiune anestezic mai lent, dar persistent; 74 descrise anterior. conducere atrioventricular. n teritorii cu circulaie de tip terminal la epilepticii cu insuficein cardiac, hepatic sau renal la cei cu hipertermie malign (contracture muscular crete temperature

- utilizri terapeutice: infiltraii locale, anestezie de conducere, rahianestezie b. Anestezice locale cu structur esteric Anesteticele esterice au poten redus i aciune n general scurt dar cu risc aalergic mai mare. Procaina (novocaina) anestezia local se instaleaz lent, se poate folosi n orice tip de anestezie local, adrenalina i prelungete efectul. Are efecte sistemice multiple: analgezie, paralizia ganaglionilor vegetativi i blocada colinergic periferic, favorizarea efectelor de tip simpatic, deprimarea miocardului i proprieti antiaritmice, scderea presiunii arteriale. Poate calma durerile postoperatorii sau arsurile (iv), de asemenea, poate fi administrat pe aceeai cale n diferite alte stri dureroase: cefalee, migren, dureri canceroase, sau pentru combaterea unor tulburri circulatorii. Administrat intramuscular, poate avea efecte favorabile la persoanele vrstnice Benzocaina (anestezina) este mai potent dect procaina i este utilizat n dermatologie. Cocaina determin anestezie nsoit de vasoconstricie. Se utilizeaz local n ORL i stomatologie. Nu se injecteaz pentru c produce vasoconstricie local cu ischemie marcat i are toxicitate sistemic mare. Face parte din grupa stupefiantelor. Poate s determine intoxicaie acuta (nelinite, confuzie mintal, delir, tahipnee, HTA, tahicardie, hipertermie, convulsii, urmate de deprimarea SNC, cu colaps i stop respirator; fenomenele se trateaz cu diazepam sau barbiturice intravenos, oxigen) i intoxicaie cronic, cocainomania (dependena psihic este puternic, tolerana i dependena fizic sunt mai slabe; fenomenele sunt asemanatoare abuzului de amfetamine). Cocaina se autoadministreaz de obicei prin prizare nazal, apar tulburri psihice, midriaz, leziuni de sept nazal, datorate vasoconstriciei excesive. Sindromul de abstinen este moderat (oboseal, depresie, hiperfagie). Tratamentul const n ntreruperea brusc a administrrii sub supraveghere medical, dar recuperarea este tranzitorie, datorit dependeni psihice puternice.

2. Hipnoticele

75

Hipnoticele sau somniferele sunt substane deprimante ale SNC, care induc, produc sau prelungesc somnul. Sunt descrise i aciuni la nivelul creierului limbic. Apar modificari la nivelul mecanismelor de transmisie sinaptic dependente de NA, dopamin, serotonin i GABA. Dozele terapeutice mici au aciune sedativ, provocnd diminuarea activitii motorii spontane i a ideaiei, micornd reactivitatea la stimulii externi i favoriznd apariia somnului, dac condiiile de mediu permit aceasta. Dozele mari provoac somnul n orice condiii i i cresc profunzimea. Efectul hipnotic se manifest prin scderea latenei somnului, prelungirea timpului total de somn, scderea timpului de veghe i a numrului de treziri pe noapte. Dup durata somnului, hipnoticele pot s fie cu durat scurt , medie sau lung de aciune. Majoritatea hipnoticelor au proprietati anticonvulsivante i poteneaz aciunea deprimant a altor deprimante SNC. Alte efecte: starea de oboseal, ameeli, care apar mai ales dup dozele mari de hipnotice cu durat lung de aciune. La unele persoane, pot s determine fenomene de excitaie, euforie i excitabilitate. Folosirea ndelungat, poate duce la dependen asemanatoare celei produse de alcool. Sindromul de abstinen survine la mai puin de 24 de ore dup ntreruperea administrrii n cazul hipnoticelor cu durat scurt de aciune i la cteva zile n cazul celor cu durat de aciune prelungit. Intensitatea lui este variabil, fiind mai grav pentru hipnoticele cu aciune de scurt durat. Simptomele: anxietate, senzaie de slabiciune, tremor, convulsii, fenomene psihotice, ceea ce impune reluarea tratamentului i apoi ntreruperea lui treptat. Intoxicaia acut se manifest ca anestezie general profund, cu caracter de com. Tratamentul const n favorizarea eliminrii toxicului, susinerea funciilor vitale i evitarea complicatiilor infecioase. n funcie de structura chimic, hipnoticele pot fi: barbiturice i nebarbiturice.

1. Hipnoticele barbiturice (HB)

HB sunt derivai ai acidului barbituric. Dac conin sulf n molecula lor, se numesc tiobarbiturice, dac conin oxigen, se numesc oxibarbiturice. Modificrile structurale care cresc liposolubilitatea, cresc intensitatea efectului hypnotic scurteaz inducia i durata

76

aciunii i grbesc metabolizarea. n funcie de doz, HB au aciune hipnotic, sedativ sau anestezic general. Deprimarea SNC are caracter nespecific i se manifest la nivelul scoarei cerebrale, sistemului limbic, hipotalamusului, talamusului. HB faciliteaza i prelungesc efectele inhibitoare centrale ale GABA, fixindu-se pe receptori pentru GABA i inducnd modificri conformaionale care produc hiperpolarizare i inhibiie consecutiv. Dozele mari activeaz direct canalele pentru clor. . Au efect anticonvulsivant. Nu au aciune analgezic, dozele terapeutice pot chiar crete reacia la stimulii dureroi. HB circul parial legai de proteinele plasmatice. Sunt relativ rapid distribuite n creier, apoi redistribuite n alte esuturi i epurate predominant prin metabolizare hepatic sau renal. Trec uor n sngele fetal, sunt secretate n proporie mic n laptele matern. Au aciune inductoare asupra enzimelor microzomiale i a altor enzime hepatice (creterea masei reticulului endoplasmatic neted n hepatocite i a coninutului n enzime, proteine i fosfolipide a acestuia, crete viteza metabolizrii hepatice a nsui produilor barbiturici -autoinducie enzimatic-, a unor compui fiziologici i a unor medicamente administrate concomitent). HB sunt indicate ca hipnotice (n insomnii, premedicaie n anesteziologie), sedative n stri de anxietate, agitaie sau ca medicaie adjuvanta n afeciunile n care se urmrete sedarea: HTA, tulburri digestive, tireotoxicoza, hiperexcitabilitate, sindrom nevrotic, (situaii n care sunt, ns, de preferat tranchilizantele), anticonvulsivante (n epilepsie, alte stri convulsive: intoxicaii cu excitante centrale, tetanos, eclampsie). Reaciile adverse sunt somnolena, diminuarea performanelor, care se pot menine cteva ore de la trezire, nelinite, iritabilitate, stare confuzional, dereglarea modelului fiziologic de somn, cu inmsomnie, somn cu comaruri, tulburri psihice i de afect, reacii alergice, leziuni hepatice, toleran, intoxicaie cronic, dependen fizic i psihic, sindrom de abstinen la ntreruperea tratamentului. Intoxicaia acut apare la persoanele care folosesc doze foarte mari n scop suicidar sau prin supradozare terapeutic, se manifest prin stare precomatoas, apoi somn anestezic superficial, care evolueaz ctre com, cu deprimarea respireiei i circulaiei. Tratamentul const n eliminarea toxicului, dac ingestia a avut loc de curnd, susinerea funciilor vitale, antibioterapie.

77

Contraindicaiile sunt alergicii la compuii barbiturici, insuficiena hepatic i renal grav, porfirie, asociere cu alte deprimante centrale. Reprezentani: Fenobarbital, Amobarbital, Ciclobarbital, Secobarbital, Barbital. Dg: Hiposomie Rp: Fenobarbital compr 100 mg Compr nr X (zece) Ds: int un compr o dat pe zi cu 30-60 min nainte de somn Dg: Insomnie de adormire Rp: Ciclobarbital compr 200 mg Compr nr X (zece) Ds: int un compr o dat pe zi cu 30-60 min nainte de somn

b. Hipnotice nebarbituricice (HN)

Hipnoticele nebarbituritice sunt compui cu structuri chimice diferite: benzodiazepine, piperidindione, chinazolone, ureide, alcooli, aldehide, esteri, compui cu proprieti hipnotice asemntoare celor ale barbituricelor. Nitrazepam, Flurazepam, Flunitrazepam benzodiazepine, nrudite cu tranchilizantele din aceeai clas. Au aciune sedativ i hipnotic rapid, de durat medie. Sunt astazi preferate pentru c induc un somn asemntor somnului fiziologic, nu determin inducie enzimatic semnificativ, au toxicitate redus, determin relativ rar dependen. Determina i fenomene de relaxare muscular. Dg: Hiposomie Rp: Nitrozepam compr 100 mg Compr nr XX (duzeci) Ds: int 2 compr o dat pe zi seara nainte de somn Zolpidem (stilnox) grabete instalarea, crete durata i amelioreaz calitatea somnului. Nu are efect tranchilizant, anticonvulsivant, miorelaxant. Are un mecanism de aciune asemntor benzodiazepinelor, pe receptorii pentru GABA. Are tolerabilitate bun i risc de dependen mic.

78

Zopiclona (imovane) proprieti asemntoare benzodiazepinelor, cu efect hipnotic, sedativ, tranchilizant, miorelaxant, anticonvulsivant, nu produce inductie enzimatic. Glutemidina, Metaqualona, Bromiyoval, Cloralhidrat, Paraldehida sunt utilizate mai ales ca i sedative, dar n doze mai mari pot avea i efect hipnotic. Unele au efect anticonvulsivant i miorelaxant.

3. Tranchilizantele
Tranchilizantele sunt medicamente care reduce starea de anxietate, produc reducerea tensiunii psihice i diminu reaciile afective i vegetative care nsoesc starea de fric. Tranchilizantele au o aciune calmant, antiagresiv, anxiolitic i un oarecare efect tonic-antidepresiv. n plus, majoritatea tranchilizantelor au i o aciune de relaxare a musculaturii voluntare. Diazepamul poate fi utilizat, n afar de aceste indicaii, i la tratamentul imediat al crizelor epileptice. Apoi, tranchilizantele au un efect de distanare fa de durere i de inducere a somnului, fr a suprima ns fazele de vis aa cum o fac barbituricele. Tranchilizantele au devenit - dup alcool - drogul naiunii nr. 2, probabil, pentru c "ajut" la depirea situaiilor de stres neplcute de la locul de munc sau din mediul familial, pentru c amelioreaz senzaiile de fric, nelinitea i frustrarea i permit relaxarea fizic i psihic. Mediul nconjurtor este vzut ca prin nite "ochelari roz", sunt "diluate" contradiciile, conflictele chinuitoare din trecut i pierd semnificaia, totul devine mult mai plcut i prietenos, iar viaa este mai uor de trit.

1. Benzodiazepine anxiolitice
Tranchilizantele din categoria benzodiazepinelor nu se deosebesc ntre ele n mod esenial, n ceea ce privete aciunea lor. Industria farmaceutic ofer mereu produse noi. mecanism de aciune: al benzodiazepinelor nu a fost nca pe deplin elucidat. Se pare c ele faciliteaz aciunea GABA, care este principalul neuromediator inhibitor ce moduleaz activitatea neuronului int, n sensul diminurii activitii neuronale. Ca toi

79

neuromediatorii, GABA acioneaz fixndu-se pe receptorii specifici aflai la nivelul membranei neuronale. Receptorul GABA este un complex macromolecular ce are un loc de recunoatere ce fixeaz GABA i care este cuplat la un canal ce las s treac selectiv ionii de clor, motiv pentru care a fost denumit "canalul de clor". Cand GABA se fixeaza pe receptori, canalul se deschide, rezultnd o modificare a strii electrice a neuronului, care devine mai puin sensibil la stimuli. Complexul GABA posed i un loc numit receptor secundar care recunoate benzodiazepinele. Fixarea benzodiazepinelor de acest receptor secundar antreneaz o modificare a conformaiei complexului care devine mai sensibil la aciunea GABA, facilitnd i potennd aciunea acestuia asupra neuronilor (modulare allosteric). Studii de electrofiziologie au artat c benzodiazepinele acioneaz n special pe sistemul reticular activator, sistemul limbic, fasciculul median anterospinal i pe hipotalamus. - efecte farmacodinamice: - scderea anxietii - reducerea agresivitii - sedare i inducia somnului - efecte anticonvulsivante - miorelaxant - nu influeneaz respiraia i circulaia n dozele normale dar n dozele toxice deprim centrul respirator, scade contractilitatea miocardului i tonusul vascular. indicaii: stri de tensiune, nelinite i agitaie, labilitate emoional, tulburri neurovegetative funcionale, insomnie, nevroze anxioase, stri reactive, boli psihosomatice: tulburri de comportament la pacienii cronici psihopatizai, sindrom acut de abstinen la alcoolici, tulburri de comportament la epileptici; status epilepticus i accese convulsive severe recurente; stri de contractur a musculaturii striate de natur reflex (inflamaii locale, traumatisme) sau de cauz neurologic; premedicaie n anestezie i intervenii chirurgicale i linitire postoperatorie, iminen de avort, iminen de natere prematur sau dirijarea travaliului n hipertonie uterin. farmacocinetic: - absorbia depinde de calea de administrarare - dup administrare se distribuie n creier iar redistribuirea n alte esuturi duce la scderea efectelor - strbat placenta - metabolizarea heaptic duce la formarea de metabolii active 80

- se excret prin urin, bil, unele intrnd n circuitul enterohepatic. reacii adverse: frecvent apare oboseal, somnolen, ameeal, ataxie, cefalee, stare confuziv, depresie, disartrie, tremor, tulburri de vedere, diplopie, hta, grea, greutate n miciune, tulburri de libido; foarte rar leucopenie, icter; ocazional hiperexcitabilitate. La bolnavii cu mic ru epileptic poate produce crize de mare ru sau instalarea unui status epilepticus tonic. Administrarea n doze mari, timp ndelungat poate dezvolta dependenta de tip alcool-barbiturice. Injecia intravenoas (mai ales la batrni, cnd starea general este alterat sau cnd se asociaz alte deprimante centrale) poate produce apnee i/sau sincopa cardiac (sunt recomandate dozele mici, injectare lent i foarte prudent, condiii de asisten a respiraiei); local sunt posibile fenomene de iritaie i tromboz. consecine pe termen lung: deoarece benzodiazepinele acioneaz doar simptomatic i nu rezolv cauza problemelor, acestea nu se rezolv, conflictele nu se pot soluiona, iar frica - cu rol de semnal de alarm - nu mai este perceput ca atare. Se ajunge la aa-numitul efect rebound (de recdere), manifestat prin insomnie n primele ore ale dimineii, creterea n greutate, pierderea libidoului, stare general de slbiciune, buimceal, dezinteres i mahmureal. Abstinena de la benzodiazepine este extrem de dificil i se realizeaz printr-o reducere lent a medicamentului pn la eliminare total dac nu apar fenomenele de sevraj precum: anxietate, insomnie, tulburri circulatorii i tulburri gastro-intestinale, crize convulsive. contraindicaii: miastenia grav, insuficiena pulmonar acut, deprimare respiratorie, alergie benzodiazepine,gravide i femei care alpteaz, se administreaz cu pruden n glaucom, insuficiena pulmonar cronic, boli hepatice i renale cronice, uneori fiind necesar reducerea dozelor. Se va evita folosirea ambulatorie n profesii care necesit concentrarea intens i prelungit a funciilor psihice. - reprezentani: Diazepam sau Valium este o benzodiazepin cu efect de lung durat. - se folosete ca tranchilizant, miorelaxant, anticonvulsivant si antispastic uterin. Dg: Nevroz Rp: Diazepam compr 2 mg compr nr. XXX (treizeci) 81

Ds: int. cte un comp de 3 ori pe zi la 8 ore Oxazepam are efect tranchilizant, miorelaxant i anticonvulsivant benzodiazepinic, cu efect rapid i de relativ scurt durat. - este indicat n stri de anxietate, tensiune, agitaie, iritabilitate, insomnie de natur nevrotic, psihovegetativ, psihosomatic, asociate depresiei, la btrni, n cadrul sindromului de abstinen al alcoolicilor; este de ales la btrnii hepatici (bine suportat). Dg: Nevroz Rp: Oxazepam compr 10 mg compr nr. XXX (treizeci) Ds: int. cte un comp de 2 sau 3 ori pe zi Clorazepat dipotasic (tranxene) este un anxiolitic din grupa benzodiazepinelor recomandat n anumite stri de anxietate. Dg: Nevroz Rp: traxane caps 5 mg caps nr. XXX (treizeci) Ds: int. cte o caps de 2 ori pe zi la 12 ore Xanax indicat n stri anxioase manifestate prin anxietatea, stri de tensiune, agitaie, insomnie, iritabilitate i/sau hiperactivitate vegetativ, determinnd o varietate de simptome de tip somatic.

2. Tranchilizante cu alte structuri

Hidroxizin este tranchilizant cu spectru larg i aciune rapid, miorelaxant, antiemetic, antihistaminic, slab anticolinergic. - n general este bine suportat, chiar la folosirea ndelungat, - poate provoca rareori somnolen. - supradozarea poate avea drept efect tremor, uscciunea gurii, convulsii. Meprobamat este un tranchilizant i miorelaxant cu efect de durat medie (6 ore); - are aciune moderat de inducie enzimatic. - poate favoriza apariia somnului (prin efectul tranchilizant).

82

4. Sedativele
Sedativele sunt medicamente care deprim specific SNC diminund activitatea psihic i motorie. Ele produc linitirea pacientului, reducerea reaciilor psihovegetative i reducerea performanelor psihomotorii. n doze mari deprimarea SNC este foarte intens producnd somn i apoi com. Sunt indicate n stri de hiperexcitabilitate, agitaie i nevroze. Scopolamina este indicat n: agitaii maniacale, agitaii psihomotorii, delirium tremens, melancolie anxioas, pregatirea preoperatorie. - este indicat ca analgezic n fracturi, entorse, luxaii, arsuri i n obstetric. Sulfatul de magneziu este un dedativ de scurt durat. Benzodiazepine i barbiturice n doze mici. Extracte vegetale de valerian, pducel, tei, etc..

5. Neurolepticele
Neurolepticele pot influena funciile cognitive: percepiile, senzaiile, gndirea. Dac se administreaz n doze suficient de mari, produc semne i simptome ce constituie un sindrom neuroleptic caracterizat prin: 1. Sedare 2. Efect antipsihotic 3. Sindrom extrapiramidal 4. Sindrom vegetativolitic i endocrin. 1). Sedarea - reprezint diminuarea global a activitii psihomotorii sub toate aspectele: scade activitatea motorie, psihointelectual, crete latena cu care rspunde la stimuli (n special la cei intelectuali). Difer de sedarea produs de sedative i hipnotice. Este mai degrab o stare de indiferen activ. Pacientul rspunde mai lent la stimuli pentru c nu prezint interes pentru stimulii respectivi, nu pentru c ntrzie elaborarea rspunsului.

83

Pe

animalele

de

laborator

s-a

demonstrat

diminuarea

pn

la

abolire

comportamentelor nvate, n funcie de complexitatea acestora: cu ct aceste sunt mai complexe, cu att sunt mai uor influenate. Orict s-ar mri doza, profunzime sedrii nu crete foarte mult. Coma apare la doze foarte mari. Neurolepticele produc scderea agresivitii; efectul antiagresiv este utilizat n psihiatrie pentru calmarea bolnavilor furioi i agresivi. 2). Efectul antipsihotic. Neurolepticele nltur manifestri psihopatologice ce apar n psihoze, indiferent de psihoza respectiv. Bolile psihice sunt: - psihoze - nevroze - psihopatii Manifestri psihopatologice ce pot fi tratate: a. iluzii patologice b. halucinaii i idei delirante c. catatonia d. autismul a. Iluziile patologice sunt percepii anormale (deformate) ale realitii. Acestea sunt considerate de bolnav ca fiind reale, dei contrazic realitatea obiectiv. b. Halucinaiile sunt percepii fr obiect (vizuale, auditive, tactile, etc.). Ideile delirante sunt caracterizate prin contrazicerea flagrant a realitii obiective (idei de grandoare, de persecuie, de urmrire). Unele idei sunt uneori argumentate foarte logic (delir sistematizat) ajungndu-se la convingerea unor persoane sntoase delir deux. Acest de tip de delir poate apare ntre soi: partenerul convins nu este influenat de tratamentul cu neuroleptice, deoarece medicamentele acioneaz numai asupra ideilor patologice. Pacientul triete n 2 lumi (cea real i cea proprie) aflate n contradicie. Trecerea frecvent de la una la alta este stresant, necesitnd efort de adaptare. Dup un timp, pacientul renun la una din cele dou lumi (de cea real de obicei) izolndu-se de societate autism. n urma tratamentului cu neuroleptice, pacientul se poate reinsera n societate. Delirul halucinant nesistematizat - delir cu argumentarea mai puin logic a ideilor schizofrenie. Delirul sistematizat halucinator parafrenie.

84

Delirul sistematizat nehalucinator paranoia. c. Catatonia - stare de imobilitate, ce apare n schizofrenie. Dac pacientului i se imprim o anume poziie, acesta i-o menine aparent fr efort: perna psihic - pacientul se aeaz n clinostatism i i se ridic capul, iar acesta rmne n aceast poziie ca i cum ar avea o pern sub cap. 3). Sindromul piramidal (sindromul hiperton-hiperkinetic). Neurolepticele produc o stare asemntoare bolii Parkinson: rigiditate muscular cu lipsa supleei micrilor i tremurturi caracteristice ale membrelor. Uneori (mai ales la adolesceni), sindromul piramidal, se manifest la nivelul capului i gtului prin grimase, extensia capului, ochi deviai n sus; acest grup de manifestri se numete criz de plafonare. Aceste manifestri apar de la nceputul tratamentului, iar intensitatea lor este direct proporional cu doza; dispar la oprirea tratamentului. 4). Sindromul vegetativolitic i endocrin este caracterizat prin: - deprimarea centrului termoreglator cu transformarea organismului din homeoterm n poikiloterm. Acest fapt este folosit n terapie, realizndu-se hipotermia controlat: scderea intensitii proceselor biologice, creterea rezistenei la hipoxie. Se poate utiliza n transplantul de cord, sau pentru scderea febrei n cazuri de excepie. - efect antivomitiv la doze mult mai mici dect cele pentru producerea celorlalte efecte. Se utilizeaz n tratamentul vrsturilor. - cretere apetitul, fiind asociat cu creterea n greutate. - hipotensiune ortostatic - se pot ntmpla accidente la trecerea din clino- n ortostatism pacientul este sftuit s se ridice lent. - crete secreia de prolactin, cu consecine diferite: la brbat produce impoten cu scderea libidoului. la femeie produce amenoree, galactoree, creterea libidoului. mecanismul de aciune: neurolepticele blocheaz receptorii dopaminergici. Intensitatea efectului este direct proporional cu intensitatea blocrii receptorilor. n SNC exist zone bogate n receptori dopaminergici, asupra crora neurolepticele acioneaz: 1. Sistemul limbic - efectul antipsihotic se datoreaz blocrii receptorilor de la acest nivel.

85

2. Sistemul nigrostriat - este responsabil de sindromul extrapiramidal. 3. Hipotalamusul - este responsabil de sindromul vegetativo-litic i endocrin 4. Nucleul motor al vagului - determin creterea apetitului 5. Fibrele intertalamice - nu se cunosc efectele produse. n cazul sistemului nigrostriat, exist o situaie mai special: la acest nivel, dopamina se afl n echilibru cu acetilcolina blocarea receptorilor dopaminergici determin creterea ponderii relative a acetilcolinei, determinnd efecte extrapiramidale (boala Parkinson). Aceste efecte pot fi, deci, contracarate prin blocarea receptorilor colinergici. Deci, n tratamentului bolii Parkinson, se fac asocieri cu blocante colinergice centrale: Trihexifenidilul (Romparkin). efecte: - efecte antipsihotice- caonstau n linitire, calmare producnd unui efect autismul; pot influena semnificativ funciile intelectuale; nu produc ataractic (atatraxia este o neutralitate psihic); reduce delirul, halucinaiile, strile de confuzie, farmacodependen iar creterea dozelor nu determin necroz. - efecte comportamentale- reduce agitaia pshomotorie, scad agresivitatea i activitatea motorie spontan; n doze normale pot produce la animalelele de experien catalepsie (stare de imobilitate meninut timp ndelungat chiar ntr-o poziie incomod). - efect antivomitiv- apare la doze mici - efect hipotermizant- medicamentele blocheaz centrele termoreglrii de la nivelul hipotalamusului producnd hipotermie n momentul scderii temperaturii exterioare - efecte asupra sistemului nervos vegetative- pot bloca sistemul adrenergic i produce efecte colinergice. indicaii: tulburri nsoite de agitaie psihomotorie: manie, demen, oligofrenie, psihopatie, schizofrenie acut i cronic, alcoholism; halucinaii n schizofrenia acut i cronic, paranoia i confuzie acut; Coree Huntington, sindrom Gille de la Tourette; agitaie senil, agresivitate, vagabondaj, blbial, vrsturi i sughi; tulburri de comportament i de caracter, la copii; n asociere cu analgetice majorese utilizeaz n tratamentul durerii cronice. - contraindicaii: alergii; stare comatoas; tulburri neurologice nsoite de simptome piramidale sau extrapiramidale, depresii provocate de alcool sau de medicamente depressive; leziuni ale ganglionilor bazali; sarcin sau alptare; nu pot fi administrate sub vrsta de 10 ani.

86

- reacii adverse: - tulburri motorii: datorate blocrii receptorilor dopaminergici la nivel nigrostreiatal - extrapiramidale - de tip parkinsonian (bradikinezie, rigiditate, tremor, facies imobil); acatisia (nelinite, agitaie, tendin de micare continu); reacii distonice acute: (spasme tonice grimase faciale, crize oculogire, torticolis), diskinezii tardive ( orale , faciale i motorii care apar dup tratamentul ndelungat). - tulburri endocrine: blocrile recptorilor dopa la nivel hipotalamo-hipofizar duc la creterea prolactinei n plasm, lactaie n afara sarcinii, amenoree; la brbai produce ginecomastie i modoficri ale libidoului. - sindrom neuroleptic malign: rigiditate muscular, hipertermie, sudoraie profund, deshidratare, confuzie. - reprezentani: A). Fenotiazine - pe o structur de baz, sunt 2 radicali: 1. R1 de la carbonul 2 este de obicei arid de electroni. 2. R2 de la carbonul 10 poate fi (catena lateral): - radical alifatic - Clorpromazina (compr de 25 mg) - este un neuroleptic de tip sedativ, avnd efect antidepresiv. n doze mari (600-800 mg) se folosesc ca antiagresive, ca sedative majore sau pentru cura cu neuroleptice iar n doze mici (1 compr de 25 mg) are efect antivomitiv. Exist, ns, risc de sindrom extrapiramidal chiar i la doze mici. Au spectru farmacodinamic larg, dar intensitatea efectelor este moderat. Dg: Schizofrenie Rp: Clorpromazina compr 25 mg compr nr C (o sut) Ds: int cte 2 compr. de dou ori pe zi la 12 ore - nucleu piperidinic - Tioridazina - este un neuroleptic sedativ, avnd efect anxiolitic. Se administreaz singur sau asociat cu alte medicamente. Au poten medie. - nucleu piperazinic - Trifluoperazina i flufenazina - neuroleptice de tip incisiv sau dezinhibitorii. Sunt neuroleptice majore. B). Neuroleptice de tip tioxantinice - nucleu asemntor cu fenotiozinele, dar atomul de azot din inelul mijlociu este nlocuit de carbon. 87

Flupentixolul i Clorprotixenul - sunt folosite n tratamentul de ntreinere. Dg: Psifoz bipolar Rp: Flupentixolul sol. 20 mg fiole a 1 ml nr II (dou) Ds: inj im cte o fiol la dou sptmni C). Neuroleptice butirofenonice au aciune mai intens dect fenotiazinele cu proprieti antivomitive i analgezice. Haloperidolul - este un neuroleptic incisiv (cu poten mare) cu proprieti antipsihotice i activitate antihalucinatorie i antimaniacal maxim. Dg: Psifoz bipolar Rp: Haloperidol sol. 5 mg fiole a 1 ml nr X (zece) Ds: inj im cte o fiol de 3ori pe zi la 8 ore Alte neuroleptice butirofenonice sunt: Clozapina i Olanzapina; acestea au reacii adverse de mai mic intensitate, blocheaz foarte puin receptorii D2 i blocheaz probabil 5HT2 sau receptorul histaminergic H1. De asemenea, blocheaz i receptorii D4 i D5.

6.

Antidepresivele

Medicamentele antidepresive sunt psihotrope care amelioreaz starea pacienilor cu depresii psihice. Depresia poate s apar n urma declanrii unor boli psihice sau poate fi reacia dup anumite evenimente nedorite. Apariia ei este explicat prin mai multe teorii dintre care cea a monoaminelor este cea mai conclundent. Conform acesteia depresia apare prin deficit de monoamine: NA i/ sau serotonin care altereaz transmiterea sinaptic a SNC. - tipuri de depresii: - Depresia uoar - tratamentul const n psihoterapie i medicaie antidepresiv. - Depresie moderat - tratament cu antidepresive triciclice i cvadriciclice.

88

- Depresia sever - nu rspunde la tratamentul medicamentos de aceea se folosesc electroocuri. Nu toate manifestrile depresive dispar concomitent; prima manifestare care dispare este abulia (lipsa capacitii de a trece de la idei la fapte). n schimb, rmne prezent dorina de suicid, iar datorit dispariiei abuliei exist posibilitatea de a se sinucide. Pericolul de suicid este cu att mai mare dac medicamentul antidepresiv poate fi un mijloc de sinucidere (n doze mari). Aceasta este prima reacie advers a medicamentelor antidepresive; de aceea depresia este considerat o mare urgen medical, iar tratamentul trebuie fcut sub strict supraveghere medical n primele 3 sptmni. Ulterior, dup dispariia abuliei, dispar i celelalte semne i simptome. Astfel, capacitatea de comunicarea a depresivilor crete, acetia exprimndu-i cu claritate i precizie sentimentele. Uneori devine uor euforic, hiperactiv. - efecte: - efect antidepresiv - efect n tratamentul copiilor ce au fobie de coal i au performane reduse. - se folosesc n tratamentul enurezisului nocturn (copiii care fac pe ei noaptea), scznd profunzimea somnului, copilul se trezete mai uor. - se folosesc n tratamentul bolilor cu dureri cronice n care pacientul este depresiv. -se folosesc n tratamentul bolilor psihosomatice (ipohondria) persoane cu simptomatologia unor boli bine definit, dar fr substrat organic. - antidepresivele trateaz i depresia mascat datorit autocontrolului. - au efecte parasimpatolitice, deci sunt contraindicate ntr-o serie de boli, ele putnd agrava: glaucomul, globul vezical (la bolnavii cu adenom de prostat), scderea tranzitului intestinal, reacii adverse cardiace: bradicardie, aritmii ectopice, tulburri de conducere. - efect sedativ nsoit de un efect anxiolitic = medicamente antidepresive de tip sedativ (Amitriptilina). - cresc uor activitatea psihomotorie = medicamente anxiogene = medicamente antidepresive de tip incisiv = psihotone (Imipramina - anxietatea indus este deranjant i ngreuneaz evoluia tratamentului; de aceea se asociaz cu anxiolitice.). - mecanism de aciune: este neelucidat experimental. Efectul antidepresiv a fost pus n legtur cu proprietatea antidepresivelor de a inhiba recaptarea unor mediatori chimici: NA, serotonina (creterea cantitii acestor 2 mediatori n

89

fanta sinaptic determin efectul antidepresiv), dopamina (produce o cretere a activitii SNC, fr consecine antidepresive). Noradrenalina i serotonina cresc n fanta sinaptic de la prima administrare a medicamentului, dar efectul global apare abia dup 2-3 sptmni de tratament. Creterea cantitii de NA i serotonin produce o scdere a rspunsului membranelor postsinaptice la neurotransmitorii respectivi prin efect de down regulation apare efectul antidepresiv ca urmare a scderii numrului de receptori postsinaptici -adrenergici i serotoninergici. Medicamentele antidepresive inhib recaptarea NA i serotoninei din fanta sinaptic n citoplasma celulei secretoare; astfel, crete biodisponibilitatea NA i serotoninei i scade rspunsul membranelor. Exist medicamente ce inhib doar recaptarea serotoninei: medicamente antidepresive atipice cu structur modificat (4 cicluri). Efectul antiderpesiv are aceeai intensitate, ns sunt mai bine suportate, pentru c nu cresc biodisponibilitatea NA astfel nu au reacii adverse cardiace. De asemenea, nu au proprieti simpatolitice, au un efect slab sedativ i nu sunt anxiogene. - reprezentani: A) Inhibitori neselectivi ai receptorilor monoaminelor: sunt antidepresive triciclice cu structur asemntoare neurolepticelor. Ele blocheaz recaptarea presinaptic neurotransmitorilor determind astfel creterea didponibilului de neurotransmitori n fanta sinaptic mbuntindu-se transmisia. Pot bloca receptorii -adrenergici, colinergici i histaminergici H1 esplicndu-se astfel efectele colaterale i adverse ale acestor medicamente. - efecte: au aciune asupra SNC uneori producnd tulburri generale ca: cefalee i uscaciunea gurii, ameeli, stri de astenie, insomnii, transpiraii, tremurturi, stri de nelinite, parestezii, tahicardie; aceste fenomene sunt mai frecvente la nceputul tratamentului i de obicei dispar de la sine. - indicaii: melancolie, depresiuni de climacterium, stri depresive, baza organic n arterioscleroza cerebral i senilitate cu simptome depresive, surmenaj, nevroze astenice cu elemente depresive, depresii evolund pe fond psihopatic, stri disforice de tip ipohondric n schizofrenie. - contraindicaii: glaucom; epilepsie; hipertrofie de prostat; insuficiena renal; se va administra cu mult pruden la bolnavii cu tulburri coronariene sau Hta, precum i n nevrozele

90

cu predominana tulburrilor neurovegetative. Administrarea produsului este interzisa femeilor gravide. - mod de administrare: pe cale ora sau injectabil. Se poate ncepe cu o doz de atac care mai apoi se adjusteaz pna la ameliorarea bolii, timp de 6-12 luni. Medicamentele sse administreaz cu cteva ore naintea somnului pentru a nu provoca insomnii. Tratamebtul trebuie urmrit foarte atent mai ales la pacinenii cu gnduri sau tentative suicidale. Se pot asocial cu medicamente din alte clase dar cu supraveghere atent: cu IMAO dar crete riscul de reacii adverse cu vasocontrictoare dar crete riscul de Hta i de sindroame ischemice cu neurosimpatolitice dar cu reducerea efectului acestora cu anticolinergice augmentndu-le efectul.

- preparate: Imipramina (Antideprim), Desipramina Dg: Depresie Rp: Antideprim drj. 25 mg drj nr. LX (aizeci) Ds: int. cte un drj de 3 ori pe ti la 8 ore B) Inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei sunt medicamente cu structur diferit. Sunt inhibitoare selective a recaptarii de serotonina astfel se explica aciunea acstora asupra SNC (inhibndu-se recaptarea neuronal de serotonin). Aceste medicamente sunt inhibitoare puternice i specifice ale captrii neuronale de serotonin. Ele au efecte foarte slabe asupra recaptrii neuronale de norepinefrin i dopamin. La doze clinice, ele blocheaz captarea de serotonin n trombocitele umane. n concordan cu inhibiia lor selectiv a captrii de serotonin, medicamentele nu cresc activitatea catecolaminergic. Nu au afinitate pentru receptorii muscarinici (colinergici), dopaminergici, adrenergici, histaminici, GABA (acid gama-aminobutiric) sau benzodiazepinici. Spre deosebire de antidepresivele triciclice, nu s-a observat nici o cretere n greutate n cursul tratamentului cu aceste medicamente pentru depresie, sindrom obsesiv-compulsiv sau atac de panic. Unii pacieni pot scdea n greutate n timpul tratamentului. Nu prezint potenial de abuz. indicaii: sunt indicate n tratamentul simptomelor tulburrilor depresive, inclusiv depresia acompaniat de anxietate, la pacieni cu sau fr manifestri maniacale n antecedente; dup obinerea unui rspuns satisfctor iniial, unele s-au dovedit a fi eficiente i n prevenirea 91

recidivei episodului depresiv; sunt de asemenea indicate n tratamentul sindromului obsesivcompulsiv (OCD), n tratamentul atacului de panic, cu sau far agorafobie. - contraindicaii: sunt contraindicate la pacienii care sunt n tratament cu inhibitori de monoamino oxidaz, la pacienii cu hipersensibilitate cunoscut. - reacii adverse: anxietatea, nervozitatea, insomnia, astenia, somnolena, tremorul, transpiraia, anorexia, greaa, diareea i ameeala; mai puin frecvent se ntalnesc reacii ca: dureri de cap, gur uscat, dispepsie i vrsturi; alte reacii serioase rar ntalnite, dar grave, sunt: sincopa, aritmiile cardiace, teste funcionale hepatice anormale, hipo- i hipertiroidismul, creterea timpului de sngerare, sindromul cerebral acut i convulsiile. - preparate: Fluoxetina (prozac), Sertalina (zoloft). Dg: Depresie endogen Rp: Prozac caps 20 mg comprimate nr. L (cincizeci) Ds: int cte o caps pe zi C) Inhibitoare de IMAO Inhibarea IMAO duce la creterea NA i serotoninei inhibnd IMAO de la nivel mitocondrial. Deci, intensitatea efectului antidepresiv este comparabil cu cea a antiderpresivelor triciclice, iar latena efectului este aceeai. Aceste antidepresive sunt greu suportate; creterea cantitii de NA duce la grave accidente cardiace: HTA, aritmii severe. Se recomand folosirea lor n depresii ce nu rspund la antidepresive triciclice. - contraindicaii: - feocromocitom - cnd exist deja o cretere de NA - asocierea cu simpatomimetice (chiar i la doze mici se produce Hta). - consum de alimente bogate n tirozin (alimente fermentate - brnz, bere). - preparate: Tranilcipromina, Moclobemida. D) Antidepresive atipice sunt medicamente ce produc reacii adverse mai puine acionnd prin mecanisme diferite n special prin efectele ce le au asupra receptorilor pre- sau postsinaptici. Uneori pot intervenii n captarea monoaminelor. - reprezentani: Maprotilina, Mianserina.

92

7.Deprimante motorii centrale 1. Antiepilepticele

Antiepilepticele = anticonvulsivantele - sunt capabile s opreasc convulsiile i s scad frecvena de apariie a convulsiilor, indiferent dac apar n epilepsie sau n alte condiii (convulsii febrile, meningitice, etc.). Convulsiile apar pentru c la un moment dat apare un focar ce descarc impulsuri cu frecven mare i foarte sincron. Aceast descrcare are consecine somatice n funcie de localizarea focarului. O descrcare aprut ntr-o zon nervoas, se ntinde n SNC din aproape n aproape (n pat de ulei) cuprinznd zonele nvecinate, determinnd o expresie somatic corespunztoare zonei afectate. Cnd convulsiile sunt generalizate, pot duce la pierderea cunotinei. Cnd generalizarea apare foarte repede, avem de-a face cu marele ru epileptic: pacientul i pierde cunotina, cade, apare o contracie tonic a ntregii musculaturi (muchii extensori, uneori muchii respiratori i cei ai corzilor vocale- poate scoate un strigt). Aceste manifestri dureaz cteva secunde sau zeci de secunde, apoi apar micrile spasmodice minute), dup care bolnavul cade ntr-un somn profund, hipnotic. Alteori pot apare manifestri psihosomatice = micul ru epileptic - apare o stare de detaare i absen din mediu; dureaz 10-20 secunde, dup care bolnavul i reia activitatea ca i cnd nimic nu s-ar fi ntmplat. Pe durata unei zile, pot apare mai multe crize de acest fel. Focarul iniial se descarc la un anumit timp de generalizare; n funcie de localizare bolnavul are nite micri specifice sau senzaii specifice (aure); aceste aure sunt prevestitoare pentru criza epileptic. Aura este important pentru c localizeaz focarul epileptic i permite prevenirea medicamentoas a crizei. Medicamentele antiepileptice ntrerup criza i scad frecvena de apariie a crizelor astfel: - scad frecvena de descrcare a excitaiei. - mpiedic extinderea excitaiei n restul creierului. Medicamentele antiepileptice nu acioneaz pe toate crizele epileptice. (1-2

93

Tratamentul cu antiepileptice este de lung durat; la oprire, foarte frecvent boala reapare. Un astfel de tratament este nsoit de reacii adverse. mecanisme de aciune: antiepilepticele acioneaz n special simptomatic i nu rezolv cauzele; acoineaz perin inhibarea depolarizrii membranelor neuronale datorate blocrii canalelor de sodiu sau producnd hiperpolarizarea membranelor neuronale prin facilitarea mediaiei GABA-ergice; mai acioneaz i la nivelul canalelor de calciu antagoniznd receptorii pentru aminoaciti excitatori. indicaii: stri de anxietate n nevroze, sindrom psihovegetativ, stri depresive cu agitaie, afeciuni diverse nsoite de tensiune psihic i anxietate; insomnie prin anxietate, somnambulism, afeciuni medicale sau chirurgicale care necesit sedare (Hta, cardiopatie ischemica etc.), epilepsie, convulsii la sugari, copii i aduli. reacii adverse: - efecte sedative - nu toate antiepilepticele au efecte la fel de sedative; sedarea i efectele antiepileptice se produc prin mecanisme diferite, astfel nct se dezvolt toleran la efectul sedativ , fr a se dezvolta toleran i la efectul antiepileptic. - afecteaz capacitatea de nvare i de memorare, produc lentoare n activitatea psiho-intelectual; aceste medicamente nu mpiedic activitatea social, dar este necesar un efort crescut pentru adaptare. - sunt de obicei inductoare enzimatice i cresc metabolismul altor medicamente; frecvent crete i metabolizarea vitaminelor, astfel nct cei aflai sub tratament cu antiepileptice pot avea hipovitaminoze sau avitaminoze De exemplu, 10 % dintre bolnavi au deficit de vitamina B12 i acid folic ceea ce le produce o anemie megaloblastic. reprezentani: Fenobarbitalul - este activ n convulsiile tonico-clonice i n marele ru epileptic, fr a fi activ n micul ru epileptic. Este foarte activ n convulsiile febrile la copii mici (este tratamentul de elecie). Mai este activ i n convulsiile sistemice (meningit). Injectabil, poate avea efect n starea de ru epileptic (starea de ru epileptic = epilepsie cu crize majore ce se succed foarte repede). Este mult mai folosit ca antiepileptic dect ca hipnotic.

94

Fenobarbitalul acioneaz pe receptorii GABA-ergici; acesta se fixeaz de canalul de Cl-, pe situsul specific . Fixarea de receptori produce o modificare steric ce determin deschiderea canalului de Cl- i meninerea lui deschis. Este cel mai puternic inductor enzimatic, fiind contraindicat n boli genetice enzimatice (de ex. porfirii). Fenitoina - ca structur chimic este asemntoare cu fenobarbitalul; nu este activ pe micul ru epileptic; este activ pe marele ru epileptic i pe convulsii tonico-clonice. Mecanism de aciune: blocheaz canalele de Na, avnd efect antiepileptic (nu se mai depolarizeaz aa de uor membranele neuronale). D o serie de reacii adverse: - o uoar sedare de mic intensitate. - reacii adverse digestive: greuri, vrsturi, crampe abdominale. - reacii adverse neurologice: tremor al extremitilor, stri de confuzie, nistagmus (tremor al globilor oculari la fixarea unui punct). - relativ frecvent, d gingivit hipertrofic. - reacii adverse hematologice i imunologice (anemii hemolitice autoimune). - erupii cutanate. - mai rar, boli asemntoare cu lupusul eritematos difuz (boli lupoide). Dg: Epilepsie grand-mall Rp: Fenitoincompr. 100 mg Copmr nr. LX (eizeci) Ds: int cte un compr. de 3 ori pe zi dup mese Carbazepina (finlepsin, stazepin, tegretol) seamn cu medicamentele
+

antidepresive triciclice, avnd mecanism de aciune asemntor: blocheaz canalele de Na . Carbamazepina este activ n convulsiile tonico-clonice i n marele ru epileptic; poate agrava micul ru epileptic. Mai este eficace n durerile neurologice: nevralgia de trigemen. Este la fel de eficace, dar mai bine suportat ca Fenitoina. Poate produce reacii adverse digestive i neurologice (la fel ca Fenitoina).

95

Primidona - acioneaz prin blocarea canalelor de Na . Prin metabolizare se transform rapid n fenobarbital. Are efectele Fenitoinei i Carbamazepinei i reaciile adverse ale Fenobarbitalului. Acidul Valproic - este activ pe marele ru epileptic i pe micul ru epileptic. De obicei se folosesc srurile acidului valproic, deoarece persist mai mult n organism. n marele ru epileptic- are aceleai efecte ca Fenitoina i Carbamazepina. n micul ru epileptic are acelai efect ca Etosuximida. Are reacii adverse mai puine dect Fenitoina i Carbamazepina: sedare uoar, dereglri digestive i neurologice. Poate produce hepatopatie (hepatit) idiosincrazic. Acioneaz prin 2 mecanisme: 1. Blocarea canalelor de Na
+

2. Creterea disponibilului de GABA - este mai puin probabil, deoarece se produce pentru doze mai mari dect cele antiepileptice. Benzodiazepinele - Diazepamul - este eficace pentru oprirea convulsiilor tonico-clonice i n starea de ru epileptic. Administrat injectabil este medicamentul de elecie pentru oprirea crizei convulsive. Vigabatina - inhib GABA-transaminaza crete disponibilul de GABA la nivelul sinapselor GABA-ergice, fiind eficace n convulsiile tonico-clonice i n marele ru epileptic. Nu are efect n micul ru epileptic. Gabapentina - crete eliberarea de GABA n fanta sinaptic, fiind eficace n convulsiile tonico-clonice, iar spre deosebire de Vigabatrina, agraveaz micul ru epileptic. Etosuximidina - are un spectru foarte ngust, acionnd numai n micul ru epileptic, neavnd nici un efect n marele ru epileptic. Are mecanism diferit: blocheaz canalele de Ca2 de tip T (canale de Ca2 speciale), fiind canale de Ca2 receptor dependente. Canalele de Ca2 voltaj dependente sunt: - presinaptice - pe structuri receptoare - sunt de 2 categorii: - unele care dup ce au fost deschise, stau deschise circa 50 ms (mult) cum sunt canale de tip L. - unele care rmn deschise puin de tip T.
+ + + +

96

Etosuximida blocheaz canalele de Ca2 de tip T de la nivelul talamusului, unde exist un pace-maker care descarc impulsuri. Reacii adverse: sedare de mic intensitate i rar, d manifestri gastrice i neurologice. Dg: Epilepsie primall Rp: Etosuximidina caps. 250 mg Caps nr. XC (nouzeci) Ds: int cte o caps de 3 ori pe zi la 8 ore. Diazepamul este un tranchilizant din grupa benzodiazepinelor; miorelaxant i anticonvulsivant, antispastic uterin, slab parasimpatolitic; efectul este rapid, de durat relativ scurt la nceputul tratamentului, dar durabil la prelungirea acestuia. Clonazepamul - este eficace n micul ru epileptic, dar are un efect sedativ important. Administrat pe termen lung d tulburri de memorie. Din punct de vedere clinic se folosesc: - n marele ru epileptic i convulsiile tonico-clonice: Fenitoina, Carbamazepina i Acidul valproic. - n micul ru epileptic: Etosuximida, Clonazepam - n ambele: Acidul valproic

2. Antiparkinsonienele
La nivel nigrostriat exist un control al musculaturii striate ce regleaz acurateea, fineea i supleea micrilor voluntare. Acest control este posibil datorit echilibrului ntre dopamin i acetilcolin la nivel nigrostriat. Dezechilibrul ntre cele 2 substane produce manifestri specifice: - scderea cantitii de dopamin sau a numrului de receptori dopaminergici, duce la creterea cantitii de acetilcolin i apariia sindromul parkinsonian. Boala Parkinson reprezint distrugerea, de cauz necunoscut (distrugere idiopatic), a neuronilor dopaminergici. - creterea cantitii de dopamin - determin 2 feluri de micri: - Micri ample i rapide, necontrolate i neprevizibile micri coreice. - Micri ample i lente micri ondulante = atetozice.

97

Cele 2 tipuri de micri se pot combina micri coreo-atetozice. n boala Parkinson exist 2 posibiliti de corectare: 1. Administrarea de dopamin 2. Blocarea receptorilor colinergici 1. Administrarea de dopamin nu are efect pentru c dopamina nu trece bariera hematoencefalic; de aceea se adminstreaz un precursor: Levodopa (din doza administrat, 1% ajunge n creier. Levodopa este transformat n dopamin de neuronii serotoninergici i colinergici (cei dopaminergici sunt distrui n Parkinson). Pentru c trece n creier doar 1 %, trebuiesc administrate doze mari. Cantitatea de Levodopa din periferie poate fi transformat de Dopa-carboxilaz fie n dopamin, fie n noradrenalin. Aceste substane produc reacii adverse noradrenergice: tahicardie, aritmii, hipertensiune arterial. S-a gsit, ns, substane care inhib Dopa-carboxilaza: Carbidopa i Benserazida. Acestea inhib enzima i nu strbat bariera hematoencefalic. Aciunea acestor 2 substane are 3 consecine: - nu se sintetizeaz Dopa n periferie - crete cantitatea ce trece n creier (10%) - nu se formeaz noradrenalin Eficacitatea tratamentului este limitat n timp (dup civa ani scade) datorit distrugerii continue a neuronilor dopaminergici. n boala Parkinson poate apare un fenomen bizar: fenomene On / Off = perioade de ameliorare/agravare ce apar ntre 2 administrri. Aceste fenomene dispar dac se administreaz cu o frecven crescut medicamente antiparkinsoniene, fr s se depeasc doza pe 24 de ore. - reacii adverse: - stare de grea i vrsturi - datorit stimulrii neuronilor dopaminergici de la nivelul hipotalamusului; aceste efecte nu pot fi contracarate de antivomitive, pentru c acestea blocheaz receptorii dopaminergici. - uneori sunt necesare doze mari pot produce micri coreo-atetozice - tulburri psihice - halucinaii, stri onirice.

98

Bromocriptina - este un agonist parial. Are efect mai slab dect Levodopa, dar nu produce reaciile adverse ale Levodopei (nu este transformat n noradrenalin). Este mai puin folosit. De obicei, se folosete la nceputul tratamentului. n rest, se folosete n scderea secreiei de prolactin. Selegilina - inhib selectiv MAO B din creier. MAO B metabolizeaz dopamina crete disponibilul de dopamin, avnd efect antiparkinsonian. Are aceeai intensitate cu Levodopa. Nu se tie precis dac efectul ndelungat al Selegilinei se datoreaz creterii disponibilului de dopamin, sau mpiedic distrucia neuronilor dopaminergici. Efectul lung las impresia de stopare a evoluiei bolii. Amantadina - crete eliberarea de dopamin n fanta sinaptic. Are mai mic intensitate i eficacitate. Este medicamentul de rezerv cnd reaciile adverse ale celorlalte medicamente nu permite administrarea acestora. Dg: Parkinson Rp: Amantadina caps. 100 mg Compr nr. XC (nouzeci) Ds: int cte o caps. de 2 ori pe zi la 12 ore

2. Blocarea receptorilor colinergici Trihexifenidil (Romparkin) - blocheaz receptorii colinergici i ar trebui s echilibreze balana ntre dopamin i acetilcolin. ns Romparkinul crete supleea micrilor, dar nu combate tremorul. Deci, nu este un medicament de prim intenie, ci mai degrab se asociaz cu altele. Este important n corectarea sindromului extrapiramidal produs de tratamentul cu neuroleptice. Este bine suportat, dar poate bloca i receptorii din periferie produce glaucom, constipaie (efecte parasimpatolitice). Dg: Parkinson Rp: Romparkin campr. 2 mg Compr nr. XC (nouzeci) Ds: int cte un compr de 3 ori pe zi la 8 ore.

99

3.

Miorelaxantele centrale

Miorelaxantele centrale sunt medicamente capabile s relexeze musculatura striat spastic. Majoritatea mirelaxantelor au i efect sedativ sau tranchilizant, unele sunt analgezice. Miorelaxantele sunt utilizate pentru combaterea spasmelor musculare de cauz local, consecutive iritaiei, inflamaiei sau traumatismului, ca i a spasmelor de origine reflex segmentar, declanate de unele stri patologice, viscerale sau somatice. Unele dintre acestea sunt eficace n strile de spasticitate spinal. Relaxarea muscular, linitirea bolnavului i calmarea durerii pot rupe cercul vicois care ntreine uneori starea patologic i amelioreaz funcionalitatea. Eficacitatea terapeutic, limat, este crescut prin asocierea cu analgezice antiinflamatorii. Diazepamul este o benzodiazepin cu proprieti tranchilizante i sedative, anticonvulsivante i miorelaxante. Midicamentul inhib reflexele spinale mono- i polisinaptice. Aciunea se excercit asupra substanei reticulate, dar ndeosebi asupra mduvei. Efectul miorelaxant se datoreaz creterii inhibiiei presinaptice spinale, probabil prin aciune GABA-mimetic indirect. Medicamentul este indicat pentru controlarea strilor spastice de origine spinal i a spasmelor musculare reactive. Baclofenul este derivat al acidului gamaaminobutiric. Are aciune miorelaxant evident. Inhib reflexele spinale mono- i polisinaptice ca urmare a inhibrii eliberrii mediatorilor chimici excitatori la nivelul neuronilor - motori i a neuronilor intercalari din mduv. Este eficace n strile spastice de origine spinal. Clorzoxazona are aciune miorelaxant moderat datorit blocrii unor ci polisinaptice excitatorii spinale i supraspinale. Se folosete n spasmele reactive n lombalgii i n spasme prin iritaie local.

8. Analgezicele opioide
Analgezicele opioide sunt substane care au aciune analgezic intens adesea de calmare a anxietii, sedare i euforie. Ele acioneaz asupra SNC favoriznd procesele care

100

controleaz inhibitor durerea. Efectele sunt consecina unor receptori specifici: receptori opioizi care corespund peptidelor endogene ce reprezint agonitii fiziologici. Efecte fiziologice ale opiaceelor Modificri ale ritmului i volumului de respiraie:

ncetinirea capacitilor de micare i de coordonare a activitii muchilor Relaxarea stomacului i a muchilor intestinali Reducerea secreiilor (saliv, suc gastric etc.) i a proceselor de digestie Reducerea ovulaiei i absena menstruaiei.

Efecte psihologice ale opiaceelor. Opiaceele au o structur similar cu cea a endorfinelor naturale - substane produse de ctre creier, care au un efect de diminuare i inhibare a senzaiilor de durere. Consumul de opiacee duce la alterarea produciei de endorfine de ctre creier, reduce percepia durerii, reduce anxietatea, inhib activitatea sistemului respirator i reduce activitatea zonelor creierului responsabile cu emoiile. Acest tip de inhibare a comportamentelor emoionale i motivaionale ale creierului explic urmtoarele situaii trite de ctre consumatorii:

"Anestezia emoional Indiferena fa de lumea nconjurtoare, detaare perceptiv i indiferen afectiv. Primul moment de plcere, numit i flash ("strfulgerare" engl.) este urmat de o stare

de satisfacie, de ncetinire a gndurilor, a gesturilor i a aciunilor, care sfrete ntr-o stare de somnolen. n aceast categorie analgezicelor sunt cuprinse 3 tipuri de substane : - derivai naturali din opiu - derivai sintetici i semisintetici de opiu - antagonitii morfinei

1. Derivai naturali din opiu

Opiul este o substan toxic cu proprieti narcotice extras din capsulele unor specii de mac (Papaveraceae) i ntrebuinat ca somnifer, calmant, analgezic, stupefiant. Opiul conine cica 20 alcaloizi dintre care morfina i codeina sunt cei mai importani. Ei au structur 101

fenantrenic. Noscapina i papaverina ali alcaloizi naturali din opiu au structur izochinolonic, sunt lipsite de activitate analgezic i nu produc dependen. Dg: Diaree cronic Rp: Tinctur de opiu oficinal 15 g Flac. Orig nr. ! (unu) Ds: int XV pic dizolvate n puin ap Morfina este cel mai important alcaloid din opiu cruia i determin principalele afeciuni farmacologice, asupra SNC i tractului gastro-intestinal. Durerea este de 2 tipuri: - durerea fazic - cnd se produc anumite leziuni datorit unor stimuli ce au atins o anumit intensitate. Aceast durere dureaz atta timp ct persist stimulul, iar dup dispariia stimulului, nceteaz. - durerea tonic - este de lung durat i persist dup ce dispare stimulul dureros. - efecte : 1. Morfina acioneaz n special asupra durerii tonice, cea fazic fiind influenat doar la doze mari. 2. Dispare componenta psiho-afectiv a durerii: bolnavii simt durerea, dar nu-i mai deranjeaz. Deci, morfina scade intensitatea afectiv a durerii; de asemenea, diminueaz orice stimul negativ din punct de vedere afectiv. 3. Crete intensitatea stimulilor pozitivi. Diminuarea stimulilor negativi i intensificarea stimulilor pozitivi explic dependena. 4. Morfina, datorit efectelor de mai sus, este cel mai puternic anxiolitic, dar nu se folosete datorit riscului de dependen. 5. Este sedativ: scade activitatea motorie i intelectual, iar la doze mai mari produce somnul hipnotic. Pe acest fond de sedare se produce o exagerare a imaginaiei i o diminuare a discernmntului (fenomenele absurde, nu mai sunt absurde, se poate accepta orice). Aceast stare este nsoit de o stare de bine (euforie) ce nu apare de obicei la prima administrare. La prima administrare apare o stare de discomfort (disforie); dac se continu administrarea, apare euforia. 6. Are efecte somatice: este un bun deprimant al centrului tusei (dar nu se utilizeaz terapeutic); se folosete ns, ntr-o fractur costal, n care tusea poate agrava leziunea. La

102

bolnavii cu bronit cronic deprimarea centrului tusei nu este benefic pentru c mpiedic eliminarea secreiilor. 7. Diminueaz tranzitul intestinal foarte mult. Se pot da oral doze mici pentru diaree, dar poate apare ca reacie advers constipaia. 8. Este un deprimant puternic al centului respirator; deprimarea apare la doze apropiate de cele analgetice, putnd merge pn la oprirea respiraiei. Deprimarea respiraiei este astfel, cea mai importatnt reacie advers n administrarea acut. n administrarea cronic, cea mai important reacie advers este dependena. 9. Este eliberatoare de histamin, ceea ce are drept consecine: vasodilataie, scderea tensiunii arteriale, bronhoconstricie, erupii urticariene. 10. Stimuleaz centrul vomei; de aceea determin uneori greuri i vrsturi. 11. Contract sfincterele, n mod special sfincterul Oddi. Acest fapt este important n tratamentul colicii biliare, deoarece morfina diminueaz durerea, dar prin contracia sfincterului Oddi crete spasmul cii biliare. De aceea, se ncearc scderea durerii colice prin alte medicamente. Dac durerea nu se calmeaz, se d morfin asociat cu un antispastic (atropin). 12. Produce mioz. 13. Administrat mai mult de o sptmn, morfina dezvolt toleran i dependen. Aceste manifestri sunt complete: dependen fizic, psihic, toleran i psihotoxicitate. Dependena psihic este corelat cu efectele resimite de bolnav ca favorabile: o stare de bine, efecte anxiolitice, etc. Dependena fizic este corelat cu oprirea brusc a administrrii de morfin, ceea ce duce la apariia sindromului de abstinen, ce are urmtoarele semne i simptome: - bolnavul este agitat, anxios, cu midriaz. - prezint piloerecie. - este tahipneic, i crete tensiunea arterial. - are diaree i crampe abdominale. Crampele abdominale apar pe un fond general de dureri difuze. Tolerana este de tip farmacodinamic: toxicomanul i crete doza de drog pentru a obine starea pe care o vrea. Astfel, ajunge s-i administreze doze care depesc doza letal cu mult. Tolerana se dezvolt i n funcie de efectul analgetic. De obicei se dezvolt o toleran intens fa de durerea fazic, i o toleran sczut fa de durerea tonic; deci, 103

se poate utiliza morfina pentru calmarea durerii tonice pe termen lung. Se dezvolt toleran fa de reaciile adverse: fa de efectul vomitiv i de deprimarea respiratorie. Aceast toleran se poate diminua foarte repede (n 2-3 zile), acest fapt fiind periculos: dac 3 zile morfinomanul nu-i administreaz morfin, iar dup 3 zile i administreaz doza obinuit, poate avea efect letal prin deprimarea respiraiei. mecanism de aciune: morfina acioneaz pe receptori specifici numii receptori opioidergici. Apoi s-au descoperit substane endogene pentru aceti receptori. Prima dat au fost descoperii 3 tipuri de receptori: , k, . Apoi receptorii s-a descoperit c sunt receptori pentru feniciclidina. Ulterior s-au descris i receptorii , n prezent receptorii , k, fiind bine definii. Pentru receptorii , k, exits mai multe subtipuri: 1, 2, k1, k2, k3, 1, 2. Acetia au fost definii din punct de vedere chimic prin substanele care se leag la receptori i prin clonare. Cnd au fost definii prin clonare, pe lng aceti receptori, s-au mai descoperit nite receptori speciali pe care se fixeaz nici morfina nici substanele endogene. Acetia se numesc receptori opioid like (ORL). De aceti receptori, pe lng morfin, se mai leag agonitii fiziologici. Iniial au fost descoperii 2 agoniti fiziologici: dou pentapeptide care determin aceleai efecte cu morfina; acestea au fost numite enkefaline. Din punct de vedere chimic, sunt formate din: Tyr - Gly - Gly - Phe - Leu = Leuenkefalina Tyr - Gly - Gly - Phe - Met = Metenkefalina Pentapeptidele se gsesc n structura unor molecule mai mari (precursori) numite proenkefaline. Enkefalinele acioneaz asupra receptorilor i . S-a constat c exist peptide mari ce nglobeaz secvena de aminoacizi Tyr - Gly - Gly - Phe, ce acioneaz ca atare asupra receptorilor i fr a fi lizate la enkefaline. Acestea se numesc endorfine. i acestea se gsesc sub forma unor precursori mai mari: POMC (proopiomelanocortina) sintetizat la nivelul hipofizei i care este scindat n 3 substane: endorfin, ACTH, MSH. Eliberarea celor 3 substane se face echimolecular (1:1:1). ACTH, MSH se secret n condiii de stress cronic, i pentru c reacia de eliberare este echimolecular, nseamn c n stress se elibereaz i endorfine. i pe receptorii k acioneaz nite peptide mari care conin tot cei 4 aminoacizi, peptide ce numesc dinorfine. Acestea se gsesc n organism ca prodinorfine.

104

Pe receptorii ORL acioneaz o substan endogen: Nociceptina, care are efect analgezic. Stimularea receptorilor , k, produce: - : analgezie supraspinal, deprimare respiratorie marcat, stare de euforie i dependen fizic. - k: analgezie spinal, deprimare respiratorie slab, disforie i mioz. - : poteneaz efectele analgezice ale activrii receptorilor i k cooperare - i -k. Analgezia supraspinal i spinal O leziune produs la nivelul organismului stimuleaz secreia unor substane algogene: K , prostaglandine, histamin, seroronin. Acestea stimuleaz terminaiile nervoase libere i genereaz un influx nervos. Apoi factorii care au produs leziunile dispar i odat cu ei, i substanele algogene. Stimulul dureros ajunge la nivelul cordoanelor posterioare ale mduvei unde ia calea a 2 sinapse: - la nivelul cornului anterior face sinaps cu neuronii motori pentru iniierea reflexului de aprare. - o sinaps prin care informaia dureroas este dus spre SNC. La nivelul acestor sinapse exist un sistem de control al intensitii stimulului nervos realizat prin fibre nervoase care vin din neuronii din SNC (cei mai numeroi neuroni care trimit fibre se gsesc n jurul apeductului Sylvius). Acest control se realizeaz prin peptidele endogene opioide. La nivelul mduvei, opioidele acioneaz pe receptorii k analgezie spinal; n SNC, acestea acioneaz pe receptorii . Se crede c i creterea secreiei de serotonin duce la diminuarea durerii. Receptorii opioidergici sunt cuplai cu proteinele G: cel mai adesea cu Gi i uneori cu Go. Deci, stimularea receptorilor duce la scderea concentraiei de AMPc. Unele proteine G determin, de asemenea, modific activitatea canalelor de Ca2 i K . Mecanismul de aciune molecular pare s fie implicat n sindromul de abstinen la morfin: administrarea cronic de doze mari de morfin duce la creterea sintezei de AMPc.
+ + +

105

Morfina are efect slab n afeciuni reumatice (acestea fiind afeciuni inflamatorii). Morfina se administreaz dac durerea are 2 caracteristici: - este foarte intens - nu poate fi calmamt cu alte medicamente Se adminstreaz n: - neoplasme - durerea din IMA - colic care nu a rspuns la tratamentul cu antispastice Bolnavii cu afeciuni neoplazice rspund cel mai bine la morfin, i pentru c dau o toleran sczut. Se administreaz subcutanat cte 10 mg / o dat. Se poate administra i oral n tratamentele cronice. Biodisponibilitatea n acest caz este mic, dar administrarea cronic duce la creterea biodisponibilitii. Doza pentru administrarea oral acut este de 6 ori mai mare dect doza injectabil, iar pentru administrarea cronic este de 3 ori mai mare, din cauza biodisponibilitii sczute. Dg : Infarct miocardioc Rp : Morfin sulfat 20 mg fl a 1 ml nr. III (trei) Ds : inj subcut o jumtate de fiol o dat i repetat la 4-6 ore

2. Derivai sintetici i semisintetici de opiu

Heroina - are poten mai mare ca morfina (10 mg de morfin sunt echivalente cu 4-5 mg de heroin). Heroina are o particularitate: strbate uor bariera hematoencefalic dezvolt mai repede dependen i toleran. Hidromorfona - are aceleai proprieti cu morfina, dar are o poten mai mare (10 mg morfin sunt echivalente cu 1,5 mg hidromorfon). Traverseaz bariera hematoencefalic la fel ca morfina. Metadona - acioneaz pe toi receptorii, avnd toate prorpietile morfinei. Are o particularitate: se absoarbe foarte bine n tubul digestiv (aproximativ 95% din cantitate administrat) fiind deci mai avantajoas dect morfina. Are o durat de aciune mai mare ca

106

morfina, administrrile fiind mai rare (efectul morfinei dureaz 4-6 ore, iar metadona 8 ore). La oprirea brusc a tratamentului sindromul de abstinen este mult mai slab se utilizeaz n tratamentul toxicomaniei i dependenei. Petidina - (Mialgin) - acioneaz pe toi receptorii. Potena ei este mai mic: 10 mg morfin sunt echivalente cu 50 mg petidina). Pe lng aciunea pe receptorii opioidergici are i efect parasimpatolitic petidina nu produce mioz i poate fi administrat n colice fr asociere cu atropin. Dg: Edem pulmonar acut Rp: Mialgin 50 mg fl a 2 ml nr. II (dou) Ds: inj iv o jamtate de fl o dat repetat la 4-6 ore Codeina - (Metilmorfina) - acioneaz pe toi receptorii.Efectul analgezic este mult mai slab (este comparabil cu efectul Paracetamolului). Alte efecte: - efect antitusiv - se manifest la doze foarte mici n comparaie cu dozele la care se manifest efectul morfinei este foarte utilizat ca antitusiv. - scade tranzitul intestinal - deprimarea respiratorie este nesemnificativ. - nu are efecte psihice, iar riscul de apariie a toxicomaniei i dependenei este neglijabil.

3. Antagoniti pariali
Pentazocina (Fortral) - acioneaz agonist asupra receptorilor k i agonist parial pe receptorii este un puternic analgezic. Spre deosebire de morfin produce deprimare respiratorie slab i produce disforie (uneori cu halucinaii). D dependen mai mai slab ca morfina. Cnd se asociaz cu Morfin, Heroin, Hidromorfon, Metadon, Petidin, fiind agonist parial pe , la un morfinoman poate declana sindromul de abstinen. Nalorfina - este o substan agonist pe k i antagonist pe . Are efecte analgezice, ns sunt de scurt durat dect cele produse de morfin; de aceea nu se folosete ca analgezic. Administrarea de Nalorfin n intoxicaiile acute cu morfin combate efectele

107

produse de aceasta, inclusiv deprimarea respiratorie. Se folosete ca antidot n intoxicaia acut cu morfin; administrat la morfinomani determin sindrom de abstinen.

4. Antagoniti
Naloxona - este un antagonist pur. Combate toate simptomele caracteristice efectelor morfinei. Este contrindicat la toxicomanii dependeni de morfin sau heroin. Se utilizeaz n intoxicaia acut cu morfin sau morfinomimetice. Spre deosebire de Nalorfin, Naloxona se poate utiliza n intoxicaia acut cu Pentazocin. Se folosete cu grij n combaterea efectelor morfinei utilizat ca analgezic n timpul operaiilor. Dac se suplimenteaz anestezia cu opioide, postoperator se poate folosi Naloxona pentru trezire, dar aceasta exacerbeaz durerea. Naloxona se mai folosete pentru a preveni recderile toxicomanilor dup cura de dezintoxicare.

10. Analgezicele, antipireticele i antiinflamatoare

Medicamentele antiinflamatoare, analgezice i antipiretice cuprind un grup heterogen de compui, cu structur chimic diferit, dar cu efecte farmacologice i reacii adverse asemntoare. Analgezia, aciune antipiretic i cea antiinflamatoare sunt atribuite unei aciuni metabolice comune de diminuare a sintezei de prostaglandine ca urmare a inhibrii de ciclooxigenaz (COX), enzim ce catalizeaz ciclizarea oxidativ a acudului arahidonic cu formarea prostaglandinelor, tromboxanilor i a prostaciclinei. Inhibarea ciclooxigenazei se face prin competiia ntre antiinflamatorul nesteroidian i acidul arahidonic pentru enzim. Exiat dou forme de COX: citokine. Analgezicele antipiretice i antiinflamatoarele se impart n mai multe grupe: - salicilai; COX1- prezent n esuturile normale i este implicat n formarea prostanoizilor COX2- prezent numai n esuturile inflamate, unde formarea ei este indus de necesari proceselor fiziologice;

108

- derivai de paraaminofenol; - derivai de pirazolon; - acizi indolacetici i analogi; fenamai sau acizi antranilici; oxicami.

FOSFOLIPIDE MEMBRANARE

Fosfolipaza A2 ACID

Ciclooxigena za

Lipooxigena za

PG-G2 PG-H2 LT-B4

LT-A4

LT-C4

PG-E2 PG-F2

PG-I2 (PC)

TxA2

LT-D4

109

1. Salicilaii sunt o grup de derivai ai acidului acetilsalicilic care au aciune

analgezic, antiinflamatoare i antipiretic, i acioneaz prin inhibarea ciclooxigenazei, care determin inhibarea sintezei de prostaglandine. Medicamentul cel mai reprezentativ al grupei este Acidul acetilsalicilic (aspirina). - efecte: - analgetic - difer de efectul analgetic al opioidelor, deoarece el acioneaz prin scderea pragului sensibilitii dureroase, i nu prin creterea suportabilitii. Actioneaz mai bine asupra durerii fazice dect asupra durerii tonice, i datorit faptului c are i efect antiinflamator, actioneaz n special asupra durerilor produse de inflamatie. Pentru efectul analgetic este indicat n durerile din cefalee, mialgii, artralgii, nevralgii, dismenoree. Efectul analgetic se manifest la doze de 500mg-1g/ o dat. - actiunea antiinflamatorie este evident n diferite boli reumatice: reumatismul poliarticular sintetazei. Efectul antiinflamator se manifest la doze de 2-4g / 24 ore. - actiune antipiretic - prin impiedicarea dereglrii centrului termoreglator sub influenta pirogenilor. - intervine n modificarea agregabilittii plachetare: - dozele mici vor inhiba cu precdere ciclooxigenaza de la nivelul trombocitelor i mai putin ciclooxigenaza de la nivelul celulelor endoteliale; deci scderea sintezei de Tx A2 are efect antiagregant plachetar. - dozele mari inhib i ciclooxigenaza de la nivelul celulelor endoteliale ceea ce duce la scderea sintezei de PC efectul agregarea plachetar. Efectul antiagregant se manifest la doze de 100-300 mg / o dat. - efect tocolitic (relaxeaz uterul) - este util n tratamentul dismenoreei; se administreaz cu pruden pentru combaterea contraciilor la femeile gravide (tratamentul trebuie ntrerupt naintea naterii datorit riscului de sngerare. Concentraiile sanguine de salicilat rezultat prin hidroliz sunt de circa 60 g/ml pentru o doz terapuetic unic i de 150-300 g/ml pentru administrarea cronic de doze antiagregant dispare pentru c PC-I2 inhib acut, poliartrita reumatoid i spondilita anchilopoietic. Actiunea antiinflamatoare se datoreaz deprimrii sintezei PG-E1 i PG-E2 ca urmare a inhibrii PG-

110

antiinflamatorii. Fenomenele de salicilism pot aprea ncepnd de la 200 g/ml, iar tulburrile metabolice grave apar la peste 450 g/ml. T este de circa 20 min. pentru acidul acetisalicilic i de 3-30 ore pentru salicilat. Eliminarea se face pe cale renal. - reacii adverse: - efect iritant pe mucoasa gastroduodenal: poate agrava sau produce gastritele i ulcerele. - inhibarea ciclooxigenazei deviaz metabolismul acidului arahidonic spre sinteza de LT ceea ce poate duce la apariia astmului bronic sau la agravarea acestuia. - poate produce afectri parenhimatoase hepatice i renale, reversibile. - poate provoca reactii alergice (2% din cazuri). - dozele mari provoac fenomene de salicilism: ameeli, cefalee, tinitus i..........., tulburri de vedere, grea, vom, somnolen sau excitaie cu stare convulsiv, hipertermie, erupii acneiforme. - la doze foarte mari produce intoxicaie acut: tulburrile neuropsihice se agraveaz, apar fenomene psihotice i halucinatorii, convulsii, coma, colaps prin dilatare vascular direct i paralizie vasomotorie central; bolnavul poate muri prin insuficien respiratorie. - indicaii: - ca analgetic n diverse dureri: 500mg-1g / o dat; la copii se recomand 10-20 mg/ Kg la 6 ore. - ca antiagregant plachetar, n doze de 100-300 mg pe cale oral. - ca antiinflamator: 2-4 g / 24 ore. n tratamentul reumatismului articular acut se dau 58 g / zi fracionat, cte 1g o dat; n poliartrita reumatoid (3-5g/zi). - contraindicaii: - insuficiena hepatic i renal severe - la ulceroi - boli hematologice: hipoprotrombinemie, hemofilie. - copii sub 5 ani. Dg: Poliartrit reumatoid Rp: Aspirin compr. 150 mg compr nr. XL (patruzeci)

111

Ds: int cte 1 compr de 4 ori pe zi la 6 ore postprandial - ali reprezentani: Salicilamida mai puin eficace ca analgezic, antipiretic i antinflamator dar intr n compoziia unor preparate antinevralgice. Acetilsalicilatul de lizin este mai solubil n ap dect aspirina i mai bine suportat gastric neproducnd dngerri digestive. Salicilatul de sodiu este mai slab analgezic. Gustul este neplcut, iritaia gastric frecvent. Utilizarea sa este limitat, singura indicaie fiind reumatismul poliarticular. Diflunisalul este un derivat cu poten antiinflamatoare i analgezic superioar aspirinei.

2. Derivai de paraaminofenol
Fenacetina - are aciune analgetic i antipiretic moderat i aciune antiinflamatorie slab, fiind utilizat mai ales n asociaii antinevralgice. Prin metabolizare se transform n paracetamol, care este mai bine suportat, ea mai formnd i ali metabolii, care sunt toxici pentru rinichi (pot produce nefrita toxic). Acioneaz i la nivelul SNC unde inhib ciclooxigenaza. - reacii adeverse: - erupii cutanate i leucopenie alergic - folosirea cronic duce la methemoglobinemie i anemie hemolitic. Se administreaz oral, 300-600 mg / o dat. Paracetamolul - are aceleai proprieti ca fenacetina, dar provoac mai puin methemoglobinemie i nu favorizeaz hemoliza. Poate produce ns trombocitopenie. - reacii adverse - n doze mari produce o afectare toxic a ficatului. Se administreaz oral, 500mg o dat, maxim 2,5g / zi. Un comprimat are 500mg. Dg: Sindrom febril Rp: Paracetamol compr. 500 mg compr nr. X (zece) Ds: int cte 1 compr de 3 ori pe zi la 8 ore.

3. Derivai de pirazolon
112

Aminofenazona (Piramidon) - are proprieti analgetice i antipiretice asemntoare acidului acetilsalicilic, dar efectele sale antiinflamatorii mai reduse dect la aspirin. - reacii adverse: - poate produce aplazie medular de natur alergic cu mortalitate mare - prezint risc cancerigen - erupii cutanate - edem angioneurotic Se administreaz oral cte 300-600 mg / odat. Metamizolul sodic sau noraminofenazona (Algocalmin, Nevralgin) are toate proprietile aspirinei, efectul analgetic fiind mai intens dect cel antipiretic, iar efectul antiinflamator fiind slab. Nu prezint risc cancerigen, dar poate declana aplazia medular i agranulocitoza la bolnavii cu agranulocitoz la aminofenazon n antecedente. Un avantaj este faptul c fiind solubil n ap, poate fi administrat i parenteral. Fenilbutazona i Oxifenbutazona au aciune n principal antiinflamatorie (antireumatic). Calmeaz durerea i scad fenomenele inflamatorii n poliartrita reumatoid, spondilita anchilopoietic, reumatism cronic, criza gutoas, tromboflebit. Se leag n proporie mare de proteinele plasmatice i poate deplasa de pe proteine alte medicamente: Din anticoagulantele orale, sulfamidele antidiabetice, (cu sulfamidele proprieti antibacteriene - crora le crete, asftel, efectul. metabolizarea Fenilbutazonei rezult Oxifenbutazona antiinflamatoare i de retenie hidrosalin) i -hidroxi-fenilbutazona (cu proprieti uricozurice, util n tratamentul gutei). - reacii adverse: - iritaie gastric cu arsuri, dureri epigastrice, grea, vom. - activarea ulcerului gastroduodenal i favorizarea complicaiilor:............., melen, perforaii, penetraii. - retenie hidrosalin edeme. - risc de agranulocitoz i aplazie medular. - contraindicaii: - la ulceroi

113

- la cardiaci, hipertensivi - n boli renale sau hepatice - n boli de snge i n alergii. Se administreaz oral, 600mg/zi timp de 7-10 zile, n 3 prize, dup mese. Se poate administra i intramuscular i intrarectal.

4. Acizi indolacetici i analogi

Indometacina - este un derivat de acid indolacetic, foarte activ ca antiinflamator. Este cel mai puternic inhibitor al sintezei de PG, efectul antiinflamator fiind mai puternic dect cel antipiretic i cel analgetic. - indicaii: - spondilita anchilopoietic - coxartroz - crize de gut - dismenoree - reacii adverse: - anorexie, grea, epigastralgii, diaree, ulcer - icter - poteneaz efectul anticoagulantelor orale risc de sngerare - tulburri de vedere - neutropenie, trombocitopenie, anemie aplastic (foarte rar) - reacii alergice de tip anafilactic: erupii urticariene, crize de astm. - contraindicaii: - ulceroi - psihotici, parkinsonieni, epileptici (poate agrava boala). Se administreaz oral, n doze de 25 mg de 3-4 ori /zi, dup mese.

5. Fenamai sau acizi antranilici

114

Acidul flufenamic (arlef) estge un antiinflamator i un antireumatic cu aciune intens. Este relativ bine suportat. Poate fi cauz de tulburri digestive i foarte rar de citoliz hepatic.

6. Oxicami
Piroxicamul - are toate proprietile antiinflamatoarelor nesteroidiene, dar durata efectului este lung, astfel nct se poate administra o dat/zi. Determin o iritaie gastric puternic. Meloxicamul - este nrudit cu Piroxicamul, are aceleai efecte, dar riscul de afectare digestiv este mult mai mic. De asemenea, efectul antiagregant plachetar este mai mic. Meloxicamul inhib mai mult ciclooxigenaza 2 dect ciclooxigenaza 1. Alte medicamente care inhib selectiv ciclooxigenaza 2 sunt: Rofecoxitolul i Colecoxitolul care au efect antiinflamator, antipiretic i analgetic, fiind utile n tratamentul durerilor articulare cronice, n tratamentul dismenoreei, fr efecte pe mucoasa gastric. Deoarece nu inhib ciclooxigenaza 1, nu pot fi utilizate ca antiagregante plachetare.

7. Altele
Ibuprofenul (brufen) este un compus de sinteza cu structura aril-acetica, avand efecte asemanatoare cu acidul acetilsalicilic. - reacii adverse: - tulburri dispeptice, mai ales gastralgii. - hemoragii digestive i ulcer (foarte rar) - citoliz hepatic - tulburri de vedere - tulburri hematologice - contraindicaii: - ulcerul i afeciunile hepatice - tulburri hematologice.

115

Ketoprofenul Dg: Spondilit

Diclofenacul (Voltaren) - sunt derivai aril-acetici cu proprieti

similare Ibuprofenului, dar mai activi ca acesta. Au n special efect antiinflamator. Rp: Diclofenac drj. 50 mg drj nr. XXX (treizeci) Ds: int cte un drj de 3 ori pe zi postprandial Preparate tipizate compuse: Saridon: paracetamol + propifenazon + cafein Eferalgan: paracetamol + acid ascorbic + excipient Coldrex: paracetamol + aspirin + cofein + clorhidrat de fenilefrina + terpinhidrat + vitamina C Antinevralgic P: acid acetilsalicilic + cafeina + paracetamol Thomapyrin: acid acetilsalicilic + paracetamol + cofein. Thomapyrin C: acid acetilsalicilic + paracetamol + acid ascorbic. Fasconal: acid acetilsalicilic + paracetamol + cafeina + fosfat de codein + fenobarbital. Fastum gel: ketoprofen + excipieni Ben gay: salicilat de metil + mentol.

116

Semestrul al II- lea

117

4. Medicaia aparatului respirator

1. Antitusivele
Antitusivele sunt medicamente capabile s calmeze tusea. Efectul lor se datoreaz n principal, deprimrii formaiunilor centrale ale reflexului de tuse (centrul tusei). Este posibil i o aciune periferic, de deprimare a receptorilor senzitivi de la nivelul mucoasei cilor aeriene. Antitusivele reprezint o medicaie simptomatic util n toate situaiile n care tusea este duntoare n tusea neproductiv care obosete bonavul, mpiedic somnul, accentueaz iritaia mucoasei laringiene i traheobronice, favorizeaz bronhospasmul, contribuie la dezvoltarea emfizemului, poate declana hemoptizia, favorizeaz diseminarea aerogen a unei infecii. Tratamentul antitusiv trebuie s in seama c reflexul de tuse are i caracter de aprare, fiind un mecanism important pentru curirea i drenarea arborelui traheo-bronic. Staza secreiilor, provoacat de folosirea nejudicioas a antitusivelor, poate fi mai duntoare dect tusea. - indicaii: - tuse neproductiv care provoac oboseal pacientului; - tuse cronic ce contribuie la dezvoltarea emfizemului pulmonary; - tusea din fracture costale i din pneumotorace; - tusea care provoac hemoptizie; - tusea care accentueaz iritaia mucoaselor bronice; - tusea care favorizeaz bronhospamul; - postoperator: tusea care provoac complicaii; - tusea care provoac infecii altora; - n bronhoscopie, laringoscopie.

118

- reprezentani: Opiul i Morfina sunt antitusive active, deprimnd centrul tusei i linitind implicaiile psihoafective ale sunt folosite limitat deoarece au efecte nedorite importante: risc de dependen, tusei suprtoare. deprimarea respiraiei, favorizarea bronhospamului, ngroarea secreiei traheobronice, paralizia cililor vibratili; pot fi utile n situaii speciale, n acre este de dorit asocierea aciunii antitusive, cu cea analgezic intens (bolnavii cu cancer pulmonar, fracturi de coast, pneumotorace, infarct pulmonar, hemoptizii). Codeina este opioid cu proprieti antitusive (prin aciune central), analgezice (de intensitate medie) i antidiareice. - indicaii: -tuse iritativ neproductiv; dureri de intensitate moderat (se asociaza obinuit cu acid acetilsalicilic sau alt analgezic-antipiretic); diaree acut. - contraindicaii: alergie sau intoleran la codeina, insuficien respiratorie marcat; nu este pruden sau se evit n prezena hipersecreiei traheobronice i la bolnavii cu recomandabil la copiii sub 5 ani; diaree acut toxiinfectioas, pruden n insuficiena hepatic acuta; - nu se administreaza timp ndelungat din cauza riscului dependenei; - nu se asociaza cu IMAO (risc toxic mare). Asocierea cu alte deprimante centrale, antihistaminice, antihipertensive poate crete efectul deprimant central;). Codeina figureaz pe lista substanelor dopante (interzise la sportivi). - reacii adverse: Uneori constipaie, grea, ameeli, disforie, somnolen; dozele mari deprim respiraia, iar la copiii mici pot provoca convulsii; potenialul de dependen este relativ mic. - mod de administrare: Adulti: cate un comprimat de 3-4 ori/zi; Copii (mai mari de 5 ani): 0,2-0,3 mg/kg corp la fiecare 6-8 ore. Dg: Traumatism thoracic cu fraciune costal 119

Rp: Codein fosforic 15 mg compr nr. XX (douzeci) Ds: int cte 1 compr la 6 ore timp de 5 zile. Dextrometorfan (tussin) este un derivat morfinic de sintez care nu posed aciune analgezic i nu produce obisnuint. Dextrometorfanul este un antitusiv nenarcotic cu aciune central, utilizat pentru tratamentul simptomatic al tusei uscate datorate unei iritaii la nivelul laringelui, traheei sau bronhiilor. Mecanismul de aciune const n ridicarea pragului de stimulare a centrului tusei, prin inhibarea stimulilor cilor aferente. Se utilizeaz mai ales n cazul tusei uscate cronice. Dei la doze terapeutice dextrometorfanul nu influeneaz respiraia, la doze masive poate induce o depresie respiratorie. Dg: Traheit Rp: Tussin 10 mg compr nr. XX (douzeci) Ds: int cte 1 compr la 6 ore timp de 5 zile. Oxeladina (paxeladine) este un antitusiv eupneic (care faciliteaz respiraia). Acioneaz selectiv la nivelul centrilor nervoi ai tusei far a deprima centrul respirator i avnd un uor efect eupneic. Nu are nrudire chimic cu opiaceele sau derivaii lor, nici cu antihistaminicele (nu produce somnolen, nu incetinete tranzitul intestinal). Este indicat n tratamentul simptomatic al tusei de diverse etiologii: tuse gripal, rinofaringite, traheite, laringite, bronhopneumopatii, rujeol, tuse convulsiv; tuse spasmodic i reflex; tuse seac i iritativ. Dg: Traheit Rp: Paxeladine 40 mg gelule nr. XX (douzeci) Ds: int cte o gelul la 8 ore de 3 ori pe zi.

2. Expectorantele

120

Expectorantele sunt medicamente care favorizeaz expectoraia, crescnd cantitatea secreiilor traheobronice i/sau fluidificndu-le. Aciunea expectorant se datoreaz fie stimulrii activitii secretorii a glandelor mucoasei traheobronice, fie fluidificrii directe a secreiilor tuse. mucoasei. Ele se folosesc, cu beneficiu variabil, n diferite afeciuni bronhopulmonare cu sput vscoas, care nu poate fi eliminat prin micrile cililor i prin

1. Expectorante secretostimulante
Aceste expectorante ii datoreaza efectul stimulrii activitii glandelor seroase din mucoasa bronic i creterii transudrii plasmatice la acest nivel. Unele, care sunt administrate oral, au aciune iritant slab asupra mucoasei gastrice, declannd ca reflex o hipersecreie traheobronic. Altele se absorb, apoi se elimin n parte prin mucoasa cilor respiratorii, acionnd direct asupra celulelor mucoasei i peristaltismului bronic, favoriznd formarea secreiilor. Eficacitatea terapeutic a acestoe expectorante clasice este relative slab. Ele se administreaz obinuit asociate n poiuni sai siropuri. Clorura de amoniu NH4Cl este o sare solubil n ap, care cristalizeaz n sistemul cubic. Dup modul de cretere a temperaturii se disociaz n amoniac NH3 i clorur hidric (acid clorhidric) HCl sub form gazoas, pn la temperatura de 340 C are loc un proces de sublimaie a clorurii de amoniu (forma termodinamic de trecere a unei substane din forma de agregare solid direct n forma gazoas). Clorura de amoniu se topete la o presiune atmosferic normal la temperatura de 520 C la acest proces fiind necesar prezena apei, ca i aliment are numrul de identificare codificat E 510. Clorura de amoniu i alte sruri de amoniu, stimuleaz reflex secreia bronic. Are, n plus, proprieti acidifiante i diuretice slabe. Se administreaz oral 0.3 g de 4-5 ori pe zi. Poate provoca grea i vom. Este contraindicat la bolnavii cu intoxicaie amoniacal- n uremie i n insuficiena hepatic grav. Iodura de potasiu i Iodura de sodiu stimuleaz reflex i direct secreia bronic. Sunt utilizate mai ales n bronitele cronice, cte 0.3 g de 4 ori pe zi.

121

2.
hidrani.

Secretoliticele acioneaz direct asupra secreiilor bronice, fluidificndu-le.

Aceast grup cuprinde substane mucolitice, enzime proteolitice, ageni tensioactivi i Bromhexina (brofimen) diminueaz polimerizarea mucopolizaharidelor, scznd astfel vscozitatea expectoraia. indicaii: Bronite (acute, subacute, cronice), astm bronic, bronho-pneumopatii contraindicaii: Insuficien cardiac, emfizem pulmonar cu hiperinflamaie reacii adverse: Rareori tulburri gastrointestinale. mod de administrare: Comprimate: La aduli i copii peste 10 ani doza uzual este obstructive cronice, supuraii bronhopulmonare (abcese, broniectazie). important, astmul bronic sever n crize subintrante. secreiei bronice. Brofimenul fluidific secreia bronic, favoriznd

de 3 x 1-2 comprimate pe zi. Nu se recomand s se depeasc 6 comprimate pe zi. La copii sub 10 ani se administreaz de 2-4 ori pe zi cte 1/2 comprimat, n funcie de vrst. Soluie: Aduli i copii peste 10 ani: cte o linguri de 3 ori pe zi. Copii 5-10 ani: cte o jumtate de linguri de 3 ori pe zi. Copii sub 5 ani: cte 20 picturi de 3 ori pe zi. Sugari: cte 10 picturi de 3 ori pe zi. n timpul tratamentului cu Brofimen este necesar o hidratare suficient a pacientului pentru a se putea realiza o bun fluidificare a expectoraiei. Acetilcisteina (siran) este un medicament care dizolv mucusul n cazul afeciunilor respiratorii asociate cu creterea vscozitii mucusului (expectorant). indicaii: Toate afeciunile tractului respirator, asociate cu secreie de mucus hipervscos. Forme acute i cronice ale afeciunilor cilor respiratorii, n special bronit acut i cronic, broniectazie, bronit astmatiform, astm bronic, broniolit i mucoviscidoz. Afeciuni ORL: laringit, sinuzit acut i cronic, otit medie supurat. - contraindicaii: Siran 200 nu se va administra n caz de hipersensibilitate cunoscut la acetilcistein sau la unul din celelalte ingrediente. Administrarea acetilcisteinei la nounscut se va efectua doar n caz de indicaie vital (10 mg/kg corp) i doar sub control medical riguros. Sarcin i alptare: Nu exist nc date suficiente privind administrarea Siran 200 granule n timpul perioadei de sarcin i de alptare. Din aceste motive, administrarea de Siran 200 granule n aceste perioade se va face numai la indicaia strict a medicului.

122

precauii: Siran 200 granule nu este indicat a se administra la copiii sub 2 ani

datorit coninutului ridicat de substan activ. Pentru aceste cazuri, exist disponibile medicamente cu o activitate mai redus. Msuri de precauie n administrare i note de atenionare: 1 plic Siran 200 granule conine zaharoz n cantitate echivalent cu 0,23 BU (bread units). interaciuni cu alte medicamente: V rugm luai not de faptul c aceste informaii se pot referi i la medicamente pe care le-ai folosit de curnd. n cazul administrrii concomitente de acetilcistein cu antitusive, se poate produce o acumulare periculoas de secreii, datorit reflexului de tuse diminuat, astfel nct aceast combinaie trebuie recomandat cu deosebit precauie. Administrarea de tetraciclinhidroclorid (nu este valabil pentru doxiciclin) trebuie s fie separat printr-un interval de minimum 2 ore. Rapoartele privind inactivarea antibioticelor de ctre acetilcistein sau alte mucolitice se refer, pn n prezent, exclusiv la experimentele "in vitro" n care substanele respective au fost amestecate direct. Acetilcisteina pare s aib "in vivo" un efect favorabil asupra penetrrii prin mucus a unor antibiotice. De aceea, administrarea de antibiotice trebuie fcut separat i la cel puin 2 ore distan de administrarea Siran 200 granule. Incompatibilitile "in vitro" s-au descris mai ales pentru penicilinele semisintetice, tetracicline, cefalosporine, ca i aminoglicozide. Pentru antibiotice ca amoxicilina, doxiciclina, eritromicina sau thiamfenicol ca i pentru Cefuroxim nu au fost constatate incompatibiliti. S-a semnalat, de asemenea, accentuarea efectului vasodilatator i antiagregant plachetar al nitroglicerinei n cazul administrrii simultane de acetilcistein. indicaii de dozare, mod i durat de administrare: Instruciunile urmtoare sunt valabile doar n msura n care medicul Dvs. nu a indicat altfel. V recomandm respectarea dozelor prescrise, altfel Siran 200 granule nerealiznd efectul dorit. Adulii i adolescenii cu vrsta peste 14 ani: 1plic x 2 sau 3 ori/zi Siran 200 granule (ceea ce corespunde unei cantiti de 400 - 600 mg acetilcistein zilnic); copiii cu vrsta cuprins ntre 6 - 14 ani: 1 plic x 2/zi Siran 200 granule (ceea ce corespunde unei cantiti de 400 mg acetilcistein zilnic); copiii cu vrste cuprinse ntre 2 - 5 ani: 1/2 plic x 2 sau 3 ori/zi Siran 200 granule (ceea ce corespunde unei cantiti de 200 - 300 mg acetilcistein zilnic). n mucoviscidoz: copiii mai mari de 6 ani, adolescenii i adulii: 1 plic x 3/zi Siran 200 granule (ceea ce corespunde unei cantiti de 600 mg acetilcistein zilnic); copiii cu vrste cuprinse ntre 2 - 5 ani: 1/2 plic x 4/zi Siran 200 granule (ceea ce corespunde unei cantiti de 400 mg acetilcistein zilnic). 123

Medicamentul va trebui administrat dup mese, dizolvat n ap, sucuri de fructe sau ceai rece. Lichidul nu trebuie amestecat cu linguri de argint, datorit posibilitii eliberrii a mici cantiti de argint n lichid. Not: Aciunea secretolitic a acetilcisteinei va fi susinut prin ingestia de lichide. Durata tratamentului depinde de tipul i gravitatea afeciunii i trebuie decis de medicul curant. n bronita cronic i mucoviscidoz, durata tratamentului va fi mai ndelungat n scopul prevenirii infeciilor. Supradozare: n cazul administrrii deliberate sau accidentale a unei supradoze de Siran 200 granule pot aprea pirozis, dureri abdominale, greuri, vrsturi i diaree. Cu toate acestea, nu s-au observat efecte toxice severe nici chiar n cazul unor doze extrem de mari. n cazul n care suspectai supradozarea v recomandm s apelai la un medic. precauii n administrare: n cazul ntreruperii accidentale a administrrii sau al administrrii unei doze insuficiente de Siran 200 granule, se va continua tratamentul conform indicaiilor anterior menionate. reacii adverse: Cu totul izolat, s-au semnalat pirozis, greuri, vrsturi i diaree. n cazuri rare, s-a raportat apariia stomatitei, cefaleei i tinitusului. Izolat, s-au mai observat reacii alergice dup administrarea preparatelor cu acetilcistein, de ex.: prurit, urticarie, exantem, rash, inflamaia mucoasei nazale i a traheei, bronhospasm, tahicardie i scderea tensiunii arteriale. Cazuri izolate de bronhospasm s-au raportat preponderent la pacienii cu hiperreactivitate a sistemului bronic, n astmul bronic, aa numiii "hiper-responders" (sensibilitate crescut a bronhiilor fa de anumii factori iritani). n afara acestora s-au mai semnalat ocazionale hemoragii legate de administrarea acetilcisteinei, determinate parial de reaciile de hipersensibilitate. Diminuarea agregrii plachetare n prezena acetilcisteinei a fost confirmat prin diferite investigaii, dei nu este posibil aprecierea privind relevana clinic pn n prezent. A fost raportat un caz prezentnd anemie, hemoragii i hemopericard. n cazul n care observai orice efect nemenionat mai sus v recomandm s v adresai medicului sau farmacistului. La apariia primelor semne de hipersensibilitate la acetilcistein trebuie ntrerupt imediat administrarea de Siran 200 granule. Adresai-v medicului n scopul evalurii gravitii manifestrilor i al lurii de msuri corespunztoare.

124

3.
categorii de substane: bronhodilatatoare, aciobnd

Antiasmaticele

Tratamentul medicamentos al astmului bronic dispune actualmente de urmtoarele fie prin mecanism vegetativ, aa cum fac

simpatomimeticele i parasimpatoliticele, fie direct asupra musculaturii netede; substane care infib degranularea mastocitelor - medicamente care acioneaz ndeosebi ca antiinflamatorii, decongestionnd mucoasa i ndeprtnd edemul.

1. Simpatomimetice: Adrenalina, Efedrina, Izoprenalina. 2. Parasimpatoliticele: Atropina, Ipatropinul. 3. Teofilina i aminofilina

Teofilina (UNI-DUR) relaxeaz n mod direct musculatura neted a bronhiilor i vasele sanguine pulmonare, astfel nct acioneaz mai ales ca bronhodilatator i relaxant al musculaturii netede. S-a demonstrat de asemenea c aminofilina (teofilin-etilen diamina) are un efect puternic asupra contractilitii diafragmei la persoanele sntoase i poate fi capabil s reduc oboseala i prin aceasta s mbunteasc contractilitatea la pacienii cu boli cronice obstructive. - indicaii i mod de folosire: Uni-Dur tablete retard este indicat pentru ameliorarea i/sau prevenirea simptomelor de astm i bronhospasmului reversibil, asociat cu bronit cronic i emfizem, la aduli i copiii peste 12 ani. dozare i mod de administrare: Tabletele de Uni-Dur nu trebuie mestecate sau strivite i trebuie sparte numai de-a lungul liniei marcate pe tablete. Dozarea trebuie individualizat i titrat n raport cu rspunsul simptomatic al pacientului i funcia pulmonar. Dozarea trebuie calculat pe baza greutii corporale fr grsime (ideal), de vreme ce teofilina nu difuzeaz n esutul adipos. Reperele de dozaj sunt doar aproximative. Plaja larg de variaie de la individ la individ a clearance-ului face ca folosirea fr discriminare s fie hazardat. Meninerea concentraiei teofilinei ntre 10 i 20 mcg/ml este considerat a asigura beneficiul optim i riscul minim de toxicitate. Totui toxicitatea poate aprea chiar i la niveluri serice ale teofilinei meninute la limita superioar a intervalului 10-20 mcg/ml cnd opereaz factori cunoscui ca reducnd clearance-ul la teofilin.Este preferabil ca doza unic 125

de Uni-Dur tablete retard s fie administrat noaptea cu un pahar de ap.Iniierea terapiei cu Uni-Dur tablete retard: la pacienii cu boal stabil i care nu se gsesc ntr-un status astmatic acut, terapia cu teofilin poate fi iniiat cu o tablet de Uni-Dur tablete retard de 400 de mg. Depinznd de concentraia seric, rspunsul dorit i tolerana la Uni-Dur tablete retard dozajul poate fi crescut cu 200 mg (pn la 50%) sporind la fiecare 3 zile e.g. la 600 mg la 800 mg sau la maximum 900 mg. Adaptarea dozajului i titrarea trebuie monitorizate prin msurarea concentraiei serice, sau dac nu se poate prin principii empirice .Transferul pacienilor spre tratamentul cu Uni-Dur tablete: Pacienii la care boala a fost stabilizat cu un produs pe baz de teofilin imediat sau retard pot fi transferai la o administrare unic zilnic cu doze echivalente de Uni-Dur tablete retard. Dac nivelele serice nu pot fi msurate, nu meninei nici o doz care nu este tolerat. Dac rspunsul clinic este satisfactor ntreaga doz zilnic trebuie meninut. Dup trei zile, dac rspunsul este nesatisfctor (datorit persistenei simptomelor sau ameliorrii minime a funciilor msurate) i dac nu exist reacii adverse, atunci doza poate fi crescut cu aproximativ 25%. Dac determinrile serice nu sunt posibile, creterea dozei zilnice pn la o valoare nu mai mare de 13 mg/kg corp/zi sau pn la 900 mg/zi n doz unic va produce un nivel al concentraiei serice n jurul a 20 mcg/ml la cei mai muli pacieni. Dac rspunsul terapeutic este nsoit de reacii adverse, urmtoarea doz va fi suprimat sau redus cu aproximativ 25%, depinznd de severitatea reaciilor.Dup ce doza este stabilit,concentraia seric a teofilinei de obicei rmne stabil.Totui, civa factori endogeni i exogeni pot altera eliminarea teofilinei necesitnd monitorizarea medicamentului i ajustarea dozei zilnice totale. Dac condiia pacientului este stabil clinic i nu este prezent nici un factor recunoscut ca alternd eliminarea, msurarea nivelelor serice trebuie repetat la interval de la 6 la 12 luni. interaciuni medicamentoase: S-a demonstrat c exist un sinergism toxic cu efedrina, care poate interveni i n cazul altor bronhodilatatoare simpatominetice. Teofilina nu trebuie s fie administrat mpreun cu ali ageni xantinici. S-au raportat nivele crescute ale teofilinei serice cnd teofilina a fost administrat cu allopurinol (doz mare), cimetidin, ciprofloxacin, eritromicin, norfloxacin, troleandomicin, fluvoxamin, propranolol i contraceptive orale. Administrarea concomitent a teofilinei i carbonatului de litiu poate determina creterea excreiei renale a litiului. Nivelurile teofilinei ct i fenitoinei sunt sczute n timpul administrrii lor concomitente. La pacienii necesitnd teofilin este mai bine s fie evitai beta-blocanii non-selectivi din cauza activitii farmacologice antagoniste. n plus 126

clearance-ul la teofilin poate fi sczut. Administrarea concomitent a teofilinei cu barbiturice, carbamazepin i ali inductori ai enzimelor microzomale hepatice poate crete metabolismul teofilinei i clearance-ul. reacii adverse: Cele mai importante reacii adverse observate n tratamentul cu Uni-Dur tablete retard sunt cele de tip cofeinic i s-au raportat de obicei la nivele serice ale teofilinei mai mari de 20 mcg/ ml. Cu o frecven n scdere, cele mai comune reacii adverse includ durerea de cap, greaa i insomnia. Printre efectele mai rar ntlnite se numr dispepsia, tremorul, ameeala. Cele mai multe reacii adverse sunt minime spre moderate ca severitate i rareori sunt severe. n studiile clinice, retragerea din studiu datorit reaciilor adverse a avut o frecven sczut. contraindicaii: Acest produs este contraindicat la indivizii cu sensibilitate cunoscut la una din componentele sale. Este de asemenea contraindicat la pacienii cu ulcer peptic activ i la cei cu epilepsie latent. precauii: Ca i alte produse ale teofilinei, Uni-Dur tablete retard nu trebuie administrat la pacienii cu status asmaticus sau cu un episod acut de bronhospasm.Nivelele serice ale teofilinei trebuie monitorizate periodic, astfel nct s se asigure nivele terapeutice maxime fr riscuri excesive . Nivele serice mai mari de 20 mcg/ml au fost rareori gsite dup administrarea cu doza corespunztoare de Uni-Dur tablete retard .Totui, la indivizii la care clearance-ul plasmatic al teofilinei este redus, reducerea dozelor i monitorizarea testelor de laborator este recomandat pentru evitarea toxicitii. Reducerea clearance-ului la teofilin a fost raportat la pacienii care au, fie afectarea funciei renale, funciei hepatice, pacienii peste 55 ani, mai ales brbai i aceia cu boli cronice pulmonare, insuficien cardiac de orice cauz, la cei cu febr ridicat prelungit i la pacienii care iau anumite medicamente. Sarcin i alptare: Nu s-au fcut studii pe animale cu privire la influena teofilinei asupra funciei de reproducere. Nu se cunoate dac teofilina poate cauza patologie fetal cnd este administrat unei femei gravide sau dac poate afecta capacitatea de reproducere. Teofilina difuzeaz n laptele de mam i poate cauza iritabilitate i alte semne de toxicitate la copiii alimentai la sn. Se recomand s se aleag ntre administrarea medicamentului i alptare . Aminofilina este denumirea generic pentru teofilina etilendiamina. Substana activ din aminofilin este teofilina. Teofilina inhib fosfodiesteraza i prin aceasta ncetinete 127

degradarea AMP ciclic i scade tensiunea din muchii netezi ai vaselor sanguine, bronhiilor, canalelor biliare i organelor gastrointestinale. n plus, scade sinteza i eliberarea factorilor spasmogeni din mastocite. Teofilina are de asemenea, un efect diuretic moderat, care rezult din absorbia sczut a sodiului i fluxul sanguin mrit la nivel renal. Teofilina stimuleaz centrul respirator. - indicaii: Criza de astm bronic; astm bronic cronic i bronite obstructive reversibile; bronchoconstricie de efort. - contraindicaii: Aminofilina este contraindicat n epilepsie. Administrarea parenteral este contraindicat n infarct miocardic acut. n tratamentul insuficienei cardiace congestive trebuie avut n vedere c stimuleaz centrul respirator i de aceea trebuie asociat cu morfina. - precauii: Teofilina este eliminat n special prin biotransformare n mod diferit de la individ la individ. Se va administra cu precauie; dac este necesar, dozele vor fi sczute la pacienii cu insuficien hepatic n special n cazul cirozei hepatice i la pacienii cu insuficien cardiac acut. Eliminarea teofilinei este de asemenea redus n cazul asocierii medicamentului cu antibiotice macrolide. n asemenea cazuri doza de aminofilin va fi redus. Injeciile intravenoase prea rapide pot fi fatale la pacienii cu infarct miocardic recent,datorit scderii brute a presiunii sanguine. Se va manifesta precauie la pacienii hipersensibili la teofilin. Nu este recomandat pe timpul sarcinii. Medicamentul nu va fi administrat mpreun cu alte preparate xantinice (cafea, ceai). - reacii adverse: Efectele secundare i fac apariia mai frecvent dac nivelul teofilinei n plasm este mai mare dect concentraiile terapeutice uzuale (peste 20 g/ml). Efecte secundare cardiovasculare, n special o scdere a presiunii sanguine i dureri precordiale apar numai dac administrarea injeciei intravenoase se face prea rapid. Ele pot fi evitate prin administrare lent (timp de 5-10 minute). Durere trectoare local poate apare la locul injeciei intramusculare. n administrare oral ndelungat pot apare tulburri gastrointestinale (anorexie grea, vom), i efecte secundare rezultate din stimularea sistemului nervos central (cefalee, anxietate). Toate acestea pot fi evitate prin creterea gradat a dozei zilnice la un interval de 3 zile, iar n cazul apariiei este suficient s se reduc doza. Supozitoarele pot cauza proctite, dac nu se umezesc cu ap nainte de introducere.

128

- dozare i administrare: Dozarea aminofilinei se va face individualizat. Aminofilina se va administra prin injecii intravenoase lente numai n cazurile de urgen (10 ml timp de 5 minute). Doza uzual este de 1-2 fiole (4-6 mg/kg corp) o dat pn la 3 ori/zi. Injeciile intravenoase se pot administra prin perfuzie. Injectarea intramuscular se va face n doze de 1-2 fiole (500-1000 mg) pe zi. Injecia nu se va face dac n fiol s-au format cristale (conform USP). Doza oral uzual este de 1-2 tablete (100-200 mg) de 3-4 ori/zi. De regul tratamentul va ncepe cu o doz mic, care va fi crescut gradat la un interval de 3 zile. Tabletele retard menin uniform nivelul teofilinei n plasm timp de 12 ore. Tratamentul ncepe de obicei cu 1/2 tablet retard la fiecare 12 ore. Doza va crete la un interval de 3 zile pn la obinerea efectului terapeutic optim. n majoritatea cazurilor, pacientului i este suficient o tablet retard (350 mg aminofilin) la fiecare 12 ore. Doza poate fi crescut gradat la 2 tablete retard (700 mg aminofilin). Aminofilina se poate administra i intrarectal, prin supozitoare, n doze de 360-720 mg zilnic (1-2 supozitoare).

4. Substane care infib degranularea mastocitelor

Cromoglicatul disodic (intal, lomudal) este un antiastmatic, antialergic, mpiedic eliberarea de substane spasmogene la nivelul plmnului (inhib degranularea mastocitelor), antagonizeaz aciunile bronhoconstrictoare i proinflamatorie ale PAF. - indicaii: Astm bronic, mai ales astm alergic, astm la efort, la frig i la substane iritante (pentru profilaxia de durat a crizelor), bronit astmatiform. - mod de administrare: n inhalaii, obinuit 1 capsul de 4 ori/zi; n astmul la efort 1-2 capsule naintea acestuia. - reacii adverse: Uneori iritaie faringian i traheal, rareori bronhospasm trector (se inhaleaz n prealabil un bronhodilatator simpatomimetic); foarte rar erupii cutanate, urticarie (se oprete medicaia). - contraindicaii: Nu se administreaz la copii sub 5 ani, pruden n primul trimestru al sarcinii. Cromoglicatul nu este eficace ca tratament curativ al crizei de astm bronic i n status astmaticus. n cazul ntreruperii tratamentului dozele se reduc progresiv; la bolnavii la care cromoglicatul a fcut posibil reducerea dozelor de cortizon, ntreruperea medicaiei trebuie precedat de revenirea la dozele iniiale de glucocorticoizi.

129

Ketotifenul este un antialergic-antianafilactic, cu eficacitate terapeutic deosebit n profilaxia pe cale oral a astmului bronic alergic sau cu component alergic. Aciunea profilactic antiastmatic determin reducerea frecvenei, duratei i gravitii crizelor, prin ameliorarea suferinei astmatice i prin redresarea funciei pulmonare. De asemenea, profilaxia cu Ketotifen face posibil reducerea sau chiar suprimarea medicaiei complementare (bronhodilatatoare, corticosteroizi). Eficacitatea terapeutic atinge valori maxime dup cteva sptmni pn la 2-3 luni de tratament. Datorit aciunii sale sistemice, Ketotifenul poate fi administrat i n combaterea altor manifestri alergice, fie c acestea nsoesc astmul, fie c apar izolate (rinit, conjunctivit, urticarie, alergodermiile de origine alimentar). - indicaii: Profilaxia de lung durat n astmul bronic alergic sau cu component alergic, bronit alergic, tulburri astmatice datorate polinozei. Nu acioneaz asupra crizei de astm! Tratamentul profilactic i curativ al rinitei i conjunctivitei alergice, reaciilor cutanate alergice. - reacii adverse: n primele zile ale administrrii medicamentului pot apare sedare i, n cazuri rare, hiposalivaie, grea, ameeli uoare. Aceste efecte dispar, n general spontan, n cursul tratamentului, adesea numai n cteva zile. S-a observat, ocazional, creterea n greutate, mai evident la unii copii. - contraindicaii: Nu se cunosc. Dei nu exist dovezi ale unui efect teratogen, se va administra femeilor nsrcinate (n special n primele 3 luni), celor care alpteaz i copiilor sub 3 ani numai dac este absolut necesar. - precauii: n momentul instituirii unui tratament de lung durat cu Ketotifen, medicaia antiastmatic n curs, mai ales corticoterapia i cea cu ACTH, nu va fi ntrerupt brusc, deoarece exist pericolul instalrii unei insuficiene corticosuprarenale, n special la pacienii corticodependeni. n cazul unor infecii intercurente, tratamentul cu Ketotifen va fi completat cu o medicaie antiinfecioas specific. Pacienilor care prezint fenomene de sedare la nceputul tratamentului li se recomand atenie n conducerea autovehiculelor sau exercitarea activitilor profesionale cu solicitare neuromotorie. - interaciuni cu alte medicamente: Poteneaz efectul medicamentelor sedative, hipnotice, altor deprimante SNC, antihistaminice, alcoolului. Asocierea cu antidiabetice orale (sulfoniluree, biguanide) poate produce trombocitopenie, ceea ce impune controlul periodic al numrului de trombocite. 130

- doze, mod de administrare: Aduli: cte un comprimat dimineaa i seara, dup mas. Dac este necesar, doza se poate dubla (dou comprimate de dou ori pe zi). La pacienii predispui la sedare se recomand o posologie progresiv n prima sptmn de tratament, ncepnd cu 1/2 comprimat de 2 ori pe zi sau 1 comprimat seara, ajungnd la doza terapeutic complet, n decurs de 5 zile. Copii peste 3 ani: 0,025 mg/kg corp.

131

5. Medicaia sistemului cardio-vascular

1. Medicamente care stimuleaz contracia miocardului = tonicardice
Tonicardicele sunt substane care produc n principiu creterea forei de contracie a cordului i sunt indicate n tratamentul insuficienei cardiace. n aceast categorie sunt cuprinse : - Glicozidele tonice cardiace - Simpatomimetice 1 stimulante - Teofilina a. Digitalicele = glicozide sunt compui cu structur steroidic care au n molecul un ciclu lactonic esenial pentru producerea efectelor i una sau mai multe grupri hidroxil care determin proprietile farmacocinetice. Digitalicele reprezint un grup de alcaloizi extrai din: - digitalis purpurea se numesc purpurea glicozide (ex: digitoxina) - digitalis lanata se numesc lanatozide (ex: digoxina) - liane (genul strophantus) se numesc strophantine (nu mai prezint interes).

132

- efecte:. - la nivelul miocardului: crete contractilitatea: are efect inotrop pozitiv: crete fora de contracie a miocardului, crete viteza de scurtare a fibrelor miocardice. Creterea forei de contracie nu este nsoit de creterea consumului de O2 astfel nu agraveaz cardiopatia ischemic. - crete excitabilitatea fibrei miocardice: are efect batmotrop pozitiv. Datorit efectului batmotrop pozitiv exist riscul apariiei aritmiilor (ca reacie advers). scade conductibilitatea, n special cea atrioventricular (prin efect direct asupra nodului atrio-ventricular sau prin creterea tonusului vagal): are efect dromotrop negativ. La nivel atrioventricular determin scderea amplitudinii i alungirea duratei PA i a perioadei refractare. Scderea vitezei de conducere are efecte pozitive sau negative, n funcie de contextul clinic: scade frecvena sinusal: are efect cronotrop negativ, producnd bradicardie.

- are consecine pozitive n tahiaritmii: digitalicele cresc ntrzierea stimulilor la nivelul jonciunii atrioventriculare, scznd frecvena ventricular. are consecine negative putnd produce sau agrava blocurile atrioventriculare. la doze mici, crete tonusul vagal, scade FC i scade conductibilitatea.

133

pe omul sntos digitalicele au un efect slab: scad uor frecvena cordului, n insuficiena cardiac are un efect spectaculos: crete fora de contracie a n insuficiena ventricular stng, digitalicele cresc debitul cardiac (DC)

scad viteza de conducere atrioventricular i produc vasoconstricie n periferie. inimii ducnd astfel la crete debitul cardiac. ameliorndu-se staza pulmonar: dispneea diminu, dispar ralurile de staz. - n insuficiena ventricular dreapt: crete DC al ventriculului drept disprnd staza sistemic. Creterea DC determin creterea fluxului sanguin la nivelul rinichiului crete filtrarea glomerular se reia diureza i apare mobilizarea (ndeprtarea) edemelor. Mecanismul compensatoriu n insuficiena cardiac este reprezentat de hipertonia simpato-adrenergic ce determin: tahicardie, vasoconstricie generalizat ce determin apariia edemelor reci, TA se modific: crete presiunea diastolic datorit vasoconstriciei i scade presiunea sistolic datorit deficitului de pomp. Administrarea de digitalice n insuficiena cardiac (i deci creterea DC) are urmtoarele efecte: dispare hipertonia simpato-adrenergic. frecvena cordului scade foarte mult. dispare vasoconstricia generalizat, se produce vasodilataie.

- TA revine la normal: crete sistolic i scade diastolica. Digitalicele nu produc Hta i nici nu o agraveaz. - mecanism de aciune: Digitalicele se fixeaz specific de pompa Na-K creia i inhib activitatea; de aceea digitalicele sunt folosite n cercetarea experimental a Na-K ATP-azei membranare. Pompa de Na-K asigur fluxurile active de Na+ i K+ : eflux de Na+ i influx de K+. Aceste fluxuri active sunt n echilibru dinamic cu fluxurile pasive de Na+ i K+ (dei Na-K ATP-aza funcioneaz continuu, potenialul membranar este constant). Scderea activitii acestei pompe, diminueaz intensitatea fluxului activ de Na/K crete astfel ponderea fluxului pasiv de Na+ i K+. Astfel, crete foarte mult influxul pasiv de Na+ i crete, n mai mic msur, efluxul de K+ (K+ are gradient mai mic dect Na+). Apare n acest fel o pierdere de K+ i o cretere intracelular de ioni de Na+. Acumularea intracelular de

134

Na+ activeaz schimbul (pompa Na-Ca) Na+ intracelular/Ca2+ extracelular: Na+ este scos, iar Ca2+ ptrunde n celula miocardic. Astfel, crete disponibilul de Ca2+ n celula miocardic. Este posibil i favorizarea ptrunderii Ca2+ prin canalele membranare specifice. Creterea concentraiei intracelular de Ca2+ duce la creterea contractilitii (activeaz sistemul actinmiozin). Aceste aciuni la nivel molecular explic stimularea contraciei miocardice i favorizarea automatismului ectopic. Datorit creterii influxului pasiv de Na+, potenialul membranar de repaus se pozitiveaz parial fibrele miocardice sunt depolarizate parial crete excitabilitatea fibrelor miocardice. De asemenea, datorit pozitivrii pariale a PA scade conductibilitatea (conform legii responsivitii membranare: viteza depolarizrii sistolice este cu att mai mare cu ct depolarizarea ncepe de la un potenial de repaus mai electronegativ). Cnd potenialul memebranar de repaus este de - 90 mV, impulsul circul foarte repede. Cnd se administreaz digitalice, potenialul memebranar de repaus este de - 70 mV, - 60mV astfel, viteza depolarizrii sistolice este mai mic i potenialul de aciune are amplitudine mai mic. Creterea concentraiilor intracelulare de Na+ i Ca2+ deschide unele canale de K+, canale ce sunt Na+ dependente, respectiv Ca2+ dependente. Astfel, sunt activai curenii de K+, care sunt cureni de repolarizare, repolarizrea fibrelor miocardice se face mai repede. - indicaii - insuficiena cardiac: crete contractilitatea, crete DC. - n tahiaritmii supraventriculare: scade conductibilitatea atrio-ventricular- aritmia supraventricular se menine, dar puini stimuli ajung la ventricul. Flutter-ul atrial este o tahiaritmie supraventricular n care atriul are o frecven de 300/ min, iar la nivelul ventriculului apare un bloc de 2:150. Administrarea de digitalice scade conducerea atrioventricular a impulsurilor, dar crete excitabilitatea crescnd frecvena atrial la 400600/min. Astfel, flutter-ul devine fibrilaie atrial. - reacii adverse : Reaciile adverse sunt de tip toxic i sunt foarte frecvente. Indicele terapeutic este foarte mic (2,8- 3), dozele terapeutice fiind apropiate de cele toxice. Astfel, frecvena reaciilor adverse la bolnavii digitalizai este de 12-20%.

135

Manifestrile intoxicaiei digitalice Exist 2 tipuri de manifestri: 1. Manifestri extracardiace 2. Manifestri cardiace 1. Manifestri extracardiace: greuri, vrsturi, crampe abdominale, cefalee, ameeli, iuituri n urechi, tulburri de vedere (obiectele au un halou n jur). 2. Manifestri cardiace: - scade foarte mult frecvena sinusal determinnd bradicardie excesiv - scade foarte mult conductibilitatea cu risc de bloc atrio-ventricular. - crete foarte mult excitabilitatea, apar aritmii: acestea se instaleaz etapizat: - mai nti apar extrasistole atriale izolate. - apoi devin sistematizate: trigeminism, bigeminism - apar extrasistolele cuplate. - apar salve de impusuri i fibrilaie ventricular. Mai poate apare tahicardia joncional i blocul atrio-ventricular. Datorit frecvenei crescute a reaciilor adverse bolnavul trebuie monitorizat: msurarea frecvenei cardiace n condiii bazale (se ia pulsul dimineaa la trezire, nainte de a se da jos din pat: dac este sub 60 /min bolnavul trebuie s se prezinte la doctor). Tratarea intoxicaiei digitalice: 1. Prima msur: oprirea tratamentului; cu toate acestea, digitalicele se elimin greu din organism. 2. Apoi se administreaz K (KCl oral) 3. Apoi se administreaz un medicament specific intoxicaiei cu digitalice: se dau antiaritmice (ex. Fenitoina). 4. Se administreaz seruri specifice antidigoxin ce se fixeaz pe orice digitalic i grbesc eliminarea acestora. - farmacocinetic : Exist 3 categorii de digitalice: 1. Digitoxina: prezint un OH n molecul , este nepolar, foarte liposolubil i deloc hidrosolubil (aciune lent i cu durat lung).
+

136

2. Strofantinele: prezint 4 OH n molecul este foarte polar, foarte hidrosolubil i deloc liposolubil. (aciune intens i rapid) 3. Digoxina: are 2 OH n molecul , este parial polar i este lipo i hidrosolubil (aciune rapid i durat scurt). Absorbia - se face complet i foarte repede pentru Digitoxin, iar Digoxina se absoarbe n proporie de 70% i mai lent. Calea de administrare: - Digitoxina se administreaz oral - Strofantinele se administreaz i.v. - Digoxina se administreaz oral (absorbia este influenat de tranzitul intestinal: dac tranzitul este ncetinit absorbia crete, iar dac este accelerat, absorbia scade) i i.v. Legarea de proteinele plasmatice - se face prin legturi hidrofobe. Digitoxina se leag foarte mult, Strofantinele se leag foarte puin, iar Digoxina este intermediar. Forma activ este cea liber. Digitoxina are o concentraie mic a formei libere, iar ciunea sa este lent i de durat de aceea nu este folosit n tratamentul urgenelor, ci n tratamentele cronice. Strofantinele au o concentraie mare a formei libere, iar timpul de aciune este scurt are efect foarte intens. Are indicele terapeutic mic riscul intoxicaiei este foarte mare nu se mai folosete la noi. Digoxina se leag intermediar de proteinele plasmatice, acioneaz repede i pentru un timp relativ scurt. Este de ales n urgene, de exemplu n edemul pulmonar acut. Distribuia: se leag foarte mult de pompa Na-K, concentrndu-se n miocard i n musculatura scheletic (organe foarte bogate n pompa Na-K) astfel bolnavii cu mas muscular bine dezvoltat necesit doze crescute de digitalice. Distribuia specific: Digitoxina se concentreaz mult n esutul adipos, pentru obezi sunt necesare doze mai mari. Digoxina se concentreaz n lichidul de edem. De aceea doza trebuie individualizat. Eliminarea - intensitatea metabolizrii hepatice depinde de liposolubilitatea substanei, iar intensitatea eliminrii renale depinde de hidrosolubilitatea. Deci, Digitoxina, fiind foarte liposolubil este metabolizat hepatic n proporie de 70 % i este eliminat urinar n

137

proporie de 30%. Digoxina, fiind liposolubil i hidrosolubil este metabolizat hepatic n proporie de 30 % i este eliminat renal n proporie de 70%. Calea de eliminare este important pentru c insuficiena organului de epurare duce la intoxicaie. n insuficiena renal dozele mari de digoxin sunt toxice (pentru c nu poate fi eliminat, crete concentraia seric a acesteia. n insuficiena hepatic nu crete concentraia seric, deoarece, probabil, enzimele ce catabolizeaz digitalicele sunt ultimele care dispar. Digoxina - se leag de proteinele plasmatice n proproie de 25%, iar epurarea se face 25 % /24 de ore. T este de aproximativ 1,5 zile. Digoxina se administreaz la intervale de timp mai mici, deoarece administrarea continu duce la acumularea n organism. Cantitatea total de medicament din organism este constant i se numete prag de digitalizare. Digitoxina are un prag de digitalizare de 1 mg, iar Digoxina 1-3 mg. Dac administrarea se face repetat, la intervale mai mici dect cele care corespund epurrii totale, se produce o acumulare exponenial, pn la realizarea unei concentraii constante, n platou, cnd doza administrat reprezint cantitatea epurat n intervalul dintre doze. Perioada de timp necesar atingerii platoului se numete digitalizare. Doza de medicament administrat n perioada de digitalizare se numete doz de atac. Doza de medicament administrat n perioada de platou se numete doz de ntreinere.Timpul necesar atingerii platoului este egal cu timpul necesar epurrii complete, adic de 4 ori T. ntre doza de atac (Da) i doza de ntreinere (Di) exist relaia: Da = 1,44 x T x Di/T unde T este intervalul dintre doze. Dac se ncepe tratamentul cu o doz zilnic de 0.1 mg, n funcie de medicament, avem: - pentru Digitoxin, concentraia de platou de 1 mg se atinge n 28 de zile. - pentru Digoxin, concentria de platou de 1-3 mg se atinge n 6 zile. Dozele de atac mari fac ca perioada de digitalizare s scad. Digitalele se elimin lent din organism: se elimin dup o cinetic de ordinul I, medicamentul eliminndu-se complet dup 4 x T. Digitoxina se elimin dup 28 de zile de

138

la oprirea tratamentului, iar Digoxina se elimin dup 6 zile este mai uor de manipulat, n caz de intoxicaie disprnd mult mai repede din organism. n insuficiena cardiac tratamentul este eficace n toate tipurile (cronice, acute) cu o excepie: insuficiena cardiac la bolnavii cu cardiopatie obstructiv ischemic sau stenoz supraaortic. Se administreaz Digoxin sau Digitoxin ce se dau oral. Digitoxina exist sub 2 forme de prezentare: - forma solid: comprimate de 100 mg (corespunztoare a 5 picturi de soluii) sau pulbere dozat (1 g de pulbere conine 1 mg de digitoxin). - forma lichid, numit i Digitalin: soluie alcoolic 1 (1 ml de soluie conine 1mg Digitoxin), doza zilnic fiind de 5 picturi (ce conin 0,1 mg). Doza de ntreinere este de 0,1 mg / zi, cu variaii maxime de 0,15 mg / zi sau 0,8 mg/ sptmn. n pulberea exist i saponine care irit tubul digestiv, provocnd vrsturi digitalizarea ntrzie. Soluia alcoolic nu conine saponine. Digoxina exist sub 2 forme: - comprimate de 0,25 mg - fiole de 0,5 mg Doza de ntreinere este de 0,25 mg / zi minim 5 zile /sptmn, cu variaii maxime de 0,75 mg/zi. Dac Digoxina se administreaz i.v. digitalizarea apare foarte repede. Insuficienele cardiace ce nu rspund la digitalice sunt cele asociate cu cardiopatie ischemic foarte veche, n care apare distrugerea fibrelor musculare i nlocuirea lor cu esut fibros. Aceste insuficiene cardiace sunt ireductibile. n insuficiena cardiac acut apare ca manifestare, edemul pulmonar acut, datorit insuficienei ventricular stng. Edemul pulmonar acut constituie o urgen i se intervine terapeutic: - se crete fora de contracie a miocardului prin administrarea i.v. de digoxin scznd staza pulmonar. - se crete hemoconcentraia se crete presiunea coloid osmotic a plasmei care trage lichidul din alveole n capilare se administreaz un diuretic (Furosemid i.v.). Nu se

139

administreaz Furosemidul i Digoxina concomitent ci separat: nti Furosemidul i apoi Digoxina. n tahiaritmii supraventriculare, tratamentul este eficace n toate tipurile: fibrilaie, flutter, tahicardie paroxistic supraventricular, dar nu n extrasistole. Digitalicele nu sunt antiaritmice, deoarece aritmia nu dispare; sunt chiar aritmogene. b. Simpatomimetice 1 stimulante sunt utile n tratamentul unor forme de insuficien cardiac, deoarece produc creterea frecvenei cardiace, cresc viteza conducerii atrioventriculare, cresc fora de contracie a inimii i consumul de O2 al cordului. - reprezentani: Adrenalina, Izoprenalina, Dobotamina, Dopamina. c. Teofilina este un alcaloid xantinic care produce stimulare cardiac, stimulare a mecanism de aciune : Inhib fosfodiesterazele i crete AMPc , crete indicaii terapeutice :

SNC, bronhodilataie, stimuleaz secreia gastric i crete diureza. concentraia de Ca2+ intracelular i antagonizeaz adenozina. - n tratamentul unor forme de insuficien cardiac - n tratamentul astmului bronic Se folosete ca tratament de ntreinere administrat intern, sau ca tratament de criz administrat injectabil intravenos foarte lent. reacii adverse: cefalee, anxietate, insomnie, valuri de cldur facial, aritmii, palpitaii, crize anginoase. Injectarea intravenoas rapid poate determina aritmii severe, hipotensiune, chiar accidente mortale insomnii. contraindicaii :la pacienii cu angin pectoral, la pacienii cu infarct, la cei cu accidente vasculare, la cei cu aritmii, la ulceroi, la cei cu insuficien hepatic , la cei cu

2. Antiaritmicele

140

Antiaritmicele sunt medicamente capabile s opreasc o aritmie (s converteasc o aritmie n ritm sinusal). Medicaia antiaritmic cuprinde: 1. Medicamente antiaritmice propriu-zise 2. Medicamente utilizate n tratamentul aritmiilor Antiaritmicele nltur dereglrile de automatism i/sau pe cele de perioad refractar i de conducere a impulsurilor care genereaz cele 2 tipuri de aritmii: 1. Aritmii prin automatism ectopic 2. Aritmii prin reintrare. Antiaritmicele influeneaz proprietile electrofiziologice ale fibrelor miocardice. Funcia miocardului extracelular. Curenii ionici se activeaz i se inactiveaz. Curentul de Na+ i Ca2+ realizeaz depolarizarea, iar curenii de K+ sunt repolarizani. Depolarizarea - faza 0 Excitaia, la nivelul fibrelor miocardice de lucru, determin o depolarizare brusc, urmat de un potenial de aciune (PA) care genereaz contracia sistolic. Aceast depolarizare se datoreaz unui influx busc de ioni de Na prin canalele membranare rapide. Deci curentul de Na care apare depolarizeaz fibrele rapid (sunt fibre cu rspuns rapid). La nivelul fibrelor miocardice cu automatism propriu, de la nivelul nodului sinusal i atrioventricular, depolarizarea sistolic se face ceva mai lent i are o amplitudine mai mic datorit curentului de Ca de intensitate mai mic, de durat mai lung, ce ptrunde prin canalele de Ca lente (sunt fibre miocardice cu rspuns lent). Repolarizarea - cuprinde 3 faze: 1. Faza 1 - repolarizarea rapid- este determinat de oprirea influxului de Na printr-un mecanism de poart (se nchide poarta h); n acelai apare un eflux al ionilor de K, datorit gradientului de concentraie. 2. Faza 2 - faza de platou - efluxul de K este diminuat i apare influxul de Ca; cei 2 cureni sunt de sens contrar, crendu-se un echilibru prin care potenialul este meninut constant. 141 este caracterizat printr-o secven de modificri ale potenialului transmembranar care corespund unei secvene de micri ionice din mediul intra- i

3. Faza 3 - faza de repolarizare rapid - crete efluxul de K i dispare influxul de Ca. Potenialul de repaus - faza 4 - care corespunde diastolei este meninut prin intervenia pompelor de Na, K i Ca.
+ +

1 Na

Ca2 2

0 3

Micarea liber a ionilor, ca urmare a gradientului electrochimic se face prin structuri specifice: canalele ionice. Proprietile canalelor ionice: - au selectivitate: exist canale de Na, Ca i K. - sunt voltaj dependente au un senzor de voltaj care comand corespunztor (n starea activ a canalului). deschiderea canalului respectiv la anumite valori ale diferenei de potenial. Astfel, se activeaz curentul - canalele ionice pot rmne deschise o perioad de timp bine definit exist o constant a canalului specific pentru fiecare canal. La nivelul miocardului valorile sunt: Canalul de Na - constanta de timp - 0,5 ms. Canalul de Ca - constanta de timp - 50 ms. Canalul de K - constanta de timp - 500 ms. Exist 3 stri posibile ale canalelor ionice: - deschis (stare activ) - inactivabil - activabil - nu permite trecerea ionilor, dar poate fi deschis Depolarizarea ncepe prin stimularea senzitiv a canalului de Na acesta se deschide apare influxul de Na i depolarizeaz rapid fibra miocardic (faza 0). n acelai timp, are loc stimularea senzitiv a canalelor de Ca i K, dar canalul Ca se deschide de 10 ori mai greu, fiind canal membranar de tip lent. Dup 0,5 ms se nchide canalul de Na i intr n stare inactivabil. La acest moment canalul de K este activ (i rmne aa pe tot parcursul repolarizrii), iar canalul de Ca nc 142

nu s-a deschis (faza 1). Apoi, n faza 2, se deschid canalele de Ca; curentul de Ca i curentul de K sunt egale din punct de vedere al intensitii, dar de sens contrar. Dup 50 ms canalul de Ca se nchide i curentul de Ca este inactivat. n faza 3 rmne deschis numai canalul de K care realizeaz repolarizarea. Repolarizarea trece canalele de Ca i Na n stare activabil i nchide canalele K, chiar dac nu le-a trecut constanta de timp. Voltajul transmembranar n repaus este de -80-95 mV pentru esutul miocardic cu rspuns rapid, i circa -60 mV pentru cel cu rspuns lent. n timpul diastolei se produce o depolarizare lent spontan care atunci cnd ajunge la o valoare critic, declaneaz depolarizarea rapid (faza 0). Astfel, se realizeaz automatismul propriu specific nodului sinusal i sistemului Hiss-Purkinje. Celulele nodului sinusal, care se descarc cel mai frecvent, determinnd ritmul inimii, au funcie de pacemaker fiziologic. Suprimarea pace-maker-ului fiziologic sau creterea automatismului altor celule ale esutului specializat determin apariia focarelor de aritmie ectopice, care preiau aceast funcie. Ischemia, acidoza, intoxicaiile, etc. sunt factori patologici capabili s confere celulelor miocardice calitatea de pace-maker. Medicamentele antiaritmice deprim automatismul. Ele acioneaz prin inhibarea depolarizrii spontane diastolice (faza 4). Scderea vitezei depolarizrii face ca valoarea critic pentru declanarea potenialului de aciune s fie atins mai trziu. Conducerea impulsului n miocard depinde de viteza maxim a depolarizrii sistolice (faza 0) i de amplitudinea potenialului de aciune. Deci, cu ct viteza depolarizrii sistolice este mai mare i potenialul de aciune mai amplu, cu att conducerea este mai rapid. n timpul depolarizrii, celulele miocardice sunt inexcitabile, gsindu-se n perioada refractar efectiv(PRE). Durata acestei perioade este legat de durata potenialului de aciune. Prin repolarizare, la un moment dat, capacitatea de rspuns la stimuli revine. Medicamentele care vor ngreuna trecerea canalelor din starea activ n inactivabil vor alungi perioada refractar. Responsivitatea - este capacitatea membranei celulare miocardice de a rspunde la impulsul propagat. Este cu att mai mare, cu ct valoarea potenialului de repaus, n momentul excitaiei, este mai mare. Cnd potenialul de repaus este mare, viteza maxim a depolarizrii crete, respectiv conducerea este mai rapid.

143

Excitabilitatea - o fibr este cu att mai excitabil cu ct este stimulat de un stimul de intensitate mai mic. Medicamentele care ngreuneaz deschiderea canalelor ionice vor scade excitabilitatea. Echilibrul dintre conductibilitate i perioada refractar efectiv asigur buna funcionare a miocardului. Cnd aceti parametrii sunt n echilibru, totul decurge normal. Dezechilibrele pot determina aritmii. Deoarece muchiul cardiac constituie un sinciiu funcional, excitaia se propag n toate direciile prin conducere orto- i retrograd. Potenialele de aciune, care circul pe diferite ci, se ciocnesc n anumite puncte anulndu-se reciproc datorit perioadei refractare. n anumite condiii impulsul se propag circular ntr-o singur direcie fr s se mai sting, genernd continuu excitaie. Asemenea aritmii reprezint aritmii prin reintrare. Aceste aritmii presupun un obstacol anatomic sau funcional, care blocheaz conducerea n sens anterograd i determin propagarea lent, pe cale retrograd, de-a lungul circuitului, a undei de excitaie. Aritmiile prin focar ectopic - la un moment dat, apare un focar care poate descrca impulsuri cu o frecven mai mare dect nodul sinusal. Unele medicamente acioneaz prin scderea vitezei de depolarizare lente diastolice PA i atinge punctul critic mai trziu scade frecvena focarului ectopic nodul sinusal i reia funcia de pace-maker. Alte antiaritmice scad excitabilitatea crete pragul de declanare a PA. Clasificarea antiaritmicelor dup Vaugahn - Williams exist 4 clase: I. Blocante ale canalelor de Na+. Canalul de Na+ are 2 pori: - poarta m - se gsete intracanalicular - se deschide repede. - poarta h - se gsete la polul intracelular - se nchide greu. n funcie de poziia celor 2 pori, se definete starea canalului: - starea activabil: poarta m este nchis, iar poarta h deschis. - starea activat: ambele pori sunt deschise. - starea inactivabil: poarta m este deschis i poarta h nchis Pentru trecerea canalului din stare activat n inactivabil este nevoie de repolarizarea membranei. Situsul de legare al blocantelor se gsete intracanalicular, ntre cele 2 pori.

144

Fixarea blocantului are 2 consecine: 1. Scade viteza de circulaie a ionilor de Na+ scade intensitatea curentului de Na+ scade viteza depolarizrii scade conductibilitatea. Toate blocantele canalelor de Na+ scad conductibilitatea. 2. ngreuneaz trecerea canalului dintr-o stare n alta: ngreuneaz deschiderea canalelor scade excitabilitatea. Toate blocantele canalelor de Na+ scad excitabilitatea. Pentru c situsul este intracanalicular, medicamentul nu se poate fixa oricnd: se fixeaz bine dac canalul este deschis (stare activ). Blocantul se fixeaz mai puin bine dac canalul este n stare inactivabil (poarta m deschis i h nchis) i nu se fixeaz deloc n stare activabil (poarta m nchis i h deschis). Latena de aciune i intensitatea efectului blocantelor canalelor de Na+ vor fi cu att mai mari cu ct frecvena cordului este mai mare. Deci, blocantele canalelor de Na + au afinitate fa de tahiaritmii. Imediat dup repolarizare apar asincronisme funcionale ale canalelor ionice: exist canalele de Na+, de care s-a fixat medicamentul, care nu au trecut din stare inactiv n stare activ. Efectul este cu att mai mare cu ct urmtoarea depolarizare va fi mai precoce. Blocante ale canalelor de Na+ - are 3 subclase: 1a. Substane care deprim moderat viteza depolarizrii sistolice i alungesc durata PA: Chinidina - acioneaz direct la nivelul miocardului prin urmtoarele mecanisme: - deprim moderat conductibilitatea, - alungete durata PA alungete i perioada refractar efectiv (PRE) atrial i a sistemului Hiss-Purkinje. - ngreuneaz deschiderea canalelor de sodiu scade excitabilitatea este eficace n aritmiile prin focar ectopic. Chinidina are i un slab efect parasimpatolitic antagonizeaz unele din efectele directe: produce tahicardie i facilitarea conducerii atrioventriculare.

145

Dozele mici produc tahicardie, iar dozele mari au efect bradicardizant. Prin efect direct, chinidina scade viteza de conducere, iar prin efectul parasimpatolitic tinde s o creasc. Dozele mari scad conducerea atrioventricular n intoxicaii, toxicitatea cardiac se manifest prin bloc atrioventricular i aritmii ventriculare. - indicaii -: - extrasistole supraventriculare - extrasistole ventriculare - tahicardie sinusal paroxistic - flutter atrial - fibrilaie atrial. Are o eficacitate de peste 70 % din bolnavii tratai. reacii adverse - poate produce frecvent reacii adverse pe termen lung reaciile - este greu de suportat digestiv: produce grea, vrsturi, crampe, diaree. - reacii adverse neurologice: cefalee, ameeli, tulburri de vedere, confuzie. - reacii adverse cardiace - bloc atrioventricular sau agravarea lui, insuficien cardiac, hipotensiune (dac se administreaz i.v. nu se administreaz i.v.). reacii adverse alergice - astm, urticarie, reacii de tip anafilactic. Dozele mari (sau cele mici la persoanele sensibile) pot produce intoxicaie caracteristic cinconism. Manifestri ale cinconismului: greuri, vrsturi, diaree, cefalee, ameeli, stri psihotice, confuzie, tulburri de vedere i auz. - contraindicaii: - n blocuri atrio-ventriculare de grad III intr n asistolie datorit deprimrii focarului responsabil de ritmul idioventricular. - n blocul atrio-ventriculare de grad II, dozele mari pot face trecerea n bloc AV de grad III. - n fibrilaii atriale cronice: sngele stagneaz n atrii se n atrii, chinidina mobilizndu-i embolii. - n insuficiena cardiac, la hipotensivi. - n intoxicaia cu digitalic 146 formeaz trombi adverse apar cu o frecven de 25% (1 la 4):

- la bolnavii cu hiperkaliemie. Dg: Fibrilaie atrial paroxistic Rp: Chinidin sulfat compr. 200mg Ambj orig nr. 1 (unu) Ds: int cte 1 compr de 3 ori pe zi la 8 ore. Procainamida - are proprieti asemntoare Chinidinei, fiind ns mai bine suportat. Spre deosebire de Chinidin, nu are efect produce tahicardie i scade parasimpatolitic (este neglijabil) nu conducerea atrioventricular.

indicaii - are aceleai indicaii ca i Chinidina.

- reacii adverse - dac se administreaz pe termen lung, reaciile adverse apar cu o frecven de 80% din bolnavii tratai. D reacii adverse digestive, neurologice, cardiovasculare, alergice. Poate produce sindrom lupoid. Se administreaz oral sau intravenos. Administrarea i.v. se realizeaz n urgenele cardiologice, pe o perioad scurt de timp, deoarece poate produce, uneori, tulburri neuropsihice. 1b. Substane ce scad puin viteza depolarizrii sistolice i scurteaz durata PA: Lidocaina (Xilina) - acioneaz prin urmtorul mecanism: - scad foarte puin conducerea i responsivitatea miocardului ventricular (practic, nu sunt modificate) i ale sistemului de conducere Hiss-Purkinje. Conducerea atrioventricular poate fi ncetinit, atunci cnd este deficitar n prealabil. - perioada refractar efectiv i durata PA n sistemul Hiss-Purkinje i miocardul ventricular sunt scurtate, dar PRE crete relativ, raportat la durata PA. - acioneaz direct asupra miocardului, blocnd canalele de Na, att pe cele activate (n timpul depolarizrii), ct i pe cele inactivate (la nceputul perioadei de repolarizare). Fixarea pe canalele de Na este repede reversibil, ceea ce explic afectarea electiv a miocardului bolnav (depolarizat, cu descrcare rapid). indicaii - este de ales n aritmiile ventriculare periculoase, fiind larg folosit n serviciile de terapie intensiv.

147

Nu se administreaz oral (se metabolizeaz intens la primul pasaj hepatic), ci numai i.v. injectabil sau n perfuzie. n injecii i.v. se administreaz 50-100 mg / dat, repetnd se eventual dup 5 minute, fr a depi 200-300 mg / or. Pentru susinerea efectului

recomand perfuzia i.v., 1-4 mg/min, pn la maximum 4g / 24 ore. n aritmiile digitalice sau din infarctul miocardic acut se recomand perfuzie i.v. continu pe perioada de 24-48 ore. reacii adverse - Lidocaina este bine suportat circulator. Folosirea dozelor mari sedare, convulsii, confuzie, chiar com. impune pruden datorit riscului de colaps. Dozele crescute pot da reacii adverse neurologice: parestezii, contraindicaii - la bolnavii cu bloc complet (grad III), deoarece inhib focarul

idioventricular, la bolnavii cu insuficien hepatic sever, la cei cu antecedente convulsive i n caz de alergie specific la Lidocain. Dg: Infarct miocardic acut cu extrasistole ventriculare Rp: Xilin sol. 1 % fl a 1 ml nr. V (cinci) Ds: inj iv lent cte 200 mg prima dat apoi cte 2-4 g/min timp de 24 ore. FENITOINA - are proprieti asemntoare lidocainei. Din punct de vedere farmacocinetic, se absoarbe complet din tubul digestiv, dar absorbia este lent se administreaz oral numai ca tratament de ntreinere, n urgene administrndu-se i.v. indicaii - n aritmiile din intoxicaiile cu digitalic, pentru c au avantajul de a nu deprima conducerea atrioventricular nu exist risc de bloc. - contraindicaii - injectarea i.v. impune pruden pentru c pot aprea fenomene de deprimare cardiovascular. Supradozarea provoac tulburri cerebeloase. Mexiletina - este un antiaritmic ce se ncadreaz prin proprietile sale ntre Lidocain i Chinidin. Mecanism de aciune: - ca i Chinidina, scade moderat viteza depolarizrii sistolice n sistemul HissPurkinje i n miocardul ventricular. - ca i Lidocaina, micoreaz PA, dar crete durata relativ PER n sistemul Hiss-Purkinje. indicaii - Mexiletina se comport selectiv fa de aritmiile prin focar ectopic: aritmii digitalice, IMA. Se poate administra i oral i i.v.

148

reacii adverse - poate provoca grea, vom, rareori ameeli, foarte rar halucinaii.

Dozele mari, date i.v., pot fi cauz de hipotensiune, bradicardie, convulsii. 1C. Substane care deprim viteza depolarizrii sistolice i nu influeneaz durata PA: Encainida - mecanisme de aciune: - scade viteza depolarizrii sistolice scade conducerea - nu modific durata PA PRE este puin influenat. - produce un dezechilibru ntre conducere i PRE este eficace n aritmiile prin reintrare (eficacitate de 90-99%). - reacii adverse - pot produce aritmii ventriculare severe (cu o frecven de 8%): torsada vrfurilor. Raportul risc/beneficiu nu este foarte favorabil, de aceea este folosit ca antiaritmic de rezerv n aritmii severe. II. Betablocante - blocarea receptorilor frecvena sinusal i contractilitatea. indicaii - sunt eficace n tratamentul tahicardiilor sinusale. Pentru c scad realizeaz controlul frecvenei ventriculare la bolnavii cu tahiaritmii excitabilitatea sunt utile n tratamentul aritmiilor prin focar ectopic. Pentru c scade conducerea, supraventriculare. Eficacitatea lor este cu att mai mare cu ct n producerea aritmiei respective intervine un mecanism simpato-adrenergic. Eficacitatea n tratamentul tahicardiei sinusale, extrasistolele adultului tnr, aritmiile care apar la bolnavii hipertiroidieni. contraindicaii: insuficien cardiac, astm bronic. - reacii adverse: bradicardie, bloc, deprimarea contraciei miocardului mergnd pn la decompensare la bolnavii cu insuficien cardiac. Propanololul - este utilizat ca antiaritmic, n doz de 40-120 mg/zi, oral. n urgene se poate da i.v, cu pruden, n doz de 1-2 mg. ACEBUTOLOLUL, ATENOLOLUL, METOPROLOLUL sunt blocante cu oarecare cardioselectivitate. Folosirea la bolnavii astmatici impune totui pruden. adrenergici scad excitabilitatea, conducerea,

149

III. Substane care prelungesc perioada refractar - prelungesc perioada PA i perioadei refractare. Acioneaz astfel: - nu modific viteza de depolarizare sistolic - crete durata PA crete PRE - produce dezechilibru ntre conducere i PRE este eficace n aritmii prin reintrare. - pot produce aritmii cu frecven mare, aritmii ventriculare severe. Aceste antiaritmice sunt de rezerv. Amiodarona - bradicardizant i eficace n angina pectoral (dar nu se folosete ca antianginos pentru c este riscant datorit aritmiilor severe pe care le produce). mecanism de aciune - creterea marcat a duratei PA i a PRE n tot miocardul, datorit prelungirii repolarizrii (mai ales n faza a 3-a). Amiodarona blocheaz canalele de Na, mai ales cnd sunt n stare inactiv (la nceputul perioadei de repolarizare); de asemenea, mpiedic efluxul de K din celulele miocardice. indicaii - este indicat n aritmii diverse, rebele la alte tratamente. Se administreaz oral, folosind doze de atac timp de 8-10 zile, apoi se ntreine efectul cu doze mici, cte 5 zile / sptmn. n urgene se poate injecta i.v. reacii adverse: utilizarea prelungit, fr pauze, poate determina apariia de depozite corneene pigmentare i hipotiroidie. Poate produce aritmii severe, ventriculare. - contraindicaii: n bradicardii, boli tiroidiene. Bretilul - este un compus cuaternar de amoniu, cu proprieti neurosimpatolitice. mecanism de aciune: crete caracteristic pragul fibrilaiei ventriculare prin aciune direct asupra miocardului. - indicaii: se folosete excepional n tratamentul aritmiilor ventriculare grave, inclusiv al fibrilaiei ventriculare. - reacii adverse: grea, vom, bradicardie marcat, hipotensiune. - contraindicaii: n insuficiena cardiac i n bloc complet. Sotalol - este un -blocant care prelungete mult PA. Este un antiaritmic cu spectru larg, util n diferite aritmii supraventriculare i ventriculare. - indicaii - aritmiile ventriculare periculoase, aritmiile prin reintrare.
+

150

- reacii adverse: dispneea, bradicardia, ameelile i astenia. Insuficiena cardiac n 1% din bolnavii tratai apare pe fondul preexistent al unui deficit de pomp. De asemenea, prezint risc aritmogen. IV. Blocani ai canalelor de Ca2 - mecanism de aciune: - deprim nodul sinusal bradicardie - deprim nodul atrioventricular inhib conducerea atrioventricular. - scade viteza depolarizrii sistolice - scade excitabilitatea prin ngreunarea deschiderii canalelor de Ca2 . - scade conductibilitatea n fibrele cu rspuns lent. - scade contractilitatea n fibrele cu rspuns rapid. - se alungete PRE. Canalele de Ca din faza de platou asigur Ca necesar contraciei miocardice blocarea lor deprim contracia miocardului. De asemenea, mai produce i vasodilataie, putnd fi benefice pentru bolnavii coronarieni. indicaii - n aritmiile supraventriculare pentru c ncetinete ritmul ventricular i n reacii adverse: fiind un deprimant miocardic puternic, poate fi cauz de bloc contraindicaii: nu se d n bloc, insuficien cardiac, bradicardie. - Propranololul pentru c apare sumarea deprimrii miocardice. - Digitalice pentru c apare risc mare de bloc - Antihipertensive pentru c apare risc de hipotensiune marcat. Diltiazemul - are proprieti asemntoare Verapamilului, fiind utilizat ca antiaritmic ct i ca antianginos. tahicardia joncional. atrioventricular i decompensare. Nu se asociaz cu:
+

Verapamilul - este un antiaritmic foarte activ.

3. Antianginoasele
151

Antianginoasele sunt medicamente capabile s calmeze durerea sau s evite apariia crizelor de angin pectoral. Ele acioneaz prin: creterea aportului de oxigen, limitarea consumului de oxigen a cordului. 1. Creterea aportului de O2 - coronarodilataia asigur un aport crescut de oxigen ctre miocard. Ea are rezultate terapeutice variabile n angina tipic (unde vasele coronariene sunt rigide i obstruate prin ateroscleroz) i este ntotdeauna eficace n angina vasospastic manifestat prin spasm coronarian. Ne intereseaz coronarodilataia pe vase mari, epicardice, i mai puin pe vase mici endocardice, deoarece dilataia vaselor mici intereseaz numai vasele indemne de procesul de ateroscleroz, putnd apare fenomenul de furt, care poate agrava ischemia. Nitraii organici produce vasodilataie pe vasele mari, iar blocantele canalelor de Ca produc vasodilataie pe vasele de calibru mai mic. 2. Micorarea consumului de O2 al cordului se poate realiza prin deprimarea inimii (prin -blocante i blocanii canalelor de Ca) sau prin uurarea muncii inimii (scderea presarcinii prin venodilataie, sau scderea postsarcinii prin reducerea rezistenei periferice), cu ajutorul nitrailor organici i nifedipin.

1. Nitraii organici
Nitraii organici sunt esteri organici ai acidului azotic. Produc coronarodilataie, vasodilataie venoas cu scderea presarcinii, vasodilataie arterial (efect mai puin semnificativ) cu scderea postsarcinii; munca inimii este uurat i diminueaz consumul de O2 al miocardului; alte efecte: inhib funciile plachetare (scade formarea de trombi), iar n infarctul miocardic mpiedic remodelarea patologiei cardiace postinfarct. mecanisme de aciune: nitraii organici se transform n oxid nitric i tionitrii substane endoteliale vaso active. Producerea este tiodependent; intervin n refacerea endoteliului. Oxidul nitric favorizeaz producerea de GMPc (activeaz guanilat ciclaza): scade nivelul calciului la nivelul vaselor. Utilizarea terapeutic a nitrailor organici este determinat de comportamentul cinetic. Cinetica nitrailor organici

152

Sunt absorbite bine prin mucoase i tegument: administrate sublingual, intern, injecii sau aplicri tegumentare, pufuri de glicerin. Biodisponibilitatea cii interne variaz foarte mult cu preparatul: nitroglicerina este sczut datorit metabolizrii produsului la primul pasaj hepatic dar metabolizarea hepatic este limitat: dozele mari (de 10 ori mai mari ca la administrarea sublingual) ajung n circulaia sistemic n cantiti eficiente terapeutic. Epurarea substanelor - prin metabolizare hepatica rezult derivai ce pstreaz din efectele terapeutice. Instalarea toleranei: se instaleaz rapid. Reactivitatea vascular se reface repede dup ntreruperea tratamentului n administrarea cronic trebuie pauze de 12 h ntre 2 administrri. reaciile adverse ale nitrailor organici sunt: cefalee, ameeli, valuri de cldur (la nceputul tratamentului); la doze mari apare hipoTA (e cauz de tahicardie reflex i e dezavantajoas, deoarece crete consumul de oxigen poate declana infarctul miocardic). reprezantani: nitroglicerina, izosorbid dinitrat, izosorbid mononitrat, pentaeritril tetranitratul. Nitroglicerin (Trinitrin) se folosete pentru combaterea crizelor. Se administreaz sublingual (cel mai frecvent: 1 cp odat, efectul aprnd dup 1-2 minute i avnd o durat de 30 min; readministrarea dozei fcndu-se dup 2-5 minute dac nu e obinut efectul, fr a depi 2 doze). Pentru administrarea sublingual se folosesc comprimate de 0,5 mg sau soluie alcoolic 1 % care conine 0,2 mg /pictur. n tratamentul profilactic se folosete administrarea pe tegumente (unguente, preparate transdermice cu eliberare lent plasturi cu nitroglicerin) sau intern (spansule cu nitroglicerin: 2,5-6 mg o dat). n timp apare tolerana, iar oprirea tratamentului, nu e avantajos datorit riscului apariiei unei crize: fenomen de or zero (naintea administrrii din ziua urmtoare). Nitroglicerina are efecte antispastice n oarecare msur. Nirtroglicerina n IMA se administreaz intravenous i limiteaz zona de infarct prin activarea circulaiei colaterale a zonei de infarct i scade consumul de oxigen. Izosorbid mononitratul i dinitratul (Isoket) Se absoarbe mai bine.

153

Se folosete n criz, sublingual, efectul aprnd n 2-5 minute i durnd 1-2 ore. Mai este folosit i intern n doze mai mari (profilactic). Pentaeritril tetranitratul (Pentalong) Se administreaz intern; biodisponibilitatea e bun dup administrare oral. Are efect relativ prelungit. Dg: Angin pectoral de efort Rp: Nitrogligerin 0.5 mg ambj. orig. nr. I (unu) Ds: subling cte un compr. la nevoie (max 3 cpmor n 15 min) Nitritul de amil E un lichid volatil. Exist sub forme de fiole. n timpul crizei se sparge se pune pe batist i se inhaleaz. Efectul este rapid i de scurt durat. Este folosit limitat.

2. - blocantele
Se folosesc n tratarea profilactic a anginei pectoral stabil de efort. Sunt utile datorit limitrii tahicardiei (blocheaz receptorii beta-cardiaci). Nu se aleg n angina vasospastic, deoarece prin blocarea beta-2 rezult coronarospasm. Propranololul reacii adverse: tahicardie, hTA, bradicardie (scade tensiunea n peretele ventricular rezult agravarea anginei).TA trebuie s nu scad sub valorile normale. Favorizeaz vasospasmul, bronhospasm. Modificarea toleranei la glucoz la diabetici cu tratament antidiabetic.Dislipidemii aterogene n tratamentul ndelungat rezult agravarea aterosclerozei n tratamentul ndelungat ani de zile. contraindicaii: nu se administreaz la hipotensivi, la bradicardici, la cei cu blocuri, astmatici, diabetici cu tratament, sindroame vasospastice periferice. Atenololul, metoprololul sunt selective pe beta-1 au urmtorul avantaj: pot fi administrate cu grij la astmatici.

3. Blocantele canalului de calciu

154

Funcie de substan aciunile sunt: vasodilataie arterial (scade postsarcina, deci scade consumul de oxigen cardiac), coronarodilataie pe coronarele mari: nifedipina i ali derivai. Alte blocante ale canalelor de calciu au i efecte deprimante cardiace directe: sscderea frecvenei, scderea forei de contracie deciscade consumul de oxigen cardiac.Prototip: verapamil, diltiazem. Aceste substane se aleg ca tratament profilactic n angina pectoral de efort; nu e medicaie de prim intenie, ele sunt tratament n angina pectoral, vasospastic. Nifedipina (Adalat, Corinfar)- antianginos eficace ce produce vasodilataie arteriolar cu micorarea postsarcinii. Ele dilata vasele coronariene. Pe termen lung (studii) duce la creterea mortalitii. Ideea actual: folosirea formelor retard de nifedipin. Reacii adverse ale nifedipinei:Hta, cefalee, valuri de cldur, uneori s-au descris reacii de tahicardie reflex(dup administrarea sublingual). Actiunea deprimant cardiac este antagonizat prin stimularea reflex a inimii, consecutiv vasodilataiei periferice.La anumii bolnavi, tahicardia reflex poate agrava ischemia miocardic. Verapamil (isoptin) - antiaritmic i antianginos eficace; deprim inima, scade rezistena periferic, micoreaz consumul de oxigen al miocardului Pentru verapamil reaciile adverse sunt: bradicardie excesiv, blocuri, decompensare cardiac.Este contraindicat n insuficiena cardiac decompensat, IMA, n caz de bloc. Nu se asociaz cu blocante beta-adrenergice. Alte contraindicaii:la hipotensivi, insuficien cardiac, blocuri, bradicardii, insuficien hepatic avansat. Diltiazem asemntor Verapamilului. Amlodipina (Norvasc)-nrudit chimic cu Nifedipina, are un efect lent i prelungit, fiind mai bine suportat (nu provoac tahicardie reflex). Prenilamina (agozol, segontin)- este bine suportat, dar puin eficace.

Alte antianginoase

155

Amiodarona (Cordarone) - deprim inima, scade rezistena periferic micoreaz consumul de oxigen al miocardului. Mecanismul de aciune intim nu este precizat s-a descris un proces de frnare adrenergic, cu blocare nespecific a efectelor alfa i beta. Tinde s se acumuleze n organism, de aceea trat. trebuie fcut cu pauze. Administrarea ndelungat continua poate provoca fenomene nedorite severe: depunere de pigmeni n cornee,hipotiroidism. Este utilizat limitat datorit reaciilor adverse. Este folosit n forme care nu rspund la antianginoase sau angine pectotale asociate cu aritmii severe. Produce modificri ale funciei tiroidene, aritmii severe etc. Dipiridamol (persantin)- este puin eficace; dilat coronarele, ndeosebi vasele mici, subendocardice; este posibil fenomenul de furt .n terapeutic este utilizat ca antiagregant plachetar. Prazosin (minipress) este un blocant 1 adrenergic i scade riscul aterogen. Este util n Hta combinat cu insuficien cardiac.

4. Antihipertensivele
Antihipertensivele sunt medicamente care scad presiunea arterial ca urmare a micorrii DC i/sau a scderii rezistenei periferice. Efectul antihipertensiv se poate datora: - diminuarii tonusului simpatic periferic, ca urmare a afectarii functiei unor formatiuni centrale implicate in controlul vasomotor (aa acioneaz clonidina, metildopa, i parial rezerpina i blocantele beta adrenergice) - paraliziei ganglionilor vegetativi de pe traseul nervilor simpatici (ganglioplegicele) - paralizia terminatiilor simpatice periferice(guanetidina, rezerpina). - blocarea receptorilor Propranolol). - blocarea canalelor de Ca (Nifedipin, Diltiazem, Verapamil). - aciune direct asupra musculaturii netede vasculare (Hidralazine, Diazoxid, Nitroprusiat de Na). - creterea diurezei (Hidroclorotiazid, Furosemid, Spironolacton). 156 adrenergici (prin Prazosin) sau adrenergici (prin

- interferarea sistemului renin-angiotensin (Captopril, Saralazin). Tratamentul Hta urmrete reducerea valorilor presiunii arteriale ctre cifre ct mai apropiate de cele fiziologice, n vederea micorrii frecvenei complicaiilor (accidente vasculare, insuficin renal,infarct miocardic) i micorrii mortalitii. Substanele antihipertensive scad PA, interfernd unul sau mai multe din mecanismele care controleaz acest parametru cu caraster hemostatic. Consecutiv, mecanismele care nu sunt afectate intervin compensator, tinznd s creasc PA, ceea ce micoreaz, i, cu timpul poate anula eficacitatea terapeutic.

1. Antihipertensivele inhibitoare simpatice prin aciune central

Aceasta grup conine medicamente care acioneaz asupra SNC i determin scderea tonusului simpaticului periferic, ceea ce duce la scderea tensiunii arteriale; totodat, scderea tonusului S periferic determin i scderea secreiei de renin, ducnd din nou la scderea TA. Clonidina este un derivat imidazolic, agonist selectiv al unor receptori 1, 2 adrenergici presinaptici; stimuleaz rec. 1 adrenergici din creier(nc.tractului solitar i zona incerta) i determin scderea tonusului S periferic. Intervine i un mecanism periferic: stimularea rec. catecolamine n periferie. Administrat oral, are efect cam la o or de la administrare; i.v. are efect mai rapid (10 min). Scderea TA este precedat de o cretere a valorilor tensionale, datorit faptului c medicamentul nu este foarte selectiv pentru receptori i la concentraii mari poate s stimuleze i receptorii 1 postsinaptici prin vasoconstricie determin acest vrf de HTA. Durata efectului este variabil 4-24 ore; difer de la un pacient la altul, dar este constant pentru acelai pacient. De obicei, se testeaz durata efectului cnd se incepe tratamentul. Dac tratamentul se oprete brusc dup timp ndelungat, apar fenomene de rebound i crete TA la valori mai mari dect cele de la nceputul tratamentului. Fenomenele de rebound sunt mai puin importante dac clonidina se asociaz cu alte antihipertensive. 1 adrenergici presinaptici determin scderea sintezei de

157

Reacii adverse: uscciunea gurii, somnolen, sedare, constipaie. Clonidina este un antihipertensiv cu eficacitate moderat, folosit n tratamentul formelor medii i severe de HTA, adesea n asociaie cu altele. Mai este folosit i n tratamentul urgenelor hipertensive. Se administreaz oral 0,1-0,3 mg de 2 ori pe zi (se incepe cu doze mici). Dg: Hta Rp: Clonidin 0.075 mg Compr nr LX (aizeci) Ds: int cte 1 compr de 2 ori pe zi la 12 ore. -metildopa - acioneaz ca analog metabolic al Dopa, ptrunznd n creier i transformndu-se n metil Noradrenalin. Alfa metil Noradrenalina, care este un agonist mai puternic dect Adrenalina, acioneaz asupra receptorilor adrenergici din creier i scade tonusul simpatic periferic; deci, scade debitul cardiac, micoreaz rezistena periferic; fluxul sanguin renal se menine. Latena este mai lung (peste 2 ore) i durata de aciune este mai mare dect cea a Clonidinei (12-24 ore). Este bine suportat. Nu produce fenomene de rebound, iar reaciile adverse sunt rare. - reacii adverse: - uscciunea gurii - constipaie - sedare, somnolen, stare depresiv, fenomene extrapiramidale. - fenomene de impoten sexual la brbai. Eficacitatea este moderat. Metil Dopa este indicat la bolnavii cu HTA moderat sau sever, de obicei n asociaii (de ex. cu Furosemid i Hidralazin). Se administreaz oral cte 250 mg - 2 g pe zi. Nu se folosete n urgenele hipertensive.

2. Ganglioplegice
Ganglioplegicele paralizeaz ganglionii vegetativi anulnd controlul simpatic vasomotor i cardiostimulator. Blocnd ganglionii vegetativi realizeaz o denervare chimic a aparatului cardiovascular scond din funcie sistemul nervos simpatic.

158

Reprezentani: Pentoliniu i Trimetafan. - efecte: - scad tensiunea foarte mult, cu pronunat caracter ortostatic - scad fluxul plasmatic sanguin n anumite organe (rinichi, creier, splin) - antihipertensive foarte puternice Frecvena mare a reaciilor adverse, datorit paraliziei neselective a ggl. vegetativi i caracterul brutal al hipotensiunii, cu scderea aportului sanguin n anumite teritorii importante, limiteaz mult utilizarea terapeutic a lor. Se administreaz i.v. cu efect rapid (1-2 minute) i durat sczut a efectului (aproximativ 10 min.). n tratamentul urgenelor hipertensive se utilizeaz n perfuzie i.v continu, iar ritmul perfuziei se regleaz n funcie de tensiunea arterial. Perfuzia se menine pn cnd un alt antihipertensiv administrat concomitent ncepe s acioneze. Sunt utilizate pentru realizarea hipotensiunii controlate n timpul unor intervenii chirurgicale sngernde, n urgenele hipertensive i pentru tratamentul edemului pulmonar acut. Este contraindicat n toate situaiile n care hipotensiunea poate fi duntoare i trebuie folosit cu mult pruden n caz de ateroscleroz, insuficien renal, boli cardiace i hepatice.

3.

Blocantele terminaiilor simpatice

Blocantele terminaiilor simpatice inhib terminaiile simpatice periferice interfernd disponibilitatea mediatorului chimic pentru transmisia impulsului nervos. Guanetidina - mpiedica eliberarea catecolaminelor n fanta sinaptic realiznd o denervare simpatic a aparatului cardiovascular. - efecte: - este un antihipertensiv foarte intens; hipotensiunea produs are pronunat caracter ortostatic. Se produce bradicardie, scderea debitului cardiac, slab a rezistenei periferice. -scade fluxul plasmatic cerebral i renal. Denervarea simpatic a cordului, crete sensibilitatea cordului la catecolaminele circulante crete riscul de aritmii i poate agrava cardiopatia ischemic. diminuarea

159

Absorbia digestiv este incomplet, iar disponibilitatea prezint variaii mari de la o persoan la alta (3-30 % din doza administrat). Este antihipertensiv de rezerv folosit n cazurile de HTA sever sau cnd nu avem o alt soluie. De obicei se asociaz cu alte antihipertensive. Dozarea este dificil datorit absoriei inegale i a hipertensiunii ortostatice. Se ncepe de la doze mici n mg i dozele se cresc progresiv n funcie de valoarea TA msurate n ortostatism. - reacii adverse: - sunt frecvente: - ischemie n teritoriile afectate de ateroscleroz - lipotimie - colaps ortostatic - inhibarea ejaculrii i diminuarea libidoului - retenie hidrosalin - congestie nazal - diaree - bradicardie - contraindicaii: - aritmii - cardiopatie ischemic - ateroscleroz - deficite de pomp cardiac - astm bronic - feocromocitom Rezerpina (Hiposerpil, Raunervil) - alcaloid din plante de genul Rauwolfia. - efecte: - blocheaz recaptarea catecolaminelor din citoplasm n granulele de depozit; n timp, se ajunge la epuizarea depozitelor de catecolamine scade tonusul simpaticului i tensiunea arterial. Efectul hipotensiv se datoreaz predominant interferrii funciei sinapselor simpatice terminale din periferie i n msur mai mic aciune mai mic la nivelul terminaiilor noradrenergice din hipotalamusul posterior.

160

- diminuarea depozitelor sinaptice de dopamin i serotonin n SNC explic alte efecte ale Rezerpinei: sedare, depresie, tulburri extrapiramidale. Administrat oral efectul este lent (deci este nevoie de timp pentru a se epuiza rezervele de catecolamine) - este maxim la aproximativ 2 sptmni de la prima administrare i se menine timp ndelungat (aproximativ 2 sptmni dup oprirea tratamentului). Dac se administreaz doze foarte mari, de ex. 2,5 mg o dat efectul este mai rapid (aproximativ 1 or). n cazul injectrii i.m. efectul este mai intens, mai rapid i mai de scurt durat. - reacii adverse: - uscciunea gurii - congestie nazal - diaree - sedare, somnolen, depresie - poate s agraveze ulcerul gastric sau duodenal; la cinele de experien produce ulcer. - contraindicaii: - ulcer, colit ulceroas - insuficien cardiac - insuficien renal sever - epilepsie - sarcin, alptare. Se folosete n tratamentul formelor moderate i severe de HTA n asociaii cu alte antihipertensive. n urgene hipertensive se administreaz i.m. Dozele obinuite: 0,25-0,5 mg oral o dat pe zi. Dg: Hta Rp: Rezerpin 0.25 mg Compr nr. XXX (treizeci) Ds: int. cte un compr o dat pe zi.

4. Blocante -adrenergice
Tloazolina i Fentolamina sunt derivai imidazolinici, neselectivi, ce receptorii
1

blocheaz

postsinaptici provocnd vasodilataie i crescnd reflex tonusul simpaticului

161

(datorit blocrii

presinaptice) se produce o descrcare de catecolamine i prin

1

stimularea receptorilor secundar vasodilataiei.

adrenergici determin tahicardie i creterea debitului cardiac; pe

de alt parte crete secreia de renin care compenseaz tendina de scdere a TA Nu sunt practic antihipertensive. Scad TA n feocromocitom (tumor secretant de catecolamine). Efectul este caracteristic, fiind folosite ca test de diagnostic. - indicaii: - feocromocitom - n tratamentul HTA din feocromocitom la bolnavii care nu pot fi operai. - pentru prevenirea crizelor hipertensive n cursul interveniilor chirurgicale din feocromocitom. Prazosin (Minipress) - derivat de chinazolin. - efecte: - blocheaz receptorii 1 postsinaptici - provoac o scdere moderat a TA cu diminuarea rezistenei periferice arteriale; circulaia renal nu este influenat. - nu declaneaz reflexele simpatice presoare, deoarece nu afecteaz ceea ce are drept consecin inhibarea eliberrii Prazosinul scade TA n toate cazurile. - reacii adverse: - hipotensiune ortostatic, mai puin intens dect cea dat de ganglioplegice i Guanetidin; dar, hipotensiunea ortostatic este foarte important la primul contact al pacientului cu medicamentul (fenomen de prim doz) prima oar se administreaz sub control medical. - poate provoca fenomene de incontinen urinar mai ales la brbai. Prazosinul are eficacitate moderat, dar este mai mare dect a Rezerpinei i Clonidinei. Se administreaz de regul n asociaii, n formele moderate i severe. Se ncepe cu doze mici (0,5 mg) care cresc progresiv. Doza util obinuit este 5-10 mg/zi. Dac fenomenele de hipotensiune se repet se recomand administrarea seara la culcare. ulterioare a mediatorului. receptorii 2 presinaptici acetia pot fi acionai de noradrenalina eliberat din terminaiile simpatice,

162

Dg: Hta cu diabet zaharat Rp: Prazosin compr. 0.5 mg Compr nr XXX (treizeci) Ds: int iniiat 0.5 mg pe zi timp de o sptamn apoi se crete doza la 1 g pe zi.

5. Blocante - adrenergice
- efecte: - blocarea receptorilor simpatic periferic. - blocarea receptorilor - blocarea receptorilor secreiei de renin. Efectul blocantelor este un efect de sumaie algebric ntre tendina de a scade i tendina de a crete tensiunea. blocantele scad ntotdeauna tensiunea arterial. Sunt antihipertensive cu efect moderat folosite n toate formele de hipretensiune arterial singure sau n asociaie cu un diuretic sau alte medicamente antihipertensive. - reacii adverse: - agravarea blocurilor atrio-ventriculare - decompensarea insuficienei cardiace. - agravarea astmului bronic - arterite sau ishemie periferic - tendin crescut la hipoglicemie a bolnavilor diabetici Sunt considerate antihipertensive de prim alegere. alte indicaii: - crizele hipertensive din feocromocitom (n asociaie cu blocante) - angin pectoral - aritmii ectopice - contraindicaii: 163
1

adrenergici din creier determin scderea tonusului adrenergici de la nivelul cordului determin scderea

forei de contracie, a frecvenei cordului i a debitului cardiac.

1

adrenergici de la nivelul zonei juxtaglomerulare cu scderea

- astm bronic - insuficien cardiac necontrolat - bloc atri-ventricular de grad mare - bradicardie marcat - afeciuni vasculospastice. ntreruperea brusc a tratamentului poate determina agravarea anginei infarctul miocardic la bolnavii cu cardiopatie ischemic, aritmii severe.

6. Vasodilatatoare musculotrope
Aceste substane scad tensiunea prin vasodilataie arteriolar direct. Hidralazina i Dihidralazina (Hipopresol) sunt compui cu structur hidrazinoftalazinic. Scad TA prin vasodilataie. Hipotensiunea corespunde scderii rezistenei vasculare periferice i se datoreaz predominant dilataiei arteriolare. Micorarea TA declaneaz o reacie simpatic cu tahicardie, creterea debitului cardiac i hipersecreie de renin. De asemenea, prin sistemul renin-angiotensinaldosteron se produce vasoconstricie i reinere de Na i ap. Toate aceste reacii reflexe nu contracareaz complet efectul de scdere a TA, deci pe ansamblu, TA scade. Tahicardia reflex produs de administrarea Hidralazinei poate fi important (crete tendina de consum de O2 a miocardului) i poate agrava o cardiopatie ischemic; putem contracara, ns, tahicardia reflex asociind Hidralazin cu
+ +

blocant. De asemenea,

reinerea secundar de Na i ap, poate determina edeme; acest fenomen poate fi compensat de asocierea cu diuretice. De exemplu, asocierea Hidralazin cu blocant i diuretic este avantajoas pentru c: are efect mai mare fa de efectele luate separat, asupra TA, iar n plus, i compenseaz reciproc reaciile adverse. Acest tip de asociere rezolv peste 90% din cazurile de HTA Fluxul sanguin este crescut n teritoriile: splanhnic, renal, coronarian i cerebral. Mrirea circulaiei renale este avantajoas la bolnavii cu insuficien renal. Administrate oral hidralazinele au disponibilitate relativ mic (30-50%) datorit metabolizrii la primul pasaj hepatic. Epurarea se face predominant prin N acetilare; activitatea enzimei acetilante prezint variaii individuale mari.

164

Hidralazina se folosete n formele moderate i severe de HTA. Se ncepe cu 10 mg de 2 ori pe zi i dozele se cresc progresiv pn la cel mult 200 mg pe zi; administrat oral, efectul apare la 1-2 ore i dureaz 6-8 ore. - reacii adverse:sunt relativ frecvente: cefalee (de intensitate moderat i dispare n timp); uneori este foarte intens, cu caracter pulsatil, cu aspect migrenoid i se impune renunarea la medicament. ameeli, tahicardie, palpitaii. grea tremor, parestezii congestie nazal, lacrimaie. edeme

Dozele mari, administrate ndelungat pot provoca sindromul lupoid reversibil. Hidralazina se folosete n asociaii, foarte rar ca tratament de prim intenie n monoterapie. Minoxidilul este vasodilatator musculotrop mai intens dect Hidralazina. Nu se folosete niciodat singur, deoarece are risc crescut de reinere de ap i Na, i de agravarea cardiopatiei ischemice. Ca reacii adverse, poate produce hipertricoz (probabil datorit vasodilataiei i hrnirii crescute a firului de pr. Se folosete n formele severe de HTA, n diverse asociaii i de obicei nlocuiete Hidralazina cnd aceasta s-a dovedit ineficace. Nitroprusiatul de Na (Nitrofericianura de Na) are efect foarte intens prin vasodilataie direct, cu scderea marcat a TA care se asociaz ntotdeauna cu tahicardie reflex intens. Injectat i.v. are efect rapid (1 minut), iar durata efectului este scurt (2-10 minute). Se folosete n tratamentul urgenelor, n perfuzie i.v. continu cu debit reglabil care se menine pn cnd un alt antihipertensiv i face efectul. - reacii adverse: tahicardie reflex care poate agrava cardiopatia ischemic. se poate transforma n tiocianai (substane methemoglobinemiante)

astfel nct durata perfuziei nu trebuie s fie foarte lung. 165

dozele mari pot produce confuzie mintal.

Diazoxidul se aseamn cu diureticele tiazidice. Injectat i.v. in bolus scade TA foarte repede (1 minut), iar durata efectului este variabil. n primele 30 de min. hipotensiunea are caracter ortostatic pronunat. Aciunea antihipertensiv se datoreaz dilataiei arteriolare. - reacii adverse: tahicardie reflex cu agravarea cardiopatiei ischemice. hipotensiune arterial mult prea sever. are proprieti hiperglicemiante (inhib secreia de insulin) fiind

contraindicat la diabetici. Diazoxidul se folosete n crize hipertensive sau HTA de mare gravitate.

7. Blocantele canalelor de calciu

Vasodilataia produs este datorat blocrii ptrunderii ionilor de Ca n celulele musculare netede ale arteriolelor, determinnd relaxarea fibrelor musculare. Exist 3 categorii de medicamente: A. B. C. Dihidropiridine grupa Nifedipinelor: Nifedipina, Nisalitina Au aciune intens asupra vaselor i practic nu acioneaz asupra cordului Grupa Verapamilului au structur fenil-alchil-aminic; au aciune intens Grupa Diltiazemului au structur benzotiazepinic. Diltiazemul acioneaz att pe cord (are efect mai slab dect Verapamilul) ct i pe vase (efect mai slab dect Nifedipina). Fiecare grup de medicamente se fixeaz pe receptori specifici. Numrul situsurilor de legare a dihidroxipiridenelor de canalele de Ca este cu att mai mare cu ct potenialul de repaus este mai electropozitiv la nivelul fibrelor cardiace vor fi foarte puine situsuri pentru Nifedipin, care practic nu acioneaz pe cord. Blocantele canalelor de Ca sunt antihipertensive real eficace. Grupa Nifedipinelor este cea mai rar folosit. Dihiroxipiridinele au mai puine reacii adverse i nu produc bradicardie excesiv, nu produc bloc AV, nu decompenseaz insuficiena cardiac, pot provoca o uoar tahicardie reflex. 166 asupra cordului i sczut asupra vaselor. Exemple: Verapamil, Tiopamil, Galapamil.

Nifedipina sublingual are efect n 20 min. iar oral, la 1 or de la administrare. Durata efectului este de aproximativ 8 ore se administreaz de 3 ori pe zi. Se folosete ca tratament de prim intenie n forme moderate i severe, ca monoterapie sau n asociaii.

8. Diureticele
Acioneaz prin eliminarea de Na i ap din organism, scad volemia i implicit TA. Na este un factor important n patologia HTA. Scderea concentraiei Na din determin ntotdeauna scderea TA. Medicamentele care scad Na din organism au efect n timp la 1-2 sptmni de la nceputul tratamentului.Se administreaz de obicei discontinuu, cel mai frecvent de 2 ori pe sptmn. Sunt larg folosite, ca medicaie de nceput, n formele uoare de HTA i n asociaie cu celelalte antihipertensive n formele moderate i severe. Alte diuretice acioneaz pe sistemul renin-angiotensin-aldosteron, inhib secreia de renin i deci scad producia de aldosteron, iar eliminarea de Na i ap crete. Hidroclorotiazida(Nefrix)- se administreaz oral, 25 mg de 1-2 ori pe zi Ca reacii adverse pot aprea scderea kaliemiei, hiperuricemie, hiperglicemie, hiperlipoproteinemie.Trebuie evitat la bolnavii cu gut i la diabetici. Furosemid- este util si la pacienii cu insuficien renal; injectat i.v. este folosit n urgene. Spironolactonadiuretic antialdosteronic, este util la pacienii la care hidroclorotiazida nu poate fi administrat. organism

9. Inhibitoarele enzimei de conversie

IEC scad producia de angiotensin II i deci, scad tensiunea arterial. Renina, o enzim proteolitic secretat sub influena diverilor factori, acioneaz asupra angiotensinogenului ( globulin produs de ficat) formnd angiotensin I. Aceasta, sub aciunea enzimelor de conversie formeaz angiotensin II. Angiotensina II, cel mai puternic vasoconstrictor natural, determin eliberarea de aldosteron.

167

Captoprilul este un derivat de prolin, ce inhib peptidil dipeptidaza (enzima de conversie) i mpiedic formarea de angiotensin II. Deficitul de angiotensin II determin vasodilataie arteriolar i venoas cu scderea presiunii arteriale. De asemenea, este combtut hiperaldosteronismul producndu-se pierdere de Na i reinere de K. n plus, la efectul vasodilatator contribuie acumularea de bradikinin (enzima de conversie are i funcie de kininaz), ca i formarea de PGE2 i prostaciclin (care este stimulat de bradikinin). n afara scderii presiunii arteriale, Captoprilul administrat la hipertensivi favorizeaz regresia hipertrofiei ventriculare stngi. Fluxul sanguin renal este crescut, fenomen util att n Hta ct i la diabetici, unde Captoprilul poate diminua proteinuria i alte tulburri ale funciei renale. Captoprilul este un antihipertensiv eficace utilizat att n monoterapie, ca medicament de prim alegere, ct i n asociaii. Se ncepe cu doze mici, care se cresc progresiv. - reacii adverse: uneori, scdere excesiv a TA; fenomenul este favorizat de deficitul de Na, de tuse i edem angioneurotic (atribuite bradikininei) hiperkaliemie (nu se asociaz cu spironolacton, nu se suplimenteaz potasiu). rareori, leucopenie, chiar agranulocitoz (favorizat de doze mari i de insuficien aceea, administrarea diureticelor trebuie evitat la nceputul tratamentului.

renal), i afectarea rinichiului. Dg: Hta Rp: Captopril compr. 50 mg compr nr LX (aizeci) Ds: int cte 1 compr pe zi Enalapril este un alt inhibitor al enzimei de conversie, bine suportat i cu efect mai durabil.

10. Antagonite de angiotensin II

Saralazina este o octapeptid analoag cu angiotensina II; introdus n perfuzie i.v. scade HTA; se folosete n scop diagnostic.

168

Losartanul (Cozaar) blocheaz receptorii angiotensinei II. Are proprieti antihipertensive asemntoare Captoprilului. Spre deosebire de IEC, nu provoac tuse i edem angioneurotic.

5. Medicamentele vasoconstrictoare
Medicamentele vasoconstrictoare pot avea ciune generalizat sau limitat la anumite teritorii vasculare. Cele cu aciune generalizat intereseaz mare parte teritoriile vasculare, determinnd creterea rezistenei periferice i ridicarea PA. Aceste efecte pot fi utile n cazuri selecionate de insuficin circulatorie acut periferic i n unele stri de hta cronic. Vasoconstictoarele pot avea aciune limitat la anumite teritorii, datorit interesrii selective a vaselor din teritoriile respective pentru anumite doze sau datorit aplicrii locale. Ca mechanism de aciune, vasoconstriia medicamentoas poate fi consecin a: - aciunii simpatomimetice - aciunii musculotope

1. Vasoconstrictoare folosite ca antihipotensive sau cu aciune central

Insuficena circulatory a ocului impune intervenia medicamentoas pentru corectarea parametrilor hemodinamici i pentru corectarea tulburrilor metabolice. Hipotensiunea acut a ocului se trteaz prin: - perfuzii de sg, solui coloidale i soluii saline, care realizeaz expansiunea rapid a volumului intravascular; - medicamente vasoactive, vasoconstictoare sau vasodilatatoare, dup caz; - medicamente inotrope, care cresc DC prin stimularea contraciei miocardice. a. Amine simpatomimetice: norepinefrina, fenilefrina, etilefrina, metoxamina,

metaraminolul, efedrina. Reprezint grupul principal de substane. Noradrenalina (NA) provoac constricia arteriolelor i venulelor prin aciune alfaadrenergic, crescnd rezistena periferic total i mrind presiunea arterial.Aciunea 169

stimulant cardiac, de tip beta-adrenergic, este de obicei mascat prin reflexele vagale cardioinhibitoare, declanate de ridicarea tensional. Fluxul sangvin este diminuat la nivelul ficatului, pancreasului i rinichiului. NA este indicata in cazuri selectionate de soc. Se folosete sub form levogir: Levarterenol (Noratrinal). Noradrenalina se introduce n perfuzie i.v. n soluie coninnd 4 mg Levarterenol baz (corespunznd la 8 mg bitartrat) la 1 000 ml glucoz 5%. Doza util este de 2-4 micrograme sau 10-20 picturi/min. Efectul se instaleaz imediat i se menine 1-2 minute dup oprirea perfuziei. Presiunea arterial trebuie controlat tot timpul perfuziei. Contraindicaii: la hipertiroidieni datorit riscului de reacii toxice). n aritmii n timpul anesteziilor cu Halotan i Ciclopropan, datorit riscului crescut de aritmii). la femeile nsrcinate. Reacii adverse: vasospasm la locul injectrii cu necroz, pusee hipertensive cu accidente vasculare.Se administreaz numai injectabil sub form de perfuzie (are molecul polar nu trece uor membranele biologice, stabil la aciunea unor enzime digestive. Fenilefrina, metoxamina, metaraminolul: acioneaz predominant pe receptorii alfa-1. Se administreaz injectabil n hTA i colaps, iar fenilefrina poate fi administrat i intern. Adrenalina este de elecie n oc anafilactic. Efedrina acioneaz predominant indirect. Este administrat intern sau injectabil, avnd aciune sistemic. b. Angiotensina este cel mai puternic vasoconstrictor fiziologic, acionnd predominant arteriolar. Acioneaz direct asupra musc. netede i a miocardului crescnd influxul de ioni de Ca necesari contraciei. Se administreaz n perfuzie iv n oc anafilactic i colaps profund. Supradozarea provoac creteri tensionale periculoase, dureri anginoase, bradicardie, aritmii ventriculare. Este folosit limitat, deoarece vasoconstricia puternic poate agrava condiiile hemodinamice i tulburrile metabolice ale ocului. 170

c. Dihidroergotamina derivat semisintetic al ergotaminei, alcaloid din secara cornut; are aciune vasoconstrictoare , alfa adrenergic, mai ales pe sistemul venos. Administrarea n hipotensiunea ortostatic i n stri hipotensive cronice, prin tulburarea reglrii vegetative i hipotonie venoas, mrete ntoarcerea sngelui la inim i crete debitul cardiac. n asociaie cu anticoagulante poate fi util pt. profilaxia trombozei venoase. Doza folosit este de 3mg de 2-3 ori pe zi, oral. Poate provoca grea.

2. Medicamente folosite pentru aciunea vasoconstrictoare local

a. Aminele simpatomimetice- folosite ca decongestive ale mucoasei nazale i conjunctivei: nafazolina, efedrina Nafazolina (rinofug) amin cu nucleu imidazolic stimuleaz eliberarea de noradrenalin din terminaiile simpatice. Instilat local n soluie 0,25-1% decongestioneaz mucoasa nazal i conjunctival, fiind util n rinitele alergice sau iritaiile conjunctivale. Nu se administreaz mai mult de 7-10 zile datorit instalrii tahifilaxiei. Folosirea ndelungat favorizeaz dezvoltarea unei rinite cronice. Se evit folosirea la copiii mici: se pot absorbi din nas cantiti suficiente pentru a produce deprimare central. Ca reacie advers, la folosire ndelungat determin tahifilaxie(scderea efectului). b. Vasoconstrictoare folosite ca antimigrenoase. Acioneaz n teritoriul carotidian. Ergotamina (ergomet) - este alcaloid de secar cornut. Molecula cuprinde acid lisergic, legat de o peptid triciclic. Anumite analogii structurale cu catecolaminele fiziologice i 5-hidroxitriptamina determin comportarea acesteia ca agonist parial sau antagonist n domeniile noradrenergic i serotoninergic. n doze terapeutice, ergotamina provoac o uoar vasoconstricie venoas.. arterial i

171

n criz migrenoas poate liniti cefaleea.Efectul se datoreaz probabil vasoconstriciei n teritoriile carotidiene, care reduce distensia dureroas a vaselor extra i intracraniene.Vasoconstricia este consecutiv stimulrii receptorilor serotoninergici i noradrenergici. Admin. oral absorbia intestinal este foarte sczut deci sunt necesare doze mari care sunt greu suportate digestive.Asocierea cu cafein crete sonsiderabil viteza i cantit. absorbit. Injectat i.m., absorbia este complet, dar relativ lent. Ergotamina se metabolizeaz n ficat, iar timpul de njumtire este de 21 de ore. Ergotamina i cafeina aformeaz un produs numit COFEDOL(ergotamin 1mg 100mg cafein).Cafeina are efect vasoconstrictor n teritoriul carotidian,iar dozele de ergotamin sunt mai mici.Se recomand la bolnavii care nu suport ergotamina ca atare, pe cale oral. Acioneaz ca agoniti pariali n domeniul serotoninergic i adrenergic. Se admin. oral cte 2mg de 2-3 ori pe zi, cel mult 6mg/zi i 12mg/sptmn. n caz de vrsturi supozitoare, cel mult 4mg/zi i 10mg/sptmn. n cazuri severe se inj. im. 0,5-1mg o dat (cel mult 3mg/spt.). Administrarea zilnic poate provoca o cefalee de rebound. Reacii adverse: tulburri digestive(grea, vom), tulburri ischiemice cu parestezii i dureri. Contraindicaii- cardiopatie ischiemic, afeciuni vasc. spastice i obliterante, HTA, boli hepatice i renale., n timpul sarcinii i naterii (are aciune ocitocic). Nu trebuie asociat cu eritromicina, troleandomicina,i alte antib. macrolidice (crete riscul accidentelor ischemice). Metisergina(deseril) are proprieti antiserotoninice marcate. Administrat timp ndelungat este eficace pentru profilaxia crizelor migrenoase. R.A.: frecvente i uneori severe: tulb. digestive, fenomene ischemice, tulburri psihice.Folosirea prelungit, fr pauze, provoac cteodat reacii de fibroz retroperitoneal, pleuropulmonar i cardiac, care pot avea consecine grave. Ergotamina i metilsergina au efect ocitocic-C.I. n sarcin. Dihidroergotamina- are proprieti antimigrenoase, fiind util mai ales pentru profilaxie.

172

c. Vasopresina: are structur peptidic, are aciune beta-1 vasoconstrictoare pe teritoriul digestiv.Deoarece reduc mult fluxul sangvin la nivel digestiv este util pentru combaterea de urgen a hemoragiilor de diverse cauze. Trebuie folosit cu pruden la bolnavii cu cardiopatie ischemic i alte afeciuni vasculare. Felipresina: analog de sintez-are aceleai aciuni, este mai stabil, efectul este de mai lung durat.

6. Vasodilatatoarele antiischemice
Aceast grup cuprinde medicamente cu aciune vasodilatatoare relativ modest, limitat la anumite teritorii i nensoit de hta, capabile s amelioreze irigaia deficitar la nivelul membrelor i la nivelul creierului. Ele acioneaz fie prin modificarea influenelor vegetative asupra vaselor- blocante adrenergice, fie prin relaxarea direct a musculaturii netede vasculare- vasodilatatore musculotrope.

1. Blocantele -adrenergice:
Tolazolina este un derivate imidazolic cu aciune vasodilatatoare periferic slab, datorit blocrii - adrenergice i onteresrii directe a musculaturii vasculare. Se utilizeaz n afeciuni vasculospastice. Fentolamina (regitin) are aciune - adrenergic mai selectiv, reaciile adverse fiind mai puin importante. Este indicat n bolile vasculospastice i n cazuri selecionate de insuficin cardiac. Este de asemenea util n feocromacitom att ca mijloc de diagnostic (scade caracteristic TA), ct i pentru mpiedicarea efectelor vasodilatatoare i hipertansive ale catecolaminelor, care se pot elibera n cantiti mari n cursul manipulrii chirurgicale a tumorii.

2. Vasodilatatorele musculotrope folosite ca antiischemice

Acidul nicotinic- vasodilator direct pe musculaturaneted vascular.Efectul este relativ slab i trector. Dozele mari favorizeaz fibrinoliza i pot corecta hiperlipoproteinemia aterogen. Este folosit limitat n tulb.circulatorii cerebrale i periferice.Se admin. oral sau n perfuzie iv.

173

Poate provoca senzaie de cldur i epigastralgie (stimuleaz secreia gastric). Dozele mari , utilizate ndelungat, n trat. hiperlipoproteinemiei, pot micora tolerana la glucoz i pot afecta ficatul. Se asociaz ac. nicotinic cu pentifilin (derivat xantinic) Cosaldon; se utilizeaz pt.combaterea tulburrilor din insuficiena cerebrovascular, ca i n tulb. oculare i ale urechii interne de cauz vascular. Inozitolnicotinatul i xantinolnicotinatul (complamin) sunt derivai de ac. nicotinic cu aciune vasodilatatoare mai ndelungat, mai bine suportai. Papaverina alcaloid din opiu cu structur izochinolinic, are propr. vasodilatatoare slabe. Este folosit n tulb. circulatorii cerebrale i periferice. Se administreaz oral, 100mg de 2-5 ori pe zi, im. sau n perfuzie iv., 50mg de 1-3 ori pe zi. Se impune pruden admin. iv., deoarece poate fi cauz de hipotensiune, aritmii, deprimarea conducerii AV. n general este bine suportat. . Reacii adverse: hTA. Tahicardie, palpitaii. Vincamina alcaloid vegetal, are aciune vasodilatatoare predominant central, mbuntete i metabolismul neuronal.Este folosit n tratamentul bolilor neurologice ale vrstnicilor.

7. Antianemicele
Antianemicele sunt medicamente care pot corecta specific anemiile feriprive, respectiv anemiile megaloblastice prin deficitul celor dou vitamine.

1. Fierul i alte metale

Fierul alimentar (8-20 mg/zi), de regul sunt suficiente pentru nevoile fiziologice ale organismului uman. - indicaii pentru profilaxia i tratamentul anemiilor cu deficien de fier, cum sunt: - hemoragii cronice; - hemoragiile digestive: ulcer peptic, hemoroizi, varice esofagiene, colita ulceroas, microhemoragii la pacienii cu carcinom de tract digestiv; 174

menstre abundente: menoragii i metroragii; carena alimentar de fier; tulburri i leziuni ale tractului gastrointestinal nsoite de malabsorbie;

- sarcin i alptare(necesar crescut de fier), copii prematuri, copii n perioada de cretere; - tratamentul anemiei pernicioase cu cyanocobalamina (n cursul eritropoiezei intense cnd rezervele de fier sunt consumate rapid). - reacii adeverse: Efectele adverse includ: grea, vrsturi, algii abdominale, diaree i constipaie. Tratamentul oral prelungit i necontrolat cu fier determin intoxicaie, hemocromatoza i hemosideroza. Simptomele supradozajului includ: grea, diaree, vrsturi, dureri abdominale, hematemeza, rectoragii, apatie pn la pierderea contienei, colaps cardiovascular, hipoglicemie i acidoza metabolic. n cazuri severe pot s apar hipotensiune, com, necroz hepatocelular i insuficien renal. - contraindicaii - afeciuni primare (idiopatice) i secundare care implic depozitele de fier; - hipoplazia i depresia mduvei osoase, anemie n cadrul eritropoiezei insuficiente de vitamina B12 i acid folic; - afeciuni inflamatorii ale tractului intestinal, diverticuli intestinali sau obstrucii intestinale cu cicatrizri (sprue celiaca, maladia Crohn); - hipersensibilizare la fier; porfirie cutanat ntrziat; protoporfiria eritropoietic.

Intoxicaia cu fier apare cel mai frecvent cnd o persoana, adesea un copil, nghit foarte multe pastile ce conin fier. n cele mai multe cazuri, este vorba de suplimente vitaminice. Intoxicaia acuta apre cel mai frecvent la pacienii cu vrsta sub 6 ani, care sunt puin compliani la investigaii i nu ofera informaii utile n tratament: astfel, ei nu spun ce au nghiit i ct, iar aceste date sunt eseniale n terapie Doza considerat a fi toxic depinde de greutatea copilului

175

Pe lng copii, sunt predispui riscului de apariie a intoxicaiei cu fier i pacienii cu anemie, aflai n tratament cronic cu fier. Toxicitatea fierului este de dou tipuri: toxicitate celular i coroziv. Aciunea coroziv se manifest n mod direct, fierul fiind foarte toxic n cantiti mari asupra mucoasei gastrointestinale. Leziunile de natur coroziv pe care le determin la nivelul acesteia se exprim clinic prin: grea, vrsturi, dureri abdominale, hematemeza i diaree. n cazuri grave pacienii se pot dezechilibra (din punct de vedere hemodinamic) din cauza pierderilor de snge. Astfel starea lor de sntate se complic cu tulburri hidroelectrolitice importante. Efectele toxice celulare sunt datorate absorbiei unei cantiti foarte crescute de fier care devine toxic i poate interfera n principal cu procesele celulare mitocondriale, ducnd la moartea celulei. n supradozele de fier cel mai afectat organ este ficatul , nsa pot suferi i rinichii, plmnii i cordul. Pacienii aduli prezint simptome gastrointestinale dac inger o cantitate mai mare de 20 mg/kg corp de fier. Cu ct doza este mai crescut, cu att i severitatea simpotmelor este mai important. Astfel, intoxicaia este moderat cnd doza este de peste 40 mg/kg corp i devine amenintoare de via la peste 60 mg/kg corp. Dozele toxice sunt mai reduse n cazul copiilor, organismul lor fiind mult mai sensibil. n cazul ncrcrilor de lung durat ale organismului cu fier, apar afeciuni cronice, n special ale ficatului i inimii, iar pacienii pot muri, n cazul n care sideroza miocardic este grav. Intoxicaia cu fier reprezint cea mai frecvent cauz de mortalitate pediatric datorat ingestiei accidentale de substane cu potenial toxic. Acest tip de intoxicaie poate determina apariia de complicaii pe termen lung precum i leziuni acute cu prognostic rezervat (mai ales cnd este vorba de o citoliza hepatic important). Dextriferonul este un complex de fier cu dextrin parial hidrolizat. Fier dextranul, fier polimaltozat i fier sorbitolul sunt forme injectavile de fier.

2. Cobalaminele i acidul folic

Cobalaminele sunt vitamine din cmplexul B, cunoscute sub denumirea de vitamine B12. Au o structur asemntoare hemoglobinei, fiind formate dintr-un microinel profirinic, centrat pe un atom de cobalt, de care se leag o grupare de tip adenozidic i o grupare cian, pentru

176

ciaonocobalamin, sau o grupare hidroxil, pentru hidroxicobalamin- cele dou forme stabilite ca medicament. Proprietatile vitaminei: - participa activ la metabolismul proteinelor, lipidelor si glucidelor; osoasa are rol benefic asupra sistemului nervos si a traiectului gastrointestinal. contribuie la functionarea normala a celulelor, in special a celor din maduva

Vitamina B12 este ideal pentru cretere. In plus, aceasta vitamina are un rol important si in protejarea celulelor hepatice, datorita proprietatii ei de a impiedica depunerea grasimilor in ficat. Se afirma despre cobalamina ca ar fi destul de eficienta si in bolile precanceroase, si in cele canceroase.

Vitamina B12 se ntlnete numai n produse de provenien animal; cantitile mai mari sunt coninute n carne (ficat, rinichi i inim). Deficizul de B12 apare datorit incapacitii mucoasei gastrice de a produce factorul intrinsic n anemia pernicioas (Biermer) sau la bonavii gastrectomizai. Avitaminoza se manifest prin anemie megaloblastic i leziuni neurologice caracteristice. Administrarea de B12 provoac n cteva zile o ameliorare clinic i biologic spectaculoas. Transformarea normoblastic a mduvei spinrii ncepe la 8 ore dup prima injecie i este complet dup 2 zile; dup 2-3 zile crete numrul reticulocitelor cu un maxim 4-12 zile; numrul hematiilor ajunge la normal n 4-8 sptmni. Complicaiile neurologice recente dispar n cteva sptmni, dar cele vechi sunt greu sau deloc influenate. Un procent destul de mare de vitamina B12 apare n laptele praf degresat, n unele produse marine (crab, somon, sardea) i n glbenuul de ou. O cantitate medie de vitamin se gsete n carnea de vit, de porc, de gin, n petele de ap dulce, precum i n produse de provenien marin (ton, cambul). Laptele dulce i cacavalul de cas conin cantiti minime. Necesarul zilnic de vitamina B12 este de 2-2,5. mcg pentru aduli, ceva mai mare pentru copii, si de 2,2-2,6 (3) pentru femeile aflate n perioada de sarcin i de alptare. 177

Vegetarienii nveterai pot lua vitamina B12 oral, ntru-ct la ei capacitatea de asimilare a vitaminei n intestine nu este dereglat. ns pentru cei care nu pot asimila vitamina administrat oral, unica modalitate posibil o reprezint injeciile. - indicaii - anemii de orice fel, - n nevralgii, - dureri reumatismale, oboseala fizica si intelectuala, colite, alergii, iritabilitate, depresii, alcoolism,

- insomnii, - reflexe lente, - dificulti de comunicare. Este contraindicat n policitemii i boli precanceroase. Mod de administrare: Intramuscular, in anemia pernicioasa 100 - 1000 mcg zilnic, 2 saptamani, apoi o data pe luna (ca tratament de intretinere); in nevrite 1000 mcg/zi. Forma de prezentare: Cutie cu 5 sau 100 fiole 1 ml (50 gama). Cutie cu 5 sau 100 fiole 1 ml (1000 gama). Acidul folic (acidulu pteroilglutamic) este o alt vitamin anrianemic din complexul B. Se gseste n alimente sub form de compleci poliglutaminici, care sunt hidrolizai n intestine. Se absoarbe ca metal-tetrahidrofolat. n cellule, doneaz gruparea metal ctre cobalalamin, rezultnd tetrahidrofolat, care servete drept acceptor de grupri de carbon i formeaz diferite coenzime importante pentru metabolism. Intervine n formarea nucleotizilor purinici, fiind esenial pentru sinteza de AND, respective pentru muliplicarea i maturarea celular. Aportul alimentar limitat, depozitele mici i cerinele mari de acid folic explic frecvena strilor careniale. Carena se manifest prin anemie magaloblastic, cu scderea folailor serici i eritrocitari.

178

indicaii: anemie macrocitar nutriional, anemie macrocitar de sarcin, sprue, contraindicaii si reacii adverse: folosit singur n anemia pernicioas, provoac

sindrom megaloblastic al copiilor mici. rspuns hematopoietic, dar nu impiedic fenomenele degenerative spinale (este obligatorie asocierea cu ciancobalamina); utilizarea inadecvat poate intrzia stabilirea diagnosticului i instituirea tratamentului corect n anemiile megaloblastice. Administrarea per os poate fi rareori urmat de manifestri alergice care cedeaz la ntreruprea tratamentului. Nu se administreaz la persoanele peste 60 de ani, la care ar putea stimula evoluia unui eventual proces neoplazic latent. Nu se asociaza cu sulfamide. Mod de administrare: 5-30 mg/zi (drj.5 mg)

3. Factorii de cretere hematopoetici

Factorii de cretere hematopoetici sunt proteine care stimuleaz i reglea creterea, diferenierea i viabilitatea celulelor hematopoetice. Ei asigur nlocuirea celulelor sanguine mbtrnite i adaptarea hematopoezei la diferite situaii fiziologice. Eritropoietina (erytropoietin) este o glicoprotein ce stimuleaz formarea eritrocitelor ncepnd cu precursorii acestora, celule sue din componenta medular, acionnd ca un factor stimulator al mitozelor i ca un hormon de difereniere al precursorilor eritrocitari. S-a demonstrat, plecnd de la culturi celulare de mduv osoas uman, c ea stimuleaz specific eritropoieza i nu afecteaz de loc leucopoieza. Nu a fost decelat nici un efect citotoxic fa de celulele mduvei osoase i pn n prezent nu exist indicatori de formare a anticorpilor la pacientul tratat cu eritropoietin. - proprieti farmacocinetice: Calea intravenoas: are un timp de njumtire de aprox. 4 ore la voluntarii sntoi i unul prelungit pn la aprox. 5 ore la pacienii cu insuficien renal cronic. La copii, se apreciaz acest timp la 6 ore. Calea subcutanat: n urma administrrii subcutanate, nivelele serice sunt mult mai joase dect cele atinse dup administrarea intravenoas. Aceste nivele serice cresc lent i ating un vrf dup 12-18 ore de la administrare. Acest vrf este ntotdeauna mai mic dect cel atins prin administrarea intravenoas (aproximativ 1/20 din valoarea respectiv). Nu

179

exist acumulare: nivelele rmn aceleai, chiar dac sunt msurate la 24 de ore de la prima injecie sau dup 24 de ore de la ultima injecie. Timpul biologic de njumtire este greu de evaluat pentru administrarea subcutanat i este estimat la aprox. 24 ore. Biodisponibilitatea eritropoietinei injectate subcutanat este mult mai mic dect a celei injectate intravenos, aprox. 20%. indicaii: este indicat n tratamentul anemiilor secundare date de carena absolut sau relativ a eritropoietinei, aa cum apare n cazul anemiei secundare induse de insuficiena renal de debut sau cronic. contraindicaii: Hta necontrolat, hipersensibilitate la unul din componenii reacii adverse: insuficiena renal cronic i pacienii predializai: Simptome produsului. pseudo-gripale, cum ar fi cefaleea, durerile arteriale, senzaia de slbiciune, vertijul i oboseala pot aprea n anumite cazuri la nceputul tratamentului. Cea mai nalt reacie advers n timpul tratamentului cu eritropoietin este creterea tensiunii arteriale, legat de doza administrat sau de agravarea unei hipertensiuni arteriale preexistente. n cazuri izolate, la pacieni cu tensiune arterial normal sau hipotensiune, pot aprea crize hipertensive cu simptome de encefalopatie hipertensiv (cefalee i stare confuzional) i crize toxicologice generalizate, care necesit ngrijiri medicale i intrarea imediat n terapie intensiv. O atenie deosebit trebuie acordat cefaleelor brutale i pulsatile de tip migrenos, interpretate ca un eventual semnal prodromal. Poate aprea o cretere moderat a numrului de trombocite, care se menine n interiorul limitelor normale i care este dependent de doza de eritropoietin administrat. Aceast cretere regreseaz spontan chiar n timpul tratamentului cu eritropoietin. Apariia unei trombocitoze n aceste cazuri este foarte rar. O cretere a dozei de heparin n timpul hemodializei pe durata tratamentului cu eritropoietin este necesar datorit creterii hematocritului. Coagularea n circuitul de dializ poate aprea n caz de insuficient heparinizare. Tromboza untului arteriovenos reprezint o alt complicaie specific la pacienii cu tendin de hipotensiune i la cei la care fistula prezint anomalii (stenoz, anevrism la pacienii cu tendin de hipotensiune i la cei la care fistula prezint anomalii (stenoz, anevrism). precauii: eritropoietin trebuie utilizat cu pruden la pacienii suferind de boal ischemic vascular sau la cei care prezint anamnestic convulsii. Evoluia nivelelor hemoglobinei, a tensiunii arteriale i a electroliilor serici trebuie atent monitorizate, deoarece 180

anumite rezultate preliminare par a indica apariia episoadelor hipertensive (asociate uneori cu encefalopatie hipertensiv i convulsii), n special la pacienii la care hemoglobina crete rapid. Este recomandat o cretere a hemoglobinei mai mic de 2g/dl/lun. Cnd tensiunea arterial ncepe s creasc sau este nsoit de cefalee, trebuie instalat un tratament antihipertensiv mai incisiv. n cazuri de epilepsie, trombocitoz i insuficien hepatic, eritropoietin trebuie utilizat cu pruden. n carenele de acid folic i vitamin B12, eficacitatea eritropoietin poate fi diminuat. Nivelul hemoglobinei pacienilor tratai cu eritropoietin trebuie controlat sptmnal, cel puin pn la sterilizarea valorilor, iar apoi lunar. Corectarea anemiei poate fi nsoit de o cretere a apetitului i aportului de potasiu. n cazul unei hiperpotasemii aprute la pacientul dializat, regimul alimentar i parametrii dializei vor fi modificate n consecin. n majoritatea cazurilor, valorile feritinei serice scad paralel cu creterea hematocritului. Sunt recomandate suplimentri ale fierului la pacienii la care nivelul feritinei serice este mai mic de 100 mg sau la care indicele de saturare al transferinei scade sub 20%. Folosirea n timpul sarcinii i alptrii: eritropoietin trebuie administrat n timpul sarcinii i lactaiei numai dac este absolut necesar i dac beneficiul potenial justific eventualul risc pentru ft. Nu sunt cunoscute modificri fetale induse n administrarea de eritropoietin la femeia gravid. eritropoietin nu modific funcia de reproducere. mod de administrare: Insuficiena renal cronic. Pacienii dializai: tratamentul are dou etape: faza de corectare (atac) - 50 ui/kg corp, de 3 ori pe sptmn subcutanat sau intravenos. Dac este necesar corecia dozei, aceasta se poate face dup 4 sptmni de tratament. Fiecare corecie trebuie s fie de 25 ui/kg corp; faza de ntreinere - doza uzual este cuprins ntre 30-100 ui/kg corp, de 3 ori pe sptmn. Copii: sub 30 de kg necesit o doz de ntreinere mai mare dect cei de peste 30 kg sau dect adulii (de ex. 60-150 ui/kg corp de 3 ori pe sptmn). Doza (ui/kg corp de 3 ori pe sptmn) Supradozare: Rspunsul la doze de eritropoietin este strict individualizat. Limita terapeutic a r-HuEpo este foarte larg, ns dozele foarte mari pot conduce la apariia hipertensiunii. Se poate practica flebotomia n cazul nivelelor de hemoglobin extrem de ridicate. Chiar i n cazurile n care nivelele serice sunt extrem de ridicate, nu au fost observate simptome de intoxicaie.

181

Factorul stimulant al coloniilor de granulocite (G-CSF, filgrastim neupogen) este o protein extrapurificat, neglicozilat, coninnd 175 aminoacizi. Filgrastim este produs n laborator, dintr-o tulpin de Escherichia coli, modificat genetic prin adugarea unei gene pentru factorul de cretere granulocitar. aciune terapeutic: Factorul uman stimulator al creterii granulocitare este o glicoprotein ce regleaz producerea i eliberarea neutrofilelor funcionale din mduva osoas. G-CSF , produce o cretere considerabil a neutrofilelor n sngele periferic, n 24 ore, cu o cretere minor a monocitelor. La pacienii cu neutropenie cronic sever, G-CSF poate s induc o cretere minim a numrului de eozinofile circulate i de bazofile, fa de nivelul de referin; unii dintre aceti pacieni pot prezenta eozinofilie sau bazofilie deja nainte de tratament. Creterea neutrofilelor este dependent de doz, la dozele standard. Neutrofilele produse de organism ca rspuns la G-CSF, au funcie normal sau crescut, lucru demonstrat de testele fuciilor chemotactice i fagocitare. Dup ncheierea tratamentului cu G-CSF, numrul de neutrofile circulante scade cu 50% n 1-2 zile i ajunge la nivelul normal n interval de 7 zile. Tratamentul cu G-CSF duce la reducerea semnificativ a incidenei, severitii i duratei neutropeniei i a neutropeniei febrile, observate frecvent la pacienii aflai sub tratament citostatic sau mieloablativ, urmat de transplant medular. Pacienii tratai cu G-CSF i chimioterapie sau terapie mieloablativ urmat de transplant medular necesit mai puine internri, durata acestora este mai scurt i antibioterapia este redus, comparativ cu pacienii netratai cu G-CSF. Folosirea de G-CSF, singur sau dup chimioterapie, mobilizeaz celulele hematopoietice progenitoare n sngele periferic. Aceste celule autologe pot fi colectate i infuzate dup chimioterapia n doze crescute, att n locul, ct i mpreun cu transplantul medular. Infuzia de celule progenitoare periferice accelereaz refacerea hematopoietic reducnd durata de risc a complicaiilor hemoragice i necesitatea transfuziei de mas trombocitar. Folosirea de G-CSF la pacieni, copii sau aduli, cu neutropenie cronic sever (congenital, ciclic sau idiopatic), induce o cretere susinut a numrului absolut de neutrofile n sngele periferic i o reducere a evenimentelor infecioase, legate de aceste afeciuni. farmacocinetic: exist o corelaie liniar ntre doz i concentraia seric de filgrastim, administrat intravenos sau subcutanat. Dup administrarea s.c. a unei doze standard, concentraiile serice s-au meninut peste 10 ng/ml, timp de 8-16 ore. Volumul distribuiei n snge este de aproximativ 150 ml/kg. Clearance-ul la filgrastim s-a dovedit a 182

urma farmacocinetica de prim linie att dup administrarea subcutanat ct i intravenoas. Timpul mediu de njumtire la filgrastim este de aproximativ 3,5 ore, cu o rat de clearance de aproximativ 0,6 ml/min/kg. Infuzia continu cu filgrastim pn la 28 zile, la pacienii aflai n refacere dup transplantul medular, nu arat acumulare a produsului i are timp de njumtire comparabil. indicaii: G-CSF este indicat pentru reducerea duratei neutropeniei i a incidenei neutropeniei febrile, la pacienii tratai cu citostatice pentru cancere ne-mieloide i a neutropeniei i sechelelor clinice ale acesteia, dup terapie mieloablativ, urmat de transplant medular. G-CSF este indicat pentru mobilizarea celulelor progenitoare autologe periferice, singure, sau dup chimioterapia mielosupresoare, pentru accelerarea refacerii hematopoietice prin aceast infuzie, dup terapia mielosupresiv sau mieloablativ. - mod de administrare: Chimioterapia citotoxic standard. Doza de G-CSF recomandat este de 0,5 MU (5 mcg)/kg, odat pe zi. La pacienii cu terapie mieloablativ urmat de transplant medular, doza iniial recomandat este de 1 MU (10 mcg)/kg/zi administrat sub form de perfuzie intravenoas de 30 minute sau de 24 ore, sau 1 MU (10 mcg)/kg, sub form de infuzie subcutanat de 24 ore. G-CSF trebuie diluat n 20 ml de soluie 5% glucoz. Prima doz de filgrastim nu trebuie administrat n primele 24 ore dup chimioterapie sau transplantul medular. La pacienii cu mobilizare a celulelor progenitoare periferice (PBPC). Pentru mobilizarea PBPC la pacienii aflai sub terapie mielosupresoare sau mieloablativ urmat de transplantarea PBPC autologe cu sau fr transplant medular. Doza de Neupogen ca agent unic, recomandat pentru mobilizarea PBPC, este de 1 MU (10 mcg)kg/zi sub form de infuzie subcutanat continu de 24 ore, sau sub form de injecie subcutanat, timp de 6 zile consecutiv. Pentru perfuzie, Neupogen trebuie diluat n 20 ml sluie 5% glucoz (vezi Instruciuni de diluare). Leucaferezele se fac n numr de 3 consecutiv, n zilele 5, 6 i 7. Doza recomandat de Neupogen pentru mobilizare PBPC dup chimioterapia mieloablativ este de 0,5 MU (5 mcg)/kg/zi, zilnic, prin injectare subcutanat, dup prima zi de la stoparea chimioterapiei, pn cnd scderea neutrofilelor s-a oprit, iar acestea i-au revenit ctre nivelul normal. Leucafereza trebuie efectuat n perioada cnd NAN crete de la < 0,5 1 miliard/l la >5 1 miliard/l. La pacienii fr chimioterapie, o leucaferez este suficient. n alte situaii, leucaferezele suplimentare sunt necesare. Pacienii cu neutropenie cronic sever 183

(NCS). Neutropenia congenital: doza iniial recomandat este de 1,2 MU (12 mcg)/kg/zi subcutanat ca doz unic sau fracionat. Neutropenia idiopatic sau ciclic: doza iniial recomandat este de 0,5 MU (5 mcg)kg/zi subcutanat ca doz unic sau fracionat. Instruciuni speciale de dozare: Studiile clinice cu Neupogen au coninut doar un numr limitat de pacieni vrstnici, iar studii speciale numai pe aceast categorie de pacieni nu s-au efectuat, deci, nu se poate spune dac exist o recomadare special de doze. La fel, se poate afirma i despre copii. Administrare: Neupogen poate fi administrat ca injecie zilnic subcutanat sau ca infuzie scurt intravenoas, sub form de diluie n glucoz 5%, timp de 30 minute (vezi Instruciuni de diluare). Prima doz de Neupogen nu trebuie administrat la mai puin de 24 ore dup chimioterapie. Administrarea zilnic de Neupogen trebuie s continue pn cnd neutrofilia nu mai scade, chiar revine spre normal. Durata tratamentului poate ajunge pn la 14 zile, n funcie de tipul, doza i schema de citostatice folosite. La pacienii aflai sub citostatice, o cretere trectoare a neutrofilelor se observ la 1-2 zile dup iniierea tratamentului cu Neupogen. Astfel, pentru un rspuns terapeutic susinut, terapia cu Neupogen nu trebuie stopat nainte de trecerea episodului de scdere a neutrofilelor i de ncepere a acestora s tind spre nivelul normal. Stoparea prematur a terapiei cu Neupogen, nu este recomandabil. La pacienii aflai sub citostatice i transplant medular, Neupogen trebuie administrat sub form de infuzie intravenoas sau subcutanat diluat n 20 ml soluie de glucoz 5% (vezi Instruciuni de diluare). Prima doz de Neupogen nu trebuie administrat n primele 24 ore dup chimioterapie sau transplant medular. Eficiena i sigurana la Neupogen administrat mai mult de 28 zile, n aceste cazuri, nu a fost stabilit. La pacienii cu NCS, Neupogen trebuie admnistrat zilnic subcutanat, pn ce numrul de neutrofile atinge i se menine la > 1, 5 1 miliard/l. Cnd se atinge acest nivel, doza minim eficient pentru meninerea acestui nivel trebuie stabilit. Administrarea pe termen lung este necesar pentru meninerea unui numr adecvat de neutrofile. Dup 1-2 sptmni de terapie, doza iniial poate fi dublat sau njumtit, n funcie de rspunsul pacientului. Ulterior, doza poate fi ajustat individual, la 1-2 sptmni, pentru meninerea nivelului neutrofilelor ntre 1, 5 i 10 1 miliard/l. O cretere mai rapid a dozelor se poate considera la pacienii cu infecii severe. n studiile clinice, 97 % din pacienii care au rspuns, au avut un rspuns complet la doze <24 mcg/kg/zi. Sigurana administrrii de Neupogen pe termen lung peste 24 mcg/kg/zi la pacienii cu NCS nu a fost stabilit. Instruciuni de diluare: Dac este necesar, Neupogen poate fi diluat n soluie de glucoz 5%. Soluia diluat poate fi absorbit 184

de materialele de plastic i sticl. Astfel, diluat corect, Neupogen este compatibil cu sticla i o gam larg de materiale plastice, ca PVC, polyolefin (un copolimer de polypropylene i polietilen) i polypropylene. Dac Neupogen este diluat la o concentraie sub 1, 5 MU (15 mcg)/ml, albumina uman seric (HSA, Ph. Eur.) trebuie adugat pn la o concentraie final de 2 mg/ml. contraindicaii: neupogen nu trebuie administrat la pacienii cu hipersensibilitate la produs i constituenii si. Neupogen nu trebuie folosit pentru creterea dozelor de citostatice peste limitele admise. Neupogen nu se va folosi la pacienii cu neutropenie congenital sever (sindromul Kostmann) cu citogenetic anormal (vezi Precauii). precauii: creterea celular malign: Factorul de stimulare a creterii granulocitare promoveaz creterea celulelor mieloide in vitro, iar efecte similare pot fi observate i la unele celule nemieloide in vitro. Sigurana i eficiena administrrii de Neupogen la pacienii cu mielodisplazie nu au fost stabilite. Din cauza posibilitii creterii tumorii, o anumit precauie trebuie luat n calcul la folosirea de Neupogen n cazul malignitii mieloide. Studiile clinice nu au stabilit nc dac Neupogen influeneaz progresia sindromului mielodisplazic ctre leucemia mieloid. O precauie trebuie considerat i la folosirea de Neupogen n cazul premalignitii mieloide. La pacienii aflai sub citostatice. Leucocitoza: Numrul globulelor albe, la 5% din pacienii aflai sub Neupogen la doze peste 0,3 MU (3 mcg)/kg/zi, au ajuns la valoarea de peste 100 1 miliard /l. Nu au fost semnalate efecte adverse legate de aceast leucocitoz. De aceea, avnd n vedere efectele secundare ale leucocitozei, se recomand monitorizarea acestei valori la intervale regulate de timp, pe parcursul tratamentului cu Neupogen. Dac numrul de leucocite depete 50 1 miliard/l, dup atingerea valorii ateptate, Neupogen trebuie stopat. n timpul administrrii de Neupogen pentru mobilizarea de PBPC, stoparea tratamentului se face la o valoare a leucocitelor > 100 1 miliard/l. Riscuri asociate cu doze crescute de citostatice: O grij special trebuie acordat pacienilor tratai cu doze mari de citostatice, pentru c evoluia tumorii nu a fost demonstrat ca mbuntit, iar dozele mari de citostatice pot crete toxicitatea, inclusiv cea cardiac, pulmonar, neurologic i dermatologic (v rugm consultai informaiile referitoare la agenii citostatici folosii). Tratamentul cu Neupogen nu duce la trombocitopenie i anemie, n asociere cu agenii mielosupresori. Din cauza dozelor mari de citostatice (doze complete la timp), pacientul poate suferi trombocitopenie i anemie, 185

de aceea monitorizarea trombocitelor i a hematocritului este recomandat. Precauii speciale se impun atunci cnd se folosesc ageni citostatici care produc trombocitopenie sever. Folosirea PBPC dup administrarea de Neupogen reduce durata trombocitemiei dup chimioterapia mielosupresoare i mieloablativ. Pacienii cu NCS. Transformarea n leucemie sau pre-leucemie: Se recomand o grij special pentru distingerea unei NCS de alte afeciuni hematologice, cum ar fi anemia aplastic, mielodisplazia sau leucemia mieloid. De aceea, naintea tratamentului trebuie efectuate numrtoarea complet de celule sanguine i evaluarea mduvei osoase (morfologic i cariotipic). Frecvena sindroamelor mielodisplastice i a leucemiei la pacienii tratai cu Neupogen pentru neutropenia congenital sever (sindromul Kostmann) este redus. Sindromul displastic i leucemia sunt complicaii ale bolii, nelegate de tratamentul cu Neupogen. Dac pacienii cu sindrom Kostmann dezvolt o citogenetic anormal, riscurile i beneficiile terapiei cu Neupogen trebuie foarte bine cntrite; de regul, Neupogen trebuie ntrerupt dac survin sindromul displastic i leucemia. Nu este foarte clar dac n cazul terapiei pentru sindromul Kostmann, pacientul este predispus la transformare leucemic. Se recomand la aceti pacieni evaluarea morfologic i citogenetic, la intervale regulate (aproximativ 12 luni). Numrtoarea celulelor sanguine: Trombocitele trebuie monitorizate atent, n special n primele patru sptmni ale terapiei cu Neupogen. O atenie special se acord pacienilor la care dozele se scad sau administrarea se face intermitent, i dezvolt trombocitopenie, de exemplu, trombocitele < 100.000/mm3. Alte modificri sanguine pot surveni, inclusiv anemia i creterea pasager a progenitorilor mieloizi, ceea ce face necesar monitorizarea celulelor sanguine. Altele: Cauzele neutropeniei tranzitorii, cum sunt infeciile virale, se exclud. Splenomegalia este un efect direct al tratamentului cu Neupogen. 31% din pacienii cu NCS au prezentat splenomegalie la palpare. Evidenierea radiografic apare la nceputul terapiei cu Neupogen i are tendin de platou. Scderea dozelor de Neupogen duce la atenuarea acestui efect, dar, n 3% din cazuri, a fost nevoie de splenectomie. Dimensiunile splinei trebuie monitorizate periodic. Palparea abdominal este suficient pentru detectarea creterii anormale a volumului splenic. Hematuria/proteinuria apar la un numr redus de pacieni. Monitorizarea regulat a urinei este obligatorie. Sigurana i eficiena la nou-nscui i pacienii cu neutropenie autoimun nu a fost stabilit. Pacienii supui mobilizrii de PBPC. Mobilizarea: Nu exist comparaii prospective ale celor dou metode de mobilizare (filgrastim singur sau n combinaie cu chimioterapia mielosupresiv), n cadrul aceleiai populaii. 186

Gradul de variabilitate ntre pacieni i ntre studiile de laborator, n special celulele CD34+, sunt singurele comparaii ce se pot face, i foarte dificil. Recomandarea uneia din metode ca cea mai bun, este dificil. Criteriul pentru metoda optim recomandabil trebuie recomadat n funcie de obiectivele finale ale tratamentului, pentru acel pacient. Expunerea prealabil la citostatice: Pacienii supui anterior la tratament citostatic, mieloablativ, pot s nu reacioneze foarte prompt la mobilizarea PBPC, pentru obinerea coleciei minime cerute ( >2 1 milion/celule CD34+/kg) sau refacerea rapid a trombocitelor. Unii ageni citotoxici pot dezvolta toxiciti particulare asupra celulelor progenitoare hematopoietice, ceea ce poate afecta mobilizarea acestora. Ageni cum sunt melphalanul, carmustina (BCNU) i carboplatinul, administrai o perioad lung, naintea mobilizrii celulelor progenitoare, pot reduce colecia de progenitori. Astfel, administrarea acestor droguri cu Neupogen, este eficient pentru mobilizarea progenitorilor. Cnd se intenioneaz obinerea mobilizrii, ea trebuie programat la nceputul tratamentului. O atenie deosebit trebuie acordat pacienilor, n aa fel nct mobilizarea s se efectueze naintea administrrii dozelor mari de citostatice. Dac nu se obin coleciile dorite, se iau n conside rare forme alternative de tratament, fr suport de celule progenitoare. Evaluarea coleciilor de celule progenitoare: Pentru evaluarea coleciilor colectate de la pacienii tratai cu Neupogen, o atenie deosebit se acord metodei cantitative. Rezultatele analizei flow-citometrice a celulelor CD34 variaz n funcie de metodologia folosit i recomandrile de numr bazate pe studiile altor laboratoare. Analiza statistic a relaiei dintre numrul de celule CD34+ reinfuzate i rata refacerii trombocitelor dup o doz mare de citostatice, indic o relaie complex, dar continu. Numrul minim de celule CD34+ nu este nc bine definit. Recomandarea de minimum > 2 1 milion celule CD34+/kg se bazeaz pe experiena publicat, ca rezultat al refacerii hematopoietice adecvate. Refacerea este invers proporional cu cantitatea colectat. Alte precauii speciale. Monitorizarea densitii osoase poate fi util pentru detectarea procesului osteoporotic la pacienii cu Neupogen, mai mult de ase luni. Nu s-a administrat Neupogen la pacieni cu afectare serioas renal sau hepatic, deci, nu se poate face o recomandare, n aceste situaii. Nu s-a studiat nici efectul acestui produs la pacienii cu numr redus de progenitori mieloizi. Neupogen acioneaz n principal pe precursorii neutrofilelor, crescnd numrul acestora. Astfel, la pacienii cu puini progenitori mieloizi (dup radio i chimioterapie intense), creterea neutrofilelor este diminuat. Nu s-a stabilit efectul medicamentului asupra reaciei gref contra gazd, la transplantai. 187

Sarcin i alptare: Nu s-a stabilit nc efectul asupra femeilor nsrcinate. Studiile pe oareci i obolani nu au artat dac Neupogen este teratogenic. La oareci, s-a dovedit un efect abortiv, dar fr malformaii. n sarcin, trebuie bine cntrit efectul benefic asupra riscului pentru ft. Nu se cunoate dac Neupogen se excret n laptele matern. Neupogen nu se recomand la femeile care alpteaz. - efecte secundare: La pacienii aflai sub chimioterapie. Administrarea de Neupogen la doze standard este asociat frecvent cu durere osteo-muscular. Aceasta este uoar sau moderat (10%), doar ocazional sever (3%) i este tratabil prin analgezice uzuale. Efecte adverse mai puin frecvente sunt tulburrile urinare (n special disuria uoar sau moderat). Scderea pasager a presiunii arteriale, fr s necesite tratament, a fost raportat doar ocazional. Creterea reversibil, dependent de doz, uoar sau moderat a nivelului lDH, FA, acidului uric GPT apare frecvent. La mai puin de 5% din pacienii tratai cu Neupogen, se observ un nivel al globulelor albe de 100 1 miliard/l, la doze peste 0,3 MU (3 mcg) /kg/zi. Nu s-au raportat efecte adverse legate de aceast valoare a leucocitelor. n studiile randomizate, Neupogen nu a crescut incidena efectelor adverse asociate chimioterapiei. Efectele adverse ale combinaiei Neupogen/chimioterapie i placebo/chimioterapie, sunt la fel de frecvente, manifestate prin grea, vom, alopecie, diaree, oboseal, anorexie, mucozit, cefalee, tuse, rash, toracalgie, slabiciune general, uscciunea gurii, constipaie i dureri difuze. Tulburri vasculare (boal veno-oclusiv i modificri de volum) au fost raportate ocazional la pacienii supui dozelor mari de citostatice dup transplant autolog medular. Asociaia cauzal cu Neupogen nu este nc stabilit. Simptome sugestive de tip alergic sunt rar semnalate, aproximativ jumtate din ele, fiind legate de doza iniial. Simptomele survin mai frecvent dup administrarea i.v. n unele cazuri, reluarea dozelor duce la recurena simptomelor. La pacienii cu NCS. Reaciile adverse legate de terapia cu Neupogen la pacienii cu NCS au fost raportate i, la unii, frecvena scade n timp. Cele mai frecvente efecte adverse date de Neupogen au fost durerea osoas i osteo-muscular. Alte efecte sunt splenomegalia, progresiv n majoritatea cazurilor, i trombocitopenia. Cefaleea i diareea survin la nceputul tratamentului cu Neupogen, n 10% din cazuri. Anemia i epistaxisul apar cu aceeai inciden, dar, dup administrare ndelungat. Creterea pasager fr simptome clinice a fost detectat la LDH, FA i acidul uric. Scderea glicemiei, este moderat. Alte efecte adverse raportate n < 2% din cazuri au fost: reacii la locul injeciei, cefalee, hepatomegalie, 188

artralgie, alopecie, osteoporoz i rash. n cazul injectrii un timp mai ndelungat s-a observat vasculita cutanat n 2% din cazurile de NCS. Hematuria/proteinuria au fost rar semnalate. Supradozare: Nu s-au stabilit efectele supradozrii de Neupogen. Stoparea terapiei cu Neupogen duce la o scdere cu 50% a neutrofilelor circulante n decurs de 1-2 zile, cu revenirea la normal n 1-7 zile. Atenie: Incompatibiliti: Neupogen nu se dilueaz n soluii saline.

8. Medicamentele hemostatice
Hemostaticele sunt medicamente capabile s opreasc sngerarea. Efectul lor se datoreaz fie influenrii vaselor sanguine- vasoconstricie, creterea rezistenei capilare, fie favorizrii procesului de coagulare. Unele hemostatice au aciune local, pe suprafeele sngernde, altele se administreaz pe cale general, pentru efectul lor sistemic.

1. Hemostaticele folosite local

Adrenalina n soluie 1 aplicat pe suprafeele sngernde, poate controla hemoragiile capilare, datorit aciunii vasoconstrictoare. Se folosete n caz de epistaxis, plgi sngernde, extracii dentare rtc. Preparate cu activitate tromboplastinic- pulbere sau soluie de tromboplastin, venin de viper- aplicate local, au efect hemostatic local, favoriznd formarea cheagului de fibrin. Fibrina uman, sub form de burete mbibat cu soluie de trombin, se aplic pe plgile chirurgicale sngernde. Sngele venit n contact cu trombina coaguleaz n matricea de fibrin. Buretele poate fi lsat pe loc cznd cnd se sutureaz plaga, deoarece se absoarbe. Gelatina, sub form de burete, acioneaz similar fibrinei.

2. Hemostaticele folosite sistemic

189

Hemostaticele active pe cale general i datoreaz efectul corectrii unor deficiene ale proceselor coagulrii, mpiedicrii fibrinolizei sau consolidrii peretelui capilar, Vitamina K1 (fitomenadiona) - aciune terapeutic: vitamina K natural, acioneaz antihemoragic prin perfectarea sintezei hepatice a protrombinei i a altor factori ai coagularii (VII, IX si X); efectul este relativ rapid -se instaleaz n 3-4 ore i are effect intens i prelungit. - indicaii: K; n boala hemoragic la nou-nscut, n cursul tratamentului cu salicilai, n icterul obstructiv, n bolile hepatice (eficacitatea este slab) sau intestinale, n cazul folosirii intoxicaie acut cu anticoagulante cumarinice; profilactic sau curativ n alte sngerri prin hipoprotrombinemie sau hipovitaminoza

ndelungate de antibiotice administrate oral. - mod de administrare: La aduli, obinuit intramuscular 5-40 mg o dat pe zi (n funcie de gravitate); n urgene, intravenos, foarte lent, 2-10 mg/zi (n intoxicaia acut cu cumarinice se pot injecta pn la 40 mg/zi)La nou-nscui i sugari, curativ, intramuscular 1-2 mg/zi; profilactic, intramuscular 0,52 mg, oral 1-2 mg (n boala hemoragic). Dozarea poate fi controlat prin timpul Quick sau prin trombotest. reacii adverse: injectarea intravenoas rapid poate provoca congestia feei, sudoraie, senzaie de constricie toracic, dispnee, cianoz, tahicardie, colaps, chiar accidente letale; foarte rar intoleran, cu fenomene de oc; la nou-nscuti fitomenadiona poate fi cauza de hiperbilirubinemie (rareori). contraindicaii: intolerana la fitomenadiona (atenie la simptomele de oc); pruden la nou-nscui i la sugari. Soluia injectabil de fitomenadiona nu trebuie amestecat cu alte soluii pentru injectare sau perfuzie. Aprotinina (ketain, trasylol) - aciune terapeutic: aprotinina este un inhibitor al proteinazei.

190

Prin formarea de complexe de inhibitori de enzime stoechiometric reversibile, aprotinina acioneaz ca inhibitor pentru tripsina uman, plasmin, kalikrein plasmatic i kalikrein tisular. Aprotinina formeaz legturi nu numai cu moleculele libere de enzime, dar i cu enzimele deja legate, atunci cnd centrul activ al enzimei este nc accesibil. n acest fel aprotinina inhib att plasmina liber ct i complexul plasmin - streptokinaz format cu un intermediar n timpul terapiei trombolitice cu streptokinaz. indicaii: trasylol este utilizat n tratamentul i profilaxia tulburrilor n care este necesar inhibarea enzimelor proteolitice (ca tripsina, plasmina, kalikreina plasmatic i tisular). Hemoragia prin hiperfibrinoliz aprut posttraumatic i postchirurgical (obstetricginecologie sau n timpul circulaiei extracorporale). Complicaii n terapia trombolitic (streptokinaz, urokinaz, alteplaz). - contraindicaii: hipersensibilitate la aprotinin. Sarcin i alptare: nu se cunoate nici un efect teratogenic sau embriotoxic ; totui n concordan cu regulile generale ale folosirii produselor farmaceutice n timpul sarcinii, Trasylol trebuie utilizat numai n primele trei luni de sarcin dup o evaluare atent a riscului/beneficiilor. Nu sunt disponibile studii despre utilizarea Trasylol n timpul lactaiei. Totui pentru c aprotinina nu este biodisponibil dup administrarea oral, cantitatea care ar trece n laptele matern nu va avea vreun efect asupra copilului. - precauii speciale: orice administrare a Trasylol-ului pacienilor crora le-a mai fost administrat aprotinin n trecut necesit o evaluare atent a raportului riscuri/beneficii datorit posibilitii apariiei unor reacii alergice. n cazul unei reexpuneri cunoscute sau suspectate la aprotinin sunt recomandate urmtoarele msuri profilactice: administrare i.v. a unui antagonist H1 (ex. clemastin) i a unui antagonist H2 (ex. cimetidin) cu 15 minute naintea administrrii de Trasylol. Trebuie administrai 0,5 ml (10 000 KIU) de Trasylol n timpul de observaie de 10 minute, naintea dozei principale de Trasylol (vezi Mod de administrare). Totui, chiar i dup administrarea unei doze iniiale de 1 ml, doza terapeutic poate provoca o reacie anafilactic. Dac aceasta survine, perfuzarea aprotininei trebuie ntrerupt imediat, iar tratamentul standard pentru anafilaxie trebuie aplicat. S-a raportat o cretere a insuficienei renale i a mortalitii comparnd istoric grupele de vrst, corespunztoare n cazul pacienilor tratai cu aprotinin n timpul by-pass-ului cardiopulmonar cu stop circulator hipotermic marcat n timpul operaiei aortei toracice. Trasylol trebuie utilizat cu precauie extrem n aceste circumstane. Anticoagularea 191

adecvat cu heparin trebuie s fie asigurat. Utilizarea n cazul circulaiei extracorporale: Metoda in vitro pentru a determina gradul anticoagulrii n sngele heparinizat poate fi denaturat n prezena aprotininei, cnd celita este folosit ca activator de contact rezultnd un timp de activare a sngerrii (ACT) mult mai lung. Nu se observ nici o prelungire a ACT cnd caolinul este utilizat ca agent activator de contact. De aceea, se recomand pentru pacienii n tratament cu aprotinin, naintea by-pass-ului cardiopulmonar, o doz standard de heparin (ex. 300 KIU/kg corp) n funcie. Pe durata by-pass-ului cardiopulmonar heparinizarea trebuie controlat printr-o metod care s nu fie afectat de prezena aprotininei. La pacienii tratai cu Trasylol, neutralizarea heparinei prin protamin dup ntreruperea by-pass-ului cardiopulmonar, trebuie s se bazeze pe proporia fix ntre cantitile de heparin administrat sau poate fi controlat prin metoda tratrii cu protamin. reacii adverse: Posibile reacii anafilactice i anafilactoide; reacii de hipersensibilitate, incidena reaciilor alergice/anafilactice - fr nici o premedicaie profilactic - poate atinge 5%. Chiar i un al doilea tratament cu aprotinin este tolerat fr simptome, dar o administrare ulterioar poate conduce la reacii alergice grave i reacii anafilactice. Simptomele anafilactice/anafilactoide pot cuprinde: eritem facial, urticarie, prurit, grea, scderea brusc a tensiunii, tahicardie sau bradicardie, obstrucia cilor respiratorii, hipertensiune grav, oc anafilactic. Dac reaciile de hipersensibilitate au loc n timpul injectrii, perfuzrii, administrarea trebuie ntrerupt imediat. Tratamentul standard de urgen poate fi necesar: epinefrin, substituie de volum, corticosteroizi. Creteri tranzitorii ale creatininei serice au fost observate n studiile clinice, dar neavnd relevan clinic. ntrun studiu clinic despre o operaie repetat de by-pass coronarian/arterial s-a observat o cretere a infarctelor miocardice perioperatorii, nefatale n grupul tratat cu aprotinin n comparaie cu placebo. S-a sugerat c heparinizarea inadecvat a contribuit la acest rezultat, dar acest studiu nu a mai fost confirmat de alte experimente; reacii locale tromboflebitice (dup injectare/perfuzare). - mod de administrare: datorit riscului reaciilor alergice sau pseudoalergice, o doz de 0,5 ml (10 000 KIU) trebuie ntotdeauna administrat cu cel puin 10 minute naintea restului dozei. Dac nu apar accidente dup aceast doz iniial, trebuie s urmeze o doz terapeutic; hemoragia hiperfibrinolitic: iniial 500 000 KIU; apoi 200000 KIU la fiecare 4 ore. Copiilor trebuie s li se administreze doze n funcie de greutatea corporal, n general 20 000 KIU/kgcorp/zi; tulburri hemostatice (obstetric/ginecologie); Iniial: 1 000 000 KIU, doz 192

urmat apoi de 200 000 KIU/or, pn cnd hemoragia nceteaz; chirurgia cardiovascular cu circulaie extracorporal: Pentru aduli: se administreaz o doz de 2 milioane KIU prin injectare/perfuzare lent i.v., la 20 min dup inducerea anesteziei i prioritar sternotomiei. Alte 2 milioane KIU trebuie adugai mainii plmn-inim. Perfuzarea iniial este urmat de administrarea unei perfuzii continue de 500 000KIU/or pn la sfritul operaiei. ntr-o serie de studii clinice jumtate din dozajul descris anterior s-a dovedit eficace fr alte avantaje n sigurana administrrii oferit de doza ntreag. La pacienii pretratai cu acid acetilsalicilic, dozajul complet a rezultat prin diminuarea necesarului de transfuzie la unul compatibil cu regimul cu doza njumtit de transfuzie. n general, administrarea aprotininei nu va depi 6 ore de perfuzie n timpul interveniilor chirurgicale. Experiena clinic sugereaz c pacienii cu funcie renal afectat nu necesit o ajustare special a dozei. Trasylol trebuie administrat lent pacienilor prin injectare i.v. sau perfuzare (maximum 5-10 ml/min). Carbazocroma (adrenostazin) - aciune terapeutic: hemostatic prin creterea rezistenei capilare. - indicaii: profilaxia i tratamentul strilor hemoragice prin fragilitate capilar: purpur idiopatic, hemoragii retiniene, telangiectazie familial, epistaxis, hemoptizii; pre- i postoperator n chirurgia otorinolaringologic, n interveniile pe prostat i n alte intervenii chirurgicale. - mod de administrare: intramuscular, 1-3 fiole (fl a 5 ml). - reacii adverse: injecia este dureroas. - contraindicaii: nu se foloseste (este ineficace) n hemoragiile masive prin rupturi de vase mari; nu se injecteaz n aceeai sering cu vitamina C (incompatibilitate).

9. Medicaia antifibrinolitic
Aceast grup cuprinde medicamente utile pentru tratamentul i profilaxia efeciunilor tromboembolice. Medicamentele antitrombotice intervin la nivelul plachetelor, al proteinelor coagulrii sau al sistemului fibrinolitic, fiind indicate difereniat n trombozele arteriale, trombezele venoase, trombezele intracardiace sau coronariene, n funcie de mecanismul fiziopatologic al procesului trombogen.

193

Medicamentele inhibitoare ale funciilor plachetare- antiagregantele

i alte

plachetare
Antiagregantele plachetare sunt medicamente capabile s inhibe agregarea coagulare. Inhibarea funciilor plachetare se manifest prin: - prelungirea timpului de sngerare - mpiedicarea adeziunii i agregrii plachetelor - prelungirea vieii acestora (scurtat n bolile tromboembolice). Antiagregantele plachetare sunt indicate mai ales pentru profilaxia trombozelor arteriale, caracterizate prin formarea trombusului plachetar la nivelul andoteliului vascular lezat. Aspirina: determin acilarea ireversibil a cox (ciclooxigenaza), ceea ce duce la scderea sintezei de tromboxan A2. n doze mici, cox plachetar e mai sensibil dect cox endotelial. Placheta, fiind anucleat, odat distrus, cox nu se mai refac i placheta respectiva nu mai elibereaza TX (tromboxan). n doze mari, inhib constant i cox endotelial. - indicaii: - boala coronarian ischemic: angina stabil, infarct miocardic acut; - bolnavi ce au avut un accident vascular ischemic: accident tranzitoriu - purttori de valve, altele dect metalice (anticoagulante); - post by-pass. Reaciile adverse i contraindicaii sunt iritaie gastric, reacii alergice, hemoragii (mai ales n asociere cu anticoagulante). Doza : 75 325 mg/zi ~ cp / zi. Dipiridamol (persantin): are efect antiagregant modest, folosit n doze mari crete sinteza de AMPc i calciu intraplachetar, dar are efect mai sczut ca aspirina. Produce uoar vasodilataie coronarian pe arterele normale; n criza de angin pectoral apare fenomenul de furt = sngele e deviat i se agraveaz angina. Se administreaz persoanelor cu alergie la salicilai, intolerana la aspirina. 194 funcii ale plachetelor, responsabile de fomarea trombusului alb sau acre intervin n

Doza: 50 mg de 3 ori/zi; dup studii, s-a acceptat doza de 75 mg de 3 ori/zi. Fenomenul de furt apare mai ales n administrarea intravenoasa n accidente ischemice tranzitorii. Reacii adverse: flush, rush, uoar hipotensiune, tulburri gastrointestinale uoare. Sulfinpirazona (anturan): inhib ciclooxigenaza (cox), dar nu complet, avnd proprieti antiagregante, dar fiind puin folosit n acest scop. E i uricozuric, de aceea este folosit n tratarea artropatiei gutoase. E greu suportat. Doza : 800 mg/zi, n 4 prize. D frecvent reacii de intolerant gastrointestinal (pirozis, grea, diaree). Doza administrat e la limita superioara a suportabilitatii i la cea minim a efectului. Afecteaz i functia renala (nu se administreaza n insuficiena renal). Contraindicaii: litiaza uric, ulcer. Ticlopidina (ticlid): e un medicament eficient, inhib ireversibil activarea glicoproteinele II b III a. Doza: 25o mg de 2 ori/zi. Efecte secundare: tulburri gastrointestinale (microhemoragii digestive, rareori ulcer, fenomenele fiind mai uoare dect la administrarea de aspirina), neutropenie (de 1 %) reversibil care apare n primele 3 luni de la nceputul tratamentului; de aceea se repet hemoleucogramele la 2 sptmni, pn la sfritul lunii a treia.

2. Anticoagulante:
Anticoagulantele sunt medicamente care mpiedic procesul coagulrii, acionnd la nivelul sistemului plasmatic responsabil de geligicarea sngelui. Ele sunt utile ndeosebi n tromboza venoas, unde fenomenul principal este formarea trombusului de fibrin. Sunt indicate att pentru profilaxia primar, oprind generarea trombozei, ct i pentru profilaxia secundar, oprind extinderea cheagului i evitnd accidentele embolice. De asemenea se folosesc la purttorii de valvule carediace proteice (de preferin n asociere cu plachetarre). Complicaia major este reprezentat de hemoragiile, care survin n caz de supradozare, dar i la dozele obinuite, la bolnavii cu insuficien hepatic sau insuficien renal. Riscul este mult crescut n prezena unor deficiene ale hemostazei. a. Anticoagulante acute:

195

Heparina clasic: este o mucopolizaharid anionic ce recunoate ca mecanism de aciune cuplarea cu antitrombina III (anticoagulant natural), crescnd de 1000 de ori proprietile anticoagulante ale antitrombinei III. Acioneaz pe factorii VII , IX , II . Acioneaz pe factorii activai, att n vivo ct i n vitro. Are structur polar, de aceea nu se absoarbe i e distrus de sucurile gastrice, nu traverseaz bariera hematoencefalica i nici placenta, putndu-se administra gravidelor care fac tromboflebite profunde. Are efect antitrombocitar prin inhibarea agregrii plachetelor, indus de trombin. Complexul heparina antitrombina III acioneaz doar pe trombina libera. Clarific plasma lipemica prin activarea lipoproteinlipazei. Se leag de endoteliu, proteine plasmatice i macrofage, apoi se elimin renal. De aceea nu se administreaz n insuficiete renale. Administrare: intravenos: perfuzie continu sau intermitent. Subcutanat: heparina sodica i heparina calcic. Administrarea subcutanata e foarte dureroas; se d profilactic n tromboflebite profunde i trombembolism pulmonar, n intervenii chirurgicale pe micul bazin cnd riscul trombogen este crescut. Doza administrat subcutanat: 5.000 10.000 U.I. Dozele pentru administrare intravenoas: n perfuzie continu : 1000 U.I./ ora i se urmrete bolnavul. Se mai pot administra 5000 UI, la 4 ore. - indicaii: avnd aciune rapid i durat sczut, se d n: - tromboza a venelor superficiale (la inceput) - infarct miocardic acut, angin instabil - tromboembolie pulmonar - reacii adverse: hemoragie; se folosete ca antidot sulfatul de protamina, n perfuzie lent, 1 mg la 100 UI heparin - trombocitopenie: reversibil - tromboze paradoxale datorit modificrii trombocitelor - alergie - osteoporo, mai ales administrat timp ndelungat gravidelor.

196

Heparine cu masa moleculara mica: dalteparina (fragparina), enoxaparina (flexana), nadroparina (fraxiparina), remiparina. Dalteparina se folosete n tratamentul infarctului miocard acut, angina instabil, tromboza a venelor profunde (n acest caz, poate fi folosit i profilactic). Se administreaz subcutanat de 2 ori pe zi (timpul de njumtire i biodisponibilitatea sunt superioare celor ale heparinei). Are mecanism de aciune ca heparina clasic, dar direcionat mai mult pe factorul X. b. Anticoagulante cronice: Se mai numesc i cumarinice sau antivitamina K. Ele inhib transformarea formei oxidate a vitaminei n forma redus, prin inhibarea epoxireductazei. Sunt active pe cale oral. Doar n vivo inhib sinteza factorilor de coagulare sintetizati la nivel hepatic (VIII, IX, X, II). Trombostop (acenocumarona) Warfarina (mai ales in SUA) :timpul de njumtire e mai mare. Traverseaz bariera hematoencefalic i placenta (contraindicat gravidelor). Se leag procentual mai mult de proteinele plasmatice. Are timp de laten mai mare (timpul de laten este egal cu timpul de via al factorilor coagulrii deja activai); are durat de aciune prelungit. Se determin timpul Quick (care trebuie s fie de dou ori valoarea martor), activitatea protrombinica (30 40 %). Indicaii: tromboza venelor profunde, infarct miocardic acut, trombembolism pulmonar (6 luni ), fibrilaie atrial cu stenoz mitral, fibrilaie atrial ce va fi convertit. Reacii adverse: Sngerare: ca antidot se administreaz vitamina K fiola de 10 mg injectat intravenos lent (pentru c poate determina moarte subit), dar totui hemoragia va dura ceva timp (minim 7 8 ore). Se mai administreaz plasma proaspat congelat i crioprecipitat. Rar, se ntmpl necroza esutului gras din zona perfuziei, cu apariia de microtromboze (medicamentul mai inhib i proteinele C si S) La ft, n primul trimestru, medicamentul e teratogen, afecteaz mai ales oasele iar n ultimul trimestru, exist risc hemoragic. Contraindicaii: sarcin, ulcer, alptare, diateze hemoragice. Interactiuni medicamentoase: 197

3. Fibrinoliticele
Medicamentele fibrinolitice sunt capabile s lizeze cheagul de sg.. ele favorezez formarea plasminei, fiind active ndeosebi n interiorul cheagului, care protejeaz plasmina de antiplasminele circulante. Sunt indicate n cazuri selecionate de infarct miocardic acut, embolie pulmonar grav, tromboze venoase profunde severe, tromboze arteriale la nivelul membrelor (atunci cnd intervenia chirurgical nu este posibil).trebuie administrate precoce deoarece cheagurlile vechi sunt puin influenate, iar ischemia trebuie evitat. Alteplaza (tPA, rtPA), Streptokinaza, Urokinaza, Amistreplaze toate acestea determin liza cheagului de fibrin prin activarea sau stimularea plasminei. Alteplaza este o enzim natural ce se leag de fibrin, la suprafaa trombului i determin transformarea plasminogenului n plasmin. E tromboselectiv. Indicaiile ateplazei sunt trombus arterial recent (infarct miocardic acut, trombembolism pulmonar) adic la maxim 6 8 ore dup apariia lui. Contraindicaii sunt traumatisme recente, intervenii chirurgicale recente, accident vascular recent, Hta sever, ulcer, 30 minute dup masajul cardiac, intolerana la glucoz. Streptokinaza nu are efect direct pe plasminogen dar l activeaz. Contraindicaii: infecie recent streptococicReacii adverse: alergie, hta sever. Urokinaza se obine din culturi celulare renale umane; activeaz direct plasminogenul. Reaciile adverse sunt mai uoare. Amistreplaze sunt constituite dintr-un amestec de streptokinaza i plasminogen; se poate administra o injecie la domiciliu.

198

6. Medicaia sistemului digestiv

1. Antiulceroasele
Cuprinde medicamente utile pentru tratamentul ulcerului gastric sau duodenal. Cauzele leziunii ulceroase sunt pe deoparte creterea secreiei de HCl, iar pe de alt parte, scderea cantitii de mucus care protejeaz mucoasa gastric sau duodenal. Dac ulcerul apare unde exist HCl n cantitate mare, atunci nlturarea lui duce la vindecarea ulcerului. Exist 3 clase de medicamente : Antiacide reacioneaz chimic cu HCl i l neutralizeaz. Antisecretoare scad secreia de HCl. Protectoare ale mucoasei (citoprotectoare) protejeaz mucoasa gastric sau duodenal de agresiunea HCl i pepsinei.

1. Medicamente antiacide

199

Sunt substane chimice simple care neutralizeaz HCl. Se folosesc compui de Ca2+ (oxid de Ca), de Mg (hidroxid de Mg, oxid de Mg, carbonat de Mg, trisilicat de Mg), de Al (hidroxid de Al), de Na (bicarbonat de Na). Aceti compui scad aciditatea gastric i favorizeaz vindecarea. Se clasific dup mai multe criterii : dup rapiditatea de reacie : - antiacide rapide sunt cele solubile (de ex. bicarbonatul de Na). - antiacide lente sunt cele greu solubile (compui de Ca, Al, Mg). - n funcie de capacitatea de a alcaliniza coninutul gastric : - antiacide neutralizante care nu cresc pH-ul mai sus de 7. - antiacide alcalinizante n cantitate mare pot crete pH-ul mai sus de 7 (bicarbonatul de Na). - n funcie de capacitatea de a produce modificri sistemice de pH : - antiacide sistemice sunt cele care se pot absorbi (bicarbonatul de Na). - antiacide nesistemice (celelalte). Latena efectului este scurt (sub 30 de min.). Doza de antiacid se poate calcula n funcie de cantitatea de HCl secretat de bolnav. n mod normal, indiferent de antiacidul utilizat, 140 mEg sunt capabili s neutralizeze acidul clorhidric secretat pe parcursul a 2 ore. Durata efectului acestor medicamente depinde de timpul ct rmn n stomac. Efectul este variabil, n funcie de tranzitul gastric al pacientului. La cei la care tranzitul este mai rapid, durata efectului este mai mic, n timp ce la cei la care tranzitul este mai sczut, durata efectului crete. De obicei se practic asocierea antiacidelor cu parasimpatolitice (pentru ncetinirea tranzitului). Preparatele antiacide se administreaz singure sau se asociaz ntre ele n funcie de ce alte efecte adverse au . De obicei modific motilitatea tubului digestiv: compuii de Ca i Al au efect constipant, n timp ce compuii de Mg, efect laxativ. Formulele magistrale asociaz antiacide cu efect constipant cu antiacide cu efect laxativ. n prezent, exist preparate industriale care conin diveri compui cu aciune antiacid n diferite proporii, astfel nct s nu modifice tranzitul. Bicarbonatul de sodiu se administreaz n doze mici pentru a nu produce efecte sistemice legate de pH (riscul de alcaloz este crescut cnd se administreaz ndelungat n

200

doze mari). Bioxidul de carbon care se elibereaz n urma reaciei poate da balonare i eructaii. Acioneaz de regul pe perioada a 2 ore se administreaz la 1 or dup mas cnd secreia de HCl este maxim, apoi se administreaz alt doz la 3 ore dup mas (la 2 ore dup prima administrare). Srurile de calciu pot produce pe termen lung hipercalcemie, stri de nefrocalcinoz, calculi renali. Magneziul se absoarbe puin ; totui, dac bolnavul prezint fenomene de insuficien renal, Mg se poate acumula n organism provocnd fenomene de deprimare nervoas central. Antiacidele au o serie de avantaje : sunt bine suportate, sunt real eficace i sunt foarte ieftine. n practica medical actual sunt puin folosite datorit incomoditii lor (este dificil de administrat pe o perioad lung de timp datorit intervalelor frecvente la care trebuiesc administrate).

2.
a.

Antisecretoare
Parasimpatolitice avnd n vedere c parasimpaticul (PS) are efect stimulator

asupra secreiei de HCl, administrarea de medicamente parasimpatolitice duce la scderea secreiei de HCl. Exist 3 faze ale digestiei gastrice : cefalic provocat de vzul, mirosul sau/i gndul legate de alimente ; este aflat sub control nervos vagal. - gastric provocat de contactul stomacului cu alimentele, iar controlul este mixt (nervos i umoral). - intestinal controlul este dominant umoral. Parasimpatoliticele (atropina) scad secreia gastric, n special n faza cefalic i gastric, i influeneaz puin faza intestinal. Parasimpatoliticele se administreaz nainte de mas.

201

Parasimpatoliticele au o serie de dezavantaje : uscciunea gurii, tulburri de vedere, tahicardie, constipaie,ngreuneaz evacuarea stomacului prin creterea tonusului sfincterului piloric i prin scderea motilitii gastrice. Se fac asocieri ntre atropin i antiacide : parasimpatoliticele acioneaz nainte de mas i n timpul fazei gastrice, n timp ce antiacidele scad secreia de HCl din timpul fazei intestinale. Pe de alt parte, datorit faptului c parasimpatoliticele mpiedic evacuarea gastric se prelungete durata de aciune a antiacidelor. Exist compui de sintez care nu se absorb n tubul digestiv : sunt parasimpatolitice cu structur cuaternar de amoniu (Propantelin, Metantelin, Butilscopolamin). Sunt bine suportate i singura reacie advers pe care o mai au este contipaia. Pirenzepina (Gastrozepin) se absoarbe puin i este un antisecretor cu aciune selectiv acioneaz asupra subpopulaiei de receptori M 1 pe care-i blocheaz selectiv, i nu produce nici reacii adverse de tip atropinic, nici constipaii. Dozele mari blocheaz toi receptorii muscarinici, ducnd la efecte adverse de tip atropinic. Parasimpatoliticele sunt eficace n ulcerele cu hipersecreie moderat. b. Blocantele receptorilor histaminergici H2 (Cimetidin, Ranitidin, Famotidin).

Blocarea acestor receptori duce la scderea secreiei de HCl att n fazele controlate prin mecanism nervos, ct i n cele controlate umoral. Efectul acestor medicamente este mai intens. Statistic, procentul de vindecri este mai mare dect cel al vindecrilor cu antiacide i parasimpatolitice. n cazul ulcerelor obinuite, efectele antiacidelor sunt similare cu efectele medicamentelor care inhib receptorii histaminergici H2, dac se administreaz suficient de des i n cantitate suficient de mare. Pentru ulcerele cu hipersecreie de HCl mrit, efectele blocantelor H 2 sunt net superioare fa de antiacide. Alte avantaje ale utilizrii antihistaminergicelor : nu modific evacuarea stomacului pot fi administrate i la bolnavii cu esofagit de reflux (parasimpatoliticele, ngreunnd evacuarea stomacului, sunt contraindicate la aceti bolnavi) se administreaz comod ( Cimetidina de 4 ori/zi ; Ranitidina de 2 ori/zi, dimineaa i seara, iar ca tratament de ntreinere se administreaz 1 dat /zi, seara, nainte de culcare). 202

Sunt bine suportate, n general. Pot aprea fenomene de diaree, datorit unei creteri compensatorii de gastrin. S-au semnalat fenomene de ginecomastie la brbai, frecvent la Cimetidin i foarte rar la Ranitidin i Famotidin. Cimetidina poate avea efect inhibitor enzimatic se impune pruden la asocierea cu Teofilin, antibiotice macrolide, anticoagulante cumarinice, Fenitoin. n cazul administrrii ndelungate a blocantelor H2 histaminergice, exist 2 riscuri teoretice, nedemonstrate prin exemple n practica medical : Scderea secreiei de HCl este att de important, nct este posibil s dispar funcie stomacului de protejare fa de infeciile digestive. Astfel, pe termen lung, pot apare infecii enterale. Scderea secreiei de HCl duce la creterea reactiv a secreiei de gastrin ; celulele secretoare de gastrin (celulele G) prolifereaz existnd riscul de hiperplazie i dezvoltarea de cancere. Nu s-a citat nici un caz de cancer ca urmare a tratamentului cu aceste medicamente. Cimetidina este singurul medicament din aceast clas asupra cruia s-au fcut studii prin care s-a demonstrat c administrate pe o perioad lung de timp scade frecvena recderilor n ulcer. De obicei, este necesar biopsie gastric i numai dup aceea se urmeaz tratamentul antiulceros. Tratamentul antiulceros poate masca un eventual cancer i mpiedic diagnosticul precoce al lui. Acest lucru se ntmpl mai ales n cazul unui cancer gastric ulcerat dac tratm ulceraia, ea se poate vindeca iar simptomatologia dispare. c. Blocantele pompei de protoni

Sunt inhibitoare ale pompei ionice, care transform ionii H+ din snge n HCl, prin cuplarea cu ionii de Cl n canaliculele glandei secretoare. Omeprazolul derivat de benzimidazol, care nu este activ ca atare : devine cu att mai solubil cu ct pH-ul este mai acid. Acolo unde este aciditate maxim, se transform n forma activ care se fixeaz ireversibil de pompele de protoni. Dispariia efectului se produce prin sinteza de noi molecule cu valoare de pompe de protoni. Efectul este de lung durat peste 24 de ore (chiar pn la 3 zile). Inhib secreia de HCl att pe cea stimulat ct i pe cea bazal. Efectul este maxim.

203

Studiile efectuate au artat c pentru ulcerele medii obinuite efectul obinut este similar cu efectul inhibitorilor H2. Dar, au fost semnalate rezultate net superioare n caz de secreie exagerat de HCl (de exemplu n sindromul Zollinger-Ellison, discrimii, mastocitoz ). Sunt comod de administrat se administreaz o singur dat pe zi. Reaciile adverse sunt diaree, datorit creterii reflexe de gastrin. Aceste medicamente au 2 riscuri teoretice : Dispariia barierei antiinfecioase a stomacului. Risc de neoplazie. Durata administrrii este limitat nu trebuie s depeasc 2 sptmni. d. Inhibitorii anhidrazei carbonice Acetazolamida inhib anhidraza carbonic, enzim important n secreia ionilor H + . n tratament, se fac asocieri de acetazolamid cu antiacide. Reaciile adverse sunt astenie, somnolen, dureri musculare, parestezii ale extremitilor. Preparatul numit Ulcosilvanil conine 400 mg acetazolamid / comprimat ntr-o asociaie complex.

3. Protectoare ale mucoasei gastrice

Compuii de bismut (carbonat bazic de Bi, fosfat, subnitrat, subcitrat de Bi coloidal). Bismutul reacioneaz cu proteine ale mucoasei digestive formnd proteinatul de bismut care constituie o barier protectoare a mucoasei tubului digestiv ; astfel crete rezistena mucoasei la aciunea HCl. Srurile de bismut au i o capacitate slab de a neutraliza HCl. Au eficacitate comparabil cu antiacidele. Se utilizeaz i n tratamentul unor leziune ale mucoasei digestive n ansamblu. Dozele mici produc constipaie, iar dozele mari diaree. Coloreaz scaunul n negru, confundndu-se cu melena. Se administreaz n doze mici i pe perioade scurte. Se absoarbe n cantiti mici din tubul digestiv. Administrat n cantiti mari i mai ales la bolnavii cu insuficien renal se acumuleaz provocnd un sindrom neurologic grav encefalopatie mioclonic.

204

Sucralfat este un compus care ader intim de zona lezat formnd o barier n calea HCl i pepsinei ; formeaz un fel de pansament gastric. Este real eficace n ulcerele obinuite. Carbenoxolona este un alcaloid care stimuleaz secreia de mucus crescnd protejarea mucoasei i favoriznd vindecarea leziunilor ulceroase. Este real eficace, dar este foarte rar utilizat, deoarece are efect aldosteronic.

2. Stimulantele i substituientele secreiei digestive

1. Amarele sunt substane cu gust amar, ce stimuleaz reflex secreia salivar i

gastric. Se folosesc sub form de tincturi : Tinctura de cola conine cafein Tinctura de Genian Tinctura de China conine chinin Tinctura de nuc vomic conine stricnin (un alcaloid toxic nu trebuie administrat mai mult de 1 g tinctur / zi). Se administreaz nainte de mas, cte 10-12 picturi, pentru stimularea apetitului.

2. Substituientele secreiilor digestive :

Acidul clorhidric diluat (HCl) este un preparat oficinal ce conine10% HCl. - indicaii : n combaterea tulburrilor dispeptice, la bolnavii cu aclorhidrie. Se administreaz oral, cte 2-10 ml diluai ntr-un pahar cu ap. Amestecul obinut se bea cu paiul, pentru a nu evita contactul HCl cu dinii. Se mai poate administra i betain clorhidrat sau acidul glutamic clorhidrat, ce reacioneaz cu apa i elibereaz HCl. Pepsina este o enzim proteolitic a sucului gastric, ce poate fi asociat cu HCl. Pancreatina este un preparat ce conine enzime pancreatice : tripsin, lipaz,amilaz.

205

- indicaii : n tulburri dispeptice din cadrul insuficienei pancreatice exocrine. Mod de administrare. Pentru c enzimele pancreatice sunt inactivate de acidul clorhidric, se administreaz n timpul meselor sau se folosesc preparate enterosolubile. De asemenea, se mai pot asocia cu anticolinergice sau cimetidin. Preparate ce conin pancreatin : Triferment, Combizym, Cotazym, Nutrizym. Colereticele sunt substane ce stimuleaz producerea de bil n ficat. Acioneaz, probabil, osmotic. Ca substane coleretice se folosesc : Acizii biliari naturali i acidul dehidrocolic (obinut prin semisintez). Aceste substane produc o secreie biliar abundent, apoas = aciune hidrocoleretic. Sunt folosii pentru drenarea bilei i pentru splarea cilor biliare cnd acestea conin nisip sau calculi mici. Srurile biliare se mai folosesc n caz de deficit de bil, pentru a uura absorbia i digestia grsimilor (fistul biliar, colestaz). Utilizai timp ndelungat poate determina scderea rezistenei la agresiune a mucoasei esofagiene i gastrice. De asemenea, exist riscul de fenomene toxice n domeniul hepatobiliar. Acizii biliari i srurile biliare pot da, uneori, diaree. Acidul chenodezoxicolic este un acid biliar natural ce favorizeaz dizolvarea calculilor biliari de colesterol, prin solubilizarea acestuia. De asemenea, scade concentraia colesterolului n bil. Durata tratamentului este 6 luni 2 ani. Este indicat cnd intervenia chirurgical este contraindicat sau cnd simptomatologia este redus. Fenilpropanolul (Carbicolul) este un produs de sintez care are aciune coleretic slab i nu are efecte adverse.

3. Antivomitivele
Sunt medicamente capabile s nlture senzaia de grea i voma. Acestea acioneaz n special la nivelul centrilor nervoi implicaii n actul vomei (centrul vomei, zona chemoreceptoare declanatoare din bulb, nucleii vestibulari), interfernd cu aciunea unor mediatori chimici (dopamin, serotonin, histamin, acetilcolin). Clase de medicamente :

206

Neuroleptice n special fenotiazinele : Clorpromazina (Clordelazin, Largactil, Plegomazin) Proclorperazina (Emetiral). Tietilperazina (Torecan). Acestea acioneaz predominant la nivelul zonei chemoreceptoare declanatoare din bulb (prin antagonizarea dopaminei). - reacii adverse : somnolen, hipotensiune ortostatic. - contraindicaii : bolile hepatice, insuficiena renal, vrsta naintat, asocierea cu anestezice generale sau morfin, impun pruden. Metoclopramida (Primeran, Reglan) deprim zona chemoreceptoare declanatoare (prin antagonizarea dopaminei). De asemenea, stimuleaz peristaltismul gastric i relaxeaz sfincterul piloric este util n diskinezii digestive i pentru unele procedee diagnostice ( endoscopie, examen radiologic). Odansetron (Zofran) este eficace n vrsturile severe provocate de citostatice. Este anatgonist al serotoninei , care este eliberat sub aciunea citostaticelor. Scopolamina este anticolinergic i sedativ psihomotor. Este indicat n rul de micare, prin inhibarea unor receptori colinergici la nivelul nucleilor vestibulari. Antihistaminice : Prometazina (Romergan), Difenhidramina, Clorfeniramina, deprim centrul vomei i nucleii vestibulari. Sunt indicate n rul de micare, vrsturile din sarcin, vrsturile medicamentoase.

4. Laxativele i purgativele
Sunt medicamente ce favorizeaz eliminarea materiilor fecale. Diferena dintre laxative i purgative este urmtoarea :cu ajutorul laxativelor se elimin un scaun moale i format iar sub influena purgativelor se elimin scaune numeroase de consisten lichid sau semilichid. - mecanisme de aciune: Laxativele i purgativele acioneaz prin : stimularea direct a motilitii grbirea tranzitului intestinal creterea difuziunii i secreiei active a apei i electroliilor n intestin mresc coninutul n ap al materiilor fecale 207

reinerea apei n intestin prin fore hidrofile sau osmotice. nmuierea direct a scaunului. indicaii: n constipaia funcional, pentru a evita efortul de defecaie la bolnavii cu hernie, insuficien cardiac, boal coronarian, hemoroizi, fisuri anale i alte afeciuni anorectale, pentru pregtirea examenului radiologic, purgativele sunt folosite n unele intoxicaii alimentare sau medicamentoase, sau dup administrarea de antihelmintice (pentru eliminarea paraziilor intestinali). contraindicaii: utilizarea ndelungat poate duce la boala laxativelor : pierderi de ap, electrolii, vitamine, fenomene de colit; la bolnavii cu apendicit, sau n prezena durerilor abdominale; obstrucia intestinal Clase de medicamente: Laxativele de volum sunt reprezentate de fibrele vegetale nedigerabile i de coloizii hidrofili, care, n contact cu apa i mresc volumul i cresc coninutul colonului, stimulnd peristaltismul. Sunt indicate n : constipaia funcional, anorexie (nu exist aport suficient de fibre vegetale). Cele mai utilizate sunt : Metilceluloza, Carboximetilceluloza sodic, Agarul (geloza), seminele de in. Eliminarea scaunului se produce dup 1-3 zile. Purgativele saline sunt reprezentate de sruri ale unor substane , care, administrate oral, au efect laxativ sau purgativ, n funcie de doz. Mecanismul lor de aciune este reinerea apei prin osmoz. Apa reinut n intestin realizeaz un scaun lichid, de volum crescut, ceea ce determin secundar i creterea peristaltismului. Scaunul se elimin la 1-3 ore de la administrare. La doze mici apare efectul laxativ. - reacii adverse: soluiile concentrate sunt iritante producnd grea/vom, pot duce la deshidratare. Mg2+ din sulfatul de magneziu, poate produce deprimare central marcat dac nu este bine eliminat din organism (n insuficiena renal i la copii. 208

Na+ din sulfatul de Na+ poate fi duntor la bolnavii cu insuficien cardiac. Purgative iritante are aciune iritant asupra mucoasei colonului, stimulnd micrile propulsive datorit declanrii de reflexe mediate de plexul submucos. De asemenea, favorizeaz difuziunea i secreia electroliilor i a apei n intestin. indicaii : sunt utile cnd este necesar evacuarea rapid a intestinului. n constipaia obinuit este indicat numai n cazurile refractare la msurile igieno-dietetice i la purgativele de volum. contraindicaii : apendicita acut i abdomenul acut reprezint contraindicaii absolute. Uleiul de ricin n doze terapeutice provoac n 1-6 ore eliminarea a 1-2 scaune semilichide. Efectul se datoreaz acidului ricinoleic care se elibereaz sub influena lipazei pancreatice i acioneaz asupra intestinului subire, stimulndu-i peristaltismul. contraindicaii : rareori provoac colici intestinale. Poate declana travaliul la femeile nsrcinate , aproape de termen. Purgative antrachinonice Frangula provoac dup 6-8 ore eliminarea a 1-2 scaune moi sau semilichide, datorit unor compui antrachinonici care se elibereaz n colon sub influena florei intestinale. - indicaii : n cazuri de evacuare rapid a intestinului i n cazuri rebele de constipaie funcional. reacii adverse : folosirea prelungit poate provoca colit, pierderi de electrolii, vitamine i ap. Se elimin prin lapte produce diaree la sugari. Dantronul derivat antrachinonic de sintez cu proprieti asemntoare purgativelor antrachinonice. Fenolftaleina (Ciocolax) este un compus de sintez derivat din difenilmetan. Efectul este prelungit datorit intrrii n ciclul enterohepatic a unei pri de medicament. Coloreaz urina i fecalele n rou. Produce unoeri reacii alergice, mai ales erupii cutanate pigmentare. Oxifenisatina este un alt derivat de difenilmetan cu proprieti purgative. Poate afecta toxic ficatul.

209

Laxativele prin nmuierea scaunului uureaz progresia coninutului intestinal i nmoaie direct scaunul. Sunt de ales la persoanele care elimin greu scaunul : btrni, bolnavi la pat, n afeciunile anale acute (hemoroizi, fisuri anale) i n toate situaiile care impun evitarea efortului de defecare. Uleiul de parafin, administrat oral, nmoaie scaunul. Este nedigerabil i rmne n cea mai mare parte n intestin, ptrunznd eliminarea. n general este bine tolerat. Produce uneori prurit anal. Administrat ndelungat, interfer cu absorbia unor factori liposolubili, inclusiv a vitaminelor liposolubile. Se absoarbe n mici cantiti i se poate depune n ganglionii mezenterici i n esutul reticulo-endotelial (ficat, splin), unde provoac reacii granulomatoase. n bolul fecal, uurndu-i progresiunea i

5. Medicaia prokinetic
Cuprinde medicamente care stimuleaz motilitatea gastrointestinal, fiind utile n sindromul de hipomotilitate gastric, n esofagita de reflux i pentru examenul radiologic al tubului digestiv. Acioneaz prin antagonism central i periferic fa de dopamin i/sau prin mecanism colinergic periferic, la nivelul plexului mienteric. Metoclopramid este un antagonistdopaminergic, care are i proprieti stimulante colinergice. Grbete golirea stomacului i crete peristaltismul intestinului subire. Domperidona (Motilium) i Cisaprida sunt alte medicamente prokinetice.

6. Antidiareice
Sunt substane care acioneaz prin : reducerea peristaltismului (opioidele i anticolinergicele) i creterea protectoare). vscozitii coninutului intestinal (substane absorbante i

210

1 Opioidele
Reduc micrile peristaltice, producnd n schimb stimularea contraciilor segmentare i creterea tonusului sfincterelor. De asemenea, inhib reflexul anal de defecaie. Efectele sunt explicate prin : interferarea unor mecanisme colinergice i necolinergice (mediate de endorfine, serotonine) la nivelul plexului mienteric ; reducerea secreiilor biliare i pancreatice. n terapie se folosete tinctura de opiu ce conine 10 mg morfin la 1 g de tinctur sau la 56 de picturi (1 % morfin). Se administreaz cte 10-15 picturi de 3-4 ori /zi. - indicaii : diareea acut, ileostomie, colostomie. - reacii adverse : riscul apariiei dependenei. - contraindicaii : colita ulceroas i ocluzia intestinal. Alt opioid folosit este Codeina, avnd aceleai proprieti constipante ca i morfina, dar riscul de dependen este mult mai mic. Se administreaz 20-30 mg la 6 ore. Alte medicamente cu efect opioid antidiareic sunt Difenoxilatul i Loperamida (Imodiu). Acestea au aciune mai specific pe tubul digestiv i produc dependen.

2. Parasimpatoliticele
Atropina are aciune anticolinergic asupra tubului digestiv, inhibnd-i motilitatea. Se administreaz oral, cte 0,5 mg de 3-4 ori /zi. Se mai utilizeaz i ca extract de beladon, cte 30 mg, sau tinctur de beladon, cte 30-60 picturi. Butilscopolamina (Scobutil) i Propantelina au aciune mai electiv pentru tubul digestiv.

3. Antidiareice cu aciune absorbant i protectoare

Caolinul este silicat de aluminiu . Se administreaz cte 5-15 g, pe nemncate, n cazuri de diaree acut. Nu se asociaz cu alte medicamente pentru c micoreaz absorbia. Crbunele medicinal activat se administreaz cte 2-8 g /zi n diarei acute, flatulen. n doze mari este indicat n intoxicaiile cu medicamente administrate oral.

211

7. Antispastice
Antispasticele se mpart n 2 grupe : - antispastice parasimptolitice mpiedic influenele excitomotorii vegetative. - antispastice musculotrope acioneaz direct asupra musculaturii netede.

1. Antispastice parasimpatolitice
Aceste medicamente reduc tonusul i peristaltismul gastrointestinal, fiind util n ulcer i n afeciunile spastice ale tractului gastrointestinal. Atropina este un parasimpatolitic neselectiv, cu efect de 3-5 ore. Se administreaz : - injectabil subcutanat 0,5-1 mg sulfat de atropin - oral 0,3-1 mg de 3-4 ori/zi. Se mai folosesc extractul de beladon i tinctura de beladon. - reacii adverse : n doze mari apar : - uscciunea gurii - tulburri de vedere - dificultate n urinare (se contraindic n adenom de prostat). constipaie. Butilscopolamina bromur - este un derivat cuaternar de amoniu al scopolaminei se absoarbe puin. De aceea, se administreaz injectabil i.v. sau i.m. Preparatul Scobutil compus asociaz butilscopolamin cu un analgezic (Noramidopirin metansulfonat). Oxifenoniul i Propantelina elective dect atropina. sunt compui cuaternari de amoniu ce efecte mai

2. Antispastice musculotrope
Papaverina este un alcaloid izochinolonic din opiu, ce are proprieti antispastice i vasodilatatoare prin aciune musculotrop. Are eficacitate terapeutic redus. 212

Se administreaz oral , cte 100 mg de 3-5 ori /zi, sau injectabil subcutanat sau n perfuzie i.v. Injectarea i.v direct trebuie evitat datorit riscului de aritmii, bloc AV. Mebeverina este antispastic de sintez. Se administreaz oral i este bine suportat.

8. Antiflatulente
Sunt medicamente capabile s uureze eliminarea gazelor din stomac i intestin. Dimeticona (Ceolat) sau Simeticona are proprieti antiflatulente datorit modificrii tensiunii active a coninutului intestinal gazificat, cu consecine antispumante. Crbunele medicinal este puin eficace pentru combaterea flatulenei. Carminativele favorizeaz eliminarea gazelor din tubul digestiv. Se folosesc preparate vegetale : anason, ment etc. Efectul apare datorit unei aciuni iritante slabe la nivelul mucoasei ce are drept consecin stimularea slab a motilitii i relaxarea sfincterelor.

7. Medicaia aparatului urinar

Diureticele sunt medicamente capabile s creasc procesul de formare a urinii. Formarea urinii : - filtrare glomerular n capsula Bowman - reabsorbie tubular n tubul contort proximal, ansa Henle, tubul contort distal i tubul colector. - prin filtrare se formeaz aproximativ 180 l. urin primar / 24 h, din care se reabsorb aproximativ 179 l., astfel nct diureza este 1 l./24h. - creterea procesului de formare a urinii este posibil prin 2 mecanisme: 213

- creterea filtrrii glomerulare - scderea reabsorbiei tubulare - medicamentele ce acioneaz prin creterea filtrrii glomerulare au efect mai slab dect cele ce inhib reabsorbia tubular: ex. Un medicament ce influeneaz procesul cu 1%: n primul caz vor filtra 182 l. ( diureza va deveni 2l.), n al doilea se vor reabsorbi 177 l. ( diureza va deveni 3l.). Medicamente ce cresc filtrarea glomerular administrarea de ap determin o diurez hipoosmolar ; se pot folosi ceaiuri diuretice sau ap. - diureza apoas poate fi util - n anumite infecii urinare - unele antibiotice ( peniciline ) sunt mai active n mediu hipoton poate mpiedica precipitarea unor medicamente ( ex. sulfamide ) n urin. medicamente vasodilatatoare toate sunt i diuretice; exemplu: vasodilatator cu efect diuretic: cafeina. Medicamente ce scad reabsorbia tubular reabsorbia tubular const n reabsorbia ionilor Na+ din lumenul tubilor renali n lichidul interstiial peritubular; medicamentele inhib reabsorbia srii i a apei, determinnd creterea eliminrilor de ap i sare ( se mai numesc i saluretice). Reabsorbia Na+ are loc n 2 etape: - reabsorbie din lumenul tubular n interiorul celulelor peritubulare - trecere din citoplasma celulelor peritubulare n lichidul interstiial; are loc sub aciunea ATP-azei membranare Na+-K+, enzim ce acioneaz pe ntregul tub renal Enzima este inhibat de digitalice => n condiii experimentale ele cresc diureza; n condiii clinice acest mecanism e mai puin important, creterea diurezei avnd loc mai mult prin creterea fluxului renal. Trecerea ionilor din lumen n citoplasm se face prin mai multe mecanisme diferite din punctul de vedere al localizrii i sensibilitii la diferite medicamente. Reabsobia n funcie de localizare:

214

- n tubul contort proximal: reabsorbia Na+ - este foarte intens: se absorb 75% din ionii Na+ ce au filtrat glomerular; prin reabsorbie pasiv ( cel mai important mecanism la acest nivel ), reabsorbie a ionilor Na+ cuplai cu un anion organic i n mic msur la schimb cu H+. Reabsorbia ionilor Na+ determin absorbia echivalentului electrochimic de Cl- => NaCl => atrage o cantitate echivalent de ap => n tubul contort proximal: absorbie izoosmotic => la nceputul ansei Henle: urin n cantitate redus, dar izoosmotic. - n ansa Henle: - n segmentul ascendent al ansei Henle: se reabsorb 20% din ionii Na+; epiteliul ansei Henle este impermeabil pentru ap: n aceast regiune se absoarbe NaCl fr ap prin urmtoarele mecanisme: - transportul grupelor de 4 ioni pe tot parcursul segmentului ascendent - transportul grupelor de 2 ioni n poriunea final a segmentului ascendent i n poriunea iniial a tubului contort distal. Ionii Na+ reabsorbii n interstiiu pot trece n segmentul descendent al ansei Henle la acest nivel osmolaritatea este cu att mai crescut cu ct suntem mai aproape de vrful ansei. Ca i n segmentul ascendent, n cel descendent al ansei Henle osmolaritatea este cu att mai mare cu ct suntem mai aproape de vrful ansei: n aceast zon osmolaritatea este mult mai mare dect n capsula Bowman dect n capsula Bowman: segment de diluie. n tubul contort distal: se reabsorb 5% ionii Na+; mecanisme: - schimb ionic cu K+ - controlat de aldosteron - schimb ionic cu H+ - ionii de H+ pentru acest schimb provin din H2CO3 ce se formeaz din CO2 i H2O n prezena anhidrazei carbonice. Schimburile ionice sunt cu att mai intense cu ct concentraia Na+ din lumenul tubului contort distal este mai mare. - la nivelul tubul colector: la acest nivel ajunge o urin hipoosmolar. Permeabilitatea pentru ap a tubului colector este sub controlul ADH. Cnd tubul colector ajunge n medular :segment de concentrare a urinii. La nivelul poriunii terminale a segmentului ascendent al ansei Henle osmolaritatea este mult mai mic

215

exist gradient ntre tub i medular, astfel nct se reabsoarbe ap fr NaCl => definitivare urin. - la nivelul medularei renale osmolaritatea este foarte mare. Locul de aciune al medicamentelor: - n segment ascendent ans Henle: Mecanisme: inhib absorbia grupelor de 4 ioni: diuretice de ans: furosemid, acid etacrinic=> inhib absorbia grupelor de 2 ioni: diuretice tiazidice au efect mai slab ca inhib procesele de concentrare i diluare a urinii. diureticele de ans ( acioneaz mai tardiv ); inhib procesul de diluie => diurez cu urin concentrat. - prin ambele mecanisme crete concentraia ionilor Na+ n tubul contort distal => se accelereaz schimburile Na/K i Na/H => crete eliminarea urinar de H+ => acidifiere urin. medicamente antialdosteronice inhib schimbul Na/K din tubul contort distal => scade reabsorbia Na+ => efect diuretic. Acioneaz foarte trziu de aceea au efect slab. Scad eliminrile de K+. - medicamente ce inhib anhidraza carbonic acetazolamidaScad disponibilul de H+ => scad schimburile Na/H => scade reabsorbia de Na+ => efect diuretic. Efectul este foarte slab: acioneaz tardiv; schimburile Na/H sunt cantitativ mai puin importante. Scad eliminrile de H+ => urin alcalin. diuretice osmotice: sunt filtrate glomerular, nu se reabsorb de aceea se elimin mpreun cu echivalentul osmotic de ap ( astfel diferena de osmolaritate dintre tubul colector i medulara renal este mai mic). Diureticele acionez asupra metabolismului hidric: - efecte i indicaii: - eliminarea apei din snge determin creterea osmolaritii sngelui, cu mobilizarea apei dinspre esuturi spre patul vascular de aceea diureticele sunt medicamente de elecie pentru tratamentul edemelor ( orice tip de edem, mai puin cel inflamator). scderea cantitii de ap din patul vascular determin uurarea muncii inimii de aceea sunt medicamente de baz pentru tratamentul insuficienei cardiace.

216

scderea volemiei determin scderea tensiunii arteriale de aceea

sunt

medicamente de prim alegere n tratamentul HTA. - reacii adverse: - administrarea unor doze mari pe perioade lungi provoac deshidratare - scderea volemiei ( mai ales brusc) poate determina hipotensiune arterial, lein, sincop. - hemoconcentraia poate favoriza apariia trombozelor vasculare. Diureticele ecioneaz aupre metabolismul electrolitic: mai ales metabolismul Na+, K+, Ca+: Asupra Na+ : scderea cantitii de Na+ din organism => efect pozitiv la bolnavii cu edeme sau n n anumite condiii se poate ajunge la hiponatremie: acut (administrarea unor tratamentul de fond al HTA. cantiti mari de doze active ntr-un timp scurt) i cronic (n tratamente de lung durat, mai ales dac restricia sodat alimentar este foarte sever). Hiponatremia se caracterizeaz prin sedare, scderea activitii psihomotorii, letargie; n hiponatremiile acute, concentraia sodiului poate fi normal. Asupra K+ : diureticele de ans i tiazidele cresc eliminrile de K+ de aceea pot provoca hipokaliemie care se caracterizeaz prin: hipoactivitate psihomotorie, crampe musculare, tulburri cardiace (pe EKG: subdenivelare ST i unde T aplatizate). Tratamentul const n administrarea de K+: n formele uoare se recomand o diet bogat n K + ( vegetale),iar n formele cronice se administreaz KCl ( nu se adm. n acelai timp cu diureticul, ci n pauze). antialdosteronicele scad eliminrile de K+ de aceea pot provoca hiperkaliemie aceleai manifestri + EKG: unde T nalte. Asupra Ca2+ : diureticele de ans cresc eliminrile de calciu de aceeapot produce sau agrava tiazidele scad eliminrile de calciu de aceea pot produce sau agrava o hipocalcemia i tetania. hipercalcemie; sunt utile n profilaxia litiazei urinare calcice recurente.

217

1. Diureticele de ans
Efectul lor este foarte intens, dozele terapeutice cresc diureza de 5 ori astfel se poate ajunge pn la o diurez de 10 l./24h. Timpul de laten este foarte scurt: intern - 1 h; injectabil: 3 15 min iar durata efectului este scurt : 2 6h. Urina eliminat are osmolaritate normal sau sczut, este bogat n Na+, K+, Ca+ i are pH acid. Efectul lor se menine i n insuficiena renal avansat, chiar cnd clearance-ul creatininei scade sub 10 ml/min. Au o gam foarte larg de doz : 20 mg odat 2 g/24h. Scad foarte brusc volemia, mai ales dac sunt administrate inj iv, scad foarte repede i intens TA. Furosemidul este principalul medicament folosit n tratamentul edemului pulmonar acut ( furosemid inj iv + digoxin inj iv): scade presiunea hidrostatic ( scade volemia ) i crete presiunea coloidosmotic ( prin hemoconcentraie ). Administrat intern, efectul este mai puin intens, mai puin brutal de aceea se folosete ca tratament cronic n edeme, insuficien cardiac, tratament de fond Hta. Efectul lui este autolimitat n timp, datorit creterii reflexe a secreiei de aldosteron. Tratamentul se face discontinuu: 5 zile da + 2 pauz; 1 zi da + 1 zi nu; 2 zile pe sptmn etc. Din punct de vedere al suportabilitii: scderea brutal a volemiei i a tensiunii arteriale este neplcut: lein, palpitaii, determin frecvent hipokaliemie, astfel nct este necesar administrarea KCl ( fie dozele foarte mari la bolnavi cu insuficien renal cronic ( care determin un grad tahicardie, acestea putnd s apar chiar dup fiecare administrare alternativ, fie cnd a trecut efectul furosemidului ) de acumulare a medicamentului n organism ) pot determina surditate. Acidul etacrinic este un derivat de acid fenoxiacetic i folosit pentru tratamentul de urgen al edemelor. n general se folosete la bolnavii refractari la alte diuretice, putnd provoca eliminari masive de ap in 24 h. Poate provoca scderea volumul lichidului extracelular, cu apariia alcalozei, hipokaliemie, hiperuricemie (atenta monitorizare la gutoi). Este contraindicat n alcaloz, sarcin i diabet.

218

2. Diureticele tiazidice
Au efect moderat; dozele terapeutice cresc diureza de 3 ori. Timpul de Laten al efectului este lung: 1 2 h. Durata efectului este lung: 12 24 h. Urina eliminat este izo sau hiperosmolar, este bogat n Na+, K+, si srac n Ca++. Urina n tratamentul cu tiazidice are pH-ul: la doze mici este acid; la doze mari este alcalin, pentru c dozele mari inhib i anhidraza carbonic. Scad fluxul plasmatic renal, fr consecine pe efectul diuretic, dar cu efect vizibil la cei cu insuficien renal cnd nu sunt nu sunt eficace i pot agrava starea pacientului. Datorit latenei lungi, nu se pot folosi n urgene hipertensive. Se folosesc ca tratament cronic n: urinii. au i slab efect vasodilatator sunt mai bine suportate ca furosemidul. n general, se d furosemid fie cnd orice tip de edem, n insuficien cardic, n tratamentul de fond al Hta profilaxia calculozei renale calcice recurente adjuvante n tratamentul diabetului insipid, deaorece scad procesul de diluare a

diureticele tiazidice nu au avut efect, fie cnd exist contraindicaii majore - reacii adverse: - hipovolemia produs este blnd - hipokaliemia apare mai rar i e mai blnd; n general este suficient o diet bogat n alimente vegetale - agraveaz insuficiena renal - agraveaz diabetul zaharat ( crete glicemia ) - agraveaz guta ( crete uricemia ) Administrarea este comod, de dou ori pe sptmn. Medicamentele nu difer ntre ele din punct de vedere al intensitii efectului, diferena fiind dat de poten. Hidroclorotiazida ( Nefrix ) unitatea de doz = 25 mg. Este foarte des utilizat. Diureza ncepe s creasc dup o or de la administrarea oral, este maxim la 2-4 ore i este maxim la 8-12 ore. Butizida : unitatea de doz = 5 mg

219

Au aprut i medicamente fr structur tiazidic, dar cu aceleai efecte: Indapamida, Xipamida etc. Indapamida are efect de durat mai mare: 24 48 h, iar efectul vasodilatator este mai intens. Se folosete n HTA.

3. Medicamente antialdosteronice
Sunt medicamente care blocheaz receptorii pentru aldosteron. Spironolactona are un efect slab sau foarte slab. Timpul de laten al efectului este foarte lung 2-3 zile iar durata efectului: foarte lung 3-5 zile. Urina eleminat este bogat n Na+ i srac n K+. Efectul medicamentului este mai intens cu ct cantitatea de aldosteron este mai mare astfel el nu acioneaz deloc n lipsa aldosteronului, iar efectul poate fi foarte intens n prezena unei cantiti crescute de aldosteron Antialdosteronicele se folosesc in hiperaldosteronism: a) primar boala Conn de regul in monoterapie b) secundar: - dup administrarea unor medicamente: diuretice de ans, tiazide - unor boli: sindrom nefrotic, ciroz hepatic - de regul n hiperaldosteronism secundar se folosete n asociaii cu diuretice de ans sau tiazidice, asocierea fiind util datorit potenrii efectelor, mpiedic riiautolimitrii efecului diureticelor de ans, risc foarte mic de a produce tulburri ale potasemiei - reacii adverse: hiperkaliemie - mult mai frecvent dac se asociaz antialdosteronice cu sruri de potasiu => nicoidat nu se asociaz antialdosteronice i sruri de potasiu. - aciune invers fa de aldosteron Amilorid i Triamteren nu blocheaz receptorii pentru aldosteron. Efectul lor nu este foarte clar Pot aciona i n lipsa aldosteronului, dar clinic n aceste condiii efectul este foarte slab. Efectul lor crete n paralel cu creterea concentraiei de aldosteron

4. Inhibitoare de anhidraz carbonic

220

Acetazolamida are un efect diuretic foarte slab, mai slab ca la antialdosteronice; nu se folosete ca diuretic. Urina eliminat este bogat n Na+ i are un pH alcalin. Se poate folosi n: crize de mic ru epileptic (acioneaz pe o anhidraz carbonic cerebral), crize de glaucom ( mecanism neprecizat ), ca diuretic pentru alcalinizarea urinii i n ulcer gastro-duodenal

5. Diuretice osmotice
n aceast grup sunt cuprinse substane care se filtreaz glomerular i rmn n urin, unde rein echivalentul osmotic de ap, provocnd eliminarea unei cantiti mari de ap. Sarea din urin este uor crecut, deoarece diminuarea concentraiei ionilor de sodiu n lichidul tubular atrage sodiul peritubular ctre urina diluat. Manitolul este o substan hiperosmolar care se administreaz inj iv i nu prsete patul vascular. Se filtreaz glomerular i nu se reabsoarbe. Crete presiunea osmotic a sngelui, determinnd mobilizarea apei din esuturi: este extrem de eficace n unele tipuri de edem acut: de ex cerebral Crete diureza; menine funcionalitatea glomerulului renal, chiar n condiii extreme: foarte util n insuficiena renal acut ( previne agravarea bolii ). Creterea presiunii coloidosmotice, determin creterea volemiei de aceea este contraindicat n: Hta,

8. Medicaia uterin
1. Ocitocice i tocolitice

221

Miometrul este un muchi sinciial cu automatism propriu. Este influenat de factori externi astfel : - nervoi : sistemul nervos simpatic pe 1 produce contractie, iar pe - sistemul nervos parasimpatic face contractie - antacoide : PGE2, PGF2 produce stimulare. - hormoni : - ocitocina - are nivel maxim in preajma nasterii - estrogenii - cresc forta de contractie si cresc nr. de receptori pentru ocitocina. - progesteron - este relaxant Ocitocile sunt medicamente care stimuleaza musculatura neteda uterina ; ocitocina si prostaglandinele stimuleaza contractiile fazice, ritmice, ale uterului. Sunt utilizate pentru inducerea si mentinerea travaliului. Ergometrina si metilergometrina cresc tonusul uterin si sunt folosite in tratamentul metroragiilor postpartum. Ocitocina este o peptida neurohipofizara. Astazi se foloseste ocitocina sintetica (Oxitocines, Syntocinon). Ocitocina are rol in declansarea travaliului si reflexul ejectie al laptelui. Ca medicament stimuleaza motilitatea fazica, crescand frecventa si forta contractiilor ritmice. Prezenta estrogenilor in cantitate mare determina o reactivitate crescuta a uterului gravidei la termen; Oxitocina declanseaza contractiile de tip fiziologic care permit expulzia copilului. Efectul este imediat, cu durata nu foarte lunga. Se administreaza i.m. (in carte scrie ca se administreaza in perfuzie i.v). Se poate administra si prin prizare sau sublingual, dar nu este prea eficient. - indicatii : - inducerea travaliului pentru o sarcina care nu este la termen, daca riscuri majore pentru mama sau fat. - inducerea travaliului pentru sarcina ce a depasit termenul. - sustinerea contractiilor uterine, daca sunt ineficiente, la inceputul si in nasterii. timpul exista
2

relaxare.

222

- reactii adverse : - in caz de supradozare apare hipoxia fetala prin contractia tetanica a care poate micsora periculos circulatia placentara. - rupturi uterine. Denoxitocina este un derivat de sinteza cu efect mai lent dar de durata mai lunga. Supradozarea provoaca suferinta fetala (hipoxie) si suferinta materna (ruptura uterina). PGE2 (Dinoproston, Minprostin E2) eficace in orice faza a sarcinii. Provoaca avort in primul si al II-lea trimestru de sarcina si sarcina imatura in al III-lea trimestru. - indicatii : - avort terapeutic daca exista riscuri majore - perfectarea maturarii cervicale in ultimul trimestru de sarcina (dilatarea incompleta). - inducerea travaliului la termen. - tonefierea uterului, profilaxia hemoragiilor postpartum. Se utilizeaza numai in caz de integritate uterina. - contraindicatii : - cezariana in antecedente - contractii normale in timpul sarcinii - reactii adverse : - greata, varsaturi, diaree. - cefalee, ameteli. - in doze mari spasme uterine. Dinoprostona se administreaza intravaginal. - indicatii : - inducerea travaliului, maturare cervicala - avort terapeutic in trimestru II Dinoprost se utilizeaza in avorul terapeutic in trimestrul II. si PGF2 (Dinoprost, Minprostin F2 , Enzoprost) stimuleaza contractiile fazice ale uterului si provoaca dilatarea colului. Sunt uterului

223

Sulprostona este derivat de PGE2 . Dilata colul uterin inaintea intreruperii chirurgicale a sarcinii. Este folosita pentru avort in trimestrul II si pentru controlul hemoragiilor postpartum. Metenoprost si Carboprost - sunt utilizate pentru controlul hemoragiilor. Geneprost si Misoprostol (analogi de PGE1) - se asociaza cu Mifepristona (antiprogestatil) in primele saptamani de sarcina producand avort farmacologic in 95 % din cazuri. - reactii adverse : - dereglari menstruale - greata, voma - dureri abdominale de intensitate mare.

2. Derivaii de ergotamin
Ergotamina (Ergomet) - este un alcaloid din secara cornuta care creste frecventa si amplitudinea contractiilor uterine si are actiune uterotonica (mareste tonusul miometrului). Are actiune hemostatica uterina - consecutiv hipertoniei, sunt inchise sinusurile venoase si poate fi oprita metroragia. - indicatii : - tratamentul si profilaxia hemoragiilor postpartum si postavortum. Se foloseste sub forma de maleat, i.m. sau in urgente in injectii i.v. - reactii adverse : - creste brusc tensiunea arteriala - scade circulatia maternofetala cu suferinta fetala. - rupturi uterine. - traumatizarea fatului - embolie cu lichid amniotic. - contraindicatii : - inducerea travaliului (nu trebuie injectata pana nu apare prima manuta - HTA, boli cardiace, AVC in antecedente. Metilergometrina - produs de sinteza ; este un uterotonic mai activ decat ergometrina. a copilului

224

3. Tocoliticele
Tocoliticele sunt medicamente care provoaca relaxare si impiedica contractiile uterine. - indicatii : - profilaxia iminentei de avort - profilaxia nasterii premature 1. Agonistii indicatii : - in timpul sarcinii creste numarul si reactivitatea receptorilor 2,

stimularea simpatcului avand consecinte relaxante. Se inhiba contractiile uterine. sunt utilizate in iminenta de avort, pericol de nastere prematura, hiperkinezie in timpul travaliului si pentru pregatirea operatiei cezariene. In urgente, se introduc in perfuzie i.v ; pentru intretinerea efectului se recomanda injectii i.m. subcutanata, administrare orala sau rectala. - reactii adverse : - tahicardie, palpitatii - tremor, anxietate, neliniste. - contraindicatii : - cardiopatie ischemica, aritmii - insuficienta cardiaca. - tireotoxicoza - metroragie. Pentru efectul tocolitic sunt preferate stimulantele mai bine suportate. Se folosesc : Fenoterol, Salbutamol, Terbutalina, Ritadrin. 2. Alcoolul etilic - in doze relativ mari are proprietati tocolitice marcate. Se administreaza sub forma de solutie 10% in glucoza in perfuzii i.v. In doze mici administrate oral se poate utiliza pentru calmarea durerilor din dismenoree.
2

adrenergice selective care sunt

225

3. MgSO4 - se foloseste in combaterea convulsiilor din eclampsie, cand se produce moartea fatului intrauterin. Este utilizat ca tocolitic in doze mari, fiind mai putin eficace ca Ritradinul. Supradozarea provoaca deprimare cardiorespiratorie marcata si la mama si la fat, bloc neuromuscular la mama si depresie marcata la mama. 4. Antiinflamatoarele nesteroidiene - se folosesc : Indometacin, Acid acetilsalicilic, Ibuprofen. Acestea deprima motilitatea uterina probabil datorita inhibarii sintezei prostaglandinelor (PG). - indicatii : - prevenirea nasterii premature - calmarea dismenoreei. Riscuri pentru copil : enterocolita necrotica, hemoragie intrauterina, moarte si in ultimul trimestru, inchidere prematura a canalului arterial. 5. Blocantele canalelor de Ca2 Ritadrinului, mai bun ca MgSO4. - reactii adverse : hipotensiune la mama si risc de hipoxie fetala.
+

de ex. Nifedipina are efect relaxanta asemanator

4. Contracepia hormrnal
Se folosesc asociatii estrogeni-progestative sau produse cu un singur hormon. - mecanisme: 1. inhiba ovulatia prin feed-back negativ. 2. produc modificari ale endometrului si motilitatii uterine, facand uterul neprielnic nidarii - progestatinul - ingroasa mucusul cervical, cu cresterea vascozitatii. - estrogenii - provoaca contractii marcate ale musculaturii uterine. La oprirea tratamentului, ovulatia revine la primul ciclu in 1-5% din cazuri si de la al IIIlea in 98% din cazuri. Exista risc de amenoree pentru 2-3 ani. Dupa perioada lunga de tratament (4-6 luni) apare un rebound al ovulatiei si eventualele sarcini pot fi cu gemeni, tripleti. Se administreaza seara la aceeasi ora. Protectia apare dupa 14 zile.

226

Progesteronul natural are efect androgenic. Alte reactii adverse : -voma , ameteli , cefalee ( daca nu trec se schimba tratamentul ) -edeme -crestere ponderala, hirsutism , acnee -prin modificarea pH - ului vaginal , se pot dezvolta candidoze vaginale Reactii adverse majore : -accidente tromboembolice -hiperglicemie in tratamente prelungite - in timpul sarcinii , pot apare accidente la fat Beneficii : - contraceptie - tratamentul polichistozei ovariene - scad riscul de tumori de san , de cancer ovarian sau de endometru -scad frecventa sarcinilor extrauterine Anticonceptionalele interactioneaza cu : barbituricele , rifampicina , fenitoina (inductori enzimatici care reduc eficacitatea tratamentului cu estrogeni , prin accelerarea inactivarii lor hepatice). Daca estrogenii sunt contraindicati se folosesc progestative. Estrogenii sunt folositi si pentru contraceptia imediata ( after day pill ).Eficacitatea este de 99% daca se administreaza in maxim 3 zile. Dupa nidarea oului are efect avortiv.Se folosesc doze mari de estrogeni , iar repetarea se poate face peste un an. - efecte: - efect dismorfogen - apar tulburari de forma , de exp. sindactilie - efect teratogen - alterare permanenta si majora a formei fatului ;de exp, anencefalia , cheiloschizis Sarcina se imparte in 3 perioade majore: 1. perioada de ou - Efectul este tot sau nimic . Un medicament administrat in primele 35 de zile de amenoree (sau in primele saptamani de sarcina ) nu ridica probleme. 2. perioada de embrion - are loc nidarea la sfarsitul saptamanii a 8-a .Este perioada critica pentru ca se formeaza aparatele si sistemele copilului. 227

3. fat - din sapt. a 8-a si pana la sfarsitul sarcinii Exista medicamente care dau malformatii imediat , vizibile la nastere.Altele dau efecte la distanta , dupa nastere. De exemplu , tetraciclina afecteaza smaltul dintilor cu cresterea frecventei cariilor dentare. Dietil-stilbestrona produce carcinom vaginal in perioada reproductiva. Studiile reproductive se fac pe rozatoare , nerozatoare si primate , obligatoriu la toate. Medicamentele se clasifica in mai multe categorii: - categoria A- dupa studiile citate la om , sunt medicamente fara risc fetal. De exp. vitamine ( fara vitamina A) - categoria B- studiile efectuate pe animale nu indica risc fetal (nici la a 3-a generatie ) ; fara efecte adverse la om De exp. penicilinele(nu strabat placenta) - categoria C - studiile pe animale nu au evidentiat efecte adverse pe fat si nu exista studii la om. Medicamentele se pot utiliza daca beneficiile sunt mult mai mari decat riscurile . In aceasta categorie intra majoritatea medicamentelor. - categoria D- exista riscuri fetale evidente la animal sau ocazionale la om. Se utilizeaza daca beneficiile sunt mult mai mari decat riscurile.De exp. fenitoina , carbamazepina ( risc cam de 70-80%). - categoria X- studiile arata clar , in proportie de 100% anomalii fetale grave nu se utilizeaza in sarcina. De ex. chimioterapia, radioterapia. Daca totusi se incepe tratamentul, sarcina se intrerupe. Alte medicamente cu risc : - tetraciclinele pot tulbura cresterea fatului. - aminoglicozidele fac parte din categoriile C, D, producand oto si nefrotoxicitate. - Tuberculostaticele fac parte din categoriile B,C. Netratat TBC-ulpoate ucide fatul. - Cloramfenicolul produce sindrom cenusiu : cianoza, anemie hemolitica, colaps, moarte. - Digoxina - face parte din categoria C- traverseaza placenta, dar nu pare a produce anomalii la fat. - Antiaritmicele se pot administra la mama pentru tratarea aritmiei fatului. - Inhibitorii enzimei de conversie nu se utilizeaza : apar anomalii renale, anurie.

228

- Diureticele - se pot folosi doar tiazidele doar in primele 2 trimestre de sarcina, altfel apare trombocitopenie neonatala. - Heparina face parte din categoria B. Anticoagulantele cumarinice produc hemoragii grave la fat, sau la nastere poate produce hiperplazie nazala, tasarea piramidei nazale.

9. Chimioterapicele antibacteriene
Chimioterapicele sunt substane capabile s distrug sau s opreasc multiplicarea diferitelor microorganisme patogene: bacterii, ricketsii, fungi, protozoare i helmii. O substan antimocrobian ideal treubuie s prezinte o toxicitate selectiv i specific asupra germenilor patogeni, fr a leza celulele organismului- gazd. Toxicitatea selectiv este

229

determinat, de obicei, de inhibiia proceselor biochimice care exist sau sunt eseniale la microorganismele patogene, dar nu i la om. Chimioterapicele bacteriene sunt de 2 tipuri : de origine natural (antibiotice) i de sintez ( chimioterapice propriu-zise). Exist 3 condiii pe care trebuie sa le ndeplineasc un antibiotic : - microbul care produce boala trebuie sa fie n spectrul de activitate al antibioticului. - antibioticul sa ptrund n form activ la locul infeciei. - trebuie s se in seama i de reaciile adverse ale antibioticului Microbii sunt clasificati dupa forma (coci, bacili, germeni spiralati) si in functie de coloratia Gram : A. Bacili gram pozitivi : bacilul tetanic, clostridii. B. Coci gram pozitivi : streptococi, stafilococi. C. Coci gram negativi :Neisseria gonoree, meningitis. D.Bacili gram negativi : Salmonella, Shigella, Yersinia (enterobacterii), Haemophyllus Influenzae. E. Germeni de tranzitie : Chlamidii, Ricketsii, Mycoplasme. La nceput s-au descris 3 mari spectre : - spectrul penicilinei G - actioneaza pe bacili gram + , coci gram +, coci gram - . - spectrul aminoglicozidelor - actioneaza pe coci gram +/- , bacili gram - spectrul larg (Tetraciclinele, Cloramfenicolul) - actioneaza pe bacili gram + sau - , Rickestii, Chlamidii, Mycoplasme. Deficienele acestei clasificri : - nu cuprinde toti microbii (leptospire, spirochete, treponeme). - nu face diferenta intre aerobi si anaerobi. - nu tine seama de rezistenta dobandita. - exist i un spectru ingust de tip Eritromicina actioneaza pe bacili coci gram +, unele Chlamidii. - Cefalosporinele nu sunt incluse ; spectrul variaza in functie de - spectrul penicilinei G nu include si stafilococii. - mecanisme de aciune: Din punct de vedere al aciunii asupra microbilor, se mpart n : generatie. gram +, sau coci

230

Bactericide cele care distrug microbii Bacteriostatice mpiedic multiplicarea (de ex. Eritromicina, Tetraciclinele, Cloramfenicol, Sulfamide, Trimetroprim). Bactericidele sunt de 2 feluri : - de tip degenerativ omoar microbii dac acetia se afl n faza de multiplicare (de ex. Penicilinele i Cefalosporinele). Nu se asociaz bactericide de tip degenerativ cu bacteriostatice. de tip absolut omoar microbii indiferent de faza n care se afl (de ex. Aminoglicozide). Acestea se pot asocia cu bacteriostaticele. Exist chimioterapice care au fie efect bacteriostatic, fie efect bactericid, n funcie de doz : la doze mici au efect bacteriostatic, iar la doze mari au efect bactericid. 1. Inhibarea sintezei peretelui bacterian. Bacteriile au la exterior un perete celular cu rol n meninerea osmolaritii bacteriene. Exist chimioterapice care mpiedic formarea acestui perete (Peniciline i Cefalosporine). Datorit inhibrii sintezei peretelui i mediului hiperton din celula bacterian, se produce un influx masiv de ap pn cnd bacteria se sparge. Deci, antibioticele de tip bactericid degenerativ, nu pot aciona dect n faza de multiplicare a bacteriei. Specificitatea de aciune a acestor chimioterapice este absolut, pentru nu pot aciona asupra celulelor organismului, i deci sunt puin toxice pentru organism. 2. Inhibarea funciei membranei celulare bacteriene. Prin acest mecanism acioneaz antibioticele polienice (Amfoterina B, Nistatina) i polipeptidice ; acestea ptrund n membrana celular i realizeaz nite perforaii prin care celula bacterian pierde componente importante. Aceste antibiotice sunt bactericide de tip absolut. Specificitatea de aciune este mic pentru c acioneaz predominant asupra membranelor care au o anumit compoziie fosfolipidic sunt toxice pentru organism. 3. Inhibarea sintezei proteice. Inhibarea sintezei proteice se realizeaz prin aciunea asupra subunitilor ribozomiale 30S i 50S. Unele antibiotice se fixeaz reversibil de cromozomii bacterieni i inhib activitatea acestor ribozomi ; pentru c nu mai este posibil sinteza proteic bacterian, bacteria nu se mai poate multiplica. Deci, efectul acestor antibiotice este bacteriostatic. Exemple : Tetraciclinele, Cloramfenicol, Macrolide, Lincomicina, Klindamicina.

231

Alte medicamente se fixeaz ireversibil de ribizomi (mai ales de subunitatea 30S), scot din funciune ribozomii respectivi i microbii mor. Efectul este bactericid. Exemple : Aminoglicozidele (Gentamicina, Kanamicinam, Neomicina). Aciunea este cu att mai intens cu ct metabolismul bacterian este mai intens. n cea ce privete specificitatea de aciune, exist o zon la nivelul cromozomului bacterian cu o anumit conformaie steric care permite fixarea chimioterapicului de cromozom. 4. Inhibarea sintezei acizilor nucleici. A. Exist o enzim numit giraz care face ca genomul s ocupe un spaiu minim n bacterie. Exist chimioterapice ce inhib giraza, de ex. Chinolonele (acid nalidixic, Ciprofloxacina, Ofloxacina). Materialul genetic se deruleaz n citoplasm, transducia i metabolismul proteic sunt tulburate, sinteza proteic este alterat. La doze mici efectul este bacteriostatic, iar la doze mari bactericid. Specificitatea de aciune este legat de faptul c celulele organismului nu posed giraz. B. Exist chimioterapice care acioneaz specific asupra enzimelor legate de activitatea acidului nucleic, de ex. Rifampicina inhib ARN polimeraza ADN-dependent nu se mai formeaz ARN mesager pe modelul ADN-ului cromozomial i nu se mai sintetizeaz proteinele bacteriene. Specificitatea de aciune este asigurat de faptul c ARN polimeraza ADN-dependent este diferit de cea uman. C.Sulfamidele au structur chimic asemntoare cu aminoacidul paraanimobenzoic care este folosit de microbi pentru a-i sintetiza acid folic. Prin administrarea acestor medicamente nu se mai sintetizeaz acid folic, ci un analog care este inactiv metabolic, i nu mai este posibil sinteza acizilor nucleici. Efectul este bacteriostatic. Specificitatea de aciune este asigurat de faptul c celulele organismului uman nu-i sintetizeaz acid folic. - rezistena microbian: Un antibiotic nu acioneaz asupra tuturor microbilor ci asupra anumitor specii microbiene (speciile asupra crora nu acioneaz se numesc rezistente). Din punct de vedere didactic, rezistena microbian este de 2 tipuri :

232

natural exist specii microbiene care nu sunt i nu vor fi sensibile la anumite

chimioterapice. De ex. Chlamidiile, Riketsiile, Mycoplasmele nu au perete bacterian i deci Penicilinele i Cefalosporinele nu vor aciona asupra lor ; Sulfamidele nu acioneaz asupra bacteriilor care nu-i sintetizeaz acid folic. - dobndit este rezultatul unor modificri genetice i a unor procese de selecie. Anumite specii microbiene erau sensibile la un anume chimioterapic, dar n timp s-au dezvoltat tulpini rezistente ; se poate ntmpla ca numrul tulpinilor devenite rezistente s fie aa de mare, nct ntreaga specie a devenit rezistent. De ex. Stafilococul auriu este rezistent la Penicilina G. Totalitatea speciilor sensibile la un anumit antibiotic alctuiesc spectrul de aciune al antibioticului. n funcie de numrul de specii sensibile exist 2 categorii de antibiotice : antibiotice cu spectru ngust active pe un numr limitat de specii microbiene. De ex. Penicilinele, Cefalosporinele, Macrolide, Aminoglicozide. Antibiotice cu spectru larg active pe un numr foarte mare de specii. De ex. Tertraciclinele, Cloramfenicol, Sulfamide. Datorit apariiei rezistenei dobndite, spectrul se ngusteaz progresiv n timp. Uneori, n cursul unui tratament, prin mutaiile rapide pe care le sufer bacteriile, apar mutani care sunt rezisteni la antibioticul respectiv. Exist 2 modaliti de apariie a rezistenei dobndite : brusc - prezena medicamentului este un mecanism de selecie care nltur germenii sensibili i favorizeaz dezvoltarea celor rezisteni. Persoana n cauz poate s se vindece, dar dac transmite boala unei alte persoane acesta nu va mai putea fi tratat cu antibioticul respectiv. Acest fenomen poart numele de: single step: Streptomicina, Rifampicina, Eritromicina. lent (multiple step) pe parcursul unui tratament care a fost prost condus (s-au dat doze mici, sau tratamentul a fost de scurt durat, sau administrarea dozelor s-a fcut la intervale mari) pot apare microbi tolerani la chimioterapicul respectiv ; dac un alt bolnav este tratat tot incorect apar mutani care au toleran i mai mare la medicamentul respectiv, i tot aa pn apar tulpini rezistente. Aceast cale de apariie a rezistenei poate fi evitat prin practicarea de tratamente corecte. De ex. Penicilinele, Cefalosporinele, Cloramfenicol, Sulfamide. n funcie de locul unde este situat gena care codific rezistena, avem : 233

- rezisten cromozomial gena se afl la nivelul cromozomului bacterian. - rezisten extracromozomial la nivelul plasmidelor. Rezistena cromozomial se poate transmite numai de la o generaie la alta i nu este foarte penetrant la nivel populaional. Se poate dezvolta la un bolnav, dar numrul bolnavilor infectai cu germeni rezisteni nu este mare. De ex. Chinolonele dezvolt rezisten cromozomial. Rezistena plasmidic se poate transmite ntre bacterii care aparin unor tulpini diferite i uneori i la bacterii din specii diferite anumite specii pot deveni rezistente la chimioterapice cu care nu au venit niciodat n contact primind rezistena de la alte tulpini. Se pot dezvolta specii polirezistente o specie microbian este rezistent la mai multe clase de chimioterapice nenrudite ntre ele. Materialul genetic i plasmidele se pot transmite prin mai multe mecanisme : Conjugarea 2 bacterii se apropie una de alta, i una emite un pil sexual ; se transmite o plasmid care poate conine 2 gene : una care codific rezistena la un anumit chimioterapic (factorul R) i una care codific pilul sexual (factorul de transfer al rezistenei =RTF). Dac cealalt bacterie primete ambele gene, devine rezistent la antibioticul respectiv. Transducia trecerea unui factor RTF prin intermediul unui bacteriofag de la o bacterie la alta. De ex. Penicilinele. Transformarea bacteriile nglobeaz material genetic liber n mediul nconjurtor (de ex. de la bacterii moarte) i bacteria devine rezistent. Acest lucru se ntmpl n cazul infeciilor plurimicrobiene i se poate transmite rezistena la specii diferite. Transpoziia este schimbul de fragmente de ADN ntre plasmide sau ntre o plasmid i o parte a cromozomului. Mecanisme prin care microorganismele pot deveni rezistente : - uneori genele microbiene codific enzime care distrug antibioticele. De ex. majoritatea Penicilinelor pot fi distruse de penicilaz, Cefalosporinele de cefalosporinaz. - unele chimioterapice sunt foarte polare i nu pot ptrunde dect prin pori apoi (aminoglicozidele) s-au dezvoltat microbi la care numrul acestor pori a sczut foarte mult, adaptare care scade permeabilitatea i transportul membranar pentru chimioterapicul respectiv.

234

- anumite chimioterapice se leag de o anumit structur care presupune o anumit conformaie steric s-au dezvoltat tulpini cu conformaie steric modificat. De ex. la Tetraciclin, Cloramfenicol. - dezvoltarea unei ci metabolice alternative care scurtcircuiteaz reacia inhibat de chimioterapic (de ex. bacteriile rezistente la sulfamide utilizeaz direct acid folic). - tolerana microbian Reprezint raportul ntre concentraia minim bactericid i concentraia minim bacteriostatic. Tolerana depinde de tipul de antibiotic. Concentraia minim inhibitorie (CMI)= concentraia cea mai mic de medicament care inhib creterea microorganismelor. Concentraia minim bactericid (CMB) = concentraia cea mai mic de medicament care omoar microorganismele. Tolerana depinde i de microbi : de ex. Stafilococul auriu poate fi tolerant fa de Penicilina G. Fa de Eritromicin, microbii au o toleran intermediar ; aceasta poate fi folosit i la doze bacteriostatice i la doze bactericide. - farmacocinetica: Absorbia - unele antibiotice sunt distruse de aciditatea sucului gastric (de ex. majoritatea Penicilinelor), de aceea, sunt administrate numai injectabil. Alte antibiotice nu sunt distruse n tubul digestiv, dar avnd molecula foarte polar, nu se absorb (ex. Gentamicina, Kanamicina). Aminoglicozidele administrate pe cale oral, realizeaz n tubul digestiv concentraii foarte mari i nu au efecte sistemice. Alte chimioterapice se absorb bine, dar absorbia poate fi influenat de diveri factori. Tetraciclinele formeaz cu ionii metalelor grele chelai inactive i neabsorbabili, de aceea nu se administreaz concomitent cu lapte, iaurt sau medicamente antiacide. Distribuia se face n mai multe structuri i esuturi: Aminoglicozidele nu strbat bariera hematoencefalic i deci nu sunt eficace n tratamentul meningitelor, dei majoritatea microbilor care produc meningita sunt foarte sensibili la ele. alte chimioterapice se concentreaz preferenial n anumite structuri : Ampicilina realizeaz n bil concentraii de 200 de ori mai mari ca n snge, fiind foarte util n 235

tratamentul infeciilor biliare. Cloramfenicolul se concentreaz n ganglionii limfatici, fiind util n tratamentul febrei tifoide (n acest caz este mai activ ca Ampicilina care este bactericid). Aminoglicozidele se concentreaz n urin i n urechea intern (sunt oto i renotoxice) sunt foarte active n infeciile urinare. Eliminarea se face urinar i prin metabolizare hepatic. Aminoglicozidele se elimin pe cale urinar deci trebuie pruden n insuficiena renal (fie se evit, fie se administreaz doze mici i la intervale mai mari de timp). Penicilinele se elimin pe cale urinar ; sunt att de puin toxice, nct nu exist nici un risc. Tetraciclinele, Cloramfenicolul se elimin prin metabolizare hepatic, deci trebuie pruden n insuficien hepatic. Excepie : Doxiciclina (o tetraciclin) se elimin prin retrodifuzie la nivelul colonului. Reacii adverse sunt de 3 tipuri: Toxice depind de doz i sunt cu att mai intense cu ct dozele au fost mai mari. Exist organe int pentru fiecare chimioterapic. Aminoglicozidele sunt toxice pentru rinichi i perechea VIII de nervi cranieni. Tetraciclinele sunt toxice pentru ficat. Cloramfenicolul este toxic pentru snge i poate produce aplazie medular. Etanbutolul poate produce nevrit optic retrobulbar. Reacii alergice Penicilinele i Sulfamidele. Cea mai sensibilizant cale este cea cutaneo-mucoas, i prin urmare nu se recomand administrarea lor pe aceast cale. Manifestrile sunt variate : urticarie, febr medicamentoas, astm bronic, pn la oc anafilactic. Reacii biologice sunt o particularitate a chimioterapicelor antibacteriene. Orice administrare a unui chimioterapic realizeaz o intervenie brutal n ecologia organismului. Dac se administreaz chimioterapice cu spectru larg pe cale oral este posibil s se distrug flora saprofit a tubului digestiv i se creeaz posibilitatea repopulrii colonului cu ali microbi. Pentru c repopularea se realizeaz n cursul tratamentului chimioterapic, se face cu microbi rezisteni. Pot aprea diaree, micoze ale tubului digestiv, etc. Unele specii saprofite produc vitamine (B i K). Tratamente foarte lungi cu chimioterapice cu spectru larg pot s produc fenomene de hipovitaminoz.

236

Dac se administreaz doze mari de chimioterapice bactericide n tratamentul unor boli produse de microbi care secret endotoxine, prin distrucia masiv a microbilor, apar cantiti crescute de endotoxine n snge cu agravarea spectaculoas a bolii reacia Herxheimer n sifilis, febr tifoid, tuse convulsiv etc. n asemenea situaii nu se oprete tratamentul (este o dovad a eficacitii tratamentului) ; este bine, ns s evitm acest lucru pentru c starea pacientului poate evolua pn la oc. Se ncepe tratamentul cu doze mai mici care se cresc ulterior. n tratamentele cu chimioterapice imunitatea poate fi deprimat dac se administreaz un tratament ntr-o boal suficient de precoce, microbii sunt omori att de repede, nct contactul organismului cu microbii este att de scurt nct nu se mai dezvolt imunitate (de ex. fenomen descris la scarlatin). Alte reacii adverse biologice se refer la dezvoltarea germenilor rezisteni i apariia suprainfeciilor n cazul infeciilor multimicrobiene prin nlturarea componentei sensibile la chimioterapic. - antibioticoprofilaxia n pofida celor mai bune tehnici de asepsie si antisepsie, unele interventii chirurgicale prezinta inerent un risc crescut de complicatii infectioase. Acestea pot fi semnificativ reduse prin utilizarea judicioasa a antibioticoterapiei profilactice. Riscul relativ de aparitie a unei infectii postoperatorii este redat in urmatoarele.: - risc 2-5% - interventie curata\", fara infectie preoperatorie si fara deschiderea unui tract (digestiv, genital etc). - risc < 10% - interventie curata\", cu deschiderea tractului digestiv, biliar, genital si contaminare minima (colecistectomie programata\", rezectie gastrica, apendicectomie simpla", histerectomie). risc > 20% - interventie in care exista o contaminare tisulara ineviila (rezectie colonica, apendicectomie pentru apendicita gangrenoasa/perforata). - risc > 30% - interventie efectuata in prezenta, sau impusa de o infectie pre-existenta (peritonite bacteriene difuze, abcese intraperitoneale, supuratii retroperitoneale, perforatii intestinale). - risc > 50% - chirurgie colonica de urgenta pentru perforatii sau obstructii lumenale.

237

Profilaxia antibiotica poate reduce cu pana la 75% infectiile postoperatorii in cazul interventiilor cu risc de contaminare crescut, iar pentru operatiile cu risc mai mic poate chiar sa elimine in totalitate acest pericol. Administrarea profilactica a antibioticelor nu poate substitui masurile riguroase de asepsie si antisepsie, executia tehnica atenta, pentru reducerea la minim a posibilitatilor de contaminare septica. Pentru a fi eficienta, profilaxia antibiotica trebuie sa asigure concentratii serice ridicate ale drogului, superioare concentratiei minime inhibitorii pe toata durata contaminarii microbiene. Antibioticele vor trebui administrate imediat inaintea interventiei, astfel incat cheagurile de fibrina, seroamele, sau hema-toamele formate in aria operatiei, sa contina concentratii suficient de mari de chimioterapie. Realizarea acestui scop este posibila prin administrarea primei doze de antibiotic cu cel mult o ora inaintea interventiei, sau preferabil imediat inaintea inductiei anestezice. Este inutila initierea antibioticoprofilaxiei cu mai mult de 1-2 ore inainte de inceperea operatiei. Antibioticele vor fi administrate in dozele si la interlele utilizate in antibioticoterapia curati. O singura doza este suficienta daca antibioticul administrat parenteral atinge rapid concentratia bacteri-cida, daca interventia nu dureaza excesiv de mult, daca inocularea septica este minima si daca interventia nu decurge cu pierdere importanta de sange. Cand aceste conditii nu sunt indeplinite, este preferabila repetarea dozei de antibiotic la un interl de circa 4-6 ore. Alegerea antibioticului trebuie facuta in concordanta cu germenii presupusi a fi implicati in contaminarea chirurgicala. Astfel, in chirurgia intestinala trebuie acoperit spectrul aerobilor gram-negativi si al anaerobilor fecali (Bacilus fragilis), pentru sfera biliara se da atentie gram-negativilor enterici (Escherichia coli, Klebsiella, Enterococi, Pseudomonas), iar in chirurgia ginecologica tinta principala o constituie germenii anaerobi (Bacteroides, Clostri-dium), dar si Staphylococcus aureus, enterococii (Enterococcus faecalis). Ori de cate ori este posibila conturarea spectrului microbian (bilicultura, secretii peritoneale), acest lucru este extrem de benefic pentru eficienta antibioticoprofilaxiei. Antibioticele nu trebuie sa aiba niveluri ridicate de toxicitate si risc crescut de reactii adverse, nu trebuie sa fie de prima linie\"; de exemplu, se evita utilizarea profilactica\" a cefalosporinelor de generatia a lll-a. Alegerea lor trebuie sa tina seama si de raportul cost-eficienta. Antibioticoterapia in regimuri standard\" nu fi aplicata de rutina tuturor interventiilor chirurgicale. Este total nerecomandabila o astfel de strategie in operatiile curate" din urmatoarele motive: 238

- plagile operatorii se- pot contamina cu flora microbiana insensibila la antibioticul utilizat in profilaxie; - se pot selecta tulpini rezistente ce implica riscuri crescute de aparitie a unor infectii intraspitalicesti; - costurile si reactiile adverse posibile reduile (insuficienta renala, hipoacuzie, anafilaxie, eruptii cutanate, infectii fungice, enterocolite pseudomem-branoase), depasesc evident minimele antaje obtinute prin antibioticoprofilaxie in operatiile curate". Principalele tipuri de interventii chirurgicale in care antibioticoprofilaxia si-a dovedit beneficii clinice evidente: 1. Interventii cu risc septic in sfera gastroduo-denala: stenoza pilorica, hemoragie digesti superioara, ulcer sau cancer gastric. 2. Interventii cu risc septic in sfera hepato-bili-ara: colecistita acuta, angiocolita, pancreatita acuta, litiaza de cale biliara principala. 3. Rezectii de intestin subtire sau rezectii co-lonice; cand astfel de operatii se efectueaza programat\", profilaxiei antibiotice intravenoase tre-buie sa i se adauge pregatirea mecanica a intestinului (wash-out) si reducerea septicitatii intralumenale prin administrarea per os de Neomicina si Eritromicina inaintea interventiei. 4. Apendicectomie. 5. Amputatii de membre pentru ischemie acuta sau cronica. 6. Cura chirurgicala a eventratiilor prin protezare cu plasa. 7. Arsuri intinse, cu indice prognostic peste 40. 8. Plagi accidentale ale membrelor cu potential septic ridicat. 9. Plagi penetrante si/sau perforante toraco-pulmonare si abdominale. 10. Fracturi deschise. Scheme uzuale de antibioticoprofilaxie in chirurgie: - Chirurgia gastroduodenala: Cefalosporina. - Chirurgia biliara: Cefalosporina + Aminoglicozid:Unasyn sau Augmentin. - Chirurgie intestinala si colonica: Cefalosporina + Metronidazol; Ampicilina + Gentamicina + Metronidazol; Unasyn sau Augmentin + Metronidazol. - Apendicectomie: Metronidazol (iv sau rectal) Cefalosporina. - Amputatiile unor segmente ale membrelor: Penicilina + Metronidazol.

239

- Plagi penetrante toraco-abdominale: Cefalosporina + Metronidazol. Ciprofloxacina + Metronidazol. - Politraumatisme: Cefalosporina; Aminoglicozid + Clindamicina. - Arsuri intinse: Cefalosporina; Unasyn sau Augmentin. - Chirurgia ginecologica: Cefalosporina + Metronidazol. Daca in cursul interventiei chirurgicale apare un timp septic important neprezut (deschiderea accidentala a unui lumen septic, deschiderea de colectii purulente, granuloame suprainfectate), se recomanda administrarea imediat a unui antibiotic corespunzator florei obisnuite a segmentului respectiv. Cand contaminarea este importanta, se poate continua antibioterapia postoperator cu inca 2-3 administrari. Conduita cea mai corecta in aceste cazuri o constituie insa trecerea fara rezerve de la intentia antibioticoterapiei profilactice la o antibioticoterapie curativ propriu-zisa. - antibioticoterapia curativa Adeseori, in practica chirurgicala, pentru tratamentul optim al unui proces septic, in completarea interntiei operatorii, este necesara instituirea cat mai precoce a antibioticoterapiei. Acesta se bazeaza pe anumite principii care se cer respectate cu strictete: 1. silirea oportunitatii antibioticoterapiei, formularea unui diagnostic etiologic pe baza datelor clinice si paraclinice. Antibioticul nu este un anti-piretic. Febra singura nu constituie indicatie pentru antibioticoterapie. in febra de origine neclara, este obligatorie efectuarea hemoculturilor atat pe medii aerobe (pe cel putin trei substraturi nutriti diferite), cat si pe medii anaerobe (cel putin doua), de preferinta in timpul frisonului sau al ascensiunilor febrile. 2. inaintea initierii antibioticoterapiei, este obligatorie evaluarea potentialului de reactii alergice printr-o anamneza atenta si efectuarea testului intra-dermic de sensibilitate fata de drogul ce urmeaza a fi utilizat. 3. Orice antibioticoterapie trebuie sa se bazeze in final pe izolarea agentului etiologic. in lipsa acestei posibilitati, pentru inceput trebuie ales antibioticul pe criterii clinico-statistice; in baza examenului clinic, a semnelor si simptomelor, se incearca silirea unui diagnostic etiologic de probabilitate. Cunoscand germenii mai frecnt implicati in respectivul proces infectios si sensibilitatea acestora fata de dirse antibiotice, chirurgul trebuie sa aleaga drogul susceptibil a fi cel mai indicat (ca actiune, spectru, penetrabilitate, reactii adrse, pret de cost). Se initiaza ceea ce se numeste in mod obisnuit terapia 240 antiinfectioasa \"empirica\".

Efectuarea unui preparat microscopic lama-lamela in coloratie gram (bacterioscopie directa), permite de multe ori orientarea diagnosticului etiologic cu 1-3 zile mai devreme decat o poate face rezultatul bacteriologic al mediilor de cultura. 4. Ulterior, tratamentul initial poate fi reconsiderat in functie de evolutia clinica a pacientului, toleranta fata de antibiotic, evolutia in dinamica a datelor de laborator, rezultatul examenului bacteriologic si al antibiogramei. Adeseori, chirurgul este pus in fata unor decizii dificile datorate diferentelor dintre datele bacteriologice si raspunsul clinic la terapia initiala antimicrobiana. Trebuie cunoscut faptul ca in anumite circumstante, datele de laborator nu sunt in mod necesar superioare unei decizii bazate pe criterii clinice, mai ales cand raspunsul clinic sustine ferm diagnosticul etiologic initial si alegerea antibioticului. 5. Antibioticul ales trebuie sa raspunda urmatoarelor cerinte: - sa cuprinda in spectrul sau de actiune etiologia microbiana presupusa/precizata de examenul bacteriologic; nu se vor folosi antibiotice cu acoperire larga atunci cand cele cu spectru mai ingust sunt eficiente; - sa dezvolte o concentratie suficient de ridicata (bactericida) in focarul infectios; - sa fie cat mai putin toxic pentru organism (extrem de important in conditiile in care pacientul prezinta sau este susceptibil de a dezvolta insuficiente multiple de organ); - toleranta antibioticului sa fie connabila, pentru ca prin entualele reactii adrse sa nu afecteze suplimentar conditia biologica a bolnavului; - sa nu fie contraindicat (sarcina, reactii alergice in antecedente), sa fie compatibil cu entualele tare biologice ale pacientului (insuficienta hepatica sau renala, diabet), sa nu produca interferente medicamentoase majore cu alte droguri administrate simultan; - ori de cate ori este posibil, se va da preferinta monoterapiei antibiotice; - la calitati similare ( mai sus), se va prescrie antibioticul cu pret de cost mai redus. 6. Silirea schemei de tratament are in dere urmatoarele aspecte: - dozele se fixeaza in functie de gravitatea infectiei, greutate corporala, pragul de toxicitate a antibioticului, importanta reactiilor adrse, existenta unor disfunctii organice sere (renale sau hepatice); - administrarea va fi efectuata parenteral, intra-muscular sau intranos (in perfuzie sau in bolus). Se va da preferinta unei variante sau alteia in functie de starea pacientului (la cei cei cu afectiuni chirurgicale calea orala rareori este utilizabila), caracteristicile farmacodinamice ale antibioticului, forma sa de prezentare, de seritatea procesului septic. Infectiile sere 241

constituie spre exemplu indicatie ferma pentru administrarea endonoasa. Cand un antibiotic trebuie administrat intranos, sunt de luat in dere anumite precautii: dizolvarea in solutii izotone saline sau glucozate, evitarea amestecului cu orice alt drog in solutia perfuzabila, ritm intermitent de administrare pentru a preni iritarea nelor si tromboflebita, schimbarea abordului nos pentru antibioterapie dupa 72 de ore in scopul evitarii suprainfectiei; - intervalul de administrare este conditionat in primul rand de timpul de injumatatire a concentratiei serice pentru fiecare antibiotic in parte, precum si de rata de inactivare si de eliminare a acestuia din organism; - durata antibioticoterapiei prezinta o anumita variabilitate in functie de natura procesului septic impotriva caruia se adreseaza. in general, un antibiotic ce se dodeste a fi eficient (clinic, biochimic si paraclinic), va fi administrat pe o perioada de cel putin cinci zile, media fiind de sapte zile. Oprirea terapiei antiinfectioase este indicata dupa cel putin 48 ore de afebrilitate a pacientului. Exista fireste si situatii in care durata antibioticoterapiei este cu mult mai mare, de chiar trei-patru saptamini, asa cum este cazul in anumite forme de septicemii, supuratii torpide retroperi-toneale etc. 7. Nu se vor inlocui intempestiv antibioticul sau asocierea de antibiotice daca deferscenta nu se produce imediat (dupa prima administrare). Chiar si sub cele mai eficiente asocieri de antibiotice, febra poate sa scada abia dupa 36-48 de ore. Cand antibioticoterapia nu produce rezultatul scontat in trei-patru zile, sunt de luat in considerare urmatoarele cauze posibile: - etiologie microbiana gresit interpretata (atentie la virusuri sau fungi), rezultate eronate ale examinarii preliminare pe frotiu sau ale examenului bacteriologic dupa insamintarea pe medii de cultura; - alegere gresita a antibioticului din punct de dere al spectrului de actiune; - antibioticul nu ajunge in focarul septic sau este inactivat la acest nil de modificarile locale de pH si/sau de aerofilie; - schema de tratament inadecvata ca doze, interval si cale de administrare; - aparare antiinfectioasa deficitara a organismului; - persistenta febrei care poate aa si alte cauze decat cele infectioase: febra medicamentoasa, flebita de cateter, infectie urinara dupa sondaj cal, tromboflebita profunda, febra paraneopla-zica etc. - antibiograma - ghid pentru antibioticoterapie 242

Antibiograma constituie metoda paraclinica de apreciere a sensibilitatii/rezistentei germenilor micro-bieni fata de diferite antibiotice. O prima categorie de informatii sunt oferite de antibiograma calitati ce apreciaza germenii ca fiind sensibili, rezistenti sau cu un comportament intermediar. A doua maniera de efectuare este determinarea cantitati a sensibilitatii germenilor fata de antibiotic; prin aceasta se sileste atat concentratia minima inhibitorie cat si concentratia minima bactericida. Constituie singura metoda prin intermediul careia se poate realiza o antibioticoterapie cu aderat tintita\" asupra bacteriilor implicate etiologic in procesul septic. Pentru a raspunde insa acestui deziderat, antibiograma trebuie sa indeplineasca anumite conditii: - Recoltare corecta a produsului biologic, transport si stocare adecta. - Standardizare a metodologiei de lucru. - Reproducerea cat mai fidela in vitro\", a conditiilor de dezvoltare bacteriana in vivo\" (medii de cultura si de pH adecte, temperatura, conditii de aerobioza/anaerobioza). - Utilizarea unor concentratii de antibiotice abile cu nivelele realizabile terapeutic. - Testare la o gama suficient de larga de antibiotice; pentru germenii rezistenti la drogurile uzuale sunt obligatorii retestari cu antibiotice de rezerv". Interpretarea datelor oferite de antibiograma Practica antibioticoterapiei a evidentiat pregnant un aspect de mare importanta: exista adeseori discrepante majore intre rezultatele oferite de antibiograma si cele obtinute in vivo\". Este bine ca datele antibiogramei sa fie interpretate cu prudenta deoarece pana la 20% din rezultate pot fi fals-pozitive sau fals-negative deoarece: - Germenii izolati din produsul patologic nu sunt cei responsabili pentru procesul infectios. - Dintre germenii patogeni implicati, doar o parte sunt selectati si testati. Antibioticul astfel ales, poate insa sa nu acopere si spectrul celor neselectati pe mediile de cultura. - Antibioticele nu pot niciodata inlocui drenajul, ecuarea si debridarea corecta a unei colectii purulente. - Suprainfectia constituie o eventualitate reduila in special in cursul antibioterapiei prelungite, cand noi germeni ii inlocuiesc" pe cei initiali. - Antibioticul nu poate realiza in focarul infectios concentratii suficient de ridicate ca urmare a particularitatilor de absorbtie, distributie si penetrare tisulara, a inactirii prin conditii locale defavorabile (pH, aerobioza). 243

- Posibilitatea aparitiei de tulpini rezistente. - Cauze metodologice, efectuarea antibiogramei fara metode standardizate, vicii de tehnica in executare. Utilizarea practica a datelor oferite de antibiograma se sprjina pe anumite reguli rezultate din confruntarea" permanenta dintre clinica si laboratorul de microbiologie: - Se vor putea administra numai antibioticele dovedite active (calitativ si cantitativ) in urma efectuarii antibiogramei. - Daca mai multe droguri sunt active fi ales acela care intruneste cele mai multe calitati: poso-logie, penetrabilitate, concentratie inalta si efect bactericid maxim in focarul septic, toleranta si reactii adverse minime. - Utilizarea unui antibiotic activ" se face cu precautie, tinand seama de posibilele discrepante prezentate anterior. - Nu se utiliza niciodata un antibiotic fata de care s-a constatat rezistenta microbiana. - asocieri de antibiotice in practica chirurgicala Indicatiile asocierilor antibiotice in tratamentul infectiilor chirurgicale trebuie silite cu mult discernamant. Dintre acestea sunt: - Tratamentul imediat al infectiilor severe la pacienti aflati in stare grava, cu insuficienta multipla de organe sau imunodeprimati. - Infectii masive cu flora microbiana mixta (aeroba si anaeroba) virulenta, la politraumatizati, peritonite neglijate hiperseptice, procese supurative extensive. - Pentru a obtine un efect bactericid sinergie in anumite situatii in care o combinatie de antibiotice este mai probabil sa stapaneasca sepsisul decat ar putea sa o faca un singur drog. Activitatea si-nergica sau aditiva este definita prin reducerea concentratiei inhibitorii minime sau a celei bactericide minime pentru fiecare din drogurile asociate. in acest fel, fiecare dintre antibiotice dobandeste o eficienta sporita. Exemplul clasic il constituie asocierea p-lactamina si un aminoglicozid. Sinergismul antimicrobian se poate obtine prin mai multe modalitati: - unul dintre droguri inhiba enzima microbiana susceptibila de a-l inactiva pe cel de-al doilea; exemplu este asocierea inhibitor de p-lactamaza (sulbactam, acid clavulanic, tazobactam), cu p-lactamine;

244

- blocarea secventiala a etapelor meolice bacteriene. Asa este cazul combinatiei Trimetoprim (ce inhiba reducerea folatilor), cu Sulfometoxazol (care blocheaza utilizarea extracelulara a acidului para-aminobenzoic); - unul dintre droguri favorizeaza patrunderea celuilalt in microorganism, amplificand deci efectul bactericid. Aceasta interrelatie sinergica este exemplificata de asocierea plactamina ce fragilizeaza peretele bacterian, facand facila penetrarea in interior a aminoglicozidelor. Dintre cele mai frecvente asocieri antibiotice utilizate in practica chirurgicala retinem sunt: 1. p-Lactamina + Aminoglicozid +/- Clindamicina sau Metronidazol. 2. p-Lactamina + inhibitor p-lactam + Aminoglicozid. 3. Cefalosporina + Aminoglicozid. 4. Cefalosporina + Metronidazol. 5. Ciprofloxacin + Metronidazol. 6. Aminoglicozid + Clindamicina. Astfel, in peritonitele acute difuze sau localizate, supuratiile retroperitoneale, colecistite acute, angiocolite, deoarece in cele mai multe cazuri etiologia bacteriana nu poate fi precizata inainte de 48 de ore, este imperios necesara instituirea unei asocieri antibiotice care sa acopere in medie trei-cinci specii aerobe si anaerobe. Daca procesul infectios nu pare de o gravitate deosebita se poate incepe cu: - Cefalosporina de generatia a ll-a si aminoglicozid. - Aminoglicozid si Clindamicina sau Metronidazol. - Ticarcilina / Clavulanat. - Ampicilina / Sulbactam. - Amoxicilina / Clavulanat. Cand potentialul septic este major se poate recurge la asocieri mai agresive: - Cefalosporina de generatia 1 ll-a + Metronidazol sau Clindamicina. - Piperacilin / Tazobactam. - Imipenem / Cilastatin Clindamicin sau Metronidazol. Principalele dezavantaje ale asocierilor antibiotice se pot sintetiza in urmatoarele: Odata cu instituirea unei astfel de terapii anti-infectioase, chirurgul poate incerca falsa senzatie de siguranta in ceea ce priveste evolutia pacientului, cu diminuarea eforturilor de a incerca silirea unui diagnostic etiologic. Cu cat numarul de droguri este mai mare, cu atat 245

creste riscul si severitatea potentiala a reactiilor adverse. Nu se asociaza niciodata antibiotice din aceeasi grupa.In unele situatii, un antibiotic il poate antago-niza pe celalalt. Exemple clasice sunt: Tetraciclina sau Cloramfenicolul versus Penicilina sau Ampicilina. Blocarea multiplicarii de catre cele bacterio-statice, nu mai permite actiunea p-lactaminelor active doar in cursul diviziunii bacteriene. - clasificarea chimioterapicelor - dupa structura lor chimica de baza. Antibiotice: 1. p-Lactaminele - in aceasta grupa sunt incluse: penicilinele, cefalosporinele, carbapenemii si monobactamii. a. Penicilinele pot fi clasificate in: - Benzilpeniciline (Penicilina G). - Phenoxipeniciline (Penicilina V). - Peniciline antistafilococice (Oxacilina, Dicloxa-cilina, Flucloxacilina) - Aminobenzilpeniciline (Ampicilina, Amoxicilina, Pivampicilina). - Amidinopeniciline (Mecilinam, Pivmecilinam). - Carboxipeniciline (Carbenicilina, Ticarcilina, Temocilina). - Ureidopeniciline (Azlocilina, Mezlocilina, Pipera-cilina, Apalcilina). b. Cefalosporinele constituie in prezent cel mai larg si mai frecvent folosit grup de antibiotice. Sunt in mod obisnuit impartite in trei generatii, insa la fel de importante sunt diferentele intre membrii aceleiasi grupe. - Generatia I (Cefalotina, Cefazolina, Cefalexin, Cefadroxil, Cefradin). - Generatia II (Cefamandola, Cefuroxim, Cefoxi-tim, Cefotiam, Cefaclor). - Generatia III (Cefotaxim, Ceftriaxon, Ceftazi-dim, Latamoxef, Cefixim). c. Carbapenemii reprezentati de Imipenem, Mero-penem. d. Monobactamii au ca principal exponent Aztreo-namul. 2. Aminoglicozidele sunt impartite in trei generatii: - Generatia I (Streptomicina, Kanamicina, Neo-micina). - Generatia II (Gentamicina, Tobramicina, Siso-micina). - Generatia III (Netilmicina, Amikacina, Dibeka-cina, Sagamicina). 3. Tetracicline - Generatia I cuprinde Tetraciclina, Oxitetraci-clina, Rolitetraciclina - Generatia II este reprezentata de Doxicilina si Minocilina. 246

4. MacrolideIe: Eritromicina, Spiramicina, Josamicina, Claritromi-cina, Azitromicina, Roxitromicina. 5. Cloramfenicolul 6. Lincosamidele: constituie o grupa redusa de antibiotice din care fac parte Lincomicina si Clindamicina. 7. Glicopeptide: Vancomicina constituie in prezent singurul antibiotic disponibil in practica. 8. Polipeptide ciclice 9. Ansamicinele 10. Griseofulvina Chimioterapicele de sintez: 1. Antibacteriene: - sulfamidele i sulfonele - trimetroprimul - acidul aminosalicilic - etambutolul - nitrofurantoina - izoniazida - chinolonele 2. Antifungice: - derivaii imidazolici - tolnaftatul 3. Antiprotozoare: Metronidazolul

1. -lactamicele

247

1. Penicilinele sunt unele dintre primele antibiotice, fiind descoperit naintea lui
Alexander Fleming, n anul 1870, de medicul englez John Scott Burdon-Sanderson, dar neputnd fi purificat, a cauzat o serie de intoxicaii. Ea acioneaz n special asupra bacteriilor gram pozitive. n prezent multe tulpini de bacterii au devenit prin folosirea iraional a antibioticului penicilino-rezistente.sunt derivati de la acidul penicilanic. Modificarea foarte mica a structurii duce la inactivarea proprietatilor anibiotice. - structura: are formula chimic C9H11N2O4S - o legatura lactamica, ce poate fi desfacuta de unele enzime bacteiene numite lactamaze acidul penicilanic este inactivat. - o legatura amidica, ce poate fi desfacuta de unele enzime bacteriene amidaze. Inlocuirea unui radical cu alt radical de sinteza duce la formarea penicilinelor de semisinteza, ce pastreaza nucleul de origine naturala. Radicalul de sinteza R1 este important pentru ca, de regula, acest radical influenteaza spectrul activitatii antibacteriene. - radicalul R are importanta farmacocinetica. Nucleul comun explica proprietatile comune ale penicilinelor, inclusiv mecanismul de actiune.

s mecanism de actiune : impiedica formarea peretelui bacterian, avand efect bactericid degenerativ. La sinteza peretelui bacterian participa 30 de enzime bacteriene. Sinteza are loc in 3 etape, intra si extracelular.

248

In mare, peretele bacterian este format din lanturi peptidice (peptidoglican), paralele cu membrana celulara. Ulterior, in cursul sintezei, aceste lanturi sunt solidarizate de legaturi transpeptidice. Penicilina G se leaga in principal, de enzime ce functioneaza ca transpeptidaze. Protein enzimele bacteriene de care se leaga penicilina G sunt PBP (Penicilin binding proteins). Nu toate penicilinele se leaga de aceste PBP se pot asocia 2 peniciline, efectul obtinut fiind de sumatie. Unele PBP nu contribuie la formarea peretelui bacterian. Foarte probabil, exista PBP implicate in formarea septului transbacterian ce asigura forma bacililor, iar fixarea penicilinelor de aceste PBP duce si la o modificare de forma a microbului bacilii devin sferici, filamentosi se degradeaza mai usor. a. Benzilpeniciline Inlocuirea radicalului R1 , din structura acidului penicilanic, cu benzil Benzilpenicilina = Penicilina G. Ea exist n dou forme: potasic i sodica. este un antibiotic bactericid fata de cocii gram-poziti si gram-negati, unii bacili grampoziti, spirochete si actinomicete. Sunt indeosebi sensibili streptococii, pneumococii, gonococii, meningococii, germenii gangrenei gazoase, bacilul carbunos, actinomicetele, spirochetele; majoritatea tulpinilor de stafilococ au devenit rezistente (stafilococi penicilinazosecretori). Efectul antibacterian este rapid si de durata relativ scurta. Realizeaza concentratii plasmatice mari (ativ cu Penicilina V si cu Moldamin). - indicatii: Infecti cu germeni sensibili: pneumonie, empiem, meningita cu pneumococ, endocardita cu streptococ ridans (in asociatie cu streptomicina sau gentamicina), meningococemie, meningita cu meningococ, infectii severe cu anaerobi, sifilis (neurosifilis, sifilis cardiovascular, sifilis congenital la nou-nascuti), actinomicoza, antrax, gangrena gazoasa, tetanos, infectii cu Listeria; sterilizarea purtatorilor de bacili difterici; profilactic, la bolnai cu valvulopatii care sufera interventii dentare (se asociaza cu streptomicina) si cu ocazia interventiilor pe intestin sau tractul genito-urinar (se asociaza cu streptomicina, kanamicina sau gentamicina). Se prefera penicilinei G sodice in caz de retentie hidrosalina.

249

- mod de administrare: In injectii intramusculare, in injectii intravenoase sau in perfuzii intravenoase, obisnuit 1 200 000-6 000 000 u./zi la adulti si 400 000-l 200 000 u./zi la copii, fractionat, la 4-8 ore interval; in infectiile grave, injectii sau perfuzii intravenoase cu 10-50 milioane u.i./zi. - reactii adverse: Reactii alergice: urticarie (relativ frecvent), edem angioneurotic, febra, inflamatii articulare (rar), dermatita exfoliativa, soc anafilactic (foarte rar) - atentie! sunt posibile accidente anafilactice acute letale, suprainfectii cu Proteus, Pseudomonas, Candida; convulsii (la doze mari, intravenos), anemie hemolitica, leucopenie, trombocitopenie, nefropatii (la dozele mari, rareori); reactie Herxheimer, uneori, la prima injectie de penicilina in sifilis; durere la locul injectiei intramusculare. - contraindicatii: Alergie la penicilina - instituirea tratamentului cu Penicilina G sau alte peniciline (alergia este incrucisata), pe orice cale si in orice doze, impune investigarea anamnestica ingrijita, pentru decelarea eventualelor reactii alergice specifice in antecedente si etarea accidentelor de acest tip; prudenta la bolnai cu diferite afectiuni alergice; folosirea in aplicatii locale trebuie etata (provoaca frecvent sensibilizare). Prudenta cand se administreaza doze mari la bolnai cu insuficienta cardiaca (aport de potasiu). Poate interfera cu determinarea urobilinogenului si a glucozei urinare. Procain-Penicilina este putin solubila in apa medicamentul se absoarbe relativ greu de la locul injectarii i.m. avand efect retard. Aceasta absorbtie lenta prelungeste timpul de mentinere a Penicilinei G in organism exista concentratii serice active si la 24 de ore de la administrare. De aceea, intervalul intre 2 administrari este mai mare decat la Penicilina G este mai usor acceptata de bolnavi. De asemenea, un alt avantaj ar fi faptul ca ProcainPenicilina este mai putin dureroasa la administrarea i.m. reactii adverse: la reactiile adverse al Penicilinei G (in special cele alergice) se Benzatin Bezilpenicilina (Moldamin): este mai putin solubil decat Procain Penicilina G si se absoarbe mai greu decat aceasta de la locul administrarii realizeaza concentratii serice mici pe durata foarte lunga (raman urme plasmatice si la 28 de zile de la 1 administrare i.m.). De aceea, este putin activa in tratamentul infectiilor acute. adauga si riscul alergiei la Procaina (atentie la pacientii tratati cu Gerovital).

250

Se foloseste in : - profilaxia infectiilor streptococice la pacientii ce au avut reumatism articular acut. - in tratamentul sifilisului, pentru ca realizeaza concentratii constante pe termen lung de Penicilina G. Se administreaza 1 data pe saptamana. b. Phenoxipeniciline (Penicilina V) este sarea de potasiu a acidului 3,3 dimetil-7-

oxo-6((fenoxiacetil)amino)-4-tio-1-azabiciclo(3,2,0)heptan-2-carboxilic. Fenoximetilpenicilina este un antibiotic din clasa penicilinelor sensibile la beta-lactamaze. Actiunea sa bactericida se datoreaza inhibarii biosintezei mucopeptidelor din membrana celulara. Este foarte activa in vitro fata de streptococi (grupele A, C, G, H, L si M), exceptand Streptococcus faecalis, fata de pneumococi si stafilococi neproducatori de penicilinaza. Alte microorganisme sensibile la penicilina V: Coryne-bacterium diphtheriae, Bacillus anthracis, Clostridium, Actinomyces bovis, Streptobacillus moniliformis, Listeria monocytogenes, Lepto-spira, Neisseria gonorrhoeae. Treponema pallidum este foarte sensi-bila la fenoximetilpenicilina potasica. Sunt rezistenti la penicilina V stafilococii producatori de penicilinaza si bacilii gramnegativi. Rezistenta observata indeosebi la anumite tulpini de stafilococi este legata de producerea unei penicilinaze care scindeaza nucleul beta-lactamic, anihiland asfel activitatea antibacteriana. - farmacocinetica: Absorbtie si distributie: Penicilina V este o penicilina naturala acido-rezistenta, putand fi administrata pe cale orala. Se poate administra si in timpul meselor, desi s-au observat nivele serice usor mai ridicate in cazul administrarii jeun. Pentru formularea propusa de Europharm S.A s-a obtinut la dizolvarea efectuata in vitro o constanta de viteza k (min-1) egala cu 0,139, dizolvarea fiind completa in 25 de minute. Nivelele sanguine sunt de 5 ori mai ridicate decat in cazul penicilinei G administrate oral (aceeasi doza). Picul seric este de aproximativ 0,7 mcg/ml dupa o doza de 125 mg (200 000 UI) si variaza intre 3-5 mcg/ml dupa o priza de 250 mg (400.000 UI) respectiv 500 mg (800.000 UI). Dupa absorbtie, penicilina V se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 80 %. Timpul de injumatatire biologica este de aprox. 30 de minute. Concentratiile tisulare sunt mai ridicate la nivelul rinichilor si sunt mai scazute in ficat, intestine, piele. S-au gasit concentratii mici in toate tesuturile organismului. Penetrarea in lichidul cefalorahidian este slaba, exceptand cazurile 251

de meningita. Metabolizare: Penicilina V nu sufera o biotransformare decat intr-o proportie foarte redusa. Desi este acido-rezistenta, poate fi transformata partial la nivelul stomacului in acid penicilinoic, inactiv din punct de vedere terapeutic. Excretie: Este excretata renal prin secretie tubulara, inhibata de probenecid. La subiectii cu functia renala normala, fenoximetilpenicilina este excretata rapid, imediat dupa absorbtie. Dupa cantitatile regasite in urina, se pare ca numai 25 % din doza administrata este absorbita, ceea ce semnifica si o biodisponibilitate de aprox. 25%. Penicilina V se elimina si prin bila intr-o proportie foarte scazuta. La nou-nascuti, la copii si la adultii cu insuficienta renala, excretia este incetinita intrun mod semnificativ, fiind necesara o ajustare a dozelor. - indicatii: Terapeutice:Tratamentul infectiilor usoare cauzate de micro-organisme sensibile la penicilina. Nu se vor trata cu penicilina V urmatoarele afectiuni pe durata fazei lor acute: pneumonia grava, emfizemul, bacteriemia, pericardita, meningita, artrita. Urmatoarele infectii raspund la un tratament cu doze adecvate de penicilina V: infectii streptococice (fara bacteriemie): infectii usoare sau moderate ale tractului respirator inferior, scarlatina, erizipel, angina. Streptococii de grup D (enterococi) sunt rezistenti la penicilina; infectii cu pneumococ: infectii lejere sau moderate ale cailor respiratorii; infectii stafilococice (exceptand cei producatori de penicilinaza): infectii ale pielii si tesuturilor moi; fuzospirochetoza: faringita si angina Plaut-Vincent. Profilactice: Prevenirea recaderilor in cazul reumatismului articular acut. Prevenirea endocarditelor bacteriene la pacientii suferind de cardiopatie congenitala, leziuni reumatismale sau de alte valvulopatii inaintea unei interventii dentare sau a unei interventii chirurgicale la nivelul tractului respirator superior. Nu se va utiliza penicilina V la pacientii cu risc crescut de endocardita: purtatori de valve cardiace sau cei ce au suferit o anastomoza sistemo-pulmonara. mod de administrare: Posologia se stabileste in functie de sensibilitatea microorganismului, de gravitatea infectiilor, tinandu-se cont apoi si de raspunsul clinic pentru fiecare bolnav in parte.

Adulti si copii peste 12 ani:

Doze

252

Infectii

streptococice:

125-250 mg (200 000-400 000 UI), de 3-4 ori/zi, timp de Se pot administra si 625 mg (100 0000 UI) la 12 ore, timp de 10 zile.

infectii ale tractului respirator 10 zile. superior (inclusiv scarlatina si erizipel) Infectii infectii ale pneumococice: aparatului

250-625 mg (400 000-1 000 000 UI), de 4 ori/zi. Tratamentul se continua cel putin 2 zile de la disparitia febrei. 250-625 mg (400 000-1 000 000 UI), de 3 sau 4 ori/zi.

respirator, otita medie Infectii moi (se stafilococice: recomanda sensibilitatii

infectii ale pielii si tesuturilor determinarea germenului) Fuzospirochetoza: infectii usoare sau moderat grave Prevenirea acut Prevenirea bacteriene endocarditei 2 g (3 200 000 UI) penicilina V (1 g sau 1 600 000 UI la copiii avand greutatea corporala mai mare de 27 kg), cu o ora inaintea interventiei si 1 g (500 mg sau 800 000 UI la copiii cu greutatea mai mica de 27 kg), dupa 6 h. Infectiile medie Copii sub 12 ani: functie de greutatea corporala - contraindicatii: hipersensibilitate la peniciline. reactii adverse: In general, administrarea penicilinelor poate duce la reactii de hipersensibilitate de gravitate diversa, incluzand aici si socul anafilactic. Asemenea Doza zilnica recomandata: 15-56 mg/kg corp (25 000-90 streptococice 50 mg/kg greutate corporala/zi, divizate in doua prize recidivelor 125-250 mg (200 000-400 000 UI) la 12 ore 250-625 mg, de 3-4 ori/zi.

pentru reumatismul articular

ale tractului respirator si otita egale, timp de 10 zile.

Dozele se calculeaza in 000 UI/kg), impartita in 3-6 prize.

253

manifestari grave survin mai rar la administrare orala (penicilina V). Reactiile alergice sunt mult mai probabile la persoanele cu antecedente de hipersensibilitate la diversi alergeni. Sau observat la bolnavii cu antecedente de alergie la penicilina reactii de hipersensibilitate grave cand au fost tratati cu cefalosporine (reactie alergica incrucisata cu cefalosporinele). La aparitia unei reactii alergi-ce, se va intrerupe tratamentul cu penicilina V si se vor administra, in functie de gravitatea manifestarilor, vasoconstrictoare, antihistaminice, glucocorticoizi. Cele mai frecvente reactii adverse care pot aparea in decursul tratamentului cu penicilina V sunt: greata, varsaturile, diareea, durerile epigastrice. Reactiile de hipersensibilitate se manifesta prin eruptii cutanate sub forma dermatitei exfoliative maculopapulare, urticarie, fenomene de tip boala serului, edem laringian, anafilaxie. Deseori febra si eozinofilia sunt singurele simptome care apar. Utilizarea indelungata a antibioticului poate duce la proliferarea microorganismelor rezistente. precautii: Se impune prudenta la pacientii cu antecedente de astm si reactii de hipersensibilitate fata de diferite alergene. Penicilina V nu este eficienta in cazul unor infectii grave la pacientii cu tulburari digestive sau hipermotilitate intestinala. In aceste cazuri, bolnavul nu va putea absorbi in doze terapeutice penicilina administrata oral. sarcina si alaptare: Penicilinele traverseaza bariera placentara. Desi aceste antibiotice se considera a fi inofensive pentru fat, nu se vor administra la femeia gravida decat in caz de stricta necesitate. Penicilina V se excreta in cantitati mici si in laptele matern. Deoarece nu se cunosc, inca, consecintele pentru sugar, se va administra cu mare prudenta la mamele care alapteaza. - interactiuni: Administrarea simultana a probenecidului va scadea viteza de excretie a penicilinei. Neomicina administrata oral poate diminua absorbtia penicilinei V. Poate interfera dozarea glucozei din urina cu sulfatul de cupru, dand valori fals ridicate sau scazute. Nu interfera insa metoda enzimatica a glucozo-oxidazei. - supradozare: Penicilinele prezinta o toxicitate scazuta pentru om. La doze masive de penicilina V pot aparea tulburari digestive fara alte simptome grave de toxicitate. Nu exista un antidot pentru penicilina. Ea poate fi eliminata prin hemodializa, nu insa si prin dializa peritoneala. c. Peniciline antistafilococice

254

Oxacilina este o penicilin semisintetic aparinnd grupei izoxazolilpenicilinelor. Penicilinele aparinnd acestei grupe sunt eficace n infeciile provocate de majoritatea stafilococilor, fapt pentru care se mai numesc i peniciline antistafilococice. Datorit catenei voluminoase prezente n molecul, oxacilina este rezistent la aciunea hidrolitic a penicilinazei, beta-lactamaza secretat de stafilococii rezisteni la penicilina G (protecia stereochimic mpiedic enzima s ating nucleul beta-lactamic i s l desfac). Aciunea bactericid fa de stafilococul auriu este sinergic cu cea a aminoglicozidelor. n rest spectrul antibacterian al oxacilinei este asemntor celui al penicilinei G, dar sensibilitatea germenilor este mai mic. - rezistena la izoxazolilpeniciline: Exist o rezisten intrinsec legat de o structur diferit a peretelui celular, n cazul germenilor rezisteni (modificarea sau absena unei proteine int). Este cazul unor tulpini de stafilococi i tulpini de Streptococcus epidermidis. Stafilococii rezisteni la meticilin sunt rezisteni la toate penicilinele i cefalosporinele, la streptomicin i tetraciclin, dar sunt sensibili la rifampicin, vancomicin i eritromicin. Rezistena unor germeni gramnegativi (Neisseria, Enterobacteriaceae, Pseudomonas) se datoreaz faptului c oxacilina nu poate traversa peretele exterior al celulei, ca i unei afiniti reduse pentru proteinele membranare specifice. farmacocinetic: Este relativ stabil fa de acidul clorhidric din stomac, dar absorbia intestinal este limitat, astfel c biodisponibilitatea sistemic, dup administrare oral, este de numai 30%. O doz unic de 250 mg administrat oral realizeaz o concentraie plasmatic de 1,65 mcg/ml dup o or. Aceeai doz injectat intramuscular realizeaz n 30 min o concentraie plasmatic maxim de 5,3 mcg/ml. Oxacilina se leag de proteinele plasmatice n proporie de 94,2%. Efectul este de scurt durat, corespunztor unui timp de njumtire de 30-40 minute. Se distribuie larg n esuturi i n lichidele pleural, pericardic, peritoneal i sinovial; realizeaz niveluri corespunztoare celor din plasm. Concentraiile din oase sunt suficiente pentru eradicarea stafilococilor; nivelurile n lichidul cefalorahidian sunt ns mici. Trece prin placent i se excret n laptele matern. Epurarea se face att prin metabolizare (45% din doza administrat), ct i prin eliminare renal (30%), n principal prin filtrare glomerular i secreie tubular. Oxacilina prezint o inactivare destul de rapid n organism; din aceast cauz tendina de acumulare este mai sczut la pacienii cu insuficien renal fa de celelalte izoxazolilpeniciline.

255

- indicaii: Tratamentul infeciilor stafilococice. Infecii ale pielii i ale esuturilor moi: dermatite, furunculoze, antrax, flegmoane, limfadenite, mastite, plgi i arsuri infectate. Infecii ORL: abcese dentare, otite externe. Infecii ale tractului urogenital: sunt rareori datorate stafilococilor penicilinazo-secretori (pielonefrite, pielocistite, endometrite). Alte infecii: osteomielite, artrite purulente, enterocolite cu stafilococ. n cazul endocarditelor sau al septicemiilor stafilococice se va recurge la tratament parenteral - mod de administrare: Durata tratamentului depinde de tipul i gravitatea infeciei, de rspunsul clinic al bolnavului la medicaie. n infeciile stafilococice severe, tratamentul va dura minimum 14 zile. Acesta trebuie continuat cel puin 48 de ore de la dispariia febrei i a simptomelor bolii. n cazul endocarditei i al osteomielitei, durata terapiei cu oxacilin poate fi i mai lung. Doze Aduli Infecii uoare 500 mg la 6 h Doza max: 6 g/zi Copii (cu greutatea < 40 kg) Infecii uoare Infecii severe 50 mg/kg 100 mg/kg Continuare cu

Infecii severe 1 g la 6 h Continuare

cu corp/zi, fracionat n corp/zi la 4-6 h

tratament parenteral prize egale la fiecare

6h tratament parenteral - contraindicaii: Hipersensibilitate la peniciline i cefalosporine. - reacii adverse: Reaciile alergice la peniciline apar la 0,7-10 % din bolnavi. Sensibilizarea rezult de obicei printr-un tratament anterior, dar anumii pacieni prezint fenomene alergice la primul contact cu o penicilin. Au fost observate dou tipuri de reacii alergice: imediate i ntrziate. Reaciile imediate survin de obicei la 20 de minute de la administrare i se manifest n funcie de severitate prin urticarie i prurit pn la edem angioneurotic, laringospasm, bronhospasm, hipotensiune, colaps vascular i exitus. Asemenea reacii anafilactice sunt foarte rare. Un alt tip de reacie imediat poate s apar n intervalul 20 de minute - 48 de ore de la administrare i se manifest prin urticarie, prurit, febr; mai rar pot s apar edem, spasm laringian i hipotensiune. Reaciile ntrziate la peniciline apar dup 48 de ore de la ingestie, uneori chiar dup 2-4 sptmni de la debutul tratamentului. Simptomele sunt cele caracteristice unui sindrom de tip boala serului, urticarie, mialgii, febr, artralgii, dureri abdominale, erupii cutanate. Pot s apar i simptomele unei tulburri gastrointestinale: grea, vrsturi, diaree, stomatit. Sistemul nervos central: Pot surveni reacii neurotoxice similare celor observate n decursul unui tratament cu penicilin 256

G, mai ales la pacienii cu insuficien renal. Sistemul urogenital: S-a semnalat apariia unei nefrite interstiiale la utilizarea izoxazolilpenicilinelor. Aceasta se poate manifesta prin erupie cutanat, febr, eozinofilie, hematurie, insuficien renal. Aceste reacii sunt reversibile, disprnd dup ntreruperea tratamentului. Sistemul gastrointestinal: Se va ine cont de posibilitatea unei colite pseudomembranoase la apariia diareei n urma tratamentului cu oxacilin. Izoxazolilpenicilinele pot s modifice flora normal a colonului, favoriznd astfel proliferarea germenilor din genul Clostridium. Studiile efectuate au artat c o toxin produs de Clostridium difficile constituie cauza esenial a colitei legate de utilizarea antibioticelor. Cazurile uoare de colit rspund la simpla oprire a tratamentului. n cazurile severe se recurge la administrare de vancomicin pe cale oral. Alte reacii: Pot s apar agranulocitoz, neutropenie, depresie medular. Au fost raportate cazuri de hepatotoxicitate, manifestate prin febr, greuri i vrsturi, asociate unei creteri GOT. precauii: Penicilinele antistafilococice nu se administreaz la persoanele cu hipersensibilitate la peniciline. Se impune pruden la bolnavii cu antecedente de astm sau diatez alergic. Se evit administrarea per os la bolnavii cu infecii severe sau cu tulburri gastrointestinale. Poate s apar o suprainfecie cu microorganisme rezistente, n care caz se ntrerupe administrarea oxacilinei. n cazurile grave n care se suspecteaz o infecie cu stafilococi secretori de penicilinaz, tratamentul cu oxacilin se ncepe nainte de a obine rezultatul examenului microbiologic. Se vor supraveghea funciile: renal, hepatic i hematopoietic n cursul unei terapii ndelungate cu oxacilin. Se vor urmri numrul de hematii, leucocite, nivelul ureei i al creatininei serice; dozele vor fi adaptate n funcie de evoluia acestor valori. Se va urmri periodic i nivelul seric al transaminazelor, pentru a depista o posibil apariie a unor anomalii ale funciei hepatice. Neexistnd studii controlate care s demonstreze inocuitatea izoxazolilpenicilinelor, acestea se vor administra la femeia nsrcinat doar n caz de strict necesitate. Deoarece oxacilina se excret n laptele matern, se va lua n considerare posibilitatea apariiei unei sensibilizri la peniciline a sugarului. - interaciuni: Se va evita asocierea cu antibiotice bacteriostatice (ex: tetraciclina), acestea putnd s antagonizeze efectul bactericid al penicilinelor. Dicloxacilina Flucloxacilina d. Aminobenzilpeniciline 257

Ampicilina este un antibiotic din familia beta-lactaminelor, din grupul penicilinelor de tip A. Spectrul antibacterian natural cuprinde: specii sensibile: streptococi, pneumococi, gonococi, meningococi, leptospire, Corynebacterium diphteriae, Listeria monocytogenes, Clostridium, Fusobacterium, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Haemophilus influenzae, Bordetella pertussis, Brucella, Vibrio cholerae, Staphilococcus aureus (tulpini neproductoare de penicilinaz); specii rezistente (CMI >= 16 mcg/ml): stafilococi productori de penicilinaz, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus rettgeri, Providentia, Pseudomonas, Mycoplasma, Chlamydia, Ricketsia, Acinetobacter. - farmacocinetic: Dup injectare i.m. a 1 g, picul seric este n jur de 15-18 mcg/ml i este atins dup aproximativ o or. Dup administrare i.v., picul seric este n jur de 50 mcg/ml. La persoane cu funcia renal normal, timpul de njumtire este n medie de o or. Difuzeaz n cea mai mare parte a esuturilor i mediilor biologice; la doze terapeutice s-a constatat prezena ampicilinei n secreiile bronice, n sinusuri, n lichidul amniotic, n saliv, n umorile apoase, n LCR, seroase i n urechea medie. Trece n laptele matern. Legarea de proteinele plasmatice este de ordinul a 20%. Practic nu este metabolizat n organism. Eliminarea se face n principal prin urin (75%), sub form activ (70-80%) i prin bil (aprox. 20%). indicaii: Infecii cu germeni sensibili, manifestate la nivelul aparatului respirator, infecii ORL i stomatologice, infecii digestive i biliare, renale i urogenitale, ginecologice, infecii ale meningelui, septicemii i endocardite. - contraindicaii: Alergie la peniciline; infecii cu virusuri din grupul herpetic, n special n mononucleoza infecioas (risc crescut de accidente cutanate). reacii adverse: Manifestri alergice: urticarie, eozinofilie, edem Quincke, dispnee, greuri, vrsturi, diaree, candidoze. Manifestri hematologice: anemie, n mod excepional oc anafilactic. Manifestri cutanate: erupii maculopapuloase. Tulburri digestive: leucopenie, trombocitopenie reversibile. Tulburri renale: nefrite interstiiale acute. Alte manifestri: rare cazuri de enterocolit pseudomembranoas, creterea tranzitorie a transaminazelor serice. - mod de administrare: Aduli: n infecii grave, 6-12 g/zi i.m. sau i.v., n prize la 4-6 ore. Copii: i.m. 50 mg/kg corp/zi; i.v. 100-300 mg/kg corp/zi; n funcie de gravitatea infeciei. Nou-nscut: i.v. 100-300 mg/kg corp/zi. 258

n insuficiena renal se adapteaz dozele n funcie de clearance-ul creatininei: Clearance creatinin (ml/min) 30-10 Doza normal (dup indicaii) 10 Doza normal (dup indicaii) Doz de atac Doz ntreinere 1/2 din doza de

normal (n 2 prize) 1/4 din doza

normal (n 2 prize)

n caz de hemodializ, trebuie administrat o doz de 500 mg la sfritul acesteia. - precauii la administrare: Apariia oricrei manifestri alergice impune ntreruperea tratamentului; risc de reacii alergice ncruciate la asociere cu cefalosporinele. Sarcin i alptare. interaciuni medicamentoase: Nu este recomandat asocierea cu alopurinol; pot surveni fenomene cutanate grave. Amoxicilina este o penicilin cu spectru bactericid larg, Spectrul amoxicilinei se lrgete astfel incluznd organisme care n mod normal sunt rezistente datorit capacitii lor de a produce beta-lactamaza. Este un bactericid pentru o gam larg de bacterii grampozitive i gramnegative inclusiv organisme rezistente la penicilin, productoare de beta-lactamaz, aflate att n mediul spitalelor ct i n mediul de practic general. Grampozitivi: Aerobi: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans etc; Anaerobi: Clostridium species, Peptococcus species. Gramnegativi: Aerobi: Escherichia coli, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Klebsiella species, Neisseria gonorhoeae, Haemophilus influenzae etc; speciile bacteriene; anaerobe, inclusiv Bacteroides fragilis, inclusiv tulpinile productoare de beta-lactamaz rezistente la ampicilin i amoxicilin. indicaii: Produsul Amoxicilin trihidrat i clavulanat de potasiu este indicat n tratamentul infeciilor bacteriene comune la care se indic terapia cu antibiotice, inclusiv: infecii ale tractului respirator superior (sinuzite, tonsilite, otite medii); infecii ale tractului respirator inferior (bronite acute i cronice, bronhopneumonii, empiene, abcese ale plmnilor; infecii ale pielii i esuturilor moi. Ex.: arsuri, abcese, celulite, rni infectate; infecii ale tractului genito-urinar: cistite, artrite, pielonefrite, avort septic, febr puerperal, infecii pelviene, ancre, gonoree). 259

- interferena produsului cu testele de laborator: Administrarea oral a amoxicilinei trihidrat i clavulanat de potasiu va avea drept rezultat concentraii ridicate de amoxicilin n urin. Aceste concentraii ridicate pot da reacii fals pozitive la testul de glucoz n urin folosind Clinitest soluiile Benedict sau Fehling. Deoarece acest efect nedorit poate s apar n cazul amoxicilinei (deci a amestecului amoxicilin trihidrat i clavulanat de potasiu), se recomand testul enzimatic pentru glucoz (cu glucozidaz)-clinistix sau banda-test. La gravide, n urma administrrii ampicilinei s-a observat o scdere a nivelelor n plasm, a estriolului conjugat, estriol-glucoronidei i a estradiolului. Acest efect poate aprea, de asemenea la administrarea amoxicilinei (deci i a amestecului de amoxicilin trihidrat i clavulanat de potasiu). - contraindicaii: Reacie alergic fa de orice tip de penicilin semnalate, anamneza pacientului. precauii: Dei produsul are o toxicitate sczut caracteristic pentru antibioticele din grupul penicilinei, se recomand, totui, o investigare periodic a funciilor de sistem (printre care funcia renal, hepatic i hematopoietic) n cazul tratamentului de lung durat. Pe durata graviditii mai ales pe durata primului trimestru se recomand evitarea terapiei cu Amoxicilin trihidrat i clavulanat de potasiu. efecte secundare: Efectele secundare legate de amoxicilin sunt netipice i mai ales de natur tranzitorie (diaree, colite pseudomem-branoase, indigestie, grea, vom i candidoz). Dac apar efecte secundare gastrointestinale n cazul terapiei orale ele pot fi reduse prin administrarea produsului la nceputul mesei. Apariia unei urticarii arat hipersensibilitatea la penicilin i tratamentul trebuie ntrerupt. Rash-urile eritematoase sunt adesea uoare i trectoare, dar pot fi severe cnd se asociaz cu mononucleoza infecioas, n care caz tratamentul trebuie ntrerupt. S-au raportat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson i dermatita exfoliativ. Dei ocul anafilactic este mai frecvent n cazul terapiei parenterale, el a aprut i la pacienii cu administrare oral. Aceste reacii apar mai probabil la indivizi cu un trecut de hipersensibilitate la penicilin i/sau sensibilitate la multipli alergeni. S-au raportat cazuri de icter hepatic i de colecist. - posologie: Copii ntre 7-12 ani: 10 ml suspensie de 3 ori pe zi; copii ntre 2-7 ani: 5 ml suspensie de 3 ori pe zi; copii ntre 9 luni-2 ani: 2,5 ml suspensie de 3 ori pe zi; copii ntre 0-9 luni: nu

260

exist form oral disponibil actualmente. n cazul infeciilor severe, dozele pot fi duble. Tratamentul nu se va extinde peste 14 zile fr reexaminare. Pivampicilina e.Amidinopeniciline: Pivmecilinam, Mecilinam f.Carboxipeniciline Carbenicilina este o penicilina de semisinteza cu spectru larg, superpozabil spectrului Ampicilinei, ingloband in plus, Pseudomonas aeruginosa (Bac. pyocyaneum), speciile indolpozitive de Proteus morganii, rettgeri si vulgaris, rezistente la ampicilina si la cefalosporine. Mai sunt sensibile la Carbenicilina aproximativ 10-15% din tulpinile de Acrobacter/Klebsiella si unele tulpini de E. coli, rezistente la ampicilina. Flora grampozitiva rezistenta la Penicilina G, este obligatoriu, rezistenta la carbenicilina; in cazul celei gramnegative rezistenta incrucisata fiind partiala (totala la Proteus mirabilis). Dezvoltarea rezistentei la carbenicilina este posibila in special cand se administreaza doze insuficiente pentru obtinerea efectului bactericid (de aici necesitatea testarii periodice a sensibilitatii germenilor, in timpul tratamentului). Mecanismul de actiune al carbenicilinei este acelasi cu al celorlalte peniciline. Nefiind acidorezistenta, carbenicilina se resoarbe in cantitate neinsemnata dupa administrare per os, fiind indicata practic, exclusiv calea parenterala (mai ales i.v., deoarece injectarea i.m. este dureroasa). Carbenicilina difuzeaza in lichidul peritoneal, exsudatul pleural, bila, organe parenchimatoase, oase si LCR, aproximativ 80-90% din doza injectata se elimina in urina, in forma activa (carbenicilina nu se metabolizeaza in organism). Toleranta generala a carbenicilinei este foarte buna. indicatii: Infectii urinare (pielite, pielo-nefrite, uretrite, inclusiv cea generata de Neisseria gonorrhoeae) sistemice grave (meningite, endocardite, peritonite, osteomielita), septicemii, infectii respiratorii (in special cele acute) si ale tesuturilor moi (arsuri si plagi suprainfectate) provocate de Pseudomonas, Proteus, E. coli, germeni coliformi s.a., sensibili la carbenicilina. - contraindicatii: Sensibilizare la peniciline (obligatorie e analizarea riguroasa in acest sens pentru evitarea unor eventuale reactii anafilactoide severe).

261

- precautii: Intrucat 1 g de carbenicilina contine 47 mval. (108 mg) de sodiu, se va tine seama de aceasta la bolnavii cu restrictii in acest sens. La bolnavii cu leziuni renale se vor respecta strict dozele prescrise pentru a se preveni eventualele fenomene hemoragice. - posologie si mod de administrare: Adulti: Infectii cu Pseudomonas - 2 g i.m. la 6 ore sau 5 g i.v. la 4 ore. Infectii cu Proteus si alti germeni sensibili - 1 g i.m. la 6 ore sau 2-5g i.v. la 5 ore. Copii: Infectii cu Pseudomonas - 50-500 mg/kg corp/24 ore, i.m. sau i.v., fractionat in 46 reprize. Infectii cu Proteus si alti germeni sensibili - 50-400 mg/kg corp/24 ore i.m. sau i.v., in 4-6 reprize. Nou nascuti: in septicemii cu Pseudomonas, Proteus si E. coli 225-300 mg/kg corp/24 ore i.m. sau i.v. (perfuzii de 15 minute) in 3-4 reprize. Administrarea i.v. se poate face in forma la injectie lenta (3-4 minute) sau perfuzie rapida (30-40 minute). Injectarea i.v. se poate asocia cu administrarea i.m. sau in meningita, cu cea intrarahidiana (40 mg/24 ore la adulti si 10-20 mg/24 ore la copii). reactii adverse: Pot aparea fenomene de intoleranta locala (dureri si induratii la locul injectarii i.m., tromboflebite dupa administrarea i.v.) sau generala (reactii cutanate de tip alergic, greata - leuco si trombopenie, hiperexcitabilitate neuromusculara), hemoragii, care necesita intreruperea tratamentului la bolnavii cu leziuni renale. Ticarcilina Temocilina g. Ureidopeniciline Azlocilina este o penicilina de semisinteza din grupa penicilinelor acilureidice cu spectru larg de actiune bactericida asupra bacteriilor gramnegative si grampozitive (si comparativ cu alte antibiotice beta-lactamice) avand efect crescut fata de Pseudomonas aeruginosa (b. piocianic). Activitatea antibacteriana este de 4-8 ori mai mare decat a carbenicilinei. - indicatii: Medicament de electie in toate infectiile sistemice si/sau locale provocate de Pseudomonas aeruginosa: infectii ale rinichilor si cailor urinare , endocardite, meningite, infectii ginecologice, peritonite, infectii ale tubului gastrointestinal, infectii ale cailor respiratorii, infectii ale cailor biliare, infectii osoase. - mod de administrare: Produsul se administreaza i.v. sub forma de injectie sau perfuzie din solutia care contine cel mult 100 mg azlocilin/ml. Prin perfuzie se administreaza 262

50-100 ml solutie in aproximativ 30 minute. In infectii grave (la pacientii cu functii renale normale) doza este de 5 g azlocilin la 8 ore. In infectiile urinare doza este de 2 g la 8 ore. - reactii adverse: Pot aparea unele efecte secundare specifice antibioticelor betalactamice: urticarie, diaree , meteorism , febra, depresie leucocitara, cresterea trecatoare a fosfatazei alcaline, eozinofilie. Este contraindicata administrarea produsului la pacientii care prezinta hipersensibilitate la peniciline si cefalosporine. - contraindicatii: Alergie. Mezlocilina Piperacilina Apalcilina

2. Cefalosporinele sunt antibiotice semisintetice, bactericide i cu mecanism de

aciune asemntoare penicilinelor. Sunt rezistente la penicilinaza stafilococilor i la unele enzime ale bacililor gram-negativi. Sunt inactive fa de piocinic i proteus, dar active pe cocii gram-pozitivi. Si unele tulpini de germeni gram-negativi. Nu se vor administra bolnavilor sensibilizai la cefalosporine, ct i la cei sensibilizai la penicilin.
Cefalosporinele sunt considerate antibiotice de rezerva, utile in cazul in care antibioticele clasice nu sunt eficiente terapeutic. Indicatiile terapeutice difera in functie de generatia din care fac parte: Cefalosporinele de generatia I sunt utile in infectii cu bacterii Gram pozitive rezistente la peniciline. Cefalosporinele din generatia a II-a sunt indicate in infectii cu germeni rezistenti la peniciline si la cefalosporine de generatia I. Cefalosporinele din generatia a III-a se utilizeaza in cazuri grave cum ar fi infectiile nozocomiale, septicemiile, meningite, iar generatia a IV-a sunt rezervate exclusiv pentru tratamentul infectiilor nosocomiale si a infectiilor grave, eventual in asociere cu aminoglicozidele. Spectrul antimicrobian al cefalosporinelor este diferentiat in functie de generatia din care fac parte, astfel: Generatia I: 263

- bacterii Gram(+): streptococ piogen, pneumococ, stafilococ auriu penicilinazosecretor, Clostridium perfringens, bacilul difteric; - bacterii Gram(+): meningococ, gonococ, Proteus mirabilis, K. pneumoniae, E. coli. Generatia a II-a: - bacterii Gram(+): streptococi, pneumococ, stafilococ auriu penicilinazosecretor meticilino-sensibil; - bacterii Gram(+): meningococ, gonococ, H. influenzae, K. pneumoniae, E. coli, Proteus mirabilis. Generatia a III-a: - bacterii Gram(+): streptococi, stafilococi, bacilul difteric, Clostridium perfringens, peptostreptococus; - bacterii Gram(-): meningococ, gonococ si bacili cu rezistenta multipla: E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Salmonella, Citrobacter, Providencia, Shigella, Yersinia, H.influenzae, Bordetella pertussis, Moraxella. - reactii adverse: Reactiile de hipersensibilitate care apar cel mai adesea sunt eruptiile cutanate maculopapulare, urticarie, febra, bronhospasm, soc anafilactic. Reactiile alergice sunt incrucisate cu penicilinele, de aceea trebuie evitate la bolnavii care au avut in antecedente reactii alergice la peniciline. Reactii hematologice: neutropenie si trombocitopenie. Produc sangerari prin tulburari de coagulare, cu scaderea concentratiei de protrombina. Nefrotoxicitatea cefalosporinelor apare destul de rar atunci cand sunt folosite in doze terapeutice si in cazul in care nu sunt asociate cu aminoglicozide. Combinatia cefalosporine-aminoglicozide creste semnificativ toxicitatea renala, nefiind recomandata decat in cazuri extreme. Hepatotoxicitatea se manifesta prin cresterea transaminazelor si a fosfatazei alcaline. Pot produce litiaza reversibila la intreruperea tratamentului. Reactii gastro-intestinale: greturi, varsaturi, diaree, colita pseudomembranoasa cu Clostridium, Candida sau stafilococi meticilino-rezistenti. Reactii adverse locale pot aparea la locul administrarii ( flebita, durere). In insuficienta renala moderata si severa, dozele de cefalosporine trebuie reduse.

264

Cefalosporinele se pot administra in sarcina cu precautie, ele avand categoria de risc B. De asemenea, administrate la femeile care alapteaza, cefalosporinele nu au cauzat efecte adverse la sugar, chiar daca acestea trec in lapte. a. Cefalosporinele de generaia I Cefalotina are rol bactericid in faza de multiplicare a bacteriilor ca urmare a inhibarii sintezei peretelui celular al acestora. Aceasta cefalosporina de semisinteza are un spectru de actiune cuprinzand bacterii grampozitive: Staphylococcus aureus sensibil sau rezistent la penicilina. indicatii: Stari dureroase de diverse etiologii: colica renala, dureri postoperatorii. mod de administrare: Mialgii, nevralgii, lumbago, sciatica, cefalee, gripa, stari febrile. Pentru adulti: 1-2 comprimate de 1-2 ori pe zi sau 2-5 ml de 1-2 ori pe zi, in injectii intramusculare profunde sau 1-3 supozitoare pentru adulti pe zi. Pentru copii: 1/4-1 1/2 comprimat, dupa varsta sau 1-3 supozitoare pentru copii pe zi. Pentru comprimate, se recomanda desfacerea acestora in putina apa inainte de administrare. - efecte secundare: Ca toti derivatii pirazolonici, poate determina in cazuri foarte rare si la tratament prelungit reactii alergice si modificari ale formulei leucocitare: daca in cursul unui tratament prelungit cu algocalmin aparea leucocitopenie sau granulocitopenie se va intrerupe tratamentul. Cefalexin este un antibiotic bactericid din clasa cefalosporinelor din prima generaie. Acestea sunt mai puin active dect penicilinele G i V asupra microorganismelor gramnegative, dar tulpinile de Staphylococcus aureus penicilinazo-secretoare sunt mai sensibile la cefalexin. Cefalosporinele au aciune bactericid, acionnd prin mpiedicarea formrii legturilor transversale la nivelul polimerului peptidoglicanic din structura peretelui celular bacterian prin acilarea unor transpeptidaze. Aciunea depinde de abilitatea de legare de proteinele din membrana citoplasmatic. Bacteriile care se divid rapid sunt mai susceptibile la aciunea cefalosporinelor. Rezistena la cefalexin este mediat plasmidic sau cromozomial prin sinteza unor beta-lactamaze, dar se poate datora i scderii permeabilitii membranare la gramnegativi.

265

Grampozitivi: e Staphylococcus aureus

Sensibilitat

+++

penicilino-sensibil sau rezistent Staphylococcus meticilin-rezistent Staphylococcus epidermidis +++ aureus -

penicilino-sensibil sau rezistent Staphylococcus meticilin-rezistent Streptococcus pyogenes grup A beta-hemolitic Streptococcus grup B, C, G Streptococcus pneumoniae Streptococcus grupul viridans Streptococcus faecalis grup D Bacillus anthracis Corynebacterium diphtheriae Gramnegativi: Bordetella pertussis Haemophilus influenzae +++ + +++ +++ +++ +++ +++ +++ epidermidis -

(numeroase tulpini sunt rezistente) Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Escherichia coli Enterobacter spp Klebsiella spp Proteus spp indol-negativ +++ +++ +++ +++ +++ 266

Proteus spp indol-pozitiv Proteus vulgaris Shigella spp, Salmonella spp Pseudomonas spp, aeruginosa Serratia spp Anaerobi: Clostridium difficile Clostridium spp Bacteroides spp +++ microorganisme sensibile; microorganisme rezistente

+++ -

+++ +++ + microorganisme inconstant sensibile; -

farmacocinetic: Administrat oral, cefalexina este rapid absorbit la nivelul

duodenului. Absorbia este ncetinit dar nu i diminuat de prezena alimentelor n stomac. Dup administrarea oral de 250 mg, 500 mg i 1g, maximele concentraiilor serice obinute dup o or variaz ntre 8-10 mcg/ml, 18-20 mcg/ml, respectiv 32-40 mcg/ml. Administrarea concomitent a probenecidului ntrzie eliminarea cefalexinei i crete nivelul seric al acesteia cu 50 pn la 100%. Timpul de njumtire biologic este de aproximativ 1 or, dar este mult mai mare la nou-nscut. Legarea de proteinele plasmatice este slab: 10-25%. Difuzia i distribuia tisular sunt foarte bune, regsindu-se n plmni, ficat, inim i mai ales n rinichi. Nu difuzeaz dect ntr-o msur foarte mic n lichidul cefalorahidian.Traverseaz bariera placentar i este excretat n cantiti mici n laptele matern. Cefalexina nu este metabolizat; este excretat de rinichi prin filtrare glomerular i secreie tubular sub form activ (80-100% n 24 de ore). indicaii: Infecii datorate unor germeni sensibili la cefalexin: infecii ale cilor respiratorii superioare i inferioare, ale cilor genitourinare (inclusiv gonoree), ale pielii I esuturilor moi, infecii ale esutului osos. . Cefalexina nu reprezint antibioticul de prim alegere pentru tratamentul infeciilor cu Neisseria gonorrhoeae. n caz de alergie la peniciline sau cefalosporine se vor utiliza alte antibiotice, neaparinnd clasei beta-lactaminelor.Cefalexina nu se indic n tratamentul meningitei, chiar dac este provocat de germeni sensibili. 267

- mod de administrare: Aduli: 1- 2 g/zi (n infecii grave pn la 4g/zi), mprit n 3 prize. n infeciile urinare, doza zilnic poate fi administrat n 2 prize egale. n cazul infeciilor cu streptococul betahemolitic, tratamentul va dura cel puin 10 zile. Penicilinele G si V rmn antibioticele de elecie pentru eradicarea acestui germen i pentru prevenirea recderilor. Tratamentul gonoreei: brbai: 1 doz unic de 3 g cefalexin + 1 g probenecid; femei: 1 doz unic de 2 g cefalexin + 0,5 g probenecid. Copii: 25-50 mg/kg corp/zi (n infecii grave, pn la 100 mg/kg corp/zi), divizate n 3 prize. Doza maxim pe 24 de ore este de 4 g. La copiii mai mari de 2 ani, n infeciile cilor respiratorii, ale cilor urinare i ale esuturilor moi, doza zilnic poate fi administrat n 2 prize. n insuficiena renal posologia va fi adaptat n funcie de clearance-ul creatininic: Clearance creatininic (ml/min) 5-20 <5 Doza maxim pentru adult (g/zi) 1,5 0,5

Pacienii hemodializai vor primi o doz suplimentar de 500 mg dup fiecare hemodializ (pn la 1 g/zi). Copiii vor primi o doz suplimentar de 8 mg/kg corp/zi. n cadrul studiilor clinice efectuate la Clinica Chirurgical Colea i Spitalul Clinic "N.Ghe.Lupu" n serviciul de Ortopedie-Traumatologie, Cephalexin produs de Europharm Braov s-a folosit pentru antibioterapia preventiv, n cazul unor intervenii chirurgicale de amploare i de lung durat: 1,5 g/zi (2 capsule la 8 ore) timp de 3 zile. Nu s-au nregistrat nici o infecie postoperatorie, nici reacii adverse. La bolnavii cu diverse afeciuni, la care existau deja infecii de diferite grade sau la care infeciile au aprut postoperator (cauzate de germeni grampozitivi sau gramnegativi), s-a obinut dispariia simptomelor clinice dup un tratament de 5-6 zile cu 2 g cefalexin/zi n 4 prize. Stingerea infeciilor osteoarticulare, cu sterilizarea secreiilor sero-hemato-purulente, s-a obinut dup un tratament de lung durat:14, 15, 19 zile. La Clinica Pediatrie III-UMF Cluj Napoca i Clinica de Boli Infecioase Cephalexin s-a utilizat ca antibiotic de elecie n infecia de tract urinar la copii, folosind doze de 50 mg/kg corp/zi, timp de 10 zile. Cefalexina s-a dovedit a fi foarte eficient, obinndu-se sterilizarea uroculturilor de control i dispariia simptomatologiei clinice n proporie de 90%. 268

contraindicaii: Hipersensibilitate la peniciline, penicilamin sau cefalosporine. Se

va lua n considerare raportul risc/beneficiu n cazul unor tulburri digestive: colit ulcerativ, enterite, colite datorate antibioterapiei. reacii adverse: n mod excepional s-au semnalat reacii anafilactice. Tulburri gastrointestinale: grea, vrsturi, diaree. Erupii maculo-papulare, rash cutanat. Foarte rar s-au observat apariia unor leucopenii reversibile, neutropenii reversibile, trombocitopenii sau creterea tranzitorie a transaminazelor i a fosfatazelor. Utilizarea prelungit poate duce la suprainfecii cu germeni rezisteni (candidoze) sau la apariia colitei pseudomembranoase. Precauii particulare: Se va administra cu precauie la bolnavii cu antecedente de astm, diatez alergic sau colit.Tratamentul se va opri la apariia manifestrilor alergice, a diareei sau a colitei pseudomembranoase. Ca i n cazul celorlalte cefalosporine este posibil pozitivarea testului Coombs, fr hemoliz asociat. Se pot obine valori false la determinarea glucozuriei (Benedict, Fehling, dar nu i pentru metoda glucozo-oxidazei). Poate s interfereze dozarea creatininei cu picrai alcalini. Sarcin i alptare: Cefalexina se va administra doar n caz de strict necesitate. interaciuni: Se va supraveghea funcia renal n cazul asocierii cu furosemid, acid etacrinic sau bumetanid. Administrarea concomitent a unor antiagregante plachetare va crete riscul unei hipoprotrombinemii. Se va evita asocierea cu antibiotice bacteriostatice, acestea din urm putnd interfera aciunea bactericid a cefalosporinelor. Supradozare: Concentraiile serice pot fi reduse prin dializ peritoneal sau hemodializ. Cefadroxil are aciune bactericid prin supresia sintezei peretelui celulei bacteriene. Urmtoarele microorganisme sunt extrem de sensibile la cefadroxil: streptococii betahemolitici (=Streptococcus pyogenes), pneumococii i stafilococii (coagulazo-pozitivi i coagulazo-negativi, precum i tulpinile productoare de penicilinaz). Parial sensibile la cefadroxil sunt Klebsiellae, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Haemophilus influenzae, Salmonella spp. i Shigella spp. Cefadroxil-ul nu are nici un efect asupra majoritii tulpinilor de Enterobacter, Proteus, Pseudomonas i Streptococcus faecalis. farmacocinetic: Dup administrarea oral, cefadroxilul este practic complet absorbit la nivelul segmentului superior al intestinului subire, iar concentraiile serice maxime sunt atinse dup 1-2 ore. Ingestia simultan de alimente nu are nici un efect asupra nivelului absorbiei. Cefadroxilul este eliminat mult mai lent n comparaie cu celelalte cefalosporine, 269

astfel nct intervalul dintre administrri poate fi prelungit la 12-24 ore. Legarea de proteinele plasmatice este de 15-20%. Concentraii de cefadroxil relevante din punct de vedere clinic sunt atinse n mod particular la nivelul amigdalelor, esuturilor i secreiilor tractului respirator, secreiilor urechii medii, la nivel cutanat, ocular, la nivelul esuturilor musculare, a oaselor i articulaiilor, a ficatului i a bilei, precum i n urin, la nivelul prostatei i a organelor genitale feminine. Concentraiile de cefadroxil atinse n sngele fetal i fluidul amniotic reprezint aproximativ o treime din concentraiile serice materne. Este cunoscut faptul c cefadroxil-ul se regsete n laptele matern, dei n concentraii sczute. Aproximativ 90% din substan este eliminat sub form nemodificat pe cale renal. Eliminarea este ntrziat la pacienii cu insuficien renal avansat, astfel nct trebuie prelungite intervalele dintre administrri. indicaii: este indicat n tratamentul infeciilor determinate de microorganisme sensibile la cefadroxil, ca de exemplu: Infecii ale tractului respirator superior (ca de ex. otita medie acut i cronic, sinuzit, faringit, amigdalit, laringit). Infecii ale tractului respirator inferior (ca de ex. bronit acut i cronic, bronhopneumonie, pneumonie bacterian). Infecii ale tractului urinar (infecii necomplicate i complicate ale tractului urinar ca de exemplu cistit, pielonefrit, anexit, uretrit, prostatit, salpingit). Infecii ale pielii i esuturilor moi (abcese, furuncule, impetigo, piodermie, erizipel, limfadenit, infecii ale rnilor). Infecii osteo-articulare (osteomielit). Biodroxil-ul nu trebuie folosit n infecii sistemice severe, n care cefalosporinele rezistente la beta-lactamaz sunt mult mai eficiente. mod de administrare: Suspensia preparat este administrat cu o cantitate variabil de lichid. Capsulele i tabletele se nghit fr a fi mestecate cu ajutorul unei cantiti suficiente de lichid. Ingestia concomitent de alimente nu influeneaz efectul terapeutic. posologie: Doza medie pentru copiii cu funcie renal normal este de 25-50 mg/kg corp/zi, administrat n doz unic sau fracionat n dou doze egale (administrate la interval de 12 ore). Doza poate fi crescut pn la 100 mg/kg corp/zi n funcie de severitatea infeciei precum i de susceptibilitatea agentului patogen cauzal. Copiilor ntre 9 i 12 ani (3040 kg greutate corporal) li se administreaz 2 capsule de Cefadroxil 500 mg pe zi n doz unic sau divizate n dou administrri egale. n caz de infecii severe doza poate fi crescut sau chiar dublat. n general n cazul infeciilor blnde sau moderat severe, la adulii i adolescenii cu greutate peste 40 kg i cu o funcie renal normal se administreaz 1-2 g

270

Cefadroxil pe zi n doz unic sau fracionate n dou administrri egale. n caz de infecii severe doza poate fi crescut sau chiar dublat. Vrst (greutate) Copii cu vrsta pn la 2 luni (5 kg): Copii cu vrsta ntre 2 i 12 luni (5-10 kg): Copii cu vrsta ntre 1 i 5 ani (10-20 kg): 2 x 1 linguri de msur de suspensie 125 mg/5 ml sau 2 x 1/2 linguri de msur de suspensie 250 mg/5 ml 1 x 2 sau 2 x 1 lingurie de msur de suspensie 250 mg/5 ml sau 1 x1 sau 2 x 1/2 linguri de msur de suspensie 500 mg/5 ml Copii cu vrsta ntre 5 i 12 ani (20-40 kg): Copii cu vrsta ntre 9 i 12 ani (30-40 kg): Adolescni (peste 40 kg) i aduli 1-2 x 1 comprimate filmate 1 000 mg administrate ntr-o singur doz zilnic sau fracionate n dou doze egale 1 x 2 sau 2 x 1 lingurie de msur de suspensie 500 mg/5 ml 1 x 2 sau 2 x 1 capsule 500 mg Doza zilnic de Cefadroxil 2 x 1/2 linguri de msur de suspensie 125 mg/5 ml

- contraindicaii: Antecedente i/sau suspiciune de hipersensibilitate la cefalosporine. La pacienii cu hipersensibilitate cunoscut la peniciline se va acorda atenie posibilei apariii a reaciilor de alergie ncruciat (inciden 5-10%). Cefadroxil -ul trebuie indicat cu precauii deosebite la persoane cu antecedente de alergie sever sau astm. O atenie deosebit trebuie acordat pacienilor cu insuficien renal. Sarcin i alptare: Urmtoarele aspecte trebuie avute n vedere dac medicamentul este indicat femeilor n perioada de sarcin i alptare: Pn n prezent nu sunt disponibile rezultate ale unor experiene clinice adecvate privind utilizarea produsului Biodroxil n cursul perioadei de sarcin i alptare, astfel nct s poat fi recomandat un tratament lipsit de riscuri. n cazul n care este necesar tratamentul cu produsul Cefadroxil la mamele aflate n perioada de alptare, se recomand extracia i aruncarea laptelui matern pe tot parcursul tratamentului, pn la sfritul celor 2 zile de la ncheierea tratamentului.

271

efecte secundare: n general, Cefadroxil, la fel ca i alte cefalosporine, este bine

tolerat de ctre pacieni. Efecte adverse au fost descrise la aproximativ 6% din totalul pacienilor tratai. Cele mai frecvente efecte secundare sunt tulburrile gastrointestinale (grea, vrsturi, diaree, durere abdominal) i simptome dermatologice (prurit, exantem alergic sau eritem, urticarie, febr medicamentoas, dureri articulare sau, rar, angioedem). n cazuri foarte rare sunt posibile i alte reacii secundare ca glosit, vertij, nervozitate, somnolen, etc., precum i de o reacie alergic imediat (oc anafilactic). n cazuri izolate se mai pot ntlni i aspecte clinice datorate dezvoltrii unor microorganisme oportuniste (fungi), precum micozele vaginale, candidoza, etc. Au fost descrise, dei rar, apariia sindromului Stevens Johnson i a eritemului multiform. n cazul unui tratament prelungit au fost descrise, dei n cazuri rare, modificri hematologice cum ar fi de exemplu eozinofilia, trombocitopenia, leucopenia i neutropenia, modificri reversibile la ncetarea tratamentului. n cazuri izolate s-a descris o uoar cretere a transaminazelor serice (ALAT, ASAT). interaciuni: Cefadroxil nu trebuie combinat cu antibiotice/ chimioterapice bacteriostatice ca de exemplu tetraciclina, eritromicina, sulfonamide sau cloramfenicol deoarece sunt posibile efecte antagoniste. Dac probenecid-ul este administrat concomitent pot aprea concentraii serice de Cefadroxil ridicate i de lung durat. Apariia diareei poate afecta absorbia altor medicamente i n consecin influeneaz activitatea acestora. La fel ca i n cazul celorlalte peniciline i cefalosporine este posibil falsa pozitivare a rezultatelor testului Coombs. Pacienii tratai cu Cefadroxil pot avea rezultate fals pozitive la determinarea glucozuriei dac sunt folosii la aceast determinare reactivi nonenzimatici. Tratamentele antibiotice combinate, care includ Cefadroxil n asociere cu antibiotice din clasa aminoglicozidelor, polimixina B, colistin sau doze mari de diuretice de ans trebuie evitate, deoarece astfel de combinaii pot potena efectul nefrotoxic. La fel ca i n cazul tratamentului cu alte cefalosporine (n doze mari), n cazul tratamentului ndelungat cu anticoagulante sau cu inhibitori ai agregrii plachetare, este necesar monitorizarea parametrilor coagulrii, pentru a evita complicaiile hemoragice. Similar tuturor antibioticelor, Cefadroxil poate diminua efectul contraceptivelor orale. Interaciuni cu testele de laborator: n timpul sau dup tratamentul cu cefadroxil este posibil pozitivarea tranzitorie a rezultatelor testului Coombs direct. Acest aspect este valabil i n cazul testelor Coombs efectuate la nou-nscuii a cror mam a urmat un tratament cu cefalosporine nainte de natere. De asemenea, n cursul tratamentului cu cefadroxil, determinarea glucozei n urin trebuie realizat prin metode 272

enzimatice (ex. utiliznd benzile reactive), deoarece testele bazate pe reacii de reducere pot furniza valori fals ridicate. Atenionri speciale, precauii la utilizare: Pentru cefadroxil, la fel ca i n cazul tuturor celorlalte antibiotice din clasa cefalosporinelor, trebuie luate msuri de precauie speciale n cazul pacienilor cu antecedente de alergie la peniciline, deoarece exist posibilitatea apariiei reaciilor de alergie ncruciat (inciden 5-10%). Similar celorlalte antibiotice (i mai ales n cazul unor tratamente de durat) se recomand verificarea frecvent a valorilor hemoleucogramei, precum i efectuarea n mod regulat de teste funcionale renale i hepatice. Tratamentul trebuie ntrerupt imediat dac apar simptome de natur alergic (urticarie, exantem, prurit, hipotensiune arterial asociat cu tahicardie, tulburri respiratorii, colaps etc.), iar medicul va trebui s ia msurile adecvate (simpaticomimetice, corticosteroizi i/sau antihistaminice). n cazul prezenei de diaree sever i persistent trebuie suspicionat colita pseudo-membranoas (asociat tratamentului antibiotic) care are risc vital. n aceste cazuri tratamentul cu cefadroxil este ntrerupt i se va iniia un tratament adecvat (ex. vancomicin oral 250 mg de patru ori pe zi). Medicaia antiperistaltic este contraindicat. Ca i n cazul tuturor celorlalte antibiotice, suprainfeciile cu fungi (ex. candida), ca i simptome ale deficitului de vitamina K (hemoragie) sau ale deficitului de vitamina B (stomatit, glosit, nevrit, anorexie) pot s apar n cazul tratamentului prelungit cu cefadroxil. Pacienii cu afectare gastrointestinal sever nu trebuie tratai cu cefadroxil. Infeciile severe cu risc vital trebuie tratate iniial cu cefalosporine injectabile. Atenionri speciale pentru bolnavii diabetici: Datorit zahrului coninut granulele pentru suspensie necesit, n cazul administrrii, avizul medicului. Msuri ce trebuie a fi luate n cazul supradozrii de cefalosporine: Nu exist pn n prezent date clinice referitoare la cefadroxil n aceast privin. Cu toate acestea, n baza experienei acumulate n raport cu alte cefalosporine, urmtoarele simptome pot aprea: grea, halucinaii, hiperreflexie, simptome extrapiramidale, tulburri ale strii de contien mergnd pn la stadiul de com, precum i insuficien funcional renal. Msurile de prim ajutor care urmeaz ingestiei unei doze toxice sunt: inducerea vrsturilor ca prim intenie sau lavaj gastric, iar dac este necesar, hemodializ. A se monitoriza i, la nevoie, a se corecta balana hidro-electrolitic, ca i funcia renal. Cefradin 273

Cefazolina b. Cefalosporinele de generaia a II-a Cefoxitim axetil este un antibiotic din familia beta-lactaminelor, din grupa cefalosporinelor din generaia a 2-a. Spectrul antibacterian natural al Cefuroxim axetilului corespunde spectrului cefuroximului la care se ajunge dup resorbie: specii sensibile: Staphylococcus sensibil sau nu la peniciline, Streptococcus (cu excepia streptococilor din grupa D), Corynebacterium, Clostridium (cu excepia Clostridium difficile), Escherichia coli, Klebsiella, Proteus mirabilis, Providentia, Salmonella, Shigella, Haemophilus influenzae (inclusiv tulpinile de Haemophilus influenzae rezistente la ampiciline), Haemophilus parainfluenzae, Branhamella catarrhalis, Neisseria meningitidis i N. gonorrhoeae (productori sau nu de penicilinaze); specii de obicei rezistente (CMI 32 mcg/ml): Staphylococcus meticilin-rezistent, Streptococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Bacteroides fragilis, Proteus vulgaris, Serratia, Pseudomonas spp, Clostridium difficile, Campylobacter spp, Acinetobacter; specii inconstant sensibile: Proteus morganii, Proteus rettgeri, Enterobacter, Citrobacter. - farmacocinetic: Absorbie: Dup administrare oral, Cefuroxim axetilul este absorbit rapid pe cale digestiv. Nivelele plasmatice realizate dup administrarea dozelor adecvate sunt comparabile cu cele obinute la administrare parenteral de cefuroxim sodic. Cefuroxim axetil este stabil la beta-lactamaz, ndeosebi fa de enzima produs de Enterobacter, Serratia, Proteus indol-pozitiv. Legtura esteric a Cefuroxim axetilului este rapid hidrolizat de esteraze nespecifice ale mucoasei intestinale i antibioticul este rapid absorbit n snge sub form de cefuroxim, care apoi este distribuit ca atare de lichidul extracelular. Radicalul axetil este metabolizat n acetaldehid i acid acetic. S-a constatat c absorbia produsului este mai ridicat dup administrarea pe stomacul gol: 50-60% fa de 30-40% dup administrare postprandial. Indiferent de diferenele de absorbie, s-a constatat c eficacitatea clinic i bacteriologic a produsului nu este influenat de momentul administrrii. Distribuie: Picul plasmatic de 4,6 mg/l este obinut dup 2-3 ore de la administrarea postprandial a unei doze de 250 mg. Dup o doz oral unic de 250 mg administrat dup mas, concentraiile urinare sunt superioare celei de 70 mg/l. Timpul de njumtire biologic este de cca 1,2 ore la subiecii normali. Dup doze repetate, nu s-au constatat 274

fenomene de cumulare. Legarea de proteine este numai de 33 5,7%. Difuziunea tisular dup administrare oral nu a fost nc studiat. Eliminare: Cefuroximul nu este metabolizat i se elimin ca atare mai ales pe cale renal, 85-100% din cantitatea absorbit regsindu-se, nemodificat, n urin n primele 12 ore de la administrare. Pentru un clearance 50 ml/min, timpul de njumtire biologic este puin modificat. Pentru un clearance cuprins ntre 50 ml/min i 10 ml/min, perioada de njumtire se prelungete de la 3 ore la 28 ore. indicaii: Se limiteaz la infecii mono- sau polimicrobiene cu germeni sensibili la cefuroxim, numai cnd aceste infecii admit o antibioterapie pe cale oral (cu excepia meningitelor, unde este interzis administrarea). Infecii ale tractului respirator inferior: bronite acute i cronice, pneumonii. Infecii ale tractului respirator superior: otite medii, sinuzite, amigdalite i faringite. Infecii ale tractului genitourinar: pielonefrite, cistite i uretrite; gonoree acut, uretrit gonococic necomplicat i cervicit. Infecii ale pielii i esuturilor moi: furunculoze, pilodermite i impetigo. - contraindicaii: Hipersensibilitate la antibiotice din clasa cefalosporinelor. - reacii adverse: Rare, n general uoare i tranzitorii. Tulburri digestive: diaree, vrsturi, greuri; rare manifestri de colit pseudomembranoas. Reacii alergice: erupii maculo-papulare, urticarii, prurit, febr. Rar, cefalee. Manifestri hematologice (hipereozinofilie). Creterea tranzitorie a transaminazelor ASAT i ALAT. Nefrotoxicitate: alterarea funciilor renale a fost observat mai ales la antibiotice din aceeai grup i la asocierea cu aminoglicozide sau cu diuretice. Supradozare: Poate produce iritaie cerebral, exprimat prin convulsii. Nivelele serice se pot reduce prin hemodializ sau dializ peritoneal. - mod de administrare: Se administreaz dup mas pentru obinerea unei absorbii maxime. n amigdalite i faringite: Aduli: 500 mg/zi, n 2 prize, cte 1 capsul. Copii (mai mari de 5 ani): 15 mg/kg corp/zi, 250 mg/zi, n 2 prize. n sinuzite: Aduli: 500 mg/zi n 2 prize. n otite acute ale urechii medii: Aduli i copii peste 5 ani: 500 mg/zi, n 2 prize. n bronite acute sau cronice: Aduli: 500 mg/zi, n 2 prize. n pneumopatii bacteriene: Aduli: 1000 mg/zi, n 2 prize. - precauii la administrare: Prescrierea cefalosporinelor necesit o anamnez prealabil. n cazul oricror manifestri alergice, se impune oprirea tratamentului. Alergia la peniciline este ncruciat cu cea la cefalosporine n 5-10% din cazuri. Utilizarea 275

cefalosporinelor la pacienii sensibili la peniciline trebuie aplicat sub control medical i cu o pruden deosebit ncepnd cu prima administrare, deoarece reaciile de hipersensibilitate (anafilaxie) observate la aceste dou tipuri de antibiotice pot avea manifestri foarte grave, uneori chiar fatale. Forma farmaceutic nu este adaptat pentru copii sub 5 ani. n cazul insuficienei renale, se adapteaz posologia n funcie de clearance-ul creatininei sau al creatininemiei. Este indicat ca n timpul tratamentului s se urmreasc funciile renale mai ales n cazul asocierii Cefuroxim axetilului cu antibiotice posibil nefrotoxice (n special aminozide) sau diuretice de tip furosemid sau acid etacrinic. Utilizarea prelungit poate cauza dezvoltarea selectiv a germenilor rezisteni ca: enterococi, Clostridium difficile, Candida. n aceast situaie trebuie ntrerupt tratamentul. n cazul apariiei colitei pseudomembranoase, manifestat prin diaree, tratamentul trebuie ntrerupt. Nu s-a constatat aciune teratogen la animalele de experien, dar este indicat pruden la administrare n timpul sarcinii: se administreaz doar n cazuri de strict necesitate. Antibioticul se regsete n laptele matern; este indicat oprirea alptrii n perioada tratamentului mamei. interaciuni cu alte medicamente: Reacie alergic ncruciat cu penicilinele. Poteneaz sensibilizarea la cefalosporine i peniciline, putnd conduce pna la oc anafilactic. Ceclor este o form farmaceutic modificat a cefalosporinei orale, cefaclor. Ceclor este bine absorbit la nivelul tractului gastrointestinal dup administrare oral. Indiferent c Ceclor este luat cu sau fr alimente, absorbia total este mbuntit cu alimente. Cnd a fost administrat la o or dup mas, biodisponibilitatea Ceclor a fost de peste 90%, comparativ cu a cefaclorului. Cnd se administreaz pe nemncate, biodisponibilitatea Ceclor a fost 77% comparativ cu a cefaclor. Comparat cu cefaclor (administrat pe nemncate), peak-ul plasmatic al Ceclor (n ambele cazuri: pe mncate i pe nemncate), a fost ntrziat cu 40 pn la 90 de minute i a fost mai sczut. Timpul de njumtire la subieci sntoi este independent de doz i este de aproximativ o or (0,6 - 0,9). - indicaii: Cefaclor retard este indicat n tratamentul urmtoarelor infecii determinate de tulpini susceptibile ale microorganismelor evideniate. Bronita acut i exacerbri acute ale bronitei cronice determinate de Str. pneumoniae, Haemophilus influenzae (inclusiv tulpini productoare de beta-lactamaze), H. parainfluenzae, Moraxella catarrhalis (inclusiv tulpini productoare de beta-lactamaze) i S. aureus. Faringita i amigdalita, cauzate de Str. pyogenes (streptococi beta-hemolitici de grup A) i Moraxella catarrhalis. Not: Penicilina 276

este medicamentul de elecie n tratamentul i prevenirea infeciilor streptococice, inclusiv n profilaxia reumatismului articular acut. Cefaclor este n general eficace n eradicarea streptococilor din orofaringe; totui, date substaniale evideniind eficacitatea cefaclor n prevenirea secundar fie a reumatismului articular acut ori a endocarditei bacteriene, nu sunt disponibile n prezent. Pneumonii cauzate de Str. pneumoniae, Haemophilus influenzae (inclusiv tulpini productoare de beta-lactamaze), Moraxella catarrhalis. Infeciile tractului urinar, inclusiv cistit i bacteriuria necomplicat, cauzate de Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, P. mirabilis i S. saprophyticus. Infeciile pielii i ale esuturilor moi determinate de Str. pyogenes (streptococi beta-hemolitici de grup A), Staphylococcus aureus (inclusiv tulpini productoare de beta-lactamaze) i S. epidermidis (inclusiv tulpini productoare de beta-lactamaze). contraindicaii: Hipersensibilitate cunoscut la cefaclor i alte cefalosporine. precauii speciale n folosire: nainte de introducerea terapiei cu cefaclor retard,

trebuie luate n considerare cu mult grij preexistena unor reacii de hipersensibilitate la cefalosporine, peniciline sau alte medicamente. Dac acest produs va fi administrat pacienilor sensibili la penicilin, trebuie s avei grij pentru c au fost nregistrate i cazuri de oc anafilactic dup administrarea antibioticelor beta-lactamice n cazul pacienilor hipersensibili. Medicamentul trebuie administrat cu mult grij i n cazul pacienilor cu episoade alergice cunoscute. Colita pseudomembranoas a fost raportat n cazul administrrii majoritii antibioticelor cu spectru larg. Sarcin i alptare: Nu s-a stabilit sigurana utilizrii acestui produs n timpul sarcinii la femei. Evaluarea studiilor experimentale realizate pe animale nu indic nici un efect nociv, fie el direct sau indirect, n ceea ce privete dezvoltarea embrionului sau a ftului, a cursului dezvoltrii lui peri- i postnatale. Cefaclor trebuie folosit n timpul sarcinii numai dac este absolut nevoie. Cefaclor este excretat n laptele uman. Cum nu se cunosc efectele asupra nou-nscutului, cefaclorul trebuie administrat cu mult grij femeilor aflate n perioada de alptare. Pediatrie: Sigurana i eficiena administrrii cefaclor retard la copii nu au fost stabilite. reacii adverse: Un numr mic de pacieni au prezentat diareee i, rar, grea i vrsturi. Au fost raportate reacii asemntoare bolii serului (eritem, polimorf, erupii eritematoase sau alte manifestri dermatologice nsoite de artrit/artralgie, cu sau fr febr). Ca i n cazul altor cefalosporine, reacii alergice cum ar fi erupiile morbiliforme, 277

urticaria i pruritul au fost observate. Mult mai rar au fost raportate reacii de hipersensibilitate mult mai grave, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson, epidermoliza necrotic toxic i ocul anafilactic. Ca i n cazul unor peniciline i a altor cefalosporine au fost raportate cazuri rare de hepatit tranzitorie, de icter colestatic i prelungire a timpului de protrombin la pacienii lund cefaclor i warfarin concomitent. Au fost semnalate cazuri rare de trombocitopenie tranzitorie. Foarte rar a aprut nefrita interstiial reversibil. Supradozare: Semne i simptome: pot include grea, vrsturi, disconfort epigastric i diaree, intensitatea acestor tulburri fiind funcie de doz. Tratament: pe lng msurile generale care ar fi necesare, administrarea crbunelui activ, n locul ori mpreun cu golirea gastric, poate reduce absorbia. Se recomand protejarea cilor aeriene ale pacientului cnd se folosete golirea stomacului sau crbunele activ. Supradoza de cefalosporine poate produce convulsii. dozare i administrare: Cefaclor poate fi administrat oral cu sau fr alimente. Absorbia este crescut n cazul administrrii cefaclor retard cu alimente. Comprimatele nu se vor diviza, zdrobi sau suge. Doza recomandat pentru faringit i amigdalit, piodermit i infecii ale esuturilor moi, este de 375 mg de dou ori pe zi. Pentru infecii ale tractului urinar inferior doza recomandat este de 375 mg de dou ori pe zi sau 500 mg o dat pe zi. Doza recomandat n bronit este de 375 mg sau 500 mg de dou ori pe zi. n pneumonie se recomand 750 mg de dou ori pe zi. n infeciile cu S. pyogenes (streptococi de grup A) cefaclor retard se va administra timp de cel puin 10 zile. Cefamandola Cefotiam c. Cefalosporinele de generaia a III-a Cefotaxim este un antibiotic din grupul cefalosporinelor de generatia a III-a. Produsul actioneaza ca bactericid beta-lactamic. Spectrul de activitate cuprinde germeni grampozitivi si gramnegativi dupa cum urmeaza: tulpini de Streptococcus (exclusiv grupul D), Pneumococcus, Staphylococcus, Bacillus subtilis, Mycoides, Corynebacterium diphteriae, Erysipelotrix insidiosa, Gonococcus (producator sau neproducator de beta-lactamaza), Meningococus, alte tulpini de Neisseria, Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus-indol pozitiv si negativ, Salmonellae, Citobacter, Providencia, Shigellae, Yersinia, Haemophillus influenzae, para-influenzae, Bordetella pertussis, Moraxella, Peptoccoccus, 278

Peptostreptococcus, Veillonella, Clostridium perfrigens, Eubacterium, Propionibacterium, Fusobacterium. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Alcaligenes campylobacter, Bacteriodes fragilis sunt inconstant sensibile la produs. Dupa administrarea i.m. sau i.v. a dozei terapeutice, antibioticul difuzeaza rapid in tesuturi patrunzand si in lichidul cefalorahidian, meninge, urechea medie, prostata, trece in secretia bronsica, lichidul pleural, lichidul de ascita, laptele matern, traverseaza bariera placentara. Produsul se elimina pe cale urinara ca atare sau metabolit dezacetilat si pe cale biliara. - indicatii: Infectii severe cu germeni sensibili la cefotaxim, avand diferite localizari: la nivelul tractului respirator, sistemului genito-urinar, inclusiv gonoree, infectii ale tesuturilor moi, ale sistemului osteo-articular, infectii intra-abdominale si generalizate - septicemii. Profilaxia infectiilor chirurgicale. contraindicatii: Hipersensibilitate la cefalosporine, femei in cursul sarcinii sau care alapteaza. - precautii: Se impun in administrarea la pacientii cu alergie cunoscuta la penicilina si la cei cu afectarea functiei renale. - efecte adverse: Pot aparea reactii alergice, tulburari digestive (diaree, colita pseudomembranoasa), hematologice (eozinofilie, leucopenie, trombocitopenie tranzitorie), tulburari hepatice (cresterea tranzitorie a transaminazelor si fosfatazei alcaline), nefrotoxicitate, tulburari nervoase - de constienta sau crize convulsive (la concentratii mari care, uneori, se datoreaza excretiei renale reduse la cei cu afectarea functiei renale) flebita la locul administrarii, alergie la locul administrarii i.m. - mod de administrare: Tratamentul este individualizat in functie de starea si evolutia pacientului. In general, se administreaza astfel: Adulti - intramuscular sau intravenos, 1 g la 6-8 ore fara a se depasi 12 g/24 ore. Infectie sistemica cu Neisseria gonoreae, 1 g i.m. in doza unica. Meningita: 6 g/zi. Doza va fi scazuta cu 50 % la pacientii cu un clearance la creatinina mai mic de 20 ml/min. Copii: i.v. 50 mg/kg corp/zi in 1-3 prize si se va desfasura sub stricta supraveghere medicala. Asocierea cefotaximei cu produse nefrotoxice (aminoglicozide, colimicina, vancomicina) creste efectul toxic al tratamentului. Ceftriaxon este o cefalosporin semisintetic din grupul antibioticelor beta-lactamice care este rezistent la majoritatea beta-lactamazelor. Medicamentul are un larg spectru antibacterian, incluznd bacterii grampozitive ca: Streptococus spp., Staphylococcus spp., bacterii gramnegative ca: Haemophilus influenzae, Neisseria spp., Escherichia coli, 279

Klebsiella spp., Salmonella spp., Serratia spp., Yersinia spp., i multe anaerobe ca: Clostridium spp., i Bacteroidess spp. Timpul de njumtire a concentraiei serice este de cca. 8 ore; la copii i sugari de 6,5 ore, iar la pacienii de peste 70 ani de 12,5 ore. Aceste valori mari ale timpului de njumtire fac posibil tratamentul cu doz unic pe zi. Ceftriaxon este destinat administrrii parenterale. Dup injectarea intravenoas produsul trece rapid n fluidele sistemice. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 90%. Aproximativ 60% din doz este eliminat prin urin sub form neschimbat, cantitatea rmas este eliminat prin fecale. n cazul unei insuficiene renale excreia prin bil este oarecum mrit. n insuficien hepatic excreia renal este sporit. Doar n cazuri de insuficien renal i hepatic, simultane, poate avea loc o acumulare a medicamentului. - indicaii: Ceftriaxon este utilizat extensiv n tratamentul infeciilor severe cauzate de bacterii sensibile la cefalosporin. Acestea sunt: infecii ale tractului urinar; septicemii; meningite; infecii abdominale (peritonite, colangit, infecii gastrointestinale); osteite i artrite; infecii ale pielii i a esuturilor subcutanate; infecii genitale; gonoree; infecii O.R.L. i stomatologice. Medicamentul poate fi utilizat profilactic naintea operaiilor i n tratamentul infeciilor postoperatorii ca i la pacienii compromii d.p.d.v. imunologic. - contraindicaii: Hipersensibilitate fa de cefalosporine. - precauii: n cazul unei hipersensibiliti cunoscute fa de penicilin, Ceftriaxon va fi administrat cu grij din cauza unor posibile interreacii cu acesta. Precauiile sunt obligatorii n cazul tulburrilor renale i hepatice, sarcinii (n special n primul trimestru) i n perioada alptrii. n cazul unor insuficiene renale i hepatice serioase, dozajul Ceftriaxonului trebuie redus, iar numrtoarea celulelor sanguine se va efectua regulat. Se recomand dozarea nivelului medicamentului. - interaciuni: Antibioticele aminoglicozidice i diureticele puternice nu poteneaz, de obicei, nefrotoxicitatea ceftriaxonului, dar aceasta poate s apar la doze foarte mari. efecte secundare: Ceftriaxonul este de obicei bine tolerat, efectele negative fiind rare, uoare i care dispar dup ncetarea tratamentului. Tolerana local este bun. Injecia intramuscular asociat cu lidocain este lipsit de dureri. Efectele secundare cele mai frecvente sunt: simptome gastrointestinale: diaree, grea, vom, stomatite; reacii locale alergice: eczeme, mncrimi; modificri hematologice: eozinofilie, leucopenie, trombocitopenie, anemie hemolitic. Foarte rar se semnaleaz cefalee, activitate crescut a

280

enzimelor hepatice, creterea nivelului creatininei serice, candidoz genitourinar, frisoane, oc anafilactic, flebit dup injeciile intravenoase. - posologie: Aduli i copii (peste 12 ani): 1-2 g ca doz unic. n cazuri severe, sau dac bacteriile sunt moderat sensibile, doza zilnic poate fi crescut la 4 g, doza fiind divizat n dou subdoze administrate la interval de 12 ore. La sugari i copii mici: 20-80 mg/kg corp pe zi. Durata tratamentului depinde de severitatea bolii. Se recomand s se continue tratamentul 3 zile dup dispariia simptomelor i a febrei. Posologia n cazuri speciale: la prematuri cu imunitate nedezvoltat nu va fi administrat mai mult de 50 mg/kg corp pe zi; n gonoree se administreaz o doz de 250 mg intramuscular; doza pentru aduli va fi administrat persoanelor n vrst fr modificare; n tulburri ale funciei renale nu este necesar reducerea dozelor de Ceftriaxon dac funcia hepatic este bun; n afeciuni hepatice nu este necesar reducerea dozei de Ceftriaxon dac funcia renal este normal; n tulburri hepato-renale severe se va efectua regulat numrarea celulelor sanguine i nivelul concentraiei medicamentului, dac este posibil. - mod de administrare: Intramuscular: Ceftriaxon este injectat adnc n muchi dup solvirea a 500 mg n 2 ml, sau 1 g n 3,5 ml n soluie de lidocain 1%. Intravenos: dup solvirea a 1 g de ceftriaxon n 10 ml de ap pentru injecii, soluia este injectat intravenos timp de 2-4 minute. Perfuzie intravenoas: soluia se obine prin solvirea Ceftriaxonului n 40 ml de soluie de NaCl 0,9%, 5% glucoz, 5% levuloz sau soluie Hartman, sau n 6% dextran n soluie de glucoz 5%. Perfuzia dureaz 5-15 minute. Ceftazidim Latamoxef Cefixim

3. Carbapenemii au un nucleu beta-lactamic cu cteva diferene structurale fa de

celelalte antibiotice din aceeai clas, fapt ce le confer rezisten fa de cele mai multe beta- lactamine i un spectru antibacterian foarte larg.

281

Imipenemul (tienam)este un inhibitor puternic al sintezei peretelui bacterian i are aciune bactericid mpotriva unui spectru larg de ageni patogeni grampozitivi i gramnegativi, aerobi i anaerobi. Imipenemul are, ca i cefalosporinele i penicilinele mai noi, un spectru larg de activitate mpotriva speciilor de germeni gramnegativi, dar prezint particularitatea unor puternice proprieti bactericide i mpotriva speciilor grampozitive, comparabile doar cu antibioticele beta-lactamice mai vechi, cu spectru ngust. Spectrul de activitate al Imipenemului include Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis i Bacteroides fragilis, un grup divers de germeni patogeni problem, care sunt de obicei rezisteni la alte antibiotice. Imipenemul rezist la aciunea de degradare a beta-lactamazelor bacteriene, ceea ce i confer activitate mpotriva unui numr mare de germeni patogeni cum sunt Pseudomonas aeruginosa, Serratia., i Enterobacter spp. care sunt n mod normal rezisteni la majoritatea antibioticelor beta-lactamice. Spectrul antibacterian al Imipenemului este mai larg dect cel al oricrui alt antibiotic studiat i include practic toi germenii patogeni semnificativi din punct de vedere clinic. - indicaii: Tratament: Activitatea Tienam mpotriva unui spectru neobinuit de larg de patogeni l face deosebit de util n tratamentul infeciilor polimicrobiene i mixte cu ageni aerobi/anaerobi, precum i n tratamentul iniial, nainte de identificarea agenilor etiologici microbieni. Tienam este indicat pentru tratamentul urmtoarelor infecii cauzate de microorganisme sensibile: infecii abdominale, infecii ale cilor respiratorii inferioare; infecii ginecologice, septicemii; infecii ale tractului genitourinar; infecii ale oaselor i articulaiilor; infecii ale pielii i esuturilor moi; endocardite. Tienam este indicat pentru tratamentul infeciilor mixte cauzate de tipuri sensibile de bacterii aerobe i anaerobe. Majoritatea acestor infecii sunt legate de contaminarea cu flor fecal, flor vaginal, flor cutanat sau flor bucal. n aceste infecii mixte, Bacteroides fragilis este agentul anaerob cel mai frecvent ntlnit i este de obicei rezistent la aminoglicozide, cefalosporine i peniciline. Totui, Bacteroides fragilis este de obicei sensibil la Tienam. Tienam are un efect demonstrat n tratarea multor infecii cauzate de microorganisme aerobe i anaerobe, grampozitive i gramnegative, rezistente la cefalosporine, incluznd cefazolin, cefoperazon, cefalotin, cefoxitin, cefotaxim, moxalactam, cefamandol, ceftazidim i ceftriaxon. n mod similar, multe infecii provocate de microorganisme rezistente la aminoglicozide (gentamicin, amikacin, tobramicin) i/sau peniciline (ampicilin, carbenicilin, penicilin G, ticarcilin, piperacilin, 282

azlocilin, mezlocilin) rspund la tratamentul cu Tienam. Tienam nu este indicat n tratamentul meningitei. Profilaxie: Tienam este de asemenea indicat pentru prevenirea anumitor infecii postoperatorii la pacienii supui unor proceduri chirurgicale cu timp septic sau cu potenial de contaminare (septic) sau atunci cnd apariia unor infecii postoperatorii ar fi foarte grav. - posologie i mod de administrare: Tienam este prezentat ca perfuzie intravenoas. Recomandrile de posologie pentru Tienam vizeaz cantitatea de imipenem administrat. Evident, doza administrat va conine o cantitate echivalent de cilastatin. Doza zilnic de Tienam trebuie stabilit pe baza tipului i/sau gravitii infeciei i se va administra n doze egale, lundu-se n considerare gradul sensibilitii germenelui(ilor) patogen(i), funcia renal i greutatea corporal. n scop terapeutic: Posologia la adultul cu funcie renal normal. Dozele din tabelul 1 sunt calculate pentru un pacient cu funcie renal normal (clearance-ul creatininei >70 ml/min/1,73 m2) i greutate corporal >= 70 kg. Doza trebuie redus pentru pacienii cu clearance al creatininei <= 70 ml/min/1,73 mp (vezi tabelul 2) i/sau greutate corporal < 70 kg. Reducerea dozei datorit greutii corporale este important mai ales pentru pacienii cu greuti corporale mult mai mici i/sau insuficien renal moderat sau sever. Majoritatea infeciilor rspund la o doz zilnic de 1-2 g, administrat i.v. divizat n 34 doze. Pentru tratamentul infeciilor de gravitate medie se poate folosi de asemenea un regim de administrare de 1 g de dou ori pe zi. n infecii datorate unor germeni mai puin sensibili, doza zilnic de Tienam i.v. poate fi crescut pn la maximum 4 g/zi sau 50 mg/kg corp/zi, alegnd valoarea mai mic. Fiecare doz de Tienam i.v. mai mic sau egal cu 500 mg trebuie administrat n perfuzie intravenoas cu durata de 20 pn la 30 de minute. Fiecare doz mai mare de 500 mg trebuie administrat n perfuzie cu durata de 40 pn la 60 de minute. La pacienii la care apare grea n timpul administrrii, debitul perfuziei poate fi redus.

3. Monobactamii au un nucleu beta- lactamic, fiind activi fa de bacilii gram negativi

anaerobi, inclusiv fa de pseudomonas, chiar i fa de majoritatea celor care secret betalactamaze. Aztreonamul (azactam) Antibiotic monobactam cu actiune bactericida fata de germenii gramnegativi, chiar in conditii de anaerobioza. Nu este activ fata de microorganismele gram-

283

pozitive sau anaerobe. Este activ fata de Pseudomonas aeruginosa rezistent la piperacilin, cefoperazon si aminoglicozide. In combinatie cu piperacilin, cefoperazon sau cefotaxim actioneaza sinergic fata de multe tulpini de Enterobacteriacee. Nu are efect toxic renal si nu afecteaza coagularea sanguina. indicatii: Infectii severe cauzate de microorganisme sensibile. - mod de administrare: I.v. sau i.m., doza si calea de administrare fiind individualizate in functie de sensibilitatea agentului cauzal, severitatea infectiei si starea pacientului. Adulti: infectii ale tractului urinar 0,5-1 g la 8-12 ore; infectii sistemice severe 1-2 g la 812 ore; infectii severe 2 g la 6-8 ore. Doza maxima recomandata este de 8 g pe zi. Doza trebuie redusa in caz de insuficienta renala, dializa, hemodializa sau afectare hepatica grava. Doza este redusa la jumatate cand clearance-ul la creatinina este intre 10-30 ml/min. Copii: doza uzuala pentru copii mai mari de 1 luna este de 30 mg/kg corp, administrat la fiecare 6-8 ore. In infectii severe la copiii mai mari de 2 ani se recomanda 50 mg/kg corp la fiecare 6-8 ore. - reactii adverse: Pot aparea reactii locale, rash, greata, diaree.

2. Aminoglicozidele
Aminoglicozidele sunt o grup de antibiotice amino-ciclitol-aminoglicozidice, prezentnd asemnri cu unele polizaharide din capsula i peretele celulelor bacteriene. Aminoglicozidele au activitate bactericid, n special pe bacilii Gram negativ aerobi. - indicaii: n tratamentul empiric al pacienilor febrili neutropenici n infecii severe cu germeni Gram negativ aerobi (inclusiv Enterobacteriaceae i

Pseudomonas aeruginosa). Pentru infecii sistemice cu Pseudomonas se folosesc combinaii cu peniciline antipseudomonazice sau cefalosporine. Aceste combinaii se folosesc nu numai pentru efectele sinergice, ci i pentru prevenirea dezvoltrii rapide a rezistenei la -lactami. n tratamentul endocarditei bacteriene cu enterococi i streptococi numai n combinaie cu -lactami sau glicopeptide. Aceste combinaii sunt sinergice, n ciuda faptului c enterococii sunt rezisteni la -lactami i glicopeptide. Unele aminoglicozide au o activitate specific pe anumii germeni:

284

 Mycobacterium tuberculosis streptomicina, kanamicina Mycobacterium avium intracelulare amikacina, isepamicina Nocardia asteroides amikacina Giardia lamblia, Entamoeba histolytica- paromomicina Staphilococcus coagulazo-negativ, meticilino-sensibil- tobramicina Neisseria gonorhoeae spectinomicina Brucella, Francisella, Bartonella streptomicina - mecanisme de rezisten: Unele mecanisme au fost propuse pentru a se explica rezistena unor bacterii la aminoglicozide: 1. Scderea prelurii aminoglicozidelor de ctre microorganisme (acioneaz asupra fazei 2 energo-dependent) 2. Sisteme de eflux active care scot aminoglicozidul din celule 3. Mutaii la nivelul genelor care codific subunitatea 30s ribozomal sau proteinele ribozomale 4. Modificri enzimatice ale moleculelor de aminoglicozide determin scderea afinitii pentru ribozomi (modificarea fazei 3 energo-dependent = cel mai important mecanism). - farmacocinetica: Structura comuna explica farmacocinetica foarte asemanatoare a lor : - toate au o molecula polara nu se absoarbe din tubul digestiv se administreaza injectabil. - molecula polara explica particularitatea distributiei aminoglicozidelor : - nu strabat bariera hematoencefalica (nu patrund in LCR) nu folosesc in tratamentul meningitei. - nu patrund intracelular nu se folosesc in infectia cu bacilul (deoarece b. Koch se dezvolta intracelular). - toate se elimina urinar. - se concentreaza foarte mult in endolimfa (explica toxicitatea interna) putand determina hipoacuzie pana la surditate. ramura vestibulara a nervului VIII tulburari - reacii adverse: de echilibru. De pentru asemenea, urechea afecteaza Koch se

285

Aminoglicozidele sunt una din cauzele cele mai cunoscute de nefrotoxicitate. Dac detectarea factorilor de risc legai de pacient i de medicaia acestuia se face la timp, iar administrarea de aminoglicozide se face n doza unic, se poate asigura o toxicitate sczut. Nefrotoxicitatea se manifest prin leziuni ale celulelor tubulare proximale i este reversibil. Se manifest clinic prin insuficien renal acut nonoliguric, creterea uoar a creatininei serice i hipoosmolaritate urinar, aprute la cteva zile de la nceputul tratamentului. Se poate aprecia c 8-26% din pacienii care primesc aminoglicozide pentru mai mult de 7 zile dezvolt o uoar afectare renal n succesiune: afectarea renal uoar: enzimurie; afectarea moderat: proteinuria, scderea capacitii de concentrare renal, apariia n urin a cilindrilor granulari sau hialini; leziunea sever: creterea creatininei serice, hipokaliemia, hipofosfatemia. Din aceste motive se recomand mbuntirea posibilitilor de laborator n vederea depistrii precoce a: 2microglobulin, 1-microglobulin, enzime lizozomale, fosfolipide urinare. Creterea creatininei serice nseamn existena afectrii renale severe. Exist teste recente pentru depistarea urinar a 2-microglobulinei i a NAG (N-acetil-beta-D-glucozaminidaza) ca markeri precoce ai toxicitii tubulare indus de aminoglicozide Ototoxicitatea se refer la disfunciile sistemului auditiv i/sau vestibular determinate de diverse substane Tipic, ototoxicitatea este bilateral, cu scderea acuitii auditive pentru sunetele de frecven nalt i tinitus. Pierderea auzului poate fi temporar, dar mai frecvent ireversibil pentru majoritatea substanelor implicate. n general, antibioticele determin scderea auzului bilateral, simetric.Aminoglicozidele determin lezarea celulelor ciliate (celulele receptoare auditive) situate la nivelul organului Corti. Se observ scderea acuitii auditive pentru sunetele cu frecven nalt, ulterior pentru cele cu frecvena joas, nsoit sau nu de tinitus. Nu exist tratament pentru aceste disfuncionaliti. Leziunile vestibulare sunt o alt reacie advers important a aminoglicozidelor datorat afectrii crestei ampulare. Afectarea poate fi lent instalat, unilateral, fr a fi remarcat. Leziunile grave i rapid instalate se pot manifesta iniial prin vertij, vom, nistagmus. Este important ca pe parcursul tratamentului s fie evaluate periodic funciile vestibulocohleare, tiindu-se c majoritatea cazurilor de surditate sunt ireversibile. 286

Blocarea transmisiei neuromusculare se datoreaz inhibrii eliberrii acetilcolinei din terminaiile presinaptice i scderii reactivitii postsinaptice la mediatorul chimic. Este un mecanism dependent de calciu, de aceea dac apare blocaj neuromuscular srurile de calciu sunt eficiente; trebuie avut n vedere i posibilitatea protezrii respiratorii. a. Aminoglicozidele de generatia I Streptomicina este un antibiotic bactericid fata de M. tuberculosis si o serie de bacterii grampozitive si gramnegative: Streptococcus viridans, enterococi (sinergic cu penicilina). Pasteurella tularensis si pestis. Brucella; rezistenta se instaleaza, de regula, daca tratamentul este prelungit. indicatii: Tuberculoza (in asociatie cu alte antituberculoase, pentru a evita dezvoltarea rezistentei); septicemie si endocardite cu streptococ viridans sau enterococ (in asociatie cu tetraciclina), pesta. - mod de administrare: Adulti: intramuscular 1 g de 2 ori/saptamana (la nevoie 1 g zilnic) in tuberculoza, 1-2 g/zi (fractionat la 4-12 ore) in alte infectii. Copii: 20-30 mg/kg corp si zi. - reactii adverse: Actiune toxica asupra nervului vestibular, cu cefalee, greata, voma, vertij, ataxie, mai putin asupra nervului cohlear, cu tinitus si surditate (tulburarile, de obicei reversibile, sunt favorizate de dozele mari, tratamentul indelungat, varsta inaintata, insuficienta renala si injectarea intrarahidiana a antibioticului); dozele mari sunt hepatotoxice si nefrotoxice; ocazional parestezie periorala, cefalee, oboseala, rareori scotoame, fenomene nevritice, eruptii alergice, febra, adenopatii, foarte rar dermatita exfoliativa, soc anafilactic, neutropenie, trombocitopenie, anemie aplastica. Injectata in cantitati mari in pleura sau in peritoneu poate paraliza musculatura striata (mai ales in conditii de insuficienta renala, stari hipoxice si in asociatie cu miorelaxante, curarizante sau anestezice generale). Injectarea intrarahidiana poate fi cauza de dureri radiculare si fenomene de mielita (nu este recomandabila). Poate interfera determinarea glucozei urinare si a urobilinogenului. contraindicatii: Boli ale urechii, in special otita medie supurata, tulburari labirintice, miastenie grava, alergie la streptomicina; prudenta la dozare in insuficienta hepatica, renala (in conditii de anurie doza recomandata la adult este de 0,5 g o data la 4-6 zile). In insuficienta circulatorie si la batrani; prudenta mare sau se evita asocierea cu cefalosporine

287

(nefrotoxicitate),

furosemid

si

acid

etacrinic,

antibiotice

aminoglicozidice

(oto-

si

nefrotoxicitate), eter, halotan, metoxifluran, curarizante (paralizie respiratorie). Kanamicina este un antibiotic din grupa aminoglicozidelor, are un larg spectru de actiune. Hidrocortizonul este glucocorticoid cu actiune antiinflamatoare si antialergica. Prin asocierea kanamicinei cu hidrocortizon este inlaturat pericolul mascarii unei eventuale infectii microbiene, dupa cum se intampla in cazul folosirii unguentelor oftalmice care contin numai hidrocortizon. In componenta unguentului oftalmic, atat kanamicina cat si hidrocortizonul alcool, actioneaza strict local, fara efecte sistemice. In aplicarea locala la nivelul ochiului, hidrocortizonul determina disparitia rapida a durerii si a fotofobiei, mai ales la leziunile corneene. Substanta inlatura si alte aspecte ale procesului inflamator ca hiperemia, infiltratia celulara, vascularizatia corneei si proliferarea fibroblastica (combatand-o pe aceasta din urma, previne simblefaronul in arsurile oculare termice si chimice). indicatii: Procese inflamatorii acute ale polului ocular anterior (in cele cronice unguentul este mai putin eficace); blefarite ulceroscuamoase si ulcerocrustoase, conjunctivite alergice, kerato-conjunctivite flictenulare, keratite superficiale nespecifice, keratite traumatice, sclerokeratite, episclerite. contraindicatii: Unguentul este contraindicat in afectiunile tuberculoase si fungice ale ochiului, de asemenea, in supuratiile acute ale acestuia. Alte contraindicatii: anumite infectii virotice (herpes corneean, leziuni provocate de vaccina sau varicela), ulcere corneene simple sau supurate, glaucom, antecedente de hipersensibilitate la vreuna din componentele unguentului. mod de administrare: La inceputul tratamentului, in formele severe ale inflamatiilor oculare, se introduce in sacul conjunctival cu ajutorul spatulei, o cantitate mica de unguent, repetand procedura la 1 ora in timpul zilei si la 2 ore noaptea. De indata ce acuitatea fenomenelor inflamatorii se atenueaza, se poate trece la 3-4 aplicatii pe zi (eventual sub pansament, care se mentine timp de 30 de minute). efecte secundare: Desi toleranta unguentului este in general buna, pot aparea fenomene iritative sau de sensibilizare, necesitand intreruperea tratamentului. In cazul utilizarii prelungite, se poate inregistra (rar) formarea unei cataracte subcapsulare posterioare sau cresterea presiunii intraoculare in unele cazuri. Neomicina

288

b. Aminoglicozidele de generatia a II-a Gentamicina este un antibiotic cu spectru larg, din familia aminoglicozidelor. Ea are o aciune bactericid, interfernd sinteza proteinelor bacteriene. Spectrul su antimicrobian cuprinde germeni grampozitivi i gramnegativi, incluznd aa-numiii "germeni problem", care sunt rezisteni la alte antibiotice. n general, sunt foarte sensibili la gentamicin urmtorii germeni: E. coli, Proteus, Shigella, Salmonella, Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas, Providencia, Haemophilus, gonococi i stafilococi, incluznd pe cei rezisteni la penicilin (productori de penicilinaz). - farmacocinetic: Produsul se administreaz intramuscular sau intravenos; gentamicina administrat oral nu este absorbit. Timpul de njumtire plasmatic este de aprox. 2 ore. Gentamicina nu este metabolizat fiind eliminat n forma activ. Eliminarea are loc predominant pe calea filtrrii glomerulare, astfel nct flora intestinal rmne neafectat. indicaii: Gentamicina este indicat n infecii provocate de germeni sensibili la gentamicin, cum sunt: Infecii ale tractului respirator, ex: bronite i pneumonii, n special formele recidivate; prevenirea pneumoniei n caz de intubaie endotraheal. Infecii ale cilor urogenitale, ex.: pielonefrite, cistite, uretrite i prostatite; infecii cu gonococi inclusiv cele provocate de specii rezistente la penicilin i alte antibiotice. Infecii oculare severe. Tratamentul infeciilor n urma arsurilor grave. Septicemii. Gentamicina, datorit aciunii sale, este foarte eficient n combaterea infeciilor intraspitaliceti. mod de administrare: Administrare intramuscular sau intravenoas. Pentru prevenirea pneumoniei, gentamicina se aplic prin instilaii endotraheale. n infecii oculare severe administrarea se face subconjunctival. Se vor folosi numai soluii limpezi i necolorate. posologie: se utilizeaz n tratamente de scurt durat, n general n asociere cu beta-lactamine.Un tratament asociat este indicat n cazul infeciilor grave; el este de scurt durat i se efectueaz cu doze mari. n cazul infeciilor necomplicate, cu germeni sensibili, se administreaz 2 mg/kg corp/zi n 2-3 prize. n cazul germenilor cu sensibilitate moderat sau n cazul n care nu se observ o ameliorare clinic rapid, doza zilnic se va crete la 3 mg/kg corp. n cazul infeciilor grave se pot administra pn la 5 ml/kg corp/zi repartizate n 3-4 prize. Pentru septicemii a se vedea tabelul. n priz unic, gentamicina este dat sub form de perfuzie scurt de 15 minute, n 50-100 ml de ser fiziologic; altfel administrarea este i.m. 289

sau i.v. Durata tratamentului: 3 pn la 7 (10) zile. Dozele de mai sus se administreaz persoanelor slabe; pentru femei i brbai obezi, dozele se vor reduce cu 15% (o medie de 80 mg/zi). Nivelul sanguin al aminoglicozidului se va determina n ziua a 2-a (nu mai trz contraindicaii: Sensibilitate cunoscut la gentamicin sau aminoglicozide i/sau ageni de conservare (alergie para-grup). Pacienilor cu afeciuni vestibulare sau/i cohleare nu li se vor administra aminoglicozide dect n cazul unor indicaii vitale. Se va evita administrarea simultan sau imediat consecutiv de alte antibiotice ototoxice sau/i nefrotoxice. n scopul evitrii acumulrii medicamentului, o pruden deosebit se impune la pacienii cu funcie redus. De asemenea prudena este indicat i n cazul pacienilor cu insuficien renal uoar, cu boli neuromusculare (ex. miastenia gravis sau boala Parkinson) ct i la vrstnici. Sarcin i alptare: n timpul sarcinii, substana nu se va administra dect n cazul unei indicaii vitale i dac nu pot fi administrate alte antibiotice. Dac gentamicina este administrat n timpul alptrii, laptele trebuie aruncat (gentamicina trece n lapte). efecte secundare: n anumite condiii, aminoglicozidele au efect ototoxic i/sau nefrotoxic. n general, efectele nedorite sunt n funcie de concentraia plasmatic nalt i susinut care tinde s apar dac doza de gentamicin nu este adaptat la funcia renal. Semne ale ototoxicitii se traduc n principal prin alterarea funciilor nervului vestibular sub form de vertij, tinitus, nistagmus (spontan sau provocat), sindrom Meniere i tulburri de echilibru. Aceste tulburri survin la aproximativ 2% din cazuri i se observ n decurs de 2 sptmni de la iniierea tratamentului. Simptome ale afectrii nervului cohlear sunt mult mai rare i se manifest prin hipoacuzie la tonuri nalte, conducnd rar la surditate complet. Nefrotoxicitatea se manifest prin leziuni glomerulare i necroze tubulare. Se observ o cretere reversibil a ureei i a creatininei serice. Albumina, leucocitele i eritrocitele pot fi prezente n urin. Afeciunile renale sunt n general reversibile i apar la 3% din cazuri. Alte efecte secundare posibile: Neuropatie periferic: parestezii faciale i ale extremitilor, tremor i spasm muscular. Reacii alergice (la mai puin de 0,5% din pacieni): prurit, febr, artralgii, edem glotic. Tulburri hematologice: granulocitopenie, granulocitoz, eozinofilie, trombocitopenie cu purpur, anemie. Alte efecte secundare observate: suprainfecii, febr medicamentoas, grea, stare de vom, scdere ponderal, alopecie, hipersalivaie, fibroz pulmonar, hipotensiune sau hipertensiune arterial, dureri localizate la locul injectrii. La

290

doze extrem de mari pot surveni blocaje neuromusculare i paralizii ale musculaturii respiratorii. interaciuni medicamentoase: Utilizarea simultan de alte substane ototoxice i/sau nefrotoxice (ex. alte aminoglicozide, cefalosporine din primele generaii, narcotice sau diuretice ca furosemid i acid etacrinic) poteneaz ototoxicitatea i/sau nefrotoxicitatea gentamicinei. Administrarea simultan de blocani neuromusculari poteneaz blocajele neuromusculare preexistente. O cross-alergie parial poate s se manifeste cu alte antibiotice din clasa aminoglicozidelor. Penicilinele i aminoglicozidele au o aciune sinergic. Deoarece ambele sunt bine tolerate, utilizarea combinat poate fi foarte util n infeciile severe. Avnd n vedere posibilitatea inactivrii chimice nu se va amesteca gentamicin cu o beta-lactamin n aceeai sering. Atenionri speciale: n timpul tratamentului cu gentamicin se va urmri funcia renal (creatinin seric i clearance-ul de creatinin), n special la pacienii cu disfuncii renale. Se vor supraveghea funciile vestibulare i cohleare, hepatice i hematologice. Pacienii sub tratament cu aminoglicozide vor primi multe lichide pentru a asigura o hidratare adecvat. La pacienii cu funcii renale reduse, mrimea dozelor i/sau intervalele de administrare trebuie adaptate la severitatea insuficienei renale. La bolnavii care prezint o funcie renal instabil (de ex. arsuri grave, septicemie, meningit, pacieni sub dializ), supravegherea nivelului sanguin al gentamicinei poate mbunti sigurana tratamentului. Reaciile alergice aprute implic oprirea tratamentului i instituirea unui tratament simptomatic adecvat. La pacieni cu simptome toxice sau de supradozare, eliminarea gentamicinei poate fi accelerat prin hemodializ (efectul dializei peritoneale asupra eliminrii gentamicinei este mai puin prompt i este discontinuu). Tobramicina (nebcin) este rapid absorbit dup administrarea intramuscular. Concentraiile de vrf ale tobramicinei n ser apar dup 30-90 min dup administrarea intramuscular. Dup administrarea unei doze intramusculare de 1mg/kg corp, concentraia maxim n ser este atins dup aproximativ 4 ore, nivelele msurabile persistnd pn la 8 ore. Nivelele terapeutice n ser se consider, n general, de la 9,2 pn la 28,9 mcg/ml. Aceste nivele scad pn la 11 mcg/ml ntr-un interval de 15 min. La pacienii cu funcii renale normale, cu excepia nou-nscuilor, tobramicina sulfat administrat la 8 ore nu se acumuleaz n ser. La pacienii cu funcii renale reduse i la nou-nscui, concentraiile serice ale antibioticului sunt de obicei mai mari dect cele msurate de-a lungul unor perioade mai 291

lungi de timp la aduli sntoi. Dozajul pentru aceti pacieni trebuie modificat n concordan cu specificul lor. Dup administrarea parenteral,apar modificri metabolice foarte mici, atunci cnd apar, i tobramicina este eliminat total prin filtrare glomerular. Eliminarea renal este asemntoare cu cea a creatininei endogene. Studiile de ultrafiltrare demonstreaz c nu apare practic nici o legtur proteic la nivelul serului. La pacienii cu funcii renale normale, pn la 84% din doz se regsete n urin dup 8 ore i 93% dup 24 ore. Concentraii maxime n urin cuprinse ntre 75-100 mcg/ml au fost observate dup injectarea intramuscular a unei doze unice de 1 mg/kg. Dup cteva zile de tratament, cantitatea de tobramicin excretat prin urin se apropie de doza zilnic administrat. Cnd exist disfuncii renale, excreia de tobramicin sulfat este ncetinit i acumularea medicamentului poate cauza nivele sanguine toxice. Timpul de njumtire seric la indivizii sntoi este de 2 ore. Exist o relaie invers proporional ntre timpul de njumtire seric i eliminarea de creatinin; deci, dozajul trebuie modificat n funcie de gravitatea bolii renale (vezi "Dozare i administrare"). La pacienii care fac dializ, doza poate fi redus cu 25 -70%, aceasta depinznd totui de durata i tipul de dializ. Microbiologie: Teste in vitro au demonstrat c tobramicina are efect bactericid i c acioneaz inhibnd procesul de sintez de proteine n celulele bacteriene. Tobramicina are un efect activ asupra majoritii tulpinelor urmtoarelor organisme in vitro i n infecii clinice: Pseudomonas aeruginosa; Proteus spp. ( indol-pozitiv i indol-negativ), inclusiv Proteus mirabilis, Morganella morganii i Proteus vulgaris; Escherichia coli; grupul Klebsiella-Enterobacter-Serratia; Citrobacter spp.; Providencia spp., inclusiv Providencia rettgeri (fosta Proteus rettgeri); stafilococii, inclusiv Staphylococcus aureus (coagulazo-pozitiv i coagulazo-negativ). Aminoglicozidele au o activitate sczut n ceea ce privete marea majoritate a organismelor grampozitive, inclusiv Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae i enterococi. Dei majoritatea tulpinilor de enterococi au demonstrat rezisten in vitro, unele tulpini din acest grup sunt susceptibile. Studiile in vitro au demonstrat c aminoglicozidele administrate n combinaie cu un antibiotic care intervine n sinteza peretelui celular au un efect sinergic asupra unor tulpini enterococice. Combinaia de penicilin G i tobramicin duce la un efect sinergic in vitro asupra unor anumite tulpini de Enterococcus (Streptococcus) faecalis. indicaii: Tobramicina sulfat este indicat n tratamentul infeciilor bacteriene grave cauzate de tulpini susceptibile ale microorganismelor rspunztoare de producerea urmtoarelor boli: Septicemia la nou-nscui, copii i aduli cauzat de P. aeruginosa, E.coli 292

i Klebsiella spp. Infecii ale tractului respirator inferior, cauzate de P. aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., E. coli i S. aureus (tulpini productoare i nonproductare de penicilinaz). Infecii grave ale SNC (meningita), cauzate de organisme susceptibile. Infecii intraabdominale, inclusiv peritonite, cauzate de E.coli, Klebsiella spp. i Enterobacter spp. Infecii ale structurilor osoase, tegumentare (inclusiv arsurile), cauzate de P. aeruginosa, Proteus spp., E.coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp. i S. aureus. Infecii ale tractului urinar, complicaii i recurene cauzate de P. aeruginosa, Proteus spp. (indolpozitiv i indol-negativ), E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., S. aureus, Providencia spp. i Citrobacter spp. contraindicaii: Hipersensibilitatea la aminoglicozide reprezint o contraindicaie pentru utilizarea tobramicinei. Preexistena unei hipersensibiliti sau a unor reacii toxice la aminoglicozide poate duce la contraindicaia de folosire a oricrei aminoglicozide, datorit cunoscutei intersensibilizri a pacienilor la aceast clas de medicamente. precauii suplimentare: Tobramicina conine sodiu bisulfit, un sulfit care poate produce reacii de tip alergic, inclusiv simptomele ocului anafilactic i ameninarea vieii sau episoade mai puin severe la persoanele susceptibile. Prevalena general a sensibilitii la sulfit este necunoscut i probabil foarte sczut. Sensibilitatea la sulfit apare mai frecvent la persoanele astmatice, dect la cele care nu au astm. Sarcin i alptare: Aminoglicozidele pot afecta ftul, cnd sunt administrate femeilor nsrcinate. Antibioticele aminoglicozidice trec prin placent i s-au raportat cazuri de surzire congenital total, bilateral la copiii ale cror mame au primit streptomicin n timpul sarcinii. Efecte secundare serioase la mam, ft sau nou-nscut nu au fost ntlnite n cazul tratamentului cu alte aminoglicozide. Dac tobramicina este administrat n timpul sarcinii sau dac pacienta rmne gravid n timpul tratamentului cu tobramicin, trebuie s fie informat asupra efectelor poteniale pe care le poate avea asupra ftului. - reacii adverse: Neurotoxicitatea: Au fost observate reacii adverse asupra ramurilor vestibulare i auditorii ale nervului VIII, mai ales la pacienii care primesc doze mari i au un tratament prelungit, la pacienii care au mai fcut tratamente cu substane ototoxice i n cazuri de deshidratare. Simptomele includ: ameeal, vertigo, tinitus, zgomote puternice n urechi i pierderea auzului. Pierderea auzului este de obicei ireversibil i se manifest iniial prin

293

pierderea acuitii auditive la tonurile inalte. Tobramicina i gentamicina sulfat sunt foarte asemntoare n ceea ce privete potenialul lor ototoxic. Nefrotoxicitatea: Schimbri ale funciilor renale, demonstrate de creterea valorilor testelor ureei i ale creatininei serice, de oligurie, cilindrurie i proteinurie crescut au fost raportate n special la pacienii cu boli renale, care au fost tratai perioade lungi de timp cu doze mai mari dect cele recomandate. Reacii adverse renale pot s apar i la pacienii care au avut iniial funcii renale normale. Studiile clinice i studiile experimentale efectuate pe animale au fost realizate pentru a se compara potenialul nefrotoxic al tobramicinei i gentamicinei. n unele din studiile clinice i studiile pe animale, tobramicina a avut efect nefrotoxic mult mai rar dect gentamicina. n alte studii clinice, n-a fost gsit nici o diferen semnificativ ntre tobramicin i gentamicin n ceea ce privete efectele nefrotoxice. Au existat rapoarte n ceea ce privete reaciile adverse ale tobramicinei, care au inclus: anemie, granulocitopenie i trombocitopenie; febr, erupii, dermatit exfoliativ, prurit, urticarie, grea, vrsturi, diaree, dureri de cap, letargie, durere la locul de injectare, confuzie mental i dezorientare. Supradozare: Semne i simptome: Severitatea semnelor i simptomelor unei supradoze de tobramicin sunt dependente de doza administrat, de funciile renale ale pacientului, de gradul de hidratare, vrst i de administratrea concurenial a unei medicaii cu toxicitate similar. Toxicitatea poate s apar la pacienii tratai mai mult de 10 zile, la adulii care primesc o doz zilnic mai mare de 5 mg/kg/zi, la copiii crora li se administreaz o doz mai mare de 7,5 mg/kg/zi sau la pacienii cu funcii renale reduse, a cror doz nu a fost ajustat corespunztor. Nefrotoxicitatea este mult mai probabil dac minimele concentraiei n snge scad sub 2 mcg/ml i este, de asemenea, proporional cu media concentraiei n snge. Pacienii n vrst, care au funcii renale reduse, care primesc i alte medicamente nefrotoxice sau se afl n stare de deshidratare prezint un risc crescut s fac necroz tubular. Toxicitatea auditiv i vestibular a fost asociat cu supradoza de aminoglicozide. Aceasta apare la pacienii tratai mai mult de 10 zile, la pacienii cu funcii renale reduse, la pacienii deshidratai sau la cei care primesc o medicaie cu toxicitate auditiv suplimentar. Aceti pacieni pot s nu prezinte semne i simptome sau pot s aib ameeli, tinitus, vertigo i pierderea acuitii pentru tonurile nalte, caracteristic n dezvoltarea ototoxicitii. Semnele i simptomele de ototoxicitate pot s nu apar dect la mult vreme dup ncetarea 294

tratamentului. Blocajul neuromuscular sau paralizia respiratorie i chiar oprirea respiraiei pot s apar n special la pacienii cu miastenia gravis sau boala Parkinson. Paralizia respiratorie prelungit poate s apar la pacienii care iau decamethoniu, tubocurarin sau succinilcolin. Dac apare blocajul neuromuscular, acesta poate fi tratat prin administrarea de sruri de calciu, dar se poate s fie nevoie i de respiraie artificial. Dac tobramicina a fost ingerat, riscul de toxicitate este redus, pentru c aminoglicozidele sunt foarte slab absorbite la nivelul tractului gastrointestinal. dozare i administrare: Tobramicina sulfat poate fi administrat intramuscular sau intravenos. Dozajele recomandate sunt aceleai n ambele cazuri. Trebuie cunoscut greutatea pacientului nainte de iniierea tratamentului, pentru calcularea corespunztoare a dozei. Este de dorit s se msoare concentraiile maxime i minime ale concentraiei serice. Administrarea n cazul pacienilor cu funcii renale normale: Aduli cu infecii grave: Doze egale cu 3 mg/kg/zi, de trei ori pe zi, la 8 ore. La adulii cu funcii renale normale, infeciile uoare sau moderate ale tractului urinar au rspuns la doze de 2-3 mg/kg/zi, administrate ca doz unic intramuscular. Aduli cu infecii severe: Doze de pn la 5 mg/kg/zi pot fi administrate n 3-4 doze egale. Dozajul trebuie redus la 3 mg/kg/zi de ndat ce este posibil. Pentru a preveni toxicitatea crescut datorat nivelelor sanguine excesive, dozajul nu trebuie s depeasc 5 mg/kg/zi, dect dac nivelele serice sunt monitorizate. Pentru a obine nivele serice terapeutice la pacienii cu fibroz chistic, este necesar s se administreze 8-10 mg/kg/zi, n doze egale. Concentraiile serice ale tobramicinei variaz de la un pacient la altul, deci trebuie s fie atent monitorizate. Copii: 6-7,5 mg/kg/zi, n 3-4 doze egale (2-2,5 mg/kg la fiecare 8 ore sau 1,5-1,89 mg/kg la fiecare 6 ore). Nou-nscuii la termen sau prematurii care au o sptmn sau mai puin: Se pot administra pn la 4 mg/kg/zi, n 2 doze egale, la 12 ore. Este de dorit limitarea tratamentului la o perioad scurt. Durata obinuit a tratamentului este de 7-10 zile. O terapie mai lung poate duce la complicaii. n aceste cazuri, trebuie monitorizate funciile renale, auditorii i vestibulare, pentru c n cazul tratamentelor mai lungi de 10 zile poate aprea neurotoxicitatea. Administrarea la pacienii cu insuficien renal: Dac este posibil, n cazul acestor pacieni, nivelul concentraiei serice a tobramicinei trebuie monitorizat n timpul terapiei. Dup o doz iniial de 1 mg/kg, dozele urmtoare trebuie ajustate, fie prin reducerea dozelor 295

administrate la 8 ore, fie prin mrirea intervalelor la care se administreaz dozele. Aceste dou metode sunt recomandate atunci cand nivelul seric al tobramicinei nu poate fi msurat direct. Aceste doze trebuie s se bazeze fie pe nivelul de eliminare a creatininei sau nivelul ei n ser, aceste valori putnd fi corelate cu timpul de njumtire al tobramicinei. Programul tratamentului derivat din una din aceste metode trebuie utilizat mpreun cu observarea clinic i de laborator a pacientului i trebuie modificat n consecin. Nici una din metode nu se folosete mpreun cu dializa. Determinarea reducerii dozajului la intervale de 8 ore (pentru pacienii ale cror valori serice constante ale creatininei sunt cunoscute) se face prin mprirea dozei recomandate la valoarea creatininei serice a pacientului. Doza pentru pacienii obezi: Doza potrivit poate fi calculat folosind n calcul greutatea normal estimat a pacientului plus 40% excesul la greutatea normal, la care se calculeaz cantitatea medicamentului n mg/kg. Administrarea intramuscular: Tobramicina sulfat poate fi administrat prin aspirarea dozei necesare direct din fiol. Administrarea intravenoas: Pentru administrarea intravenoas, volumul obinuit de dizolvant (clorura de sodiu 0,9% sau dextroza 5%) este de 50-100 ml pentru dozele administrate adulilor. Pentru copii, volumul de dizolvant trebuie s fie proporional mai mic dect cel pentru aduli. Soluia diluat trebuie perfuzat o perioad de 20-60 min. Perioade de perfuzare mai mici de 20 min nu sunt recomandate, pentru c nivelele de vrf din ser pot s depeasc 12 mcg/ml. Tobramicina sulfat poate s fie administrat ncet, prin injecii intravenoase directe sau prin tubare printr-un set special. Cnd tobramicina sulfat este administrat astfel, nivelele serice pot s depeasc 12 mcg/ml pentru o perioad scurt de timp. Tobramicina sulfat nu trebuie s fie preamestecat cu alte medicamente i trebuie administrat separat, n funcie de doz i modul specific de administrare. c. Aminoglicozidele de generaia a III-a Netilmicina Amikacina (amikin) este un agent antibacterian, activ mpotriva bacteriilor grampozitive i n special mpotriva bacteriilor gramnegative. farmacocinetic: Amikin este absorbit rapid dup administrare intramuscular i difuzeaz rapid n spaiul extracelular. Concentraia sanguin cu aciune bactericid se menine timp de 10-12 ore. Folosind administrarea intravenoas pentru Amikin, concentraia 296

sanguin eficient terapeutic a medicamentului apare dup 30-60 min. Concentraia in lichidul cefalorahidian la sugarii normali este de 10-20% din concentraia din ser, crescnd pn la 50% n meningite. Aproximativ 20% din medicamentul aflat n circulaie este legat de proteinele serice. Amikin este excretat nemodificat prin urin, n special prin filtrare glomerular. Amikin i exercit aciunea bactericid prin blocarea sintezei proteice n microorganisme. Amikin este eficient, n special, fa de multe microorganisme gramnegative i mai puin fa de grampozitive. Organismele gramnegative sensibile la Amikin includ: Pseudomonas, E. coli, Proteus (indol-pozitiv i negativ), Klebsiella, Enterobacter-Seratia, Salmonella, Shigella, Mima+Herellea, Citrobacter freundii, Providencia. Multe dintre tulpinile acestor organisme sunt rezistente la gentamicin, tobramicin i kanamicin (care sunt tot aminoglicozide), dar sunt sensibile la Amikin. Microorganismele grampozitive cele mai sensibile la Amikin sunt speciile de stafilococi att penicilinazo-secretori ct i nesecretori, incluznd i tulpinile rezistente la meticilin. indicaii: Infecii cauzate de tulpini microbiene sensibile la Amikin. Acestea includ unele tulpini ale cror teste de sensibilitate au artat c sunt rezistente la alte aminoglicozide. Amikin este eficace n bacteriemie i septicemie (inclusiv infecia neonatal); n infecii grave ale tractului respirator, ale oaselor i articulaiilor, ale sistemului nervos central (incluznd meningitele), ale pielii i ale esuturilor moi; infeciile intraabdominale (incluznd peritonita); n infeciile la ari i post-operatorii (incluznd chirurgia vascular). Amikin mai este indicat i n infecii grave, complicate i repetate ale tractului urinar. n episoadele iniiale ale infeciilor tractului urinar, cnd nc nu exist complicaii, Amikin se indic n cazul n care nu exist rspuns terapeutic la alte antibiotice cu potenial toxic mai mic. dozaj i mod de administrare: Amikin poate fi administrat att pe cale intramuscular (i.m.), ct i pe cale intravenoas (i.v.). Este necesar evaluarea funciei renale prin testarea concentraiei serice a creatininei i prin clearance-ul creatininei. Periodic, pe durata tratamentului, trebuie reevaluat funcia renal. Pacieni cu funcie renal normal: Doza uzual i. m. sau i. v. pentru aduli, copii i sugarii mari, cu funcia renal normal este de 15 mg/kg corp/zi, divizat n dou sau trei doze egale administrate la 8-12 ore. Tratamentul pacienilor cu o greutate corporal mai mare, nu trebuie s depeasc 1,5 g/zi. La pacienii cu funcie renal normal (clearance la creatinin > 50ml/min), poate fi administrat o singur doz zilnic, intravenos, 15 mg/kg corp la aduli sau 20 mg/kg corp la copii de 4 sptmni sau mai mari, n caz de bacteriemie, 297

septicemie, infecii ale tractului respirator, infecii complicate ale tractului urinar, infecii intraabdominale sau tratamente empirice n neutropenia febril. Cnd Amikin este indicat n infecii necomplicate ale tractului urinar poate fi administrat o doz total zilnic de 500 mg, ntr-o singur priz sau divizat n dou (250 mgx2). Nou-nscuii ar trebui s primeasc 10 mg/kg corp ca doz de atac i 7,5 mg/kg corp la 12 ore interval. La prematuri doza recomandat este de 7,5 mg/kg corp la 12 ore. Cu mare atenie trebuie calculate dozele corespunztoare. Soluia de 50 mg/ml trebuie diluat mai mult pentru a permite administrarea corect a dozelor la sugarii prematuri. Doza total zilnic nu trebuie s depeasc 15-20 mg/kg corp n infeciile dificil de tratat sau complicate, unde tratamentul dureaz peste 10 zile, utilizarea Amikinului trebuie reevaluat i, dac se continu, trebuie monitorizate funciile renal, auditiv i vestibular. Dac nu apare rspuns clinic n 3-5 zile, tratamentul trebuie oprit i se verific din nou sensibilitatea la antibiotice a microorganismelor invadante. Pacienii cu funcie renal afectat: La pacienii cu afectare renal (clearance la creatinin < 50 ml/min) nu se recomand administrarea Amikinului ntr-o doz unic zilnic. Dozele trebuie s fie ajustate fie prin administrarea de doze normale la intervale de timp prelungite, fie prin administrarea unor doze reduse la intervalele fixate anterior, n felul urmtor: Doze normale la intervale prelungite: dac starea pacientului este stabil i clearance-ul la creatinin nu este cunoscut, intervalul de administrare a unor doze poate fi calculat multiplicnd valoarea creatininei serice a pacientului cu 9; de exemplu, dac n ser concentraia creatininei este de 2 mg/100 ml, doza unic recomandat (7,5 mg/kg corp) trebuie s fie administrat la interval de 18 ore. Doze reduse la intervale de timp fixate: Dac starea pacientului este stabil, creatinina seric sau clearance-ul la creatinin pot fi utilizate ca indicatori n stabilirea dozei. Tratamentul trebuie nceput cu doza normal, 7,5 mg/kg corp, ca doz de atac. Pentru a stabili doza de ntreinere care s fie administrat la 12 ore interval, trebuie s fie redus doza de atac, proporional cu rata de reducere a clearance-ului la creatinin a bolnavului. O alt alternativ de stabilire a dozei reduse, administrat la interval de 12 ore (pentru pacienii care au o valoare crescut a creatininei serice) este aceea prin care se mparte doza normal recomandat, la valoarea creatininei serice a pacientului. Schema de tratament de mai sus nu reprezint nite recomandri rigide, sunt orientative, dar pot fi utilizate atunci cnd valoarea nivelului seric al amikacinei nu poate fi determinat. 298

Administrarea

intravenoas:

prepararea

soluiei:

Soluia

pentru

administrare

intravenoas la aduli se prepar adugnd doza dorit la 100 ml sau 200 ml diluant steril. Soluia se administreaz timp de 30-60 min. La pacienii din pediatrie, cantitatea de soluie utilizat va fi dependent de volumul tolerat de fiecare pacient. Ar trebui s fie o cantitate suficient de amikacin pentru a fi administrat intravenos timp de 30-60 min. Sugarii pot primi perfuzie timp de 1-2 ore. Amikin nu trebuie s fie amestecat cu alte medicamente nainte de administrare; trebuie introdus separat, respectndu-se doza recomandat i calea intravenoas. Stabilitatea n soluii i.v.: Amikin la o concentraie de 2,5-5,0 mg/ml este stabil n timp de 24 de ore la temperatura camerei, n urmtoarele soluii: Dextroz 5%; Dextroz 5% i Clorur de sodiu 0,2%; Dextroz 5% i Clorur de sodiu 0,45%; Clorur de sodiu 0,9%; Sol. Ringer lactat. contraindicaii: Hipersensibilitate la amikacin n antecedente. Atenie/Precauii: Pacienii tratai cu aminoglicozide pe cale parenteral trebuie s fie sub observaie clinic foarte atent datorit potenialului de ototoxicitate i nefrotoxicitate asociat administrrii lor. Poate aprea ototoxicitate uni- sau bilateral, riscul fiind mai mare la pacienii cu funcie renal afectat i la cei care primesc doze mari, sau cnd tratamentul este prelungit. Prezena surditii care poate fi detectat numai prin teste audiometrice, este de obicei primul indiciu de ototoxicitate. De asemenea, pot s apar zgomote n urechi, surditate bilateral, vertij i leziuni vestibulare. Pacienii cu zona cohlear sau vestibular afectat, pot s nu acuze nici un simptom specific n timpul tratamentului care s atrag atenia asupra lezrii toxice a nervului acustico-vestibular (aVIII-a pereche de nervi cranieni). Ototoxicitatea indus de aminoglicozide este de obicei ireversibil. Riscul de nefrotoxicitate este mai mare la pacienii cu funcia renal afectat, la cei care primesc doze mari de antibiotice sau la cei la care durata tratamentului este prelungit. Riscul nefrotoxicitii poate fi mai mare la pacienii vrstnici, care au funcia renal redus dar care nu se poate evidenia n urma testelor de rutin. Perechea a VIII-a de nervi cranieni i funcia renal trebuie n mod particular monitorizate ndeaproape la pacienii cu afeciuni renale cunoscute sau doar suspectate la debutul tratamentului i, bineneles, la cei care dezvolt semne de disfuncie renal pe parcursul tratamentului. Deoarece funcia rinichiului se poate modifica semnificativ n timpul curei terapeutice, trebuie urmrit nivelul creatininei serice. Evidenierea ototoxicitii i nefrotoxicitii necesit reducerea dozelor sau ntreruperea temporar a tratamentului. Amikin trebuie ntrerupt temporar la orice pacient care acuz zgomote n urechi sau 299

hipoacuzie, sau dac urmtoarele audiograme indic o diminuare a audiopercepiei pentru frecvene nalte. Deoarece Amikinul se concentreaz la nivelul tubilor renali, pacienii trebuie s fie bine hidratai. Dac apar semne de iritaie renal (vrsturi, leucocite, hematii sau albumin n urin), hidratarea trebuie crescut; se mai recomand i o reducere a dozei. Astfel de simptome, pn la sfritul tratamentului sunt rezolvate. Totui, dac apare hiperazotemia sau oliguria, tratamentul trebuie s fie imediat ntrerupt. n timpul administrrii parenterale a Amikinului mpreun cu anestezice sau cu relaxante musculare, poate aprea blocaj neuromuscular cu paralizie a muchilor respiratori. Amikin, ca i alte aminoglicozide trebuie s fie administrat cu atenie la pacienii cu Miastenia gravis sau cu boala Parkinson. Produsul conine bisulfat de sodiu. Aceast substan poate provoca, la pacienii sensibili, reacii alergice i crize de astm bronic. Asocierea cu alte medicamente ototoxice i/sau nefrotoxice (de exemplu streptomicina, polimixina B, polimixina E-colistin-, neomicina, gentamicina, viomicina) trebuie evitat datorit potenialului de toxicitate cumulativ. n acelai mod, administrarea concomitent cu diuretice cu aciune rapid (derivai ai acidului etacrinic, furosemid, amilorid, mercaptomerin sodic i manitol), reprezint un risc major de surditate ireversibil i de aceea trebuie evitat aceast combinaie. - reacii adverse: Ototoxicitate, nefrotoxicitate i blocaj neuromuscular. Alte reacii adverse care au fost raportate n cazuri rare: erupie cutanat, febr, parestezii, eozinofilie, anemie, artralgii, hipomagnezemie, grea, vrsturi i hipotensiune. Sarcin i alptare: Nu a fost stabilit nc cu certitudine sigurana administrrii de Amikin n timpul sarcinii. Aminoglicozidele pot traversa placenta i astfel exist posibilitatea apariiei surditii congenitale la acest tip de antibiotice. Totui, la femeia gravid (ca i la nou-nscut), acest produs trebuie s fie utilizat numai cnd este absolut necesar i sub direct supraveghere medical. Dibekacina Sagamicina

3.Tetraciclinele
Tetraciclinele sunt antibiotice bacteriostatice cu spectru larg, a cror utilizare este actualmente limitat. Acioneaz asupra: Bacillus anthracis, Chlamydia, Haemophilus

300

influenzae, Klebsiella, Leptospira, Legionella, Mycoplasma pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Treponema pallidum, Yersinia pestis, Borellia recurensis Absorbia oral este bun, fiind influenat de alimente, sau de anumii ioni metalici (Ca +
+

, Fe++, Al+++) datorit formrii cu aceti ioni a unor combinaii complexe, care apoi sunt greu

absorbabile. La nivel rectal absorbie este redus, putnd chiar aprea efecte adverse. Nu se aplic pe seroase, mucoas nazal. Sunt indicate n pneumonie cu pneumococ, infecii streptococice, stafilococice, tifos, tularemie, psitacoz, bruceloz,, holer, antrax, gonoree. Mai poate fi utilizat i n tratarea posibilei infecii[2] cu Helicobacter Pylori, o bacterie identificat la bolnavii cu ulcer gastric. - mecanismul de rezisten Tetraciclinele inhib dezvoltarea bacterian prin legarea de subunitile 30S ale ribozomilor, (secvena 16S ), mpiedicnd astfel legarea aminoacil-ARNt de complexul ARNmribozom. Celulele bacteriene devin rezistente la aciunea tetraciclinelor prin 3 mecanisme: Enzimatic-modificarea enzimatic a nucleului tetraciclinelor (printr-o reacie de acetilare) Eflux-mecanism de aprare a organismului, care "respinge" substanele toxice sau antibioticele.O gen codeaz o proteina care activeaz pompa de tetraciclin Protecie ribozomal. O gen activeaz o protein , care poate avea diverse efecte n funcie de gen: - blocarea legrii tetraciclinei de ribozomi - legarea de ribozomi, concomitent cu deformarea steric ceea ce permite legarea de ARNt - legarea de ribozomi concomitent cu deslocuirea tetraciclinei. - farmacocinetica Profilul tetraciclinelor difer ntre cele 2 generaii: Tetraciclinele de prima generaie au un timp de injumtire scurt, absorbie de circa 80% la nivelul stomacului, duodenului. Absorbia este influenat de alimente, de prezena cationilor divaleni (Ca ++, Fe trivaleni (Al
+++ ++

)sau

). Din contr, tetraciclinele din a doua generaie un timp de njumtire mult

mai mare (20 ore n cazul doxiciclinei),o biodisponibilitate mult mai bun, (minociclina difuzeaz foarte bine n LCR).Datorit liposolubilitii crescute realizeazz concentraii mari n plmni, saliv, bil, organe genitale. - toxicologie 301

Toxicitatea tetraciclinelor este relativ redus. ns n cazul administrrii pe perioade ndelungate pot aprea efecte digestive (anorexie, grea, vom). La nivel hepatic determin efecte toxice cu evoluie mortal (nu se administreaz la bolnavii cu insuficien hepatic). La nivel renal determin afectarea toxic. Se acumuleaz n oase i dini, determinnd astfel afectarea smalului dentar, a pigmentaiei dentare (nu se administreaz la gravide n a 2-a jumtate a sarcinii, la copii sugari i mai mici de 8 ani). La nivel SNC produc (mai ales minociclina) aa numitul sindrom Pseudotumor cerebri (sindrom fals de hipertensiune cranian)

a. Tetracicline din I generaie Tetraciclina este un antibiotic bacteriostatic cu spectru larg, activ fa de numeroase microorganisme grampozitive i gramnegative, aerobe i anaerobe. Aciunea bacteriostatic se datoreaz legrii specifice de subunitile ribozomiale 30 S, cu inhibarea consecutiv a sintezei proteice. Rezistena bacterian, a crei frecven este relativ mare la tetraciclin, este mediat plasmidic. Ea se datoreaz n principal interferrii sistemului transportor care asigur ptrunderea tetraciclinei n celule. farmacocinetic: Biodisponibilitatea dup administrare oral este n jurul a 77%. Administrarea pe aceast cale a unei doze de 500 mg realizeaz n 1-2 h o concentraie plasmatic ce variaz ntre 2,5 i 3,5 mcg/ml. Aceste valori sunt superioare CMI pentru bacteriile sensibile. Alimentele, ndeosebi produsele lactate, ca i preparatele coninnd calciu, magneziu i fier reduc considerabil absorbia.Timpul mediu de njumtire biologic este de 10,6 h. Tetraciclina se fixeaz de proteinele plasmatice n proporie de 65%. Difuzeaz foarte bine n majoritatea esuturilor i lichidelor biologice. Concentraii foarte mari se ating n urin i n bil. Nu difuzeaz n lichidul cefalorahidian dect ntr-o proporie mic.

302

Se acumuleaz n esutul reticuloendotelial, oase, dentin i smalul dentar. Eliminarea prin scaun reprezint 20-50%, iar cea urinar 30-60% din doza administrat oral. indicaii: Infecii cauzate de microorganisme sensibile la tetraciclin. Infecii ale tractului respirator superior i inferior: episoade acute ale bronitei cronice, pneumonia interstiial cauzat de Chlamydia, Rickettsia sau Mycoplasma; sinuzit. Infecii urogenitale: uretrite cu Mycoplasma sau Chlamydia, prostatit, anexit, gonoree, sifilis (dac bolnavul este hipersensibil la peniciline), limfogranulom inghinal. Infecii ale cilor biliare: colecistite. Infecii ale tractului gastrointestinal: holer, infecii cu Campylobacter, Shigella (antibiograma este obligatorie), maladia Whipple. Forme severe de acnee vulgar i rozacee. Conjunctivite cu Chlamydia, trahom, alte infecii cauzate de bacterii sensibile. Alte afeciuni: bruceloz, rickettsioz, listerioz, borrelioz, actinomicoz, leptospiroz. mod de administrare: Se administreaz de preferin dup mese, cu o cantitate mic de lichide. Pentru a evita recidivele, tratamentul se va continua 2-3 zile dup dispariia simptomelor: durata minim este de 8 zile. Dac nu apare o ameliorare dup 2-3 zile de la debut, continuarea administrrii tetraciclinei este inutil. Doza uzual este de 1 g/zi, n cazuri grave 2 g/zi, mprit n 2-4 prize. Copiii peste 14 ani vor primi doza adultului. n acnee se vor folosi 500 mg/zi. Bruceloz: 500 mg la 6 h, timp de 3 sptmni, paralel cu administrare de streptomicin 1 g, i.m., la fiecare 12 h, prima sptmn, i 1 g i.m., o dat pe zi, sptmna a doua. Gonoree: 500 mg la 6 h, timp de 5 zile. Sifilis: 500 mg la 6 h, timp de 1530 zile. Copiii ntre 8 i 14 ani: 6,25-12,5 mg/kg corp la 6 ore sau 12,5-25 mg/kg corp la 12 ore. n caz de insuficien renal se vor reduce dozele n funcie de clearance-ul renal. contraindicaii: Alergie la tetracicline. Tulburri grave ale funciei hepatice. reacii adverse: Pot s apar greuri, neplcere epigastric, diaree. Apariia n Insuficien renal. Copii sub 8 ani. Sarcin i perioada de alptare. intestin a germenilor tetraciclino-rezisteni provoac o diaree sever. S-au semnalat i cazuri de colit pseudomembranoas. n aceste cazuri se va ntrerupe terapia cu tetraciclin. De asemenea, sunt frecvente suprainfeciile cu Candida, mai ales dup tratament prelungit. Au fost raportate cazuri izolate de fotosensibilizare.Ocazional se produc reacii ototoxice. Manifestri alergice apar foarte rar i dispar la oprirea tratamentului. S-au raportat cazuri de anemie hemolitic, leucopenie i trombocitopenie. O reacie Jarish-Herxheimer este posibil n cazul brucelozei, leptospirozei sau al infeciilor cu spirochete. Tetraciclina se acumuleaz sub forma unui chelat cu ionul calciu n esutul osos n timpul osteogenezei i odontogenezei, 303

provocnd la copii o discromie dentar (colorarea dinilor n galben sau brun) i hipoplazia definitiv a emailului. Aceste reacii adverse apar mai frecvent n cazul administrrii tetraciclinei pe perioade lungi, dar au fost observate i n cazul unor tratamente scurte, dar repetate.La nou-nscut s-a observat o retardare reversibil a creterii osoase. Exist riscul agravrii unei insuficiene renale preexistente. precauii: Capsulele se administreaz cu o cantitate suficient de lichide, evitnduse poziia culcat dup o priz. Au fost semnalate ulceraii esofagiene n cazul unor administrri incorecte. Posologia i durata tratamentului se vor fixa cu mare atenie la bolnavii cu insuficien hepatic sau renal. n insuficiena renal, chiar i doze uzuale pot provoca o acumulare excesiv n organism. Se va evita expunerea la soare i mai ales la raze UV pe tot parcursul tratamentului, care va fi oprit la apariia primelor semne de eritem solar. - interaciuni: Tetraciclinele poteneaz aciunea sulfonilureelor i a insulinei; influeneaz aciunea anticoagulantelor cumarinice, putnd fi necesar o reducere a dozelor acestora din urm. Toxicitatea metotrexatului este mrit prin administrare concomitent de tetraciclin. Interfereaz dozarea glucozei i urobilinogenului prin metode neenzi-matice. n tratamentul concomitent cu preparate pe baz de fier, prizele vor fi separate de un interval pe ct posibil de larg. Laptele, colestiramina i antiacidele coninnd sruri de aluminiu, calciu sau magneziu diminueaz absorbia tetraciclinei. Pierderea de ap i electrolii indus de diuretice poate accentua nefrotoxicitatea tetraciclinelor. S-a semnalat diminuarea aciunii contraceptive a progestativelor n decursul tratamentului cu tetraciclin. Aciunea bactericid a beta-lactaminelor poate fi inhibat de tetracicline. Clortetraciclina Oxitetraciclina Demeclociclina b. Tetracicline de a II-a generaie Doxiciclina ste un antibiotic aparinnd generaiei a doua de tetracicline, activ i fa de unele tulpini bacteriene rezistente la tetraciclinele clasice. Este o tetraciclin semisintetic, cu un grad ridicat de liposolubilitate i o afinitate sczut pentru ionul de calciu, foarte stabil n serul uman. Spectrul antimicrobian este asemntor celui al tetraciclinei. Pneumococii, streptococii i stafilococii sunt sensibili la concentraii mici de antibiotic, numrul tulpinilor 304

rezistente fiind mai redus. Este mai activ dect tetraciclina fa de bacilii gramnegativi aerobi, de gonococi, de Bacteroides fragilis i este eficace n infeciile cu Chlamydia i Legionella. Dezvoltarea rezistenei bacteriene este comparativ puin important. Microorganisme sensibile la Doxiciclin:

CMI: 0,1-1 mcg/ml Staphylococcus aureus

CMI: 1-10 mcg/ml Escherichia coli (anumite

(numeroase tulpini sunt rezistente) Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus faecalis Haemophilus influenzae Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Listeria monocytogenes Brucella spp Mycoplasma spp

tulpini pot deveni rezistente) Enterobacter spp Klebsiella spp Bacteroides spp Clostridium spp Rickettsia Chlamydia psitacci Chlamydia trachomatis

Majoritatea tulpinilor de Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Serratia i Mycobacterium tuberculosis sunt rezistente la doxiciclin (CMI: 10-100 mcg/ml). - farmacocinetic: Absorbie: Dup administrarea per os, doxiciclina se absoarbe aproape complet din intestin. Absorbia nu este influenat de prezena alimentelor sau a laptelui. n prezena metalelor bi- sau trivalente formeaz chelai inactivi. Ca atare se va evita administrarea simultan a doxiciclinei cu antiacide sau cu preparate pe baz de fier. Doza de 200 mg administrat oral realizeaz o concentraie plasmatic maxim de 2-3 mcg/ml dup 2 ore. Dup 24 de ore concentraiile medii ating 1,5 mcg/ml. Distribuie: Se leag de proteinele plasmatice n proporie de 89-91 %. Timpul de njumtire plasmatic este de 12-22 de ore pentru o doz unic i de 18-22 de ore pentru doze multiple. Volumul de distribuie exprimat n procente de greutate corporal este de 158 % (1,58 l/kg corp). Datorit faptului c este de 5 ori mai liposolubil dect tetraciclina, doxiciclina are o penetrabilitate tisular superioar.

305

Concentraiile realizate sunt de 3-5 mcg/ml pentru esutul bronic, pulmonar i secreiile respiratorii; concentraia n esutul renal, chiar i n cel alterat patologic este mare, ajungnd la valori duble fa de nivelul plasmatic. Metabolizare i excreie: Doxiciclina nu se metabolizeaz ntr-un procent semnificativ. Totui, n cazurile n care s-a administrat concomitent un inductor enzimatic s-a constatat o scdere a timpului de njumtire biologic. Excreia doxiciclinei se face n majoritate prin retrodifuziune n colon, cu formare de chelai inactivi, care se elimin prin scaun (nu influeneaz flora bacterian intestinal). Aproximativ 40% din doza absorbit se elimin pe cale renal. Nu exist o diferen semnificativ ntre timpul de njumtire la omul sntos i la cel cu insuficien renal grav. La acesta din urm, excreia intestinal devine preponderent, asigurnd eliminarea doxiciclinei. indicaii: Infecii cauzate de microorganisme sensibile la Doxiciclin: Infecii ale aparatului respirator: este antibioticul de elecie n episoadele acute ale bronitelor cronice provocate de pneumococi, streptococi, Haemophilus influenzae i n pneumonii atipice, cnd agentul patogen este Chlamydia sau Mycoplasma. Infecii ale aparatului urogenital: antibiotic de prim alegere n infeciile provocate de Chlamydia, Calymmatobacterium granulomatis (granulom inghinal), Ureaplasma urealyticum. Ca alternativ la tratamentul cu penicilin, n infeciile provocate de gonococi (gonoree, uretrite), Haemophilus ducrey (ancrul moale) i Treponema pallidum, agentul etiologic al sifilisului. Infecii gastrointestinale: gastroenterite cu Shigella, enterite cauzate de Campylobacter - ca alternativ pentru eritromicin; holer, maladia Whipple. Infecii oculare, ale pielii i esuturilor moi. Numeroase tulpini de stafilococi sunt rezistente la tetracicline Alte infecii: rickettsioze, febr tifoid, maladia Brill-Zinsser, borrelioze, leptospiroze, artrita Lyme, bruceloze (asociat cu streptomicina), actinomicoze, endocardite cu Listeria, tularemie. Acnee juvenil polimorf, cauzat de Propionibacterium acnes. La Clinica de Obstetric i Ginecologie din Iai, Doxiciclina s-a folosit cu succes pentru antibioprofilaxie n ntreruperea legal de sarcin, n schema recomandat de Conferina de Consens asupra antibioprofilaxiei de la Paris din 1992: 200 mg (2 capsule) cu 2 ore nainte de intervenie, urmate de 200 mg la 12 h. - mod de administrare: Doza obinuit la adult este de 200 mg doxiciclin n prima zi (ntr-o singur priz sau n dou prize egale), urmat de 100 mg/zi. n infeciile grave, doza de ntreinere va fi de 200 mg. Tratamentul se va continua cel puin 2 zile de la dispariia simptomelor bolii. n infeciile 306

streptococice, tratamentul va dura min.10 zile pentru prevenirea reumatismului articular acut sau a glomerulonefritei. La copiii peste 8 ani: 4 mg/kg corp n prima zi (doz unic sau fracionat n dou prize), urmat de 2 mg/kg corp /zi - ntr-o singur priz sau n dou prize egale. n infeciile grave se vor folosi 4 mg/kg corp /zi. La copiii cu greutatea corporal mai mare de 50 kg se va utiliza doza pentru adult. Posologie particular: Uretrita gonococic acut la brbat: O doz unic de 300 mg sau 100 mg de 2x/zI, timp de 2-4 zile. Infecii gonococice acute la femei: 2 x 100 mg/zi, pn la vindecare. ancrul primar, sifilisul secundar: 300 mg/zi (fracionat n mai multe prize), cel puin 10 zile. Uretrita cu Chlamydia: 2 x 100 mg/zi timp de 7 zile. Trahom: 200 mg/zi timp de 40 de zile - contraindicaii: Hipersensibilitate la doxiciclin. Copiii sub 8 ani. Sarcin i perioada de alptare. reacii adverse: Absorbia doxiciclinei fiind aproape complet, reaciile adverse la nivelul tractului gastrointestinal sunt rare. Pot s apar totui: anorexie, grea, vrsturi, diaree, glosit, enterocolite sau colit pseudomembranoas. S-au semnalat suprainfecii cu Candida, cu apariia unor leziuni inflamatorii n regiunea anogenital. Reacii cutanate: erupii maculo-papulare, eritem, dermatit exfoliativ. Reaciile alergice se pot manifesta prin urticarie, edem angioneurotic, anafilaxie, pusee acute de lupus eritematos diseminat. S-a observat bombarea fontanelei la nou-nscut, dup ingestia unei doze terapeutice complete. Oprirea medicaiei duce la dispariia rapid a acestei manifestri. - precauii: Se va evita administrarea capsulelor de Doxiciclin la bolnavii prezentnd alterri funcionale ale esofagului. Pot s apar ulceraii esofagiene prin reinerea capsulelor la acest nivel. Pasajul normal spre stomac poate fi favorizat de o cantitate adecvat de alimente sau lichide. Doxiciclina poate provoca la copii o discromie dentar ireversibil (colorarea dinilor n galben sau brun) sau hipoplazia definitiv a emailului. Aceste reacii adverse apar mai frecvent n cazul administrrii doxiciclinei pe perioade lungi. La nou-nscui s-a constatat o retardare reversibil a creterii osoase. Se va opri tratamentul cu Doxiciclin la apariia primelor semne de eritem datorat unei reacii de fotosensibilizare. Efectul antianabolic al tetraciclinelor poate duce la creterea azotului ureic n snge. Experiena clinic a demonstrat c acest fenomen nu reprezint un pericol pentru cei cu insuficien renal. 307

- interaciuni: Se vor reduce dozele anticoagulantelor cumarinice, dac acestea se folosesc simultan cu doxiciclina. Se recomand evitarea asocierii cu beta-lactamine, bacteriostaticele fiind susceptibile de a mpiedica aciunea lor bactericid. Preparatele pe baz de fier se vor administra la un interval pe ct posibil de lung fa de prizele de doxiciclin. Asocierea barbituricelor sau a carbamazepinei va scdea timpul de njumtire biologic a doxiciclinei. Ca atare, eficacitatea terapeutic va ramne aceeai doar dac se va administra de 2 ori pe zi. S-a constatat o cretere a nefrotoxicitii metoxifluranului la anumii bolnavi tratai cu doxiciclin. Minociclin Rolitetraciclina

4. MacrolideIe
Macrolidele au proprieti antibacteriene unele, iar altele au proprieti antifungice. Prin introducerea n terapeutic a unui numr mare de macrolide naturale sau de semisintez, acestea se mpart n: macrolide adevrate, azalide i sinergistine. a. Macrolidele adevrate Eritromicina are proprieti bacteriostatice sau bactericide n funcie de concentraia antibioticului, specia microbian, faza de cretere i densitatea inoculului. Este activ i fa de germenii intracelulari. Antibioticul ptrunde n bacteriile grampozitive n concentraii mult mai mari dect cele realizate n bacteriile gramnegative. Aciunea eritromicinei se datoreaz fixrii de subunitatea ribozomial 50 S, cu blocarea reaciilor de transpeptidare i/sau translocare i mpiedicarea sintezei polipeptidelor. Acioneaz asupra cocilor i bacililor grampozitivi, cocilor aerobi gramnegativi (Branhamella catarrhalis, gonococi, meningococi), bacililor gramnegativi aerobi (Bordetella pertussis, Legionella pneumophila) i asupra bacilior gramnegativi anaerobi: Campylobacter jejuni. Ali germeni sensibili la eritromicin: Treponema pallidum, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum.

308

Unele tulpini de Streptococcus pneumoniae, streptococ A beta-hemolitic, Haemophilus i Streptococcus viridans sunt rezistente la eritromicin. La stafilococi, rezistena poate s apar i n decursul tratamentului. n toate cazurile rezistena este mediat plasmidic. Ea se explic prin intervenia unor enzime metilante care modific specific ARN-ul ribozomial. Rezistena este ncruciat pentru antibioticele macrolidice i cele lincosaminice. O tulpin este sensibil dac CMI este inferioar valorii de 2 g/ml i este rezistent la CMI 4 mcg/ml. Cnd valorile CMI sunt situate n intervalul 2-4 mcg/ml, probabilitatea eecului terapeutic prin utilizarea eritromicinei ca agent antiinfecios este relativ crescut. - farmacocinetic: Absorbie i distribuie: Propionatul de eritromicin este stabil fa de acidul clorhidric din stomac i are o absorbie digestiv superioar eritromicinei baz. Propionilesterul, inactiv ca atare, este hidrolizat la nivelul tractului gastrointestinal i n snge, elibernd eritromicina baz activ terapeutic. Absorbia poate fi influenat de prezena alimentelor, din care cauz comprimatele se vor administra cu o 1/2 de or nainte de mas. Eritromicina difuzeaz uor n majoritatea lichidelor biologice, exceptnd lichidul cefalorahidian unde, chiar i n cazul unei infecii, nivelul eritromicinei este foarte sczut. Trece bariera placentar i se excret n laptele matern. Se fixeaz de proteinele plasmatice n proporie de 42-90%. Timpul de njumtire biologic este de aprox. 2 h. Metabolizare i excreie: Eritromicina se acumuleaz n ficat i se elimin prin bil n concentraii mari. Este inactivat n mic msur prin demetilare la nivelul ficatului. Eliminarea urinar, n forma nemodificat, cuprinde 5% din doza administrat oral. - indicaii:Tratamentul infeciilor cauzate de microorganisme sensibile: infecii bronhopulmonare, ORL, cutanate, genitale, osoase. Poate fi utilizat de ctre bolnavii alergici la peniciline. Infecii ale tractului respirator cu Streptococcus pyogenes (streptococ A betahemolitic), Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae. Infecii acute ale pielii i esuturilor moi, cauzate de Staphylococcus aureus (numeroase tulpini sunt rezistente), Streptococcus pyogenes. Este medicaia de ales n pneumonia cu Mycoplasma pneumoniae. Difterie (indicaie de prima alegere): eradicarea bacilului la purttori i profilactic. Tratamentull pneumoniei cu Chlamydia trachomatis, mai ales la femeia nsrcinat i la copiii la care tetraciclina este contraindicat. Forme grave de enterocolit cu Campylobacter fetus jejuni, infecii cu Bordetella pertussis. Ca alternativ pentru tratarea tulburrilor inflamatorii pelviene cauzate de Neisseria gonorrhoeae la pacienii hipersensibili la penicilin. Este ns din ce in ce mai puin folosit n gonoree, din cauza frecvenei mari a recderilor. Sifilis. 309

Infecii cu Listeria monocytogenes (exceptnd meningitele). Profilaxia recderilor de reumatism articular acut i a endocarditei la pacienii care sufer de boli cardiace congenitale sau de cardiopatie reumatismal, naintea unei intervenii dentare sau chirurgicale la nivelul tractului respirator superior. Acneea vulgaris. Otit medie (asociat cu sulfamide). - mod de administrare: Aduli: 1,5-2 g/zi, n 2-3 prize, cu o jumtate de or nainte de mese. n infeciile grave, doza zilnic poate s creasc la 4 g/zi (divizate n 4 prize). Copii: n general 50 mg/kg corp/zi, n 2-3 prize. n infecii grave se dubleaz doza. Posologie particular: ancrul primar, sifilisul secundar i latent ( 1 an): 3-4 g/zi, timp de 10-15 zile. Infecii acute pelviene: 500 mg i.v., la 6 h, timp de 3 zile, urmate de 500 mg oral, de 2 ori/zi (la 12 h), timp de 7 zile. Uretrita gonococic: 500 mg de 2-3 ori/zi, timp de 14 zile. Infecii cu Bordetella pertussis: 40-50 mg/kg corp/zi, 5-14 zile (dozele i durata optim a tratamentului nu s-au stabilit cu exactitate). Conjunctivite cu Chlamydia la copii: 12,5 mg (eritromicin baz) /kg corp la 6 h, timp de 10-14 zile. contraindicaii: Hipersensibilitate la antibioticele din clasa macrolidelor. Insuficien hepatic grav. Nu se asociaz cu alcaloizi vasoconstrictori provenii din secar cornut, mai ales cu ergotamina i dihidroergotamina. - reacii adverse: Eritromicina nu provoac dect rareori efecte secundare, iar atunci cnd apar, acestea nu prezint gravitate. Cel mai adesea s-au semnalat tulburri gastrointestinale: greuri, vrsturi, diaree, dureri abdominale. Dei aceste efecte sunt minore, uneori este necesar o diminuare a dozelor. n cazul unui tratament ndelungat cu doze mari, exist riscul suprainfeciei cu microorganisme rezistente la eritromicin. Simptomele unei colestaze hepatice pot s apar dup 10 zile de tratament: greuri, vrsturi, dureri abdominale, febr, prurit, icter i eozinofilie. n cazul unei reacii alergice manifestate prin urticarie i erupii cutanate, se va recurge la ntreruperea tratamentului. La cei hemodializai sau la bolnavii cu insuficien renal grav, eritromicina poate duce la apariia unei hipoacuzii tranzitorii i reversibile. precauii particulare: Se va administra cu precauie la pacienii cu insuficien renal sau la cei cu funcia hepatic alterat, urmrind cu atenie rezultatele testelor hepatice i reducnd eventual dozele. La pacienii astmatici tratai cu teofilin se vor controla concentraiile plasmatice ale antiastmaticului, urmrind o eventual apariie a simptomelor caracteristice intoxicaiei cu teofilin. Dei nu s-au observat pn astzi efecte teratogene 310

sau embriopate, eritromicina nu se va administra la femeile nsrcinate dect n caz de strict necesitate. interaciuni medicamentoase: Asociat teofilinei, inhib metabolizarea acesteia, crescndu-i concentraia plasmatic, respectiv riscul unei reacii toxice. De asemenea, mrete efectul hipoprotrombinemiant al anticoagulantelor cumarinice. Au fost semnalate reacii ischemice la asociere cu ergotamin sau DH-ergotamin. Medicamentele metabolizate prin citocromul P450 vor avea nivele plasmatice mai ridicate (ex: carbamazepina, ciclosporina, hexobarbitalul, fenitoina). Dac se asociaz cu bromocriptina, se va ine cont de o eventual cretere a activitatii antiparkinsoniene, putnd s apar semnele unei supradozri dopaminergice (diskinezia). Macrolidele par s modifice metabolismul terfenadinei, putnd provoca astfel aritmii cardiace. Poate inhiba aciunea bactericid a penicilinelor i a cefalosporinelor. In vitro exist un antagonism ntre eritromicin i clindamicin, lincomicin respectiv cloramfenicol. Supradozare: Simptomele sunt de obicei cele ale unei tulburri gastrointestinale. Oprirea tratamentului va duce la dispariia lor. Nu se elimin prin hemodializ sau dializ peritoneal. Claritromicina este un antibiotic aparinnd familiei macrolidelor. Claritromicina i exercit activitatea antibacterian prin inhibarea sintezei proteice legate de subunitatea ribozomal 50S. Klacid este activ in vitro mpotriva urmtoarelor microorganisme: Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Neisseria gonorrhoeae, Listeria monocytogenes, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Campylobacter pylori, Campylobacter jejuni, Chlamydia trachomatis, Brahmanella catarrhalis, Bordetella pertussis, Staphylococcus aureus, Propionibacterium acnes. Studiile clinice au demonstrat apariia nivelelor plasmatice maxime la dou ore de la administrarea oral a unei doze unice de Claritromicin, cu valori de 0,35 mcg/ml dup o doz de 100 mg, i respectiv de 3,97 mcg/ml dup o doz de 1.200 mg. Timpul de njumtire al drogului pare a fi dependent de doz. Mai mult, alimentaia nu s-a dovedit a avea o influen semnificativ asupra biodisponibilitii acestei forme farmaceutice. Dup absorbie, Claritromicina difuzeaz rapid n majoritatea esuturilor, mai puin n SNC, fr diferene semnificative de concentraie. Claritromicina este metabolizat de ficat, metabolitul cel mai important fiind 14-hidroxi-Ndesmetil-claritromicina, care atinge nivele plasmatice maxime de 0,5 0000mcg/ml i de 1,2 311

mcg/ml la 2-4 ore dup administrarea unei doze de 250 i, respectiv, de 1.200 mg Numai dup administrarea unei doze de 1.200 mg au putut fi identificate nivelele plasmatice sczute de descladinozil-claritromicin. Procesul metabolic tinde la saturaie la doze mai mari. La 5 zile de la administrarea oral sau i.v. de Claritromicin marcat cu C14, 35% din doz a fost excretat n urin i 52% n materiile fecale. indicaii: Tratamentul infeciilor cu germeni sensibili la Claritromicin. Infeciile tractului nazofaringean (amigdalite, faringite), i ale sinusurilor paranazale. Infeciile tractului respirator inferior: bronite, pneumonii bacteriene i pneumonii atipice. Infecii ale pielii: impetigo, erizipel, foliculite, furunculoze i plci septice. mod de administrare: Dozele recomandate pentru aduli sunt de o tablet de 250 mg la 12 ore. n caz de infecii severe, doza poate fi mrit la 500 mg la 12 ore. Administrarea trebuie s fie continuat, dup severitatea infeciei, pna la 6-14 zile. La pacieni cu afectri renale cu un clearance al creatininei mai mic de 30 mg/min, doza trebuie redus jumtate. Administrarea nu trebuie continuat la aceti pacieni mai mult de 14 zile. Supradozare: Dac au fost ingerate doze mari de Claritromicin, pot surveni tulburri gastro-intestinale. Pot surveni de asemenea reacii sistemice, care trebuie tratate imediat cu splturi gastrice i prin msuri de susinere. Deoarece Claritromicina nu poate fi eliminat din organism prin hemodializ sau prin dializ peritoneal, este necesar s fie luate msuri energice pentru eliminarea din tractul digestiv a drogului nc neabsorbit, aplicnd n acelai timp o terapie simptomatic adecvat. - contraindicaii: Claritromicina este contraindicat la pacienii cu hipersensibilitate la macrolide. Sarcin. Alptare. Insuficien hepatic sever. - precauii: Claritromicina, fiind n principal metabolizat i excretat de ctre ficat, trebuie luate precauii speciale cnd este administrat la pacienii cu afectri ale funciilor hepatice; de asemenea la pacienii cu insuficien renal sever i la vrstnici (peste 65 ani). S-a demonstrat c: Claritromicina poate interfera cu nivelele plasmatice ale carbamazepinei, acestea putnd crete semnificativ. Pacienii crora li s-a administrat o asemenea combinaie trebuie s fie monitorizai clinic i, dac este necesar, trebuie operate modificri semnificative ale posologiei. Claritromicina poate produce o cretere a concentraiilor plasmatice de teofilin, totui fr s justifice modificarea posologiei acesteia. Ca i la alte macrolide, sunt posibile interaciuni cu warfarina i cu ciclosporinele.

312

reacii adverse: Dup administrarea oral a Claritromicinei, s-au raportat unele

tulburri gastro-intestinale (grea, pirozis, dureri abdominale, diaree), cefalee i rash cutanat. La folosirea macrolidelor, sunt posibile creteri tranzitorii ale GOT - GPT, care sunt n mod normal reversibile dup ntreruperea administrrii. Deoarece n timpul testelor clinice cu Claritromicin nu s-au experimentat probleme mai severe privind ficatul, trebuie luat n calcul c pentru antibioticele din aceast clas pot surveni, n mod excepional, episoade de hepatit colestatic. Ca i n cazul altor antibiotice, n timpul tratamentului cu Claritromicin se pot rareori nregistra suprainfecii cu bacterii rezistente sau cu fungi, necesitnd ntreruperea administrrii i adoptarea unei conduite terapeutice adecvate. b. Azalidele: Azitromicina c. Sinergistinele: Pristinamicina

5. Cloramfenicolul
Cloramfenicolul este un antibiotic de sinteza cu spectru larg de actiune. Fiind solubil in apa, poate fi utilizat in injectii intramusculare si intravenoase. In organism este absorbit rapid si sufera un proces de hidroliza (in special la nivelul ficatului), prin care se pune in libertate cloramfenicol activ. Se elimina in cea mai mare parte prin rinichi, in forma biologic inactiva. Este eficace in infectii biliare. Are un spectru antibacterian larg, avand actiune bacteriostatica asupra multor germeni gramnegativi si grampozitivi. - indicatii: Infectii severe provocate de germeni sensibili la cloramfenicol: febra tifoida, meningite purulente, peritonite purulente, pneumonii si bronhopneumonii; septicemii cu germeni sensibili la cloramfenicol si rezistenti la alte atibiotice. - contraindicatii: Leucopenie, anemie, agranulocitoza, boli hepatice grave; in insuficienta renala si la nou-nascuti la femei gravide, in ultima perioada de sarcina; in profilaxia infectiilor. - reactii adverse: La tratamente prelungie si repetate se pot produce: deprimarea severa a hematopoiezei, anemie aplastica, purpura trombopenica, agranulocitoza (la doze mari), uscaciunea gurii, greata, eruptii cutanate, reactii neurotoxice (cefalee, confuzie

313

mintala, nevrita optica); la nou-nascuti, mai ales prematuri, dozele obisnuite pot provoca un sindrom toxic mortal (sindromul cenusiu). - precautii: Se vor evita curele repetate (chiar cele scurte), fiind posibila aparitia unor depresiuni ale maduvei hematogene. Se va administra cu prudenta la hepatici si renali, la gravide, la sugari. - mod de administrare: Continutul unui flacon se dizolva in 10 ml solutie izotonica de clorura de sodiu. Adulti: 0,5 g cloramfenicol la 6-8 ore; Copii: 25-50 mg/kg corp/zi; Nou nascuti: 10 mg/kg corp/zi.

6. Lincosamidele
Lincosamidele sunt nrudite ca structur chimic cu eritromicina, fapt care explic mecanismul dee aciune comun al celor dou antibiotice. Dei utilizarea lor practic este limitat datorit reaciilor adverse frecvente i importante, ele prezint interes terapeutic prin eficacitatea fa de becteriile gram i fa de germenii anaerobi. Au efect bactericid prin fixarea pe subunitile 50S cu inhibarea sintezei proteice bacteriene. Clindamicina (klimcin) Activitatea antibacterian a clindamicinei rezult din inhibarea sintezei proteice bacteriene i a scderii ratei de sintez a acizilor nucleici. n funcie de concentraie i de susceptibilitatea microorganismelor, antibioticul poate avea fie o aciune bacteriostatic, fie una bactericid. Dup administrare parenteral, fosfatul de clindamicin este rapid hidrolizat n clindamicin activ. Biodisponibilitatea clindamicinei din fosfat este de peste 75%. Timpul de njumtire este de 2,7 ore. Nivelele serice ale clindamicinei pot fi meninute deasupra concentraiilor minime inhibitorii pentru cele mai sensibile microorganisme prin administrarea de fosfat de clindamicin la fiecare 8 - 12 ore la aduli i la fiecare 6 - 8 ore la copii. Clindamicina nu traverseaz meningele chiar dac acesta este inflamat. Clindamicina administrat peroral este absorbit n proporie de 87%. Administrarea concomitent de mncare nu afecteaz absorbia clindamicinei. Ptrunde uor att n fluidele, ct i n esuturile organismului (inclusiv n oase). Concentraia seric maxim este

314

atins dup 45 min. Este biotransformat n ficat. Att clindamicina, ct i metaboliii acesteia sunt eliminai n special prin urin, parial i prin fecale. Clindamicina este indicat n tratarea infeciilor anaerobe, inclusiv a celor provocate de Bacteroides spp. Are o aciune antibacterian asupra microorganismelor Gram pozitive (exceptnd enterococii), asupra Staphilococcus aureus, Staphilococcus epidermidis (inclusiv asupra tulpinilor productoare de penicilinaze i respectiv meticilinorezisteni), Streptococcus pneumoniae i Streptococcus pyogenes. Este necesar ca tratarea infeciilor provocate de streptococul beta - hemolitic s dureze cel puin 10 zile. Clindamicina este foarte activ mpotriva Propionibacterium acnes, astfel se explic utilitatea sa n tratarea acneei. Au fost demonstrate reacii de rezisten ncruciat ntre clindamicin i lincomicin, iar ntre clindamicina i eritromicin s-au evideniat reacii de antagonism. Clindamicina s-a artat eficient n reducerea leziunilor din acneea vulgar prin dou mecanisme: aciune antibacterian i reducerea acizilor grai din sebum care au o aciune comedogenic. Dup administrare local clindamicina este absorbit ntr-un procent mic. Dup aplicri locale multiple ale soluiei de Klimicin 1%, nivele foarte sczute sunt prezente n ser (0 3ng/ml) i mai putin de 0,2% din doz se regsete n urin sub form de clindamicin. indicaii: Clindamicina este indicat n tratarea infeciilor grave provocate de microorganisme sensibile: infecii ale cilor respiratorii; infecii ale pielii i esuturilor moi (rni infectate, abcese, celulit); osteomielit acut i cronic; bacteriemii (ndeosebi cele provocate de microorganisme anaerobe); infecii intraabdominale (peritonite, abcese); infecii ginecologice; toxoplasmoz cerebral la pacieni cu SIDA. Klimicin T soluie 1% i Klimicin T gel 1% sunt indicate n tratamentul acneei vulgare. contraindicaii: Clinmdamicina este contraindicat pacienilor cu hipersensibilitate cunoscut la lincomicin sau clindamicin i sugarilor sub 30 zile. Msuri de precauie: Clindamicina trebuie prescris cu mult atenie vrstnicilor i celor cu afeciuni ale aparatului digestiv (ndeosebi colit) n antecedente. Folosirea n graviditate: Sigurana administrrii medicamentului n perioada sarcinii nu a fost confirmat i de aceea la gravide trebuie administrat doar dac este clar indicat. 315

Mame care alpteaz: Clindamicina apare n lapte n concentraii de 0,7 pn la 3,8g/ml i de aceea va fi administrat mamelor care alpteaz doar atunci cnd este clar indicat. n cazul unor tratamente mai ndelungate este necesar ca periodic s se fac numrtoarea elementelor figurate ale sngelui i s se testeze buna funcionare a ficatului. n cazul pacienilor suferinzi de insuficien renal i/sau hepatic grav se impune fie o micorare corespunztoarea a dozei, fie mrirea intervalului dintre administrri. La copii este necesar controlul periodic al leucocitelor i al funciei hepatice. Clindamicina trabuie administrat cu atenie pacienilor cu alergii n antecedente. Dac apar reacii de hipersensibilitate sau diaree, administrarea medicamentului trebuie ntrerupt. Soluia de Klimicin T 1% conine alcool care ar putea cauza arsuri sau iritaii ale ochilor. Trebuie folosit cu pruden la pacienii cu escoriaii ale pielii sau mucoaselor. Se va aplica cu atenie soluia pe pielea din jurul gurii pentru c aceasta are un gust neplcut. n cazul unui contact accidental cu ochii, mucoasele sau escoriaiile pielii acestea trebuie splate cu cantiti mari de ap rece. interaciuni medicamentoase: Clindamicina nu trebuie administrat n soluii coninnd vitamine din complexul B. ntruct clindamicina i eritromicina exercit aciuni antagonice, se interzice administrarea lor concomitent. Ampicilina, difenilhidantoina, barbituricele, aminofilina, gluconatul de calciu i sulfatul de magneziu sunt incompatibile fizic cu clindamicina. Administrarea neuromuscular. Clindamicina inactiveaz aminoglicozidele in vitro. Administrarea concomitent de antidiareice crete riscul colitei pseudomembranoase. Administrarea concomitent de preparate locale cu aciune descuamant (peroxid de benzoil, tretinoin, rezorcinol, acid salicilic, sulf) trebuie efectuat cu pruden pentru ca poate provoca iritarea pielii. Atenie trebuie avut i la folosirea concomitent de cosmetice care conin alcool pentru c pot cauza iritarea pielii afectate. Avertizri speciale: Clindamicina administrat oral sau parenteral a fost asociat cu colita pseudomembranoas. Dup aplicare local, clindamicina este absorbit n cantiti 316 concomitent de blocani neuromusculari crete blocada

foarte mici; chiar i n aceste condiii au fost raportate diaree, diaree sangvinolent i colit (inclusiv pseudomembranoas). Simptomele pot apare la cteva zile, sptmni sau luni dup nceperea tratamentului cu clindamicin sau dup ntreruperea lui. Cnd apare diareea, administrarea trebuie oprit imediat. Metronidazolul sau vancomicina s-au dovedit eficace n tratamentul colitei pseudomembranoase. Agenii antiperistaltici pot prelungi sau nruti diareea. - dozare i administrare: Administrare parenteral: Aduli: de 2 ori pe zi cte 300 mg, intravenos sau intramuscular; n cazul infeciilor moderate se vor administra de 2 - 4 ori pe zi cte 150 - 300 mg. n infeciile grave se vor administra cte 1200 - 2700 mg pe zi, divizate n 2 - 4 doze. n cazul infeciilor ce pun n pericol viaa pacientului, putem mri doza pn la 4,8 g administrate intravenos. Copii: 10 - 40 mg/kgcorp/zi, divizate n 3 - 4 doze intravenos sau intramuscular. n cazul administrrii intravenoase, medicamentul va trabui diluat prin adugarea a minimum 50 ml de dizolvant la un flacon de 300 mg (6 mg/ml sau concentraii i mai mici). Clindamicina nu trebuie injectat intravenos in bolus, nediluat, ci numai prin perfuzare lent, ntr-un interval de 10 - 60 min, a soluiei diluate. Nu este indicat perfuzarea unei doze depind 1200 mg de clindamicin ntr-un interval de o or. Soluia de fosfat de clindamicin i pstreaz eficiena timp de 24 ore din momentul preparrii. Administrarea peroral: Aduli: 1 capsul de 150 mg la fiecare 6 ore; n cazul infeciilor grave doza poate fi crescut la 300 - 450 mg (1 capsul de 300 mg sau 2 - 3 capsule de 150 mg la fiecare 6 ore). Copii: 8 - 16 mg/kgcorp/zi i respectiv 16 - 20 mg/kgcorp/zi n cazul infectiilor grave, divizate n 3 - 4 prize. Pentru a evita posibilitatea iritaiei esofagiene, capsulele de Klimicin trebuie nghiite cu un pahar ntreg de ap. Klimicin T solutie 1%, Klimicin T gel 1%: Se aplic zilnic de dou ori pe zonele afectate o pelicul fin de soluie 1% sau de gel 1%. A se cura cu rigurozitate zonele afectate nainte de aplicare. Dup folosire s se menin strict nchise tubul cu gel 1% sau flaconul cu soluie 1%. Supradozare: Nu au fost raportate date despre supradozare. Nu exist antidot specific. Se poate efectua lavaj gastric. Hemodializa i dializa peritoneal nu sunt eficiente n

317

ndeprtarea clindamicinei din ser. n cazul supradozrii pot apare reacii adverse gastrointestinale (grea, vrsturi, durere abdominal, diaree). reacii adverse: Au fost raportate tulburri gastrointestinale (durere, vom, grea, diaree, esofagit). n cazurile de diaree puternic, trebuie s se ntrerup tratamentul sau, dac este necesar, s se administreze sub strict supraveghere medical. Trebuie eliminat riscul colitei pseudomembranoase. n mod trector se pot produce stri de leucopenie i respectiv de neutropenie. n cteva cazuri s-a remarcat prezena unor valori patologice ale testelor hepatice i o cretere a bilirubinei serice. n cazul administrrii intramusculare poate apare o senzaie de durere la locul injectrii, iar n acela al administrrii intravenoase, tromboflebita. Aceste reacii pot fi atenuate prin injectarea medicamentului profund intramuscular i prin evitarea utilizrii pe tremen lung a cateterului intravenos. Stopul cardiorespirator i hipotensiunea pot apare dup o injectare intravenoas prea rapid. Au fost observate reacii de hipersensibilitate, rash i urticarie. Pacientul trebuie s semnaleze imediat medicului apariia oricrei reacii adverse.

7. Antibioticele glicopeptidice
Vancomicina (vanmixan) este un antibiotic cu structur glicopeptidic. Activitatea sa bactericid se exercit prin inhibarea biosintezei peretelui bacterian. Nu exist rezisten ncruciat ntre vancomicin i alte clase de antibiotice. Activitate antibacterian: spectrul antibacterian al vancomicinei este urmtorul: Specii obinuit susceptibile (CMI < 4 mcg/ml): Stafilococi, Staphylococcus aureus, stafilococi coagulazo-negativi, inclusiv tulpinile meticilinrezistente, streptococi, inclusiv Enterococi, Pneumococi, Clostridium (cu excepia unor tulpini de Clostridium ramosum), Listeria, Corinebacteria, Rodococcus equi. Specii inconstant susceptibile: Lactobacili, Actinomyces. Specii rezistente (CMI > 16 mcg/ml): bacili gramnegativi, Mycobacteria, Pediococcus, Nocardia, Erysipelothrix, Leuconostoc. Pentru testarea sensibilitii la vancomicin tehnica difuziei, folosind discuri impregnate cu antibiotic, ofer cele mai precise informaii. Cu un disc impregnat cu 30 mcg de antibiotic, o zon de inhibiie >=17 mm indic sensibilitatea tulpinilor. Dac aceast zon este < 17 mm, atunci ntre zona de inhibiie i CMI nu se poate face o conexiune i CMI va fi determinat.

318

- farmacocinetic: Distribuie: Administrarea intravenoas a unei doze de 1 g permite obinerea unor concentraii serice de 25 mcg/ml la 2 ore dup injectare. Timpul de njumtire plasmatic variaz considerabil de la o persoan la alta (3 - 12 ore). Legarea de proteinele plasmatice este de 55% la concentraii terapeutice. Difuziunea vancomicinei este bun n lichidele pleural, sinovial, peritoneal i pericardic; este nul n lichidul cerebrospinal, cnd meningele este sntos, i ntmpltoare, cnd este inflamat. Biotransformare: Vancomicina nu este metabolizat n organism. Eliminare: Aproximativ 90% din doza administrat se elimin pe cale renal. indicaii: Acestea rezult din activitatea antibacterian i caracteristicile farmacocinetice ale vancomicinei i in cont de rezultatele studiilor clinice la care a fost supus medicamentul i de locul pe care l ocup n clasificarea substanelor antibacteriene existente. Calea de administrarea este totdeauna cea intravenoas. Indicaiile sunt limitate la infecii produse de germeni sensibili la vancomicin (cu excepia meningitei), n special infecii stafilococice severe, inclusiv stafilococi meticilin-rezisteni (infecii respiratorii comune, osteit, endocardit, septicemie), streptococi (inclusiv Enterococi), sau la pacienii alergici la beta-lactamine. S-a determinat c vancomicina este activ singur sau n asociere cu aminoglicozide pe S. viridans sau n endocardita cu S. bovis. n cazul endocarditei cu Enterococcus (inclusiv S. faecalis), vancomicina trebuie asociat cu un aminoglicozid. contraindicaii: Hipersensibilitate cunoscut la vancomicin. precauii speciale: Vancomicina trebuie administrat cu atenie la pacienii cu

insuficien renal. Vancomicina nu se administreaz pacienilor care au avut deja tulburri auditive. Dac totui trebuie utilizat la aceti pacieni, doza de vancomicin va fi ajustat n funcie de concentraia plasmatic. Tinnitus-ul poate precede apariia surditii. Riscul de tulburare a auzului este mai mare la vrstnici. Experiena cu alte antibiotice sugereaz c surditatea poate continua chiar i dup ntreruperea tratamentului. La pacienii cu tulburri ale funciei renale i la vrstnici, trebuie controlate funcia renal i auditiv, iar concentraiile serice ale vancomicinei trebuie msurate periodic. Datorit riscului de necroz, medicamentul trebuie administrat exclusiv pe cale intravenoas. Riscul iritaiei venoase poate fi redus prin administrarea produsului sub form de soluie diluat (2,5 pn la 5 g/l) i prin injectarea n vene diferite. Prezena anesteziei n timpul perfuziei poate induce tulburri ca: hipotensiune, roea, urticarie i prurit. Aceste reacii pot 319

fi evitate prin administrarea vancomicinei n perfuzie cu cel puin 60 de minute naintea anesteziei. Sarcin: Sigurana acestui produs n timpul sarcinii nu a fost stabilit. - interaciuni medicamentoase: Se va evita asocierea vancomicinei cu alte medicamente ototoxice i/sau nefrotoxice. reacii adverse: O administrare intravenoas rapid poate determina o reacie anafilactic manifestat prin prurit, erupie pe fa i gt, umeri i spate, sau durere pulsatil n muchii spatelui i gtului. n cele mai multe cazuri, aceste reacii pot fi evitate prin perfuzarea lent (pe durata a cel puin 60 de minute). Nefrotoxicitate Ototoxicitate: la pacienii cu insuficien renal, riscurile ototoxicitii i nefrotoxicitii sunt considerabil crescute cnd concentraiile vancomicinei n snge sunt ridicate, sau cnd tratamentul este prelungit. Altele: la unii pacieni care au primit vancomicin, s-au observat grea, vom, febr, urticarie i erupii maculare cutanate. Au fost raportate cazuri de neutropenie, rapid reversibile la ntreruperea tratamentului. ore. Copii i sugari: 40 mg/kg corp/zi (10 mg/kg corp la fiecare 6 ore). n cazul afectrii sistemului nervos central, doza poate fi crescut la 15 mg/kg corp la fiecare 6 ore (60 mg/kg corp/zi). Nou-nscui (la termen sau prematuri): 0 - 7 zile: 30 mg/kg corp/zi (15 mg/kg corp n perfuzie de 30 de minute, la fiecare 12 ore) ca doz de atac, apoi 10 mg/kg corp la fiecare 12 ore. 7 - 30 zile: 45 mg/kg corp/zi (15 mg/kg corp n perfuzie, la fiecare 8 ore), cu monitorizare simultan a concentraiei serice a antibioticului. Pacieni cu insuficien renal: la pacienii cu anurie sau la cei cu insuficien renal n stadiul final, doza iniial este 1 g, urmat, la fiecare 7 - 10 zile, dependent de rezultatele obinute dup controlarea concentraiei serice, de 1 g sau de 500 mg. La pacienii cu insuficien renal, doza rmne aceeai, dar se mresc intervalele de administrare. Datorit variabilitii foarte mari a parametrilor farmacocinetici la pacienii cu insuficien renal, intervalul de administrare trebuie stabilit n funcie de monitorizarea concentraiilor serice. mod de administrare, posologie: Aduli: 2 g/zi (sau aproximativ 30 mg/kg corp/zi). Doza uzual este 500 mg la fiecare 12

320

8. Antibioticele polipeptidice ciclice

Colistin este un antibiotic din grupul polipeptidelor care mai cuprinde Polimixina B si Polimixina E (relativ recent s-a dovedit identitatea acesteia din urma cu Colistina), bacitracina, tyrotricina, viomicina si capreomicina. Spectrul antibacterian al Colistinei se extinde asupra urmatorilor germeni gramnegativi: Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Aerobacter aerogenes, Klebsiella, Pasteurella, Salmonella, Shigella, Haemophilus, Brucella (numai in vitro). Prezinta rezistenta la Colistina; Proteus, toti cocii si bacilii grampozitivi, Neisseria, Micobacterium, Corynebacterium, bacilii sporulati, inclusiv clostridiile, de asemenea agentii patogeni ai micozelor. Actiunea Colistinei este de tip bacteriostatic si bactericid; ea se exercita prin deteriorarea membranei celulare a germenilor microbieni, atat in stadiul de multiplicare, cat si in repaus. Sulfatul de colistina este destinat cu precadere administrarii orale (pentru calea parenterala se utilizeaza metansulfonatul de colistina, mai bine tolerat local). Administrat per os, sulfatul de colistina nu se resoarbe practic din tubul digestiv, asa incat actiunea lui se exercita numai asupra florei patogene intestinale, produsul fiind lipsit de actiunea sistemica. La sugari insa, dupa administrarea per os a unor doze mari, o cantitate mica de antibiotic se poate resorbi, inregistrandu-se prezenta lui in serul sanguin si in urina. Sulfatul de colistina se elimina prin fecale, in majoritate inactivat. Antibioticul nu perturba microflora fiziologica a tractului digestiv. In clinica nu s-a constatat dezvoltarea rezistentei microbiene, chiar dupa tratamente prelungite. Colistina prezinta rezistenta incrucisata completa cu Polimixina B. - indicatii: 1) Infectii digestive cu germeni sensibili, atat la copii (diaree-infectioasa, gastroenterite toxicoze - in asociere cu forma injectabila - profilactic in cursul epidemiilor intraspitalicesti), cat si la adulti (gastroenterite, enterocolite, dizenterie bacilara, profilaxia suprainfectiilor la cirotici - in asociere cu tratamente clasice - colite meta- si postamibiene, diverticulite, rectocolite hemoragice, neoplasme infectate ale colonului). 2) Sterilizarea (eventual asociat cu sulfamide) intestinului in cadrul pregatirii preoperatorii pentru interventii pe tubul digestiv.

321

3) In febra tifoida si paratifoida A si B se administreaza asociat cu cloramfenicolul, prezentand interes mai ales in infectiile tifo-paratifice rebele, in recaderi si in sterilizarea purtatorilor de germeni. contraindicatii: Hipersensibilitate la Colistin in antecedente. posologie si mod de administrare: Prematuri si nou-nascuti - aproximativ 50.000

U.I./kg corp/zi, in 3-4 prize. Sugari - 100.000-150.000 U.I./kg corp/zi, in 3-4 prize. Copii intre 1 si 12 ani de 3-4 ori pe zi cate 1.000.000 U.I. Copii peste 12 ani si adulti de 4 ori pe zi cate 2.000.000 U.I. - reactii adverse: Nu se semnaleaza dupa administrarea per os Bacitracina este activ pe majoritatea bacteriilor gram pozitive precum i pe gonococ, meningococ, Troponema pallidum. Are aciune de tip degenerativ-bactericid, prin mpiedicarea formeii peretelui bacterian. Nu se folosete pe cale sistemic, ci doar n aplicaii locale pentru afeciuni oftalmologice sau cutanate, n asociere cu noemicin.

9. Griseofulvin
Griseofulvinul este un antibiotic fungistatic activ mpotriva dermatofiilor din genul Epidermophyton, Microsporum i Tricophyton. - indicaii: Dermatofiii ale regiunilor proase ale pielii capului i feei - favus, tricofiie, microsporie, sicozis parazitar-, dermatofiii ale unghiilor (cu excepia candidozei); toate tipurile de dermatofiii cutanate (n epidermomicoze se va asocia obligatoriu medicaie antifungic extern). - contraindicaii: Alergie specific, porfirii hepatice, insuficien hepatic grav, lupus eritematos diseminat, nefropatii. Nu se folosete n primul trimestru de sarcin. - reacii adverse: Sunt de obicei minore i trectoare (cefalee, rash, uscciunea gurii, modificarea percepiei gustative, tulburri gastrointestinale). Ocazional, s-au semnalat angioedem, eriteme multiforme, dermatit exfoliativ, proteinurie, leucopenie i alte discrazii sanguine, candidoz, parestezii, fotosensibilitate i cefalee sever; s-au mai raportat depresie, confuzie, ameeli, insomnie i oboseal. n special la copii, n unele cazuri au aprut anormaliti ale organelor sexuale i ale snilor.

322

interaciuni

medicamentoase:

Griseofulvina

poate

diminua

efectele

anticoagulantelor cumarinice i ale contraceptivelor orale, posibil prin creterea ratei de metabolizare a acestora. Absorbia gastrointestinal a griseofulvinei este diminuat de barbiturice. mese. Aduli: 500 mg/zi (1 comprimat de 4 ori pe zi sau 4 comprimate o dat pe zi), zilnic (timp de 4-8 sptmni pentru micozele superficiale, 6-8 luni n onicomicoze ale degetelor minii, 12-18 luni n onicomicoze ale degetelor picioarelor); n cazurile grave, doza se poate crete la 1 g/zi. Copii: 10 mg/kg corp/zi, dup vrst. mod de administrare: Se recomand administrarea n timpul meselor sau dup

10. Sulfamidele
Sulfamidele sunt chimioterapice cu aciune bacteriostatic i cu spectru larg de aciune. Absorbia lor digestiv este bun, cu excepia celor neresorbabile ( formol ). Difuzeaz bine n esuturi, concentrndu-se n ficat i rinichi. Difuzeaz bine n lichidul cefalorahidian. Sulfamidele solubile se elimin prin urin. Sunt bine tolerate pe cale digestiv. Pot produce fenomene adverse ca: greuri, vrsturi, hemoliz. Principala indicaie a sulfamidelor o constituie infeciile urinare acute. Nu sunt administrate bolnavilor sensibilizai la sulfamide, infecii cu germeni rezisteni, insuficien hepatic i renal acut, sau la gravide. Datorit ngustrii importante a spectrului antibacterian, ct i a reaciilor adverse, toxice i alergice, foarte frecvente, sulfamidele sunt din ce n ce mai rar folosite azi. Mecanismul de aciune este bacteriostatic, prin interferarea procesului de sintez a acidului folic la nivelul microorganismelor sensibile. Molecula sulfamidelor antagonizeaz competitiv acidul para- aminobenzoic datorit asemnrii structurale cu acesta. Au un spectru de actiune larg: coci gram-pozitivi (streptococ, pneumococ), coci gramnegativi (meningococ, gonococ), bacili gram-negativi (dizenteriei, salmonele, coli). Exista rezistenta incrucisata intre diferitele sulfamide, dar nu si fata de alte antibiotice. Toleranta digestiva si i.m. este mediocra, dar cea i.v. este relativ buna. Administrarea intrarahidiana

323

este inutila si contraindicata. Absorbtia digestiva este buna, cu exceptia sulfamidelor neresorbabile (sulfaguanidina, formosulfatiazol). Ca reactii adverse pot aparea: tulburari gastro-intestinale (greturi, varsaturi), renale (prin precipitare in tubii renali, cand diureza este redusa si pH-ul urinar acid), tulburari hematologice (hemoliza, anemie aplastica, agranulocitoza, purpura), manifestari alergice. Sunt indicate in infectii urinare, respiratorii, digestive, meningite. Sulfamidele se pot asocia cu antibioticele (penicilina). Sunt contraindicate in insuficientele acute hepatica sau renala, leucopenie, in cazul sensibilizarii la sulfamide. in cursul Tratamentului cu sulfamide se alcalinizeaza obligatoriu urina cu bicarbonat de sodiu (oral) si se administreaza lichide abundente. n functie de absorbtia pe cale digestiva, se disting: - sulfamidele resorbabile, cu actiune generala (majoritatea sulfamidelor) si - sulfamide de tip intestinal, practic neresorbabile: formosulfatiazol (1%) ftalil-sulfatiazol (5%), succinil sulfatiazol (5%), sulfaguanidina (10%). Dupa viteza de eliminare se impart in trei categorii: - sulfamide cu eliminare rapida: sulfatiazol, neoxazol, gantrizin, sulfametazina etc. Doza este de 4 - 6 g in prize la 6 h. Nu se mai foloseste. - Sulfamide cu eliminare medie: sulfacetamida, sulfametoxazol (Gantanol), sulfa-moxol (Sulfono), sulfafenazol (Orisul), sulfadiazina si sulfamerazina. Se administreaza in doze de 2 g in prima zi si cate un gram in zilele urmatoare (in doua prize la 12 h); - Sulfamide cu eliminare si actiune lenta, de tip retard: Madribon, sulfametoxidiazina (Sulfametin, Durenat, Bayrena). Doza este de 1 g in prima zi si 0,5 g in zilele urmatoare; - Sulfamide cu eliminare foarte lenta (Ultraretard): Fanasil. Se administreaza 2 g/zi, ceea ce permite o concentratie bactericida o saptamana; Desi si-au pastrat un loc in terapeutica antimicrobiana, sunt mult mai putin folosite ca in trecut. Se administreaza pe cale orala. in prezent, se foloseste urmatoarea clasificare:

1. Sulfamide cu durata de actiune scurta si medie:

Sulfofurazolul (Neoxazol, Gantrisin) este o sulfamid cu spectru antibacterian larg i aciune de scurt durat. O parte din tulpinile unor bacterii iniial sensibile au devenit n prezent rezistente. Se absoarbe repede din tubul digestiv, avnd o biodisponibilitate de 96%. Doza de 2000 mg/zi, administrat oral, realizeaz dup 2-4 ore o concentraie plasmatic

324

maxim n jurul a 110 mcg/ml. Se distribuie n compartimentul extracelular, difuznd bine n lichidul cefalorahidian. Are un timp de njumtire de 6 ore. Se elimin prin urin aproape 50% nemodificat, iar restul ca metabolii (30% ca N-acetil derivat). Este solubil n urin, unde realizeaz concentraii mari bactericide fa de unii germeni sensibili. indicaii: Infecii urinare acute cu germeni sensibili (ndeosebi Escherichia coli), meningococic (cnd germenii sunt sensibili), nocardioz, trahom, meningit -

limfogranulomatoz venerian, dermatit herpetiform, toxoplasmoz. mod de administrare: Aduli: oral, n infecii urinare iniial 4 comprimate (2000 mg), apoi cte 2 comprimate (1000 mg) la 6 ore; n infecii sistemice iniial 6 comprimate (3000 mg), apoi cte 2 comprimate (1000 mg) la 4 ore; copii: iniial 50 mg/kg corp, apoi cte 25 mg/kg corp la fiecare 6 ore. reacii adverse: Uneori erupii cutanate, febr, cefalee, grea, vom, diaree; rareori hepatit, colestaz, pancreatit, leucopenie, trombocitopenie, agranulocitoz, anemie aplastic, nevrite, fotosensibilizare, sindrom Lyell sau Stevens-Johnson, congestie conjunctival, purpur, hematurie, cristalurie (se inger lichide multe, se alcalinizeaz urina). contraindicaii: Alergie sau intoleran la sulfamide, porfirie, insuficien hepatic sau renal grav, hemopatii cu leucopenie, eritem exsudativ multiform, sarcin (primul trimestru i ultimele sptmni), nou-nscui (n prima sptmn), perioada de lactaie. interaciuni medicamentoase: Pruden n asocierea cu sulfamide antidiabetice, anticoagulante cumarinice, metotrexat; nu se asociaz cu acidul para-aminobenzoic, procaina, acidul folic i cu metamina. Se poate asocia cu diferite antibiotice, trimetoprim, pirimetamin.

2. Sulfamide cu actiune de lunga durata: nu se prscriu n mod curent, deoarece

au un grad mare de toxicitate. n SUA, acestea au fost retrase din uz, cu excepia sulfadoxinei, care se asociaz cu pirimetamina n tratamentul malariei. Sulfasalazina (Salazopyrin) este indicat n tratamentul bolilor intestinale inflamatorii i n artrita reumatoid. n colon sulfasalazina este scindat de flora bacterian intestinal n sulfapiridina i acid 5-aminosalicilic. Sulfasalazina i metaboliii si au efecte antiinflamatorii, imunosupresive i antibacteriene.

325

indicaii: Colita ulcerativ: n tratamentul formelor de colit ulcerativ medie i

moderat i ca terapie adjuvant n colita ulcerativ sever. De asemenea, ca tratament de ntreinere a remisiunii colitelor ulcerative. Boala Crohn: n tratamentul bolii Crohn active, n special la pacienii cu afectare colonic. dozare: Dozele vor fi ajustate n funcie de rspunsul pacientului la tratament i de tolerana la medicament. Tabletele vor fi administrate la intervale regulate n timpul zilei, de preferin n timpul meselor. La pacienii care nu au fost tratai anterior cu Salazopyrin se recomand creterea dozelor n mod progresiv n perioada primelor sptmni. Bolile inflamatorii intestinale Atacurile acute: Aduli: atacurile severe: 2-4 tablete de 3-4 ori pe zi ce pot fi date n combinaie cu corticosteroizi ca parte a unui regim intensiv; formele moderate i blnde: 2 tablete de 3-4 ori pe zi. Copii: 40-60 mg/kg corp/zi divizat n 3-6 doze. Profilaxia recderilor: Aduli: n colita ulcerativ n faza de remisiune se recomand de regul 2 tablete de 2-3 ori pe zi ca doz de ntreinere pentru evitarea apariiei simptomelor. Tratamentul cu aceast doz se continu pn la apariia efectelor adverse. n cazul agravrii, doza este crescut la 2-4 tablete de cte 3-4 ori pe zi. Copii: 20-30 mg/kg corp/zi divizat n 3-6 doze. Poliartrita reumatoid: Experiena clinic a demonstrat c efectul clinic apare dup 1-2 luni de tratament. Tratamentul concomitent cu analgezice i/sau antiinflamatorii nesteroidiene se recomand cel puin pn apar modificrile determinate de Salazopyrin. Aduli: 2 tablete de dou ori pe zi; la nceputul tratamentului se recomand urmtoarea schem: Dimineaa I spt. II spt III spt IV spt i 2 cp 2 cp 1 cp 2 cp 1cp 1 cp Seara 1 cp

326

dup Dac nu apare un rspuns dup 2 luni, doza poate fi crescut la 3 g pe zi. Copii: n prezent nu se recomand tratamentul cu Salazopyrin n artrita cronic juvenil. contraindicaii: Hipersensibilitate la sulfonamid sau salicilai. Porfirie acut precauii: Pacienii tratai cu Salazopyrin vor fi inui sub observaie medical. Au intermitent. fost raportate depresie medular i leucopenie, de obicei n primele trei luni de la nceperea tratamentului. n marea majoritate a pacienilor, acestea au fost reversibile la ntreruperea medicamentului. Hemoleucograma va fi efectuat nainte de iniierea tratamentului i urmrit atent n primele trei luni de tratament. n continuare pacienii vor fi urmrii dac situaia lor se modific sau dac prezint simptome de infecie, chiar i forme uoare clinic. O evaluare global a hemoleucogramei este un indicator mai bun dect valorile singulare. Numrtoarea eritrocitelor i a trombocitelor va fi efectuat periodic nainte i n timpul tratamentului. Salazopyrin va fi utilizat cu precauie la pacienii cu funcie hepatic sau renal redus. Teste funcionale hepatice i sumarul de urin vor fi efectuate nainte i periodic n timpul tratamentului. n caz de reacie toxic sever sau hipersensibilitate, se va ntrerupe imediat administrarea medicamentului. Pacienii cu deficien de glucozo-6-fosfatdehidrogenaz vor fi atent supravegheai pentru eventuala apariie a semnelor de anemie hemolitic. Sarcin i alptare: Folosirea pe perioade lungi i studiile clinice au artat c nici un fel de risc teratogenic nu se asociaz sulfasalazinei. Cantitatea de sulfasalazin ce trece n laptele matern este neglijabil. Concentraia sulfapiridinei din laptele matern este n jur de 40% fa de cea din ser. Totui, riscul de icter la copilul sugar sntos a fost apreciat ca fiind sczut la doze terapeutice, deoarece sulfapiridina are o capacitate redus de dislocare a bilirubinei. interaciuni: A fost raportat o scdere a absorbiei digoxinei atunci cnd este administrat concomitent cu sulfasalazina. De asemenea, poate induce o deficien a folailor, dat fiind c sulfasalazina inhib absorbia acestora. reacii adverse: Este dificil de evaluat o reacie advers n cazuri individuale, att timp ct multe din semnele i simptomele ce apar n timpul tratamentului cu Salazopyrin pot fi manifestri ale bolii. Cteva efecte adverse sunt dependente de doz i simptomele pot fi

327

frecvent atenuate prin reducerea dozei. Efectele adverse cele mai comune sunt: Grea; Anorexie; Creterea temperaturii; Eritem i prurit; Cefalee. Urmtoarele efecte au fost raportate foarte rar i sunt legate de doz: Reacii hematologice: anemie hemolitic, macrocitoza, cianoza; Reacii gastro-intestinale: tulburri gastrice i dureri abdominale; Reacii SNC: ameeala i tinitus; Reacii renale: proteinurie i hematurie; Reacii dermatologice: piele galben. Urmtoarele reacii nu sunt legate de doz: Reacii hematologice: depresie medular cu leucopenie, agranulocitoz sau trombocitopenie; Reacii gastro-intestinale: hepatit, pancreatit; Reacii SNC: neuropatie periferic, meningit aseptic; Reacii dermatologice: exantem, urticarie, eritem multiform/sindrom StevensJohnson, dermatita exfoliativ, sindrom Lyell, fotosensibilitate. Reacii pulmonare: complicaii pulmonare (alveolit fibroas cu dispnee, tuse, febr, eozinofilie). Afectarea funciilor: oligospermie cu infertilitate (modificrile sunt reproductive reversibile la ntreruperea tratamentului). Alte reacii de edem periorbital, boala serului, sindrom nefrotic, hipersensibilitate, sindrom lupoid. Supradozare: n caz de supradozare, apar grea i vom.

11. Trimetoprimul i asociaiile lui cu sulfamidele

Trimetoprimul are un spectru asemntor sulfamidelor, dar o poten superioar acestora. Este activ pe majoritatea bacililor gram -. El acioneaz bacteriostatic prin inhibarea dihidrofolatreductazei bacteriene. El mpiedic astfel transformarea acidului dihidrofolic n acid tetrahidrofolic care este activ biochimic. Trimetoprimul se administrea oral deoarece are o absorbie intestinal bun. Concentraia lui urinar este de 100 de ori mai mare dect cea plasmatic de aceea este medicamentul de elecie n tratarea i prevenirea infeciilor urinare. Asociaii: Sumetrolim: Sulfametoxazolul i trimetoprimul, substanele active din Sumetrolim, blocheaz dou niveluri succesive ale aceluiai proces biochimic i i poteneaz reciproc efectele; inhib sinergic biosinteza de acid folic de la nivelul enzimelor microbiene. n competiie cu acidul para-amino-benzoic, sulfametoxazolul inhib sinteza acidului dihidrofolic.

328

Trimetoprimul inhib selectiv enzima de conversie a acidului dihidrofolic n acid tetrahidrofolic. n acest fel cele dou componente bacteriostatice devin bactericide atunci cnd se folosesc n combinaie. Sumetrolimul are un larg spectru antimicrobian i este mai puin susceptibil de a induce rezistena dect sulfametoxazolul sau trimetoprimul luate separat. - indicaii: Infecii de ci respiratorii superioare i inferioare, broniectazie, pneumonii inclusiv cea cu Pneumocystis carinii, sinuzite, faringite, otite medii, amigdalite. Infecii de tract urinar: pielonefrite acute i cronice, cistite, uretrite. Infecii gastrointestinale: salmoneloze, dizenterie bacilar, enterocolite, colecistite, colangite. Infecii ale pielii i ale prilor moi ; piodermite, furunculoza, abcese. Infecii ale sferei genitale: uretrite gonococice, prostatite, anexite. Alte infecii bacteriene: osteomielite acute i cronice, bruceloz acut, nocardioz. contraindicaii: Hepatit acut, insuficien hepatic grav, insuficien renal sever, discrazii sanguine, sensibilitate cunoscut la sulfonamide sau trimetoprim, sarcin (n primul trimestru i cu cteva sptmni nainte de natere), alptare. - mod de administrare: Aduli: doza de atac este de 2, maximum 3 tablete de dou ori pe zi (la 12 ore interval), iar doza de ntreinere este de 2 tablete x 2/zi. Copii: n virsta de 1 an: 1/4 tb sau 4 ml sirop x 2/zi; ntre 2 i 6 ani: 1/4 tablet sau 1/2 tablet sau 6 - 8 ml sirop x 2/zi; ntre 7 i 12 ani:1/2 sau 1 tablet sau 8 - 16 ml sirop x2/zi. Doza recomandat este de 6 mg/kg corp/zi trimetoprim i 30 mg/kg corp/zi sulfametoxazol. n cazul afectrii renale: poate fi administrat doza uzual n cazul n care clearence-ul la creatinina endogen depete valoarea de 30 ml/min Se va administra 1/2 din doza uzual dac clearence-ul la creatinin este ntre 15 i 30 ml/min Terapia cu Sumetrolim nu este recomandat la un clearence de creatinin sub 15 ml/min n pneumonia cu Pneumocystis carinii: dozele zilnice recomandate sunt semnificativ mai mari, 20 mg/kg corp trimetoprim i 100 mg/kg corp sulfametoxazol divizate n 4 prize egale. efecte secundare: La nivelul tractului gastrointestinal; disconfort abdominal, vrsturi, diaree, stomatite, glosite, pancreatite, afectri hepatice, tranzitoriu niveluri crescute ale transaminazelor i bilirubinei. Manifestri alergice: exantem, conjunctivite, fotofobie, dermatit exfoliativ, eritem multiform, sindrom Stevens-Johnson, miocardit alergic, foarte rar epidermoliz toxic (sdr. Lyell). Manifestri neurologice: cefalee, slbiciune, insomnie, ataxie. Manifestri hematologice: trombocitopenie, neutropenie, leucopenie, agranulocitoz, anemie aplastic, anemie hemolitic. Reaciile adverse hematologice sunt rare i reversibile. 329

Manifestri de afectare renal: nefrotoxicitatea medie a preparatului care poate aprea la pacieni cu afectare renal anamnestic se atribiue sulfametoxazolului. Alte simptome: artralgii, mialgii. interaciuni medicamentoase: Anticoagulante orale (potenarea efectului anticoagulant); fenitoina (nivelurile plasmatice ale fenitoinei pot crete pn la nivelul toxic); antidiabetice orale (riscul apariiei hipoglicemiei); metotrexat (nivelurile plasmatice ale metotrexatului pot atinge valori toxice); salicilai, fenilbutazon, naproxen (nivelurile plasmatice ale sulfametoxazolului pot atinge valori toxice). precauii: La prematurii sub vrsta de 1 an se va administra numai n mod excepional. Nu se dministreaza la nou-nscui i sugari sub vrsta de 6 sptmni. Tratamentul cu Sumetrolim se va administra n mod excepional sub vrsta de 3 luni (risc de hiperbilirubinemie).

Biseptol (Septrin) are actiune bacteriostatica. Este o asociere de trimetoprim si sulfametoxazol, ambele componente actionand sinergic si prezentand o inhibare a cresterii bacteriilor atat in vitro cat si in vivo. Actiunea lor duce in final la inhibarea sintezei compusilor purinici din celulele bacteriilor, prin influenta asupra diferitelor faze din formarea si transformarea acidului folic (sulfametoxazolul impiedica intercalarea acidului p-aminobenzoic in ciclul metabolic al acidului folic, iar trimetoprimul inhiba in schimb reductaza acidului dihidrofolic). Astfel ambele componente inhiba sinteza acidului dezoxiribonucleic al bacteriilor. Pe baza acestui dublu atac, preparatul devine foarte activ si numai rareori apar surse de microbi rezistenti fata de acesta. Biseptol inhiba dezvoltarea agentilor grampozitivi si gramnegativi. Este ineficace fata de microbacterii, virusuri si fungi. Preparatul se preteaza mai ales la tratamentul infectiilor microbiene ale rinichilor si ale cailor urinare, provocate mai ales de Escherichia coli si Proteus vulgaris. Este bine resorbit din traiectul gastrointestinal si atinge concentratia bacteriostatica dupa 1 ora de la administrare (concentratia maxima dupa 2-4 ore) care se mentine circa 12 ore. Concentratiile cele mai mari apar in rinichi si in plamani. Se elimina nemodificat prin rinichi in interval de 24 ore. indicatii: Infectii ale cailor respiratorii, bronsita cronica, sinuzita, infectii ale rinichilor si ale cailor urinare, pielonefrita cronica, infectii ale traiectului digestiv provocat de 330

Salmonella, Shigella si Escherichia coli. Infectii genitale, inclusiv uretrita gonococica, alte infectii bacteriene sistemice, infectii cutanate, septicemii. - contraindicatii: Hipersensibilitate, fata de sulfamide sau fata de trimetoprim, sarcina si perioada de alaptare. La modificari importante ale tabloului sanguin se recomanda precautii in caz de insuficienta hepatica sau renala, precum si la predispozitie marcanta la alergii, la astmul bronsic. Sa nu se administreze la nou-nascuti si la prematuri. reactii adverse: Modificari ale tabloului sanguin: agranulocitoza, anemii, leucopenii. Infectii cutanate alergice, Erythema multiforme, urticarii, prurit, dermatita exfoliativa. Tulburari digestive. Inflamatii ale parenchimului hepatic, cefalee, tulburari temporare ale sistemului nervos central - posologie: Adulti. Doza initiala 1-3 comprimate Biseptol 480, de 2 ori pe zi. Doza de intretinere: 1 comprimat de 2 ori pe zi. Copii de la 1-3 ani: 1-2 comprimate Biseptol 480, de 2 ori pe zi. Peste 14 ani ca la 1-2 comprimate Biseptol 120, de 2 ori pe zi. De la 12-14 ani: adulti.

12. Chimioterapice active n TBC

Antibioticele i chimioterapicele antituberculoase cuprind un grup de substane cu structur chimic diferit care acionez bactericid sau bacteriostatic asupra Mycobacterium tuberculosis i a unor micobacterii atipice. Tratamentul antituberculos asociaz obligatoriu mai multe chimioterapice i este ndelungat, deoarece tuberculoza este o boal cronic. Bacilii tuberculoisunt situai n majoritate intracelulari n regiuni greu accesibile, au perioade de inactivitate metabolic, dezvolt repede rezisten i se prezint uneori sub dou forme atipice puin vulnerabile. Exist dou tipuri de chimioterapice antituberculoase: - majore, primare sau de prim alegere; - minore, secundare sau de rezerv.

1. Chimioterapicele antituberculoase majore

331

Rifampicina este un este un chimioterapic antituberculos de prim alegere. Este un derivat semisintetic al rifamicinei B, antibiotic produs de Streptomyces mediterranei. Rifampicina este foarte activ fa de micobacterii i bacteriile grampozitive: CMI mcg/ml Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium kansasii Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis M. leprae este de asemenea sensibil. Antibioticul este activ i fa de tulpinile de stafilococi rezistente la penicilin G, la meticilin i/sau vancomicin. Ali germeni sensibili la concentraii mici de rifampicin: Streptococcus pyogenes, S. pneumoniae, Enterococcus, Neisseria gonorrhoeae i N. meningitidis, Haemophilus influenzae, Clostridium difficile, Legionella pneumoniae. Unele tulpini de Klebsiella, E. coli i Shigella sunt sensibile la concentraii mai mari de antibiotic. Rifampicina are aciune bactericid, fiind eficace ndeosebi fa de bacteriile n diviziune rapid. Este activ asupra germenilor extracelulari i asupra celor cuprini n fagocite. Antibioticul formeaz un complex stabil cu ARN-polimeraza celulei bacteriene, dependent de ADN, blocnd consecutiv iniierea procesului de formare a ARN. Rezistena la rifampicin se dezvolt repede att in vitro, ct i in vivo, fiind mediat cromozomial. n tuberculoza rezistent primar este foarte rar, dar administrarea rifampicinei ca medicaie unic selecioneaz germenii rezisteni, antibioticul devenind ineficace la circa 25 % din bolnavii cu tuberculoz dup 45 de zile de tratament. Asocierea cu izoniazida micoreaz mult frecvena dezvoltrii rezistenei. farmacocinetic: Se absoarbe n ntregime dup administrare oral. Administrarea unei doze de 600 mg la adult realizeaz dup 1-4 ore o concentraie plasmatic maxim de 7 mcg/ml. Se leag de proteinele plasmatice n proporie de 89 %. Timpul de njumtire biologic variaz ntre 2-3 ore. Se distribuie larg n esuturi i n lichidele organismului. 0,005-0,2 0,1-1 0,00050,001 0,0030,005 n

332

Realizeaz niveluri superioare celor plasmatice n plmni, ficat, bil i urin. Trece n lichidul cefalorahidian, atingnd concentraii n jurul a 1 mcg/ml la bolnavii cu meningit. Ptrunde n cazeumul tuberculos i n abcesele stafilococice. Rifampicina este treptat dezacetilat n ficat, metabolitul pstrnd activitatea antituberculoas. Se elimin prin bil, intrnd n circuitul enterohepatic. Ca urmare a dezacetilrii, reabsorbia intestinal este redus treptat, fiind facilitat eliminarea. 30% din doza administrat se elimin prin urin (jumtate sub form neschimbat). indicaii: Rifampicina este folosit n primul rnd pentru tratamentul tuberculozei pulmonare i extrapulmonare. Este de ales n boala extensiv sau cavitar, n care se asociaz cu cel puin un antituberculos major, de regul izoniazida. Infecii cu M. avium complex (micobacterii necromogene din grupa a III-a Runyon) i M. kansasii, sub toate formele lor existente. Se va utiliza n asociere cu alte substane antimicobacteriene. Tratarea leprei, forma lepromatoas sau tuberculoid, n asociaie cu un alt medicament antilepros. Infecii cauzate de microorganisme sensibile, ca stafilococul auriu sau S. epidermidis, inclusiv germenii rezisteni la meticilin. Infecii cauzate de enterococi, pneumonia cu Legionella (se asociaz cu eritromicina). Profilaxia meningitei meningococice, pentru sterilizarea purttorilor asimptomatici. mod de administrare: Tratamentul tuberculozei pulmonare active: Regim continuu (administrare zilnic): Izoniazid (300 mg/zi la adult; 10-20 mg/kg/zi la copii) + rifampicin (600 mg/zi la adult, 10-20 mg/kg/zi la copii, fr a depi 600 mg), timp de 9 luni. Regim intermitent supravegheat: Schema standardizat de tratament intermitent, strict supravegheat, aplicat n Romnia (administrare bisptmnal timp de 9 luni): Izoniazid (15 mg/kg i doz) + rifampicin (750 mg pentru cei cu greutatea < 60 kg, 900 mg peste 60 kg) + etambutol (40-50 mg/kg), 3 luni, apoi izoniazid + etambutol sau streptomicin, timp de 6 luni. Se indic n formele comune de tuberculoz pulmonar. Alte infecii cauzate de microorganisme sensibile la rifampicin: 15-20 mg/kg/zi, repartizate n dou prize. Se asociaz cu un alt agent antibacterian pentru a preveni dezvoltarea tulpinilor rezistente. Profilaxia infeciilor meningococice: la aduli 600 mg la fiecare 12 h, timp de 2 zile; la copiii de peste un an se administreaz 10 mg/kg la 12 ore, timp de 2 zile. Rifampicina se administreaz jeun, cu 30 de minute nainte sau 2 ore dup mese. - contraindicaii: Hipersensibilitate la rifamicine, porfirie, insuficien hepatic sever.

333

- reacii adverse: Principalul efect nedorit al rifampicinei const n afectarea toxic a ficatului. La mai puin de 1 % din bolnavi se dezvolt o hepatit cu icter, de regul uoar i reversibil. Bolile hepatice prealabile, alcoolismul pot crete riscul afectrii ficatului. n insuficiena hepatic se va reduce doza la 5 mg/kg/zi. Nu se recomand asocierea cu izoniazid la hepatici. Alte reacii adverse constau n tulburri digestive (grea, vrsturi, dureri abdominale, diaree), erupii alergice, prurit, febr, leucopenie, oboseal, somnolen, cefalee, ameeli, confuzie. Reaciile adverse care survin de obicei la un regim de administrare intermitent sunt probabil de origine imunoalergic: un sindrom care simuleaz gripa, constnd n episoade de febr, frisoane, cefalee, vertij; apare de obicei ntre lunile a 3a i a 6-a de tratament la aproape 20 % din bolnavi; scderea presiunii arteriale, anemie hemolitic acut; insuficien renal acut, datorat unei necroze tubulare sau unei nefrite interstiiale. S-au semnalat i cazuri de trombocitopenie cu sau fr purpur, reversibil dac oprirea tratamentului se face imediat dup apariia purpurei. Rifampicina coloreaz n rou urina, sputa i saliva. Lentilele de contact se pot, de asemenea, colora. precauii: Bolnavii cu insuficien hepatic nu vor primi rifampicin dect n caz de absolut necesitate i sub strict supraveghere medical. Dac apar semnele alterrii funciei hepatice, se va sista administrarea rifampicinei. Un nivel ridicat al bilirubinemiei i/sau al transaminazelor nu constituie o indicaie pentru ntreruperea tratamentului. Decizia va fi luat dup repetarea testelor i urmrind evoluia strii pacientului. Tratamentul intermitent se efectueaz sub strict supraveghere medical, datorit posibilitii apariiei reaciilor imunoalergice. Sarcin i alptare: Nu se va administra la femeia nsrcinat dect n caz de strict necesitate. Rifampicina, excretndu-se n laptele matern, nu se va administra pe timpul alptrii, dect n cazul n care medicul consider c beneficiul potenial pentru pacient justific eventualul risc pentru sugar. interaciuni: Rifampicina este un inductor al enzimelor microzomiale hepatice, putnd s favorizeze metabolizarea i s scad concentraiile plasmatice pentru o serie de medicamente, crora le poate reduce eficacitatea: glucocorticoizi, sulfamide antidiabetice, anticoagulante orale, digoxin, asociaii estroprogestative, barbiturice, cloramfenicol. Asocierea necesit ajustarea dozelor sau este contraindicat. Rifampicina crete hepatotoxicitatea izoniazidei. Prescrierea concomitent a altor inductoare enzimatice va crete n plus toxicitatea asocierii rifampicin - izoniazid. Antiacidele sau acidul 334

paraaminosalicilic vor fi administrate la un interval de cel puin 4 ore de la administrarea rifampicinei, pentru a se evita diminuarea absorbiei antibioticului. Rifampicina poate interfera determinrile microbiologice standard ale acidul folic i vitaminei B12. Supradozare: Se va trece pe ct posibil de repede la splturi gastrice.Tratament simptomatic, dac este necesar. Dei nu s-a demonstrat niciodat apariia ei la om, studiile efectuate pe animale au artat o posibil aciune neurodepresiv a rifampicinei la doze mari. Etambutolul este un chimioterapic antituberculos major cu aciune bacteriostatic asupra M. tuberculosis i M. kansasii. Etambulolul se absoarbe bine din intestin, n 2-4 ore, cu o biodisponibilitate de 77%, fr a fi interferat de alimente. Circul n snge legat de proteinele plasmatice n proporie de aproximativ 20-30% i este metabolizat n ficat n proporie de aproximativ 22% dup administrarea oral. Se elimin predominant urinar (aproximativ 50% din doza administrat oral se elimin n form neschimbat) i numai 25% prin scaun. Timpul de njumtire plasmatic este de 3,1 ore. Nu trece n lichidul cefalorahidian dect n meningit; trece bariera placentar; nu ajunge n laptele matern. indicaii: Tuberculoza pulmonar, tuberculoza miliar, pleurezia tuberculoas, peritonita tuberculoas, meningita tuberculoas, tuberculoza genito-urinar, tuberculoza osteo-articular i ganglionar. Se va asocia obligatoriu cu alte chimioterapice i antibiotice antituberculoase (administrat singur germenii dezvolt rezisten). contraindicaii: Hipersensibiltate la etambutol. Nevrit optic. Pruden n sarcin, la copiii sub 13 ani, la btrni, la cei cu acuitate vizual redus, cu cataract sau retinopatie diabetic, n insuficiena renal, la alcoolici i la marii fumtori. Bolnavii tratai concomitent cu: antiinflamatorii nesteroidiene, disulfiram sau antimalarice de sintez trebuie urmrii cu atenie existnd riscul nevritei optice. Apariia tulburrilor de vedere n timpul tratamentului impune oprirea acestuia. Preventiv, se va face controlul oftalmologic nainte de nceperea tratamentului. interaciuni medicamentoase: Antiacidele gastrice cu aluminiu n compoziie reacii adverse: Nevrita optic cu pierderea parial a vederii (reversibil n cteva diminu absorbia intestinal a etambutolului. luni dac se suprim tratamentul imediat), febr, artralgii, erupii cutanate alergice, prurit, cefalee, greuri, vrsturi, dureri abdominale, parestezii, stri confuzive, rareori nevrite periferice sau alterri pasagere ale funciei hepatice, hiperuricemie.

335

mod de administrare: Aduli: oral, 15 mg/kg corp/zi, priz unic, pe stomacul gol,

zilnic sau 40-50 mg/kg corp/zi de 2 ori pe sptmn asociat cu alt tuberculostatic (izoniazida, rifampicina, streptomicina). n insuficien renal: 10 mg/kg corp/zi, pentru un clearance al creatininei de 70 ml/min. Copii: oral, 25 mg/kg corp/zi. Pirazinamida este un himioterapic antituberculos cu aciune antibactericid intens i rapid. Se absoarbe practic n ntregime, dup administrarea oral i se distribuie larg n esuturi. Traverseaz bariera hematencefalic numai n meningit. Este epurat n mare parte prin metabolizare. Timpul de njumtire plasmatic este de aproximativ 9 ore. indicaii: Tuberculoza pulmonar i extrapulmonar cu germeni rezisteni la izoniazid i/sau rifampicin. Se va administra n asociere cu antituberculoase majore pentru a se evita instalarea rapid a rezistenei. contraindicaii: Alergie sau rezisten a germenilor la pirazinamid. Afeciuni hepatice, boal ulceroas. Hiperuricemie, gut, porfirie. Pruden n dibet zaharat. Se evit sau se administreaz cu pruden n sarcin i nu se administreaz n timpul alptrii. Se va administra cu pruden la copii. reacii adverse: Relativ frecvente leziuni hepatice, icter (se recomand controlul funciei hepatice, nainte de a ncepe tratamentul i n timpul acestuia, pentru evitarea lor). Uneori greuri, vrsturi, anorexie, febr, artralgii, urticarie, fotosensibilizare, disurie, anemie sideroblastic, hiperuricemie i gut. mod de administrare: Aduli: oral, 30 mg/kg corp - 1,5-2 g /zi, n 3-4 prize, postprandial sau 60 mg/kg corp (fr a depi doza de 4 g) de 2 ori pe sptmn. Copii: 20mg/kg corp pe zi. Izoniazida este un medicament utilizat n tratamentul tuberculozei, administrat de obicei pe cale bucala. Deoarece bacilii tuberculozei devin rapid rezistenti la izoniazida, aceasta se administreaza frecvent n asociatie cu alte antibiotice. Efectele sale adverse includ: tulburari digestive si uscarea mucoasei bucale; dozele mari sau tratamentul prelungit pot produce inflamarea nervilor, care poate fi combatuta prin includerea piri-doxinei (vitamina B6) n preparat. Sinonime: INH, hidrazida acidului izonicotinic.

2. Chimioterapicele antituberculoase minore

336

Etionamida acionez pe M. Tuberculozis, att pe germenii extracelulari, ct i pe cei intracelulari, prin inhibarea sintezei proteice bacteriene. Provoac frecvent tulburri digestive, psihice, neurologice i afective. Cicloserina, Capreomicina, Rifabutina

13. Chinolonele
Acidul nalidixic (negram) este un chimioterapic de sinteza, foarte activ impotriva unor germeni gram negativi (Proteus mirabilis, Proteus morgani, Proteus vulgaris, Escherichia coli, Aerobacter, Klebsiella si unele tulpini de Pseudomonas). Dupa administrare per os, preparatul se resoarbe rapid din tractul digestiv, este metabolizat partial in ficat si se elimina rapid in urina (numai 4% prin fecale) impreuna cu un metabolit al sau - acidul hidroxinalidixic - dotat cu activitate antibacteriana similara. Valorile maxime ale concentratiei serice sunt atinse la aproximativ 2 ore dupa administrarea a 1 g de preparat. Acidul nalidixic isi mentine activitatea bactericida indiferent de pH-ul urinar. Administrarea preparatului nu este urmata de cristalurie, nici de micoze. Nu s-a constatat rezistenta incrucisata cu alte preparate antibacteriene. indicatii: Infectii urinare (cistita, uretrite, pielonefrite acute si cronice, litiaza si tuberculoza renala suprainfectata cu germeni gramnegativi, sensibili la acid nalidixic). Profilactic, inainte si dupa interventii in sfera urogenitala (adenomectomii de prostata, uretero- si uretroplastii, nefrectomii, cistectomii). contraindicatii: Infectii cu germeni rezistenti la acid nalidixic. Nu se recomanda precautii: La bolnavii cu hepatopatii, nefropatii grave, epilepsie si ateroscleroza reactii adverse: Tulburari gastrointestinale (dureri abdominale, greata, varsaturi, administrarea in primul trimestru al sarcinii si in prima luna de viata. cerebrala. diaree), fenomene alergice (rasuri cutanate, prurit, urticarii, eozinofilie, redoare articulara), reactii cutanate de fotosensibilizare. Mai rar se observa somnolenta, cefalee, ameteli, colestaza, parestezii, trombopenie sau anemie hemolitica. Uneori se inregistreaza tulburari de vedere (modificari in perceptia coloratiei obiectelor, diplopie, scaderea acuitatii vizuale),

337

reversibile la diminuarea posologiei. Psihoze toxice sau convulsive pot aparea la doze mari la persoane predispuse (cu epilepsie s.a.). La sugari si la copii se observa (rar) semne de hipertensiune intracraniana (bombarea fontanelei, edem pailar, cefalee) care dispar rapid, fara sechele, dupa intreruperea tratamentului. - mod de administrare: Adulti: 4 g/zi in primele 1-2 saptamani (de 4 ori pe zi cate 2 capsule), apoi daca este nevoie sa se continue tratamentul cate 2 g/zi (de 4 ori pe zi cate o capsula). Copii: 0,055 g/kg corp/zi in 4 prize egale. In caz de terapie prelungita se impune scaderea dozei la 0,033 g/kg corp/zi. Se va evita asocierea cu nitrofurantoina care ii reduce activitatea. Daca tratamentul se continua peste 14 zile, se impune efectuarea periodica a examenului hematologic si a probelor functionale hepatice si renale. In cursul tratamentului bolnavii vor evita expunerea la soare (la aparitia fotosensibilitatii se intrerupe tratamentul). Se impune, de asemenea, testarea periodica a sensibilitatii germenilor la acid nalidixic (rezistenta se instaleaza relativ rapid). Norfloxacin Agent antimicrobian oral cu spectru larg de activitate din grupa fluorochinolonelor. Spectrul su antimicrobian cuprinde o mare varietate de bacterii gramnegative incluznd Pseudomonas aeruginosa i enterobacteriacee (E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Providencia spp., Morganella spp., Citobacter, Seratia, Pseudomonas, Salmonella spp.), bacterii grampozitive (Staphylococcus spp., incluznd S. aureus, S. saprophyticus), tulpini rezistente la acidul nalidixic i ali ageni antimicrobieni. Nu este activ fa de streptococi i anaerobi, cu excepia Bacteroides ureolyticus, Clostridium perfringens i unele specii de Eubacterium. Are aciune slab fa de Acinetobacter i enterococi. Norfloxacina acioneaz prin afectarea replicrii ADN din celula microbian ca urmare a inhibrii specifice a subunitilor A ale ADN-girazei (efect bactericid) farmacocinetic: Dup administrare oral norfloxacina este rapid dar incomplet absorbit din tractul gastrointestinal, picul concentraiilor serice de 1,5 -2 mcg/ml atingnduse n 1-2 ore dup o doz de 400 mg. Absorbia este puin ntrziat cnd administrarea se face odat cu alimentele. Circul slab legat de proteinele plasmatice (14%). Este larg distribuit n organism realiznd concentraii terapeutice n ser, esuturi i urin. n bil, parenchimul renal i prostatic realizeaz concentraii ridicate (2 -14 ori) fa de concentraiile plasmatice simultane. Este metabolizat n ficat, metaboliii fiind excretai n urin 338

neconjugai. Se elimin n urin ca atare (cca 30%) prin secreie tubular i filtrare glomerular. Clearance-ul renal ridicat i T1/2 de aproximativ 4 ore conduc la nivele terapeutice ale medicamentului n urin pentru 12 -24 ore dup administrarea unei singure doze de 400 mg. n disfunciile renale, T1/2 variaz de la 6,5 ore (forme uoare i medii) la 7,7 ore (forme severe) ceea ce impune ajustarea dozelor. indicaii: Infecii acute necomplicate, complicate i cronice ale tractului urinar; gastroenterita bacterian acut; infecii gonococice acute (uretrite, faringite, cervicite); profilaxia strilor septice la pacienii cu neutropenie, profilaxia diareei de cltorie i a infeciilor cronice recurente ale tractului urinar. mod de administrare: Tratamentul se individualizeaz. Dac nu este indicat altfel se recomand: infecii urinare acute: 400 mg/zi, timp de 7-10 zile: la femei cu cistite necomplicate: 3 zile; infecii urinare cronice: 400 mg/zi timp de 12 sptmni; dac n primele 4 sptmni rezultatele obinute sunt bune, doza poate fi redus la 400 mg/zi; infecii gonococice acute (uretrite, faringite, cervicite): 800 mg ca doz unic sau 400 mg x 2/zi timp de 3-7 zile; gastroenterite bacteriene acute: 400 mg x 2/zi timp de 5 zile. n scop profilactic se recomand n: profilaxia strilor septice la pacienii cu neutropenie: 400 mg x 2/zi timp de 8 sptmni; profilaxia diareei (de turism, cltorie): 400 mg/zi cu 24 ore nainte i 48 ore n timpul cltoriei; profilaxia infeciilor recurente urinare: 200 mg seara timp de 1-2 ani. Se poate administra pacienilor cu insuficien renal dac se menine diureza. n disfuncie renal sever (clearance-ul creatininei < 20 ml/min) dozele se reduc la jumtate sau intervalele se dubleaz. Nu se administreaz la copii pentru c eficacitatea i sigurana nu sunt suficient testate. reacii adverse: n general este bine tolerat; reaciile adverse cresc cu creterea dozei i de obicei apar n primele 4 zile de tratament. Cele mai comune sunt: gastrointestinale: grea, vom, dureri abdominale, constipaie, diaree; neurologice: cefalee, ameeal, insomnie, depresie, agitaie, somnolen, tremor, tulburri de vedere (mai rar); reacii alergice i dermatologice: erupii, eritem, urticarie, sindrom Stevens-Johnson (foarte rar); creteri ale transaminazelor, fosfatazei alcaline, ureei i creatininei serice; leucopenie, eozinofilie, scderea valorilor hematolitului (foarte rar). contraindicaii: Hipersensibilitate la medicament sau la oricare alt chinilon; femei nsrcinate i care alpteaz.

339

precauii: Se administreaz cu pruden pacienilor vrstnici, epileptici, cu

antecedente neurologice, cu disfuncii hepatice i renale, miastenia gravis: se recomand ajustarea dozelor i monitorizarea strict a pacienilor; n timpul tratamentului se va urmri cu atenie meninerea diurezei normale a pacientului. interaciuni: Administrarea concomitent cu: xantine (teofilin) conduce la creterea concentraiilor plasmatice ale acestora i apariia reaciilor adverse - se impune ajustarea dozelor; antiacidele ce conin hidroxid de aluminiu, magneziu i srurile de calciu, fier i zinc: reduc absorbia norfloxacinei - se recomand ca administrarea norfloxacinei s se fac cu 4 ore nainte sau cu 2-4 ore dup administrarea antiacidelor sau sucralfatului; anticoagulantele: pot produce o cretere a timpului de sngerare - se recomand controlul fracvent al timpului de protrombin; anestezicele: pot determina creterea incidenei reaciilor adverse ale norfloxacinei; probenecidul: reduce excreia urinar a norfloxacinei. Supradozare: n cazul supradozrii acute se impun: msuri de golirea stomacului (lavaj gastric, laxative, crbune); tratament simptomatic i asimptomatic dac este nevoie. Este foarte important administrarea de lichide pentru prevenirea cristalizrii. Cinoxacina (cinobac) este un antibiotic de sintez, destinat administrrii orale. Cinoxacina este o chinolon. Apare ca o substan de culoare alb sau galben deschis, cristalizat. Cinoxacina se comercializeaz sub form de capsule de 250 mg (0,95 mmol) i 500 mg (1,9 mmol). Formula molecular a cinoxacinei este: C12H10N2O5, iar greutatea molecular este de 262,22. Cinoxacina este activ in vitro mpotriva multor bacterii gramnegative aerobe, n special mpotriva Enterobacteriaceae-lor. Cinoxacina inhib sinteza acidului dezoxiribonucleic bacterian (ADN) i are aciune bactericid la orice pH urinar. A fost demonstrat rezistena ncruciat cu acidul nalidixic. Cinoxacina s-a dovedit a fi activ, att in vitro ct i n infeciile clinice, mpotriva majoritii tulpinilor bacteriene, dup cum urmeaz (vezi "Indicaii i utilizare"): Aerobi gramnegativi: Enterobacter species. Escherichia coli. Klebsiella species. Proteus mirabilis. Proteus vulgaris. Tulpinile de Enterococcus, Pseudomonas i Staphilococcus sunt rezistente. Rezistena bacterian la cinoxacin s-a evideniat n 4% dintre cazurile tratate. indicaii: Cinoxacina este indicat n tratarea infeciilor urinare la adult, att a primoinfeciilor ct i a celor recurente, cauzate de urmtoarele microorganisme: Escherichia Coli, Proteus vulgaris, Klebsiella (inclusiv Klebsiella pneumoniae) i tulpini de Enterobacter. 340

Cinoxacina este eficient n prevenirea infeciilor de tract urinar pn la 5 luni, la femeile cu infecii de tract urinar recurente n antecedente. Testarea in vitro a sensibilitii germenului, va fi efectuat naintea administrrii produsului sau n cazul n care este indicat clinic, n timpul tratamentului. contraindicaii: Cinoxacina este contraindicat pacienilor cu antecedente de precauii: Sigurana i eficacitatea cinoxacinei la copii, adolesceni (sub 18 ani), hipersensibilitate la cinoxacin sau la alte chinolone. gravide i femei care alpteaz, nu a fost nc stabilit. Reacii de hipersensibilitate: (reacii anafilactice) grave, uneori letale, ce apar chiar la prima doz, au fost raportate la pacienii tratai cu ageni antimicrobieni aparinnd clasei chinolonelor. Unele reacii au fost acompaniate de colaps cardiovascular, pierderea contienei, tremurturi, edem faringian sau facial, dispnee, urticarie i prurit. Doar civa pacieni prezint n antecedente reacii de hipersensibilitate. Dac apare o reacie alergic la cinoxacin, tratamentul se va ntrerupe. Reaciile acute de hipersensibilitate pot necesita un tratament cu epinefrin i alte msuri de resuscitare, inclusiv oxigenoterapia, administrare de lichide i antihistaminice intravenos, corticosteroizi, amine presoare i protejarea cilor aeriene superioare, dac starea clinic o indic. Convulsii i modificri ale electroencefalogramei au fost raportate la cteva cazuri tratate cu chinolone. Nu a fost stabilit ns relaia de cauzalitate. Convulsii, creteri ale presiunii intracraniene i psihoze toxice au fost, de asemenea, raportate la pacienii tratai cu antibiotice aparinnd acestei clase de produse. Chinolonele pot afecta sistemul nervos central (SNC), mrind excitabilitatea acestuia i favoriznd apariia tremurturilor, agitaiei, confuziilor i halucinaiilor. Dac aceste reacii apar la pacienii tratai cu cinoxacin, este necesar ntreruperea tratamentului i iniierea msurilor generale terapeutice. Ca i alte chinolone, cinoxacina va fi utilizat cu precauie la pacienii cu afeciuni ale SNC, cunoscute sau suspectate, ca ateroscleroza cerebral, epilepsia i n prezena altor factori care favorizeaz apariia convulsiilor. - precauii speciale: Deoarece cinoxacina este eliminat n special de rinichi, doza la pacienii cu insuficien renal va fi mai mic dect doza uzual. Administrarea cinoxacinei nu este recomandat la pacienii anurici. Expunerea la soare n cursul tratamentului cu cinoxacin poate determina reacii de fotosensibilizare moderate pn la severe. Va fi evitat expunerea excesiv la soare, iar tratamentul va fi ntrerupt la apariia fotosensibilizrii. Cinoxacina se va utiliza cu precauie la pacienii cu disfuncie hepatic. Informaii pentru 341

pacient. Pacienii vor fi informai c cinoxacina poate fi administrat concomitent cu alimentaia sau independent de orarul meselor. Pacienii vor ingera o cantitate crescut de lichide. Deoarece antiacidele sau sucralfatul afecteaz absorbia anumitor chinolone, nu se vor administra antiacide sau sucralfat dou ore nainte i dup administrarea cinoxacinei. Pacienii vor fi avertizai s evite expunerea excesiv la soare n timpul tratamentului cu cinoxacin. Dac fotosensibilizarea apare, terapia cu cinoxacin va trebui ntrerupt. Administrarea cinoxacinei poate fi asociat cu apariia reaciilor de hipersensibilizare chiar dup o singur doz. Terapia va fi ntrerupt la apariia primului semn de reacie alergic sau a eritemului cutanat. Cinoxacina poate determina ameeli i fotofobie; de aceea este indicat ca pacienii s cunoasc efectele secundare ale terapiei nainte de conducerea automobilului, manipularea mainilor sau angajarea ntr-o activitate care solicit capacitatea de concentrare i atenia. Pacienii vor fi avertizai asupra faptului c cinoxacina poate amplifica efectele teofilinei i cofeinei. Exist posibilitatea acumulrii cofeinei, atunci cnd n cursul terapiei cu cinoxacin sunt consumate produse ce conin cofein. interaciuni medicamentoase: Nivele plasmatice ridicate ale teofilinei au fost raportate la utilizarea concomitent de anumite chinolone. Exist rapoarte asupra apariiei reaciilor adverse ale teofilinei la utilizarea concomitent a teofilinei i chinolonelor. De aceea, monitorizarea nivelelor plasmatice ale teofilinei va fi luat n considerare i dozele de teofilin vor fi ajustate n funcie de acestea. Chinolonele au demonstrat, de asemenea, c interfer cu metabolismul cofeinei. Acest fapt poate duce la scderea clearance-ului cofeinei i la o prelungire a timpului de njumtire a acesteia. Cu toate c aceste interaciuni nu au fost raportate n cazul cinoxacinei, precauia este necesar n cazul n care se asociaz cu produse ce conin cofein. Antiacidele sau sucralfatul interacioneaz semnificativ cu absorbia anumitor chinolone, fapt reflectat n nivele urinare sczute. De asemenea, administrarea concomitent a cinoxacinului i a preparatelor de fier sau a multivitaminelor coninnd zinc, scad nivelele urinare ale cinoxacinei. Chinolonele, inclusiv cinoxacina, pot amplifica efectul anticoagulantelor orale de tipul warfarinei i derivailor acesteia. Cnd aceste produse sunt administrate concomitent, va trebui monitorizat cu atenie timpul de protrombin i celelalte teste care exploreaz coagularea. Convulsiile au fost raportate la pacienii care utilizeaz alte chinolone concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene de tipul fenbufenului. Studiile efectuate pe animale au demonstrat creterea probabilitii de apariie a convulsiilor atunci cnd aceste dou produse sunt administrate concomitent. Medicii au pus 342

la dispoziie aceast informaie cu scopul de a atrage atenia asupra seriozitii interaciunii dintre cinoxacin i anumite antiinflamatoare nesteroidiene atunci cnd acestea sunt administrate concomitent. Creteri ale nivelelor plasmatice ale ciclosporinei au fost observate la administrarea concomitent de chinolone i ciclosporin. Sarcin, efecte teratogene: Studii efectuate pe oareci i obolani cu doze de cinoxacin de 10 ori mai mari dect doza uman zilnic, nu au evideniat afectarea fertilitii sau a ftului la administrarea de cinoxacin. Nu exist studii adecvate i riguroase ale efectului asupra sarcinii la femei. Cinoxacina va fi utilizat n sarcin numai dac beneficiul justific riscul potenial pe care acesta l reprezint pentru ft. Femeile care alpteaz: Nu se cunoate excreia cinoxacinei n laptele matern. Deoarece alte medicamente din aceast clas sunt excretate prin laptele matern i din cauza reaciilor adverse pe care cinoxacina le poate da la sugari, va trebui luat o decizie n ceea ce privete ntreruperea alptatului sau a tratamentului, lundu-se n calcul importana tratamentului pentru mam. Utilizarea la copii: Sigurana i eficiena produsului la copii i adolesceni sub 18 ani nu a fost nc stabilit. reacii adverse: Gastrointestinale: Greaa a fost raportat cel mai frecvent i apare la cel puin 3 pacieni din 100. Alte efecte adverse, mai rar ntlnite (1 din 100), au fost: anorexia, vrsturile, colici/dureri abdominale, gust neplcut i diaree. Sistem nervos central: Cele mai frecvente efecte adverse au fost cefaleea i ameelile, raportate la 1 pacient din 100. Alte efecte adverse posibil legate de administrarea cinoxacinei au fost: insomnia, ameelile, tremurturile, fotofobia i tinnitus. Acestea au fost raportate la mai puin de 1 la 100 de pacieni. Hipersensibilitate: Eritem cutanat, urticarie, prurit, edeme, angioedeme i eozinofilie, au fost raportate la mai puin de 3 pacieni din 100. Cazuri rare de reacii anafilactice au fost, de asemenea, raportate. Necroliza toxic tegumentar a fost extrem de rar raportat. Eritemul multiform i sindromul Stevens-Johnson au fost raportate att la cinoxacin ct i la alte antibiotice din aceast clas. Hematologice: Rare cazuri de trombocitopenie. Alte reacii: Ocazional au fost raportate creteri tranzitorii ale transaminazelor, fosfatazei alcaline, ureei, clearance-ului la creatinin. Toate reaciile adverse observate la aceast clas de medicamente sunt reversibile. Supradozare: 343

Semne i simptome: Simptomele consecutive supradozajului de cinoxacin pot include: anorexie, greuri, vrsturi, epigastralgii i diaree. Severitatea epigastralgiilor i a diareei este legat de doz. Cefaleea, ameelile, insomnia, fotofobia, tinnitus i tremurturile au fost raportate la cteva cazuri. Dac sunt prezente i alte simptome, acestea sunt probabil secundare unei boli de baz, unei reacii alergice sau ingestiei unui alt medicament cu potenial toxic. Tratament: n tratamentul supradozajului se va lua n considerare posibilitatea unor supradoze multiple, interaciunile medicamentoase i o neobinuit cinetic a medicamentului la pacientul respectiv. Pacienii care au ingerat o supradoz de cinoxacin vor fi hidratai corespunztor pentru a preveni cristaluria. Este indicat protejarea cilor aeriene superioare, iar ventilaia i circulaia vor fi susinute. Printr-o monitorizare meticuloas vor fi meninute n limite acceptabile semnele vitale ale pacientului, gazele sanguine, electroliii etc. Absorbia medicamentului din tractul gastrointestinal poate fi redus prin administrarea de crbune activ, care n multe cazuri este mai eficient dect vrsturile provocate sau lavajul gastric; crbunele va fi administrat singur sau va fi nsoit de lavajul gastric. Repetarea n timp a dozelor de crbune activ poate accelera eliminarea unor medicamente deja absorbite. Cile aeriene superioare vor fi protejate cnd se ncearc efectuarea lavajului gastric sau administrarea crbunelui. Diureza forat, dializa peritoneal, hemodializa sau hemoperfuzia cu crbune, nu s-au stabilit a fi benefice n tratarea supradozajului cu cinoxacin. posologie: Doza uzual pentru tratarea infeciilor urinare la adult este de 1 g/zi, administrat pe cale oral n 2 sau 4 prize (500 mg respectiv 250 mg), timp de 7 pn la 14 zile. Doza pentru infeciile de tract urinar recurente, cronice sau complicate este de 1 g/zi administrat n dou doze a 500 mg fiecare sau patru doze a 250 mg fiecare. Uroculturi frecvente i aprecierea strii clinice sunt necesare n cursul tratamentului infeciilor cronice de tract urinar i pot fi necesare nc cteva luni dup ncheierea tratamentului. Cu toate c microorganismele susceptibile pot fi eradicate la cteva zile dup iniierea tratamentului, acesta va fi continuat respectnd indicaiile. Afeciuni renale: Cnd funcia renal este compromis, reducerea dozelor este necesar. Dup o doz iniial de 500 mg va fi utilizat o terapie de ntreinere. Dozarea se va face funcie de valoarea clearance-ului la creatinin, mergnd de la 250 mg de 3 ori pe zi (insuficiena renal moderat: Cl creatinin= 80-50 ml/min.), pn la 250 mg o dat pe zi (insuficiena renal sever: Cl creatinin= < 20 ml/min). 344

Administrarea cinoxacinei la pacienii anurici este contraindicat. Tratamentul profilactic: O singur doz de 250 mg nainte de culcare, timp de cinci luni, s-a demonstrat a fi eficient la femeile cu infecii de tract urinar n antecedente. Pstrarea se va face la temperatura camerei, ntre 15 - 30 grade Celsius. Nitrofurantoina (nitrofurantoin) este un antibacterian cu spectru larg, realizeaz n urin concentraii bacteriostatice sau bactericide pentru mare parte din germenii infeciilor urinare; sunt sensibili majoritatea colibacililor i ali bacili coliformi, parte din tulpinile de Klebsiella-Aerobacter, stafilococul auriu i enterococul; rezistena se dezvolt rar. Dup administrarea oral realizeaz concentraii eficace numai n urin. - indicaii: Infecii urinare acute - bacteriurie vezical, pielonefrit, profilaxia de durat a infeciilor urinare recurente (dup ce urina a fost sterilizat printr-un chimioterapic eficace). mod de administrare: Aduli: n infeciile acute 1/2-1 comprimat (50 sau 100 mg de 4 ori/zi, la mese), 1-2 sptmni; pentru profilaxie 1/2-1 comprimat n fiecare sear, timp ndelungat. Copii (mai mari de 1 an): 4-5 mg/kg corp i zi n 4 prize, n infeciile acute; 2,5 mg/kg corp i zi n infeciile cronice. reacii adverse: Uneori grea, vom, diaree, colici abdominale, erupii cutanate, edem angioneurotic, reacii antifilactoide, febr, infiltraii pulmonare alergice, cefalee, ameeli, nistagmus, somnolen, dureri musculare; rareori parestezii, polinevrite (mai ales la bolnavi cu insuficien renal, diabet, hipovitaminoz B, dezechilibru electrolitic, debilitate marcat), anemie megaloblastic, anemie hemolitic (la cei cu deficit de glucoz-6-fosfatdihidrogenaz), leucopenie, parotidit, hepatit, icter colestatic, fibroz pulmonar, sindrom lupoid. contraindicaii: Alergie la nitrofurantoin, deficit de G-6-PD, oligurie, anurie, insuficien renal avansat (clearance-ul creatininei sub 30 ml/minut); pruden n timpul sarcinii i alptrii, se evit n ultima perioad a sarcinii, la nou-nscui i sugari (poate provoca hemoliz i culoarea galben a dinilor); pruden la debilitai, n insuficiena renal uoar (doze mai mici), n prezena dezechilibrului electrolitic i la diabetici; tratamentul se ntrerupe dac apar parestezii sau reacii pulmonare. Nu se asociaz cu acid nalidixic (antagonism).

345

14. Antifungicele
Fungii sunt un mare grup de organisme multinucleate, cu nuclei de tip eucariot, dispersai ntr-un unocit micelial lipsit de pigmeni fotosintetici i acoperit cu un perete celular polizaharidic, adesea septat. Structura celular i nutriia absorbtiv individualizeaz suficient aceste organisme pentru a forma un regn separat, regnul Fungi. Majoritatea fungilor sunt organsme saprofite care triesc pe materie organic moart. n mediul umed se multiplic bine la temperatura camerei, unii i la temperatura frigiderelor, dar creterea este sensibil accelerat n atmosfera cald. Prezena zaharurilor n mediu le favorizeaz creterea. n aceste condiii pot acapara i medii acide defavorabile dezvoltrii bacteriilor. Studiul substanelor antibiotice antifungice este n plin dezvoltare datorit necesitii de a combate mbolnvirirle micotice de suprafa sau viscerale care sunt n deplin cretere datorit utilizrii pe scar larg a antibioticelor, corticosteroizilor, citostaticelor i imunosupresivelor. Dup modul i locul de aciune aceste substane pot fi mprite n fungicide care acioneaz local i fungicide care pot aciona i sistemic. Antimicoticele sunt substane active fa de diferite ciuperci patogene, avnd un spectru ngust sau larg; multe au toxicitate mare i sunt folosite doar local. Amfotericina B (amphotericin B, fungizone) este un antibiotic macrolidic polienic produs de Streptomyces nodosus. Structura chimic este caracterizat printr-un inel lactonic de dimensiuni mari (cu 38 atomi de carbon) i prin prezena a 7 duble legturi conjugate (hepten). Foarte eficace fa de civa fungi patogeni, ndeosebi fa de levurile din genul Candida, este folosit intravenos pentru tratamentul infeciilor sistemice grave. Toxicitatea mare, mai ales pentru rinichi, reprezint un factor limitativ important. Administrat oral sau topic, amfotericina B poate fi util pentru tratamentul i profilaxia candidozelor cutaneomucoase, fiind lipsit de riscurile toxice ale administrrii sistemice, deoarece nu se absoarbe practic prin mucoase i piele. Spectrul antimicotic cuprinde, pentru concentraii inhibitorii de 0,03-1g/ml (care pot fi obinuite n plasm la dozele terapeutice), urmtorii fungi: Aspergillus fumigatus, Blastomyces dermatidis, Candida, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis, Rhodotorhula, Sporothrix schenki, Torulopsis glabrata, ca i amebele din genul Naegleria. Sensibilitatea in vitro nu este

346

ntotdeauna corelat cu eficacitatea terapeutic. Alte antibiotice, asociate amfotericinei B, pot avea efecte sinergice: flucitozina fa de Candida, Cryptococcus neoformans i Aspergillus, rifampicina fa de Aspergillus, Histoplasma capsulatum i Candida, minociclina fa de Candida i Cryptococcus neoformans. Amfotericina B acioneaz fungistatic sau fungicid, n funcie de agentul patogen i de concentraie. Molecula, care cuprinde poriuni lipofile i hidrofile, se leag ireversibil de ergosterol i ali steroli specifici din membrana celulelor fungice. Se formeaz pori membranari prin care se pierd potasiu, ali ioni, macromolecule, cu consecine toxice. Aciunea sinergic cu alte antibiotice este atribuit uurrii ptrunderii acestora n celule prin membrana lezat. Este posibil ca anumite efecte toxice la nivelul organismului gazd s fie datorate legrii de colesterolul din compoziia membranei celulelor organismelor superioare. Dei rezistena poate fi indus in vitro pentru anumite tulpini ale unor fungi (Candida albicans, Coccidioides immitis), dezvoltarea rezistenei in vivo este excepional. Rezistena este atribuit scderii cantitii de ergosterol din membran sau modificrii structurii acestuia, cu micorarea capacitii de legare a antibioticului. n afara aciunii antibiotice, amfotericina B are proprieti imunostimulante referitoare att la imunitatea umoral, ct i la cea celular. Semnificaia clinic a acestei proprieti nu este precizat. Dup injectarea intravenoas a unei doze de 50 mg se realizeaz o concentraie plasmatic maxim de 0,5-2 g/ml; concentraia n platou se menine n jurul a 0,3-0,5 g/ml. Antibioticul se leag n proporie de peste 90% de proteinele plasmatice. Are un volum de distribuie de 0,76 l/kg. Ptrunde n pleur, peritoneu i sinovial, realiznd concentraii de 60-70% fa de cele plasmatice cnd seroasele sunt inflamate. Concentraia n lichidul cefalorahidian este mic. Trece n umoarea apoas, dar puin n umoarea vitroas. Traverseaz placenta cu uurin, trece n cantiti mici n lichidul amniotic. Este epurat ndeosebi prin metabolizare i se elimin lent prin urin, n cea mai mare parte sub form de metabolii. Se elimin i prin bil. Timpul de njumtire este de 15 zile. Amfotericina B se introduce n perfuzie intravenoas (atunci cnd este indicat n micozele sistemice). Doza pentru o dat se dizolv n 500 ml soluie glucozat izoton (la un pH mai mare de 4,2) i se introduce n decurs de 8-10 ore. Soluia trebuie preparat extemporaneu. Adugarea altor medicamente n soluia per-fuzabil trebuie evitat. Tratamentul se ncepe cu o doz test de l mg (introdus n timp de 20-30 minute, sub 347

controlul presiunii arteriale, pulsului, respiraiei i temperaturii). n continuare se crete treptat cu cte 5 mg, ajungnd pn la 0,5-1 mg /kg i zi (n funcie de gravitatea infeciei), fr a depi 50 mg. Perfuziile se fac zilnic sau la 2 zile. Doza total pentru o cur este n mod obinuit de 1-3 g, administrate n decurs de 6-12 sptmni, n candidozele sistemice sunt suficiente doze mai mici - 100-300 mg - introduse n decurs de 4-18 zile. Pentru evitarea unor reacii adverse se pot administra acid acetilsalicilic, antihistaminice sau, la nevoie, 25 mg hemisuccinat de hidrocortizon intravenos la nceputul perfuziei, n meningite este necesar injectarea intrarahidian (n plus fa de administrarea intravenoas), cte 0,1-0,5 mg dizolvate n 5 ml ap distilat, apoi diluate cu lichid cefalorahidian i introduse lent, de 1-3 ori/sptmn. Antibioticul poate fi introdus direct n vezica urinar, n cavitile pulmonare (prin cateter), intraarticular; n infeciile oculare poate fi instilat n sacul conjunctival (ca soluie l ); de asemenea poate fi injectat intravitros, subconjunctival sau episcleral. Amfotericina B este indicat n unele infecii micotice sistemice grave, n care poate salva viaa bolnavului. Beneficiul terapeutic este evident n meningita cu Candida (mai puin n septicemie i n endocardit), n aspergiloza invaziv (cnd ciuperca este sensibil), n histoplasmoza progresiv sever sau forma cavitar cronic, n coccidioidomicoza diseminat sau meningeal, n meningit i alte forme diseminate de criptococoz (n asociaie cu flucitozina), n toate formele active de blastomicoz. De asemenea este eficace n meningoencefalita cu Naegleria gruberi. Toxicitatea amfotericinei B este mare, n timpul perfuziei se produc, deseori, stare de ru, febr i frisoane, anorexie, grea, vom, diaree, mialgii, artralgii, flebit local; modificrile tensionale i aritmiile cardiace (excepional fibrilaie ventricular) sunt mai rare. Ocazional apar reacii alergice manifestate prin congestie, hipotensiune, dispnee, n cursul tratamentului se instaleaz progresiv o anemie normocitar normocrom (datorit probabil unui deficit de eritropoietin); leucopenia i trombocitopenia sunt rare. Principala problem n folosirea amfotericinei este nefrotoxicitatea sa marcat. Circa 80% din bolnavi prezint valori crescute ale creatininei i ureei n snge, hematurie, cilindrurie; urina este diluat, se pierde potasiu i bicarbonat. Hipokali-emia cu acidoz, relevant n 20% din cazuri, determin slbiciune muscular i modificri electrocardiografce. Rareori apare o insuficien renal acut, cu stare de oc. Aspectul anatomopatologic este de tubulopatie distal. Fenomenele sunt de regul lent reversibile. Afectarea rinichiului este sever pentru dozele mari (depind 3 g/cur). 348

Introducerea intrarahidian poate fi cauz de cefalee, dureri lombare i n membrele inferioare, parestezii i alte tulburri de sensibilitate, dificultate n miciune. Tratamentul cu amfotericin B trebuie efectuat obligatoriu n spital. Este necesar supravegherea funciei renale (dozarea ureei i a creatininei sptmnal); afectarea rinichiului impune oprirea medicaiei sau micorarea dozei (n funcie de situaia clinic). De asemenea, se controleaz formula sanguin i echilibrul electrolitic. Nu se asociaz cu alte medicamente nefrotoxice. Flucitozina (flucytozine, ancobon, ancotil) este o fluorpirimidin nrudit cu fluorouracilul. Spectrul antifungic, mai ngust dect cel al amfotericinei B, cuprinde majoritatea tulpinilor de Cryptococcus neoformans i parte dintre tulpinile de Candida, care sunt inhibate la concentraii pn la 25 g/ml. Unele tulpini de Aspergillus, ca i unele specii de Cladosporium, sunt de asemenea sensibile. Rezistena se dezvolt frecvent n timpul tratamentului, mai ales dac dozele utilizate sunt prea mici. Aciunea antifungic este exercitat prin intermediul fluorouracilului, care se formeaz din flucitozin la nivelul microorganismelor sensibile. Fluorouracilul inhib timidilat sintetaza, mpiedicnd consecutiv sinteza ADN. Flucitozina se absoarbe repede din tubul digestiv, cu o biodisponibilitate de 84%. Doza de 2 g administrat oral realizeaz dup 2-4 ore o concentraie plasmatic maxim de 30-40 g/ml. Se leag de proteinele plasmatice n proporie de numai 4%. Timpul de njumtire este de 4,2 ore. Se distribuie larg n esuturi. Trece n lichidul cefalorahidian, unde realizeaz o concentraie de 75% fa de cea plasmatic. Se elimin prin urin, 99% sub form neschimbat. Insuficiena renal crete nivelul plasmatic. Flucitozina se administreaz obinuit pe cale oral n doz de 100-200 mg/kg i zi, fracionat la intervale de 6 ore. Intervalul ntre doze se prelungete n insuficiena renal, n funcie de clearance-ul creatiniei (cnd clearance-ul este de 10-20 ml se administreaz o singur doz n 24 de ore); n aceste condiii este de dorit controlul concentraiei plasmatice. n cazurile grave pot fi folosite temperai- perfuzii intravenoase cu aceleai doze. Exist i preparate destinate aplicrii locale (introducere prin sond, pansamente). Flucitozina este indicat n infecii cu lungi sensibili: n candidoze - infecii urinare, septicemii, granuloame, n criptococoza pulmonar i meningeal, n cromomicoze i n

349

unele forme de aspergiloz. Uneori este avantajoas asocierea cu amfotericin B - de exemplu n meningita criptococic. Flucitozina este mai bine suportat dect amfotericin B, reaciile adverse grave fiind rare. Provoac frecvent grea i diaree, mai rar vrsturi. Uneori apar erupii maculopapulare. La circa 5% din bolnavi se produc trombocitopenie, leucopenie, anemie, rareori aplazie medular i agranulocitoz; afectarea sngelui apare mai ales la dozele mari (cnd nivelurile plasmatice depesc 100 ug/ml) i la bolnavii cu insuficien renal. Dozele mari pot provoca, de asemenea, alopecie. Ocazional se produc creteri ale transaminazelor i fosfatazei alcaline, care semnaleaz afectarea toxic a ficatului.

N H N F N NH2 Flucitozina N CH2 O O CH2O Ketoconazol N N CO CH3

OH N N N HC C CH2 N N N F F Fluconazol
Structura chimic a flucitozinei, ketoconazolului i fluconazolului Ketoconazolul (ketoconazole, fungicide, nizoral, sostatin) este un antimicotic din grupa derivailor de imidazol, eficace oral n micozele sistemice. Are activitate antimicotic cu spectru larg. Este activ, in vitro, fa de numeroase fungii i mucegaiuri, dar rezultatele nu pot ti ntotdeauna transpuse n terapeutic. Miconazolul s-a dovedit eficace clinic n infecii sistemice cu Blastomyces dermatitidis, Candida sp., 350

Coccidioides immitis, Histoplasma capsulalum, Paracoccidioides brasiliensis, Phialophora sp. Dezvoltarea rezistenei este rar. Intoxicarea ciupercilor se datorete, probabil, mpiedicrii transformrii lanosterolului n ergosterol, o component esenial a membranei celulelor fungice. Ketoconazolul, ca i ali derivai imidazolici, inhib enzima responsabil de aceast reacie - lanosterol demetilaza posibil secundar afectrii citocromului P 450. Ketoconazolul administrat oral se dizolv n sucul gastric acid i se absoarbe. Doza de 200 mg realizeaz dup 1-2 ore concentraia plasmatic maxim de 3,5 g/ml. Se leag de proteinele plasmatice n proporie de peste 99%. Se distribuie limitat. Ptrunde n lichidul cefalorahidian n cantiti mici, ineficace. Este epurat n majoritate prin metabolizare n ficat. Se elimin n mare parte prin bil, mai puin prin urin (mai puin de 1% neschimbat). Timpul de njumtire este dependent de cantitatea administrat -1 1/2 ore pentru doza de 200 mg, 4 ore pentru 800 mg. Ketoconazolul este indicat n diferite infecii micotice sistemice i de organ: histoplasmoz, blastomicoz, coccidioidomicoz, paracoccidioidomicoz. De asemenea, poate fi util n candidoze (cutaneo-mucoas, oral, vaginal) i n micoze ale pielii, prului i mucoaselor, care nu rspund la tratamentul local. Deoarece rspunsul este lent, ketoconazolul este avantajos n formele cronice, mai puin n infeciile acute, grave. Se administreaz oral, obinuit o singur doz a 200 mg/zi (la mas), crescnd la nevoie la 400 mg o dat/zi. Tratamentul se face pn cnd testele clinice i de laborator indic terminarea infeciei, n micozele sisternice sunt deseori necesare 6 luni de tratament sau mai mult. n candidoz administrarea se face cel puin 2 sptmni; formele cutaneomucoase cronice necesit obinuit un tratament de ntreinere. Ca reacii adverse, sunt relativ frecvente (1-3%) greaa i voma, durerile abdominale, pruritul, ceva mai rare cefaleea, ameelile, somnolena, diareea. Ketoconazolul poate provoca creterea enzimelor hepatice, obinuit tranzitorie; uneori apar simptome clinice de hepatit toxic. Leziunile, de tip hepato-celular, sunt de regul reversibile la oprirea medicaiei, dar au fost semnalate cazuri rare cu evoluie grav, n timpul tratamentului este necesar controlul transaminazelor i oprirea medicaiei dac disfuncia hepatic se menine. Dozele mari de ketoconazol inhib formarea testosteronului i a corticosteroizilor (probabil

351

consecutiv micorrii activitii enzimelor citocromului P 450). n cazuri rare se produc oligospermie, impoten sexual, ginecomastie. Reaciile anafilactice sunt posibile, dar rare. Au fost descrise cteva interaciuni medicamentoase semnificative clinic. Medicaia inhibitoare a secreiei gastrice acide - anticolinergicele i, mai ales, cimetidina - micoreaz disponibilitatea ketoconazolului pentru absorbie (mediul acid condiioneaz dizolvarea substanei). Rifampicina scade concentraia plasmatic a ketoconazolului (prin inducie eozimatic), de aceea cele 2 medicamente nu trebuie administrate concomitent. Asocierea cu fenitoina modific metabolizarea ambelor substane (este necesar controlul concentraiei plasmatice). Ketoconazolul crete concentraia plasmatic a ciclosporinei. Asocierea cu anticoagulantele cumarinice mrete riscul accidentelor hemoragice, iar asocierea cu antidiabeticele orale poate fi cauz de reacii hipoglicemice (se ajusteaz dozele). Miconazolul (miconazole, daktar) este un alt derivat imidazolic, care are proprieti antimicotice cu spectru larg. Este folosit mai ales local. Introdus n perfuzie intravenoas este de utilitate limitat, fiind indicat n diferite micoze sisternice i de organ, mai ales cnd alte chimioterapice adecvate s-au dovedit ineficace sau sunt contraindicate. Poate provoca reacii adverse, uneori grave, datorite att substanei active, ct i solventului (polioxietilen 40 - oleu de ricin). Au fost semnalate reacii alergice, chiar oc anafilactic, dureri anginoase i, pentru tratamentul prelungit, hiperlipidemie, inhibarea agregrii plachetare, modificarea proprietilor reologice ale sngelui. Fluconazolul (fluconazole, diflucan, syscan) este un bistriazol, care in vitro are poten antimicotic mai mic dect ketoconazolul. Este mai activ n infeciile fungice provocate la animalele de laborator - mrete supravieuirea n condiiile unui inocul letal de Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Blastomyces, Coccidoides, Histoplasma. Ca i n cazul derivailor de imidazol, aciunea antimicotic se datorete mpiedicrii sintezei sterolilor me.mbranari specifici, datorit inhibrii enzimelor citocromului P 450. Fluconazolul se absoarbe bine dup administrarea oral, avnd o biodisponi-bilitate mai mare de 90%. Absorbia nu este modificat de alimente, antiacidele gastrice sau cimetidin. Doza de 100 mg i 400 mg realizeaz o concentraie plasmatic maxim de 1,9 g/ml, respectiv 6,7 g/ml; dup un tratament de 6-10 zile nivelele plasmatice maxime cresc de 2,5 ori. Se leag de proteinele plasmatice n proporie de 11%. Distribuia este larg, n apa total din organism (volum de distribuie 0,8 l/kg). Concentraia n lichidul cefalorahidian, 352

saliv, sput i secreia vaginal corespunde aproximativ celei plasmatice. Este epurat n majoritate prin eliminare renal - se elimin 80% sub form neschimbat prin urin. Timpul de njumtire este de circa 30 ore, fiind prelungit de insuficiena renal. Fluconazolul se administreaz obinuit pe cale oral. Este indicat n candidoza digestiv superioar - dup o doz iniial de 200 mg se recomand 100 mg o dat/zi, timp de cel puin 2 sptmni pentru localizarea orofaringian i cel puin 5 sptmni pentru cea esofagian. Rezultatele obinute la bolnavii cu SIDA i candidoz orofaringian asociat, au artat o vindecare clinic a micozei n 88-100% din cazuri i negaivarea culturilor n proporie de 50-90%, eficacitatea fiind similar cu cea a ketoconazolului. n candidoz vaginal acut o singur doz oral de 150 mg provoac vindecare la aproximativ 80% din femei (evaluare dup 1-2 luni de la terminarea tratamentului), rezultat comparabil cu cel obinut prin clotrimazol intravaginal 3 zile sau ketoconazol oral 5 zile. n candidoz sever se administreaz o doz iniial de 400 mg, apoi cte 200 mg o dat/zi (la nevoie 400 mg), timp de cel puin 4 sptmni, n meningita criptococic se recomand aceleai doze mari, timp de 10-12 sptmni dup negativarea culturilor din lichidul cefalorahidian; la bolnavii cu SIDA se continu cu 200 mg/zi, ca tratament supresiv. Pentru aceast indicaie s-au obinut vindecri sau ameliorri nete n aproximativ 60% din cazuri, comparabil cu rezultatele realizate de amfotericina B. Exist i preparate injectabile - doza intravenoas este aceeai cu cea oral, n caz de insuficien renal cantitatea de medicament pentru 24 ore se scade la 1/2 sau la 1/4 pentru un clearence al creatininei de 21-50 ml, respectiv 11-20 ml/ minut. Fluconazolul este relativ bine suportat. Frecvena global a reaciilor adverse este n jurul a 16%; n 1,5% din cazuri ele fac necesar ntreruperea tratamentului. Se pot produce grea, vom, diaree, dureri abdominale, cefalee, erupii cutanate, pozitivarea testelor hepatice. Rareori apar fenomene hepatotoxice, favorizate de starea general alterat sau de asocierea cu alte medicamente potenial toxice pentru ficat. La bolnavii cu SIDA au fost semnalate cteva cazuri de dermatit exfoliativ, dar legtura cu medicamentul nu este cert. Fluconazolul poate crete concentraia plasmatic a fenitoinei, anticoagulantelor orale, sulfamidelor antidiabetice, ciclosporinei. Rifampicina poate micora concentraia plasmatic a fluconazolului (prin inducie enzimatic), iar diureticele tiazidice o pot crete. Aceste asocieri trebuie evitate sau dozele trebuie ajustate corespunztor.

353

Itraconazolul (itraconazole, orungal, sempera, siros, sporanox), un alt antimicotic tiazolic activ pe cale oral, este recomandat pentru tratamentul aspergilozei invazive, al meningitei criptococice i n alte micoze grave. Se administreaz 200 mg de 2 ori/zi timp de cteva luni. Doze mai mici - 100 mg de 2 ori/zi timp de l-3 sptmni - pot fi utile n dermatomicoze i n keratitele micotice. Ca reacii adverse poate provoca tulburri gastrointestinale, cefalee, ameeli, reacii alergice, ocazional creterea enzimelor hepatice, foarte rar sindrom Stevens-Johnson. Pentru dozele mari administrate timp ndelungat se pot aduga hipokaliemie (uneori marcat), edeme, cderea prului, foarte rar nevrit periferic. Rifampicina i fenitoina pot scdea nivelul plasmatic al itraconazolului (prin inducie enzimatic), de aceea asocierea este contraindicat. Itraconazolul mrete concentraia plasmatic a ciclosporinei - doza acesteia trebuie redus. Antiacidele i cimetidina pot micora biodisponibilitatea itraconazolului - se administreaz la cel puin 2 ore pentru antimicotic. Terbinafina (terbinafine, lamisil), un derivat alilaminic, este un antimicotic cu spectru larg. Se absoarbe bine din intestin. Se distribuie preferenial n piele, sudoare, sebum i unghii. Este epurat prin metabolizare hepatic i eliminare renal, cu un timp de njumtire lung. Se administreaz oral pentru tratamentul dermatofiiilor. Doza recomandat este de 250 mg o dat/zi cteva sptmni (sau cteva luni pentru localizrile unghiale). n insuficiena hepatic i renal doza se reduce. Este utilizat i topic sub form de crem 1%. Ca reacii adverse provoac uneori anorexie, grea, diaree, dureri abdominale, erupii cutanate, artralgii, mialgii. Au fost semnalate cazuri rare de disfuncie hepatic, hepatit, reacii cutanate grave de tip eritem multiform sau sindrom Stevens-Johnson. Cimetidina poate crete concentraia plasmatic a terbinafinei, iar rifampicina o poate scdea

15. Chimioterapicele active n boli produse de protozoare 1. Chimioterapicele antimalarice sunt chimoiterapice cu aciune elsctiv asupra
paraziilor din genul plasmodium (vivax,, malaria, ovale, falciparum). Ele reprezint agentul etiologic al malariei. Exist mai multe grupe chimice:

354

- derivai de 4- aminochinolin: Clorochina; - derivai de 8- aminochinolin: Primachina; diaminopirimidine: Pirimetamina i Trimetroprimul; - derivai chinolonici: Chinina i Meflochina. Antimalaricele acioneaz n diferite faze ale dezvoltrii i nmulirii parazitului avnd aciune schizontocid hematic i tisular sau gametocid. Acestea din urm se pot folosi pentru profilaxia epidemiologic a bolii, deoarece pot opri rspndirea malariei. Clorochina este chimioterapicul folosit n mod obinuit n tratamentul curativ sau profilactic al malariei. Aciunea ei plasmodic se datoreaz fixrii de ADN, cu inhibarea consecutiv a sintezei acizilor nucleici i a proteinelor. Ea se acumuleaz n concentraii mari n eritrocitele parazitare, fapt ce explic aciunea sa selectiv. Clorochinei i se mai atribuie i proprieti antiinflamatoare de tip particular, ea putnd fi utilizat n tratamentul de fond al pliartritei. Primachina are aciune plasmodicid fa de parazi din ficat i de formele sexuate din snge. Acioneaz similar clorochinei. n doze mari, poate provoca methemoglobinemie de natur toxic, la doze obinuite, aceasta poate fi idiosincrazic. Poate cauza i anemie hemolitic la bolnavii cu hematii lipsite de glucozo-6-fosfatdehidrogenaz. Pirimetamina (daraprim) - indicaii: Malarie: Profilaxie. Daraprim acioneaz ca un agent profilactic i supresiv mpotriva malariei produs de Plasmodium falciparum. Daraprim acioneaz, de asemenea, ca agent supresiv mpotriva infeciilor produse de Plasmodium vivax. Daraprim are o aciune sporontocid mpotriva P. falciparum i P. vivax care pot conduce la reducerea transmisiei ciclice cnd este folosit pe scar larg. Tratament: Daraprim acioneaz sinergic cu sulfonamidele n doz unic de tratament pentru malaria cauzat de P. falciparum, P. vivax i P. malariae. Toxoplasmoza: Daraprim n combinaie cu o sulfonamid este eficient n tratarea infeciilor congenitale i dobndite. - dozaj i administrare: Malarie: Profilaxie.

355

Aduli i copii peste 10 ani Copii ntre 5-10 ani Copii sub 5 ani

O tablet (25 mg pirimetamin) pe sptmn O jumtate de tablet (12, 5 mg pirimetamin) pe sptmn. Nu se aplic formularea.

Profilaxia trebuie s nceap n sau cu puin nainte de a ajunge n aria endemic i trebuie continuat o dat pe sptmn. Cnd se revine la o zon fr malarie, doza trebuie meninut nc 4 sptmni. Tratament: Daraprim trebuie administrat simultan cu sulfalen sau sulfadoxin. Aduli i copii peste 14 ani: 2 sau 3 tablete de Daraprim (50-75 mg pirimetamin) n asociere cu 1000-1500 mg sulfalen sau sulfadoxin n doz unic. Copii sub 14 ani: ca doz unic. Sulfalen sulfadoxin 914 ani 4-8 ani sub 4 ani 2 tablete (50 mg 1000 mg sau

pyrimetamin) 1 tablet (25 mg 500 mg

pyrimetamin) 1/2 tablet (12, 5 mg pyrimetamin) Vrstnici: Nu exist informaii despre efectul produs de Daraprim la pacienii n vrst. 250 mg

n doza recomandat pentru prevenirea sau tratarea malariei este puin probabil ca Daraprim s aib efecte adverse asupra pacienilor normali sntoi. Toxoplasmoz: Daraprim trebuie administrat simultan cu sulfadiazina sau o cu alt sulfonamid similar. Utilizarea unei sulfonamide alternative poate necesita o ajustare a dozei. Tratamentul trebuie s dureze 3-6 sptmni. Dac este necesar continuarea terapiei, ntre cele dou tratamente este necesar o perioad de pauz de dou sptmni. Aduli i copii peste 6 ani: Daraprim: O doz iniial de dou tablete (50 mg pirimetamin) urmat de o tablet (25 mg pirimetamin) zilnic. Sulfadiazin: 150 mg/kg corp (maxim 4 g) zilnic n 4 doze separate.

356

Copii ntre 2 i 6 ani trebuie s primeasc o doz iniial de 2 mg pyrimetamin/kg corp (pn la doza maxim de 50 mg) urmat de 1 mg/kg corp/zi (pn la doza maxim de 25 mg); la copiii mai mici se administreaz 1 mg/kg corp/zi. Utiliznd dozele calculate n funcie de greutatea corporal, dozele de Daraprim recomandate pentru copiii sub 6 ani sunt, n general, urmtoarele: Copii ntre 10 luni i 2 ani: Daraprim: O jumtate de tablet (12,5 mg pirimetamin) zilnic. Sulfadiazina: 150 mg/kg corp (maxim 1,5 g) zilnic n 4 doze divizate. Sugari ntre 3 i 9 luni: Daraprim: Nu este aplicabil. Sulfadiazina: 100 mg/kg corp (maxim 1 g) zilnic n 4 doze divizate. Sugari sub 3 luni: Daraprim: Nu este aplicabil. Sulfadiazina: 100 mg/kg corp (maxim 750 mg) n zile alternante n 4 doze divizate. Precauii: Riscurile administrrii de sulfadiazin sau de alte sulfonamide la nou-nscui trebuie comparate cu beneficiile terapeutice aduse de aceasta. Vrstnicii: Nu exist informaii n legtur cu efectul Daraprim asupra pacienilor n vrst. Teoretic este posibil ca pacienii n vrst tratai pentru toxoplasmoz s fie mai susceptibili la depresia acidului folic cauzate de administrarea zilnic de Daraprim. contraindicaii: Daraprim nu trebuie administrat la pacienii cu hipersensibilitate la precauii: Rezistena la medicamente transmis prin plasmide: n zonele cunoscute pirimetamin. sau suspectate ca fiind cu organisme rezistente la pirimetamin sau compui similari trebuie utilizat un alt medicament profilactic. Daraprim trebuie administrat cu atenie la pacienii cu afeciuni hepatice sau renale sau cu deficien de acid folic datorat fie unei boli congenitale, fie malnutriiei. n tratamentul toxoplasmozei, la toi pacienii care primesc Daraprim trebuie administrat i un supliment de folai pentru a reduce riscul unei depresii a mduvei osoase. De cte ori este posibil, trebuie administrat calciu folinat sau, alternativ, acid folic. Monitorizarea elementelor figurate sanguine trebuie fcut sptmnal n timpul terapiei i se continu nc 2 sptmni dup ncetarea tratamentului. Dac apar semne de deficien de acid folic, tratamentul trebuie oprit i trebuie administrat calciu folinat. Cnd se administreaz i sulfonamid, trebuie asigurat un regim hidric adecvat pentru a se reduce riscul de cristalurie. interaciuni: Daraprim, prin modul su de aciune, poate deprima metabolismul folailor, la pacienii tratai cu ali inhibitori de folai. Rapoarte ocazionale au sugerat c pacienii tratai cu pirimetamin pentru profilaxia malariei, n doze ce depesc 25 mg 357

sptmnal, pot dezvolta anemie megaloblastic dac se prescrie simultan o combinaie de trimetoprim/sulfonamid. Administrarea simultan de lorazepam i Daraprim poate induce hepatotoxicitate. Daraprim poate cauza exacerbarea efectelor mielosupresive ale agenilor citostatici, n special metotrexatul. Au aprut convulsii dup administrarea simultan de metotrexat i pirimetamin la copiii cu leucemia sistemului nervos central, iar cazuri de aplazie fatal a mduvei osoase au fost asociate cu administrarea de daunorubicin, citozin arabinozid i pirimetamin la pacienii cu leucemie mieloid acut. Legarea crescut de proteinele plasmatice a pirimetaminei poate preveni legarea proteic a altor compui. Acest lucru are mare importan cnd nivelul medicamentului nelegat, administrat simultan (de ex. chinin sau warfarin) afecteaz eficacitatea sau toxicitatea. - efecte secundare: Malarie: Profilaxie: La doza recomandat efectele secundare sunt rare. S-a observat ocazional rush care a disprut la ntreruperea tratamentului. S-au semnalat i cazuri de insomnie la doze mai mari dect cele recomandate. Tratament: S-au nregistrat rareori simptome de grea, colici, vom i diaree. Frecvena sczut a acestor rapoarte este reflectat i de dificultile n depistarea faptului c simptomele se datoreaz bolii sau medicaiei. Dereglri ale ritmului cardiac i hematurie apar rar la doze de 75 mg i pot fi asociate ntr-o oarecare msur cu natura infeciei. Toxoplasmoz: S-a demonstrat c dozele terapeutice de Daraprim deprim hematopoieza la aproape 25% din pacieni. Probabilitatea dezvoltrii leucopeniei, anemiei sau trombocitopeniei este redus prin administrarea simultan de calciu folinat. La nceputul tratamentului se semnaleaz grea, colici, vom sau diaree. Rareori este necesar ntreruperea tratamentului. Efecte secundare mai rar ntlnite sunt migrena, ameeala, uscciunea gurii sau gtului, febra, dermatita, pigmentarea neobinuit a pielii i depresia. Hiperfenilalaninemia s-a semnalat la 3 nou-nscui tratai pentru toxoplasmoz congenital. S-au semnalat colaps circulator i ulceraie bucal asociate cu Daraprim, dar numai la pacienii care au primit doze mai mari dect cele recomandate. La un pacient predispus la epilepsie s-a semnalat precipitarea unui atac de grand mal, dar semnificaia clinic a acestui atac nu a fost definit. Sarcin i alptare: Dei exist un risc teoretic pentru anomalii ale ftului datorate inhibitorilor de folai administrai n timpul sarcinii, nu exist date despre efectele Daraprim la oameni n astfel de cazuri. 358

Malaria: n dozele recomandate pentru profilaxie i tratament, Daraprim nu este contraindicat n timpul sarcinii. Totui, trebuie administrat un supliment de folai. Toxoplasmoz: n timpul infeciei riscurile rezultate din administrarea n doze mari de Daraprim trebuie comparate cu riscul avortului i malformaiilor fetale. Se crede c toxoplasmoza nu infecteaz ftul nainte de 6 sptmni i extrem de rar mai devreme. Tratamentul n timpul graviditii: este indicat numai pentru: femeile ale cror teste serologice devin pozitive n timpul sarcinii sau pentru femeile care au un titru n cretere de anticorpi mpotriva toxoplasmei n timpul sarcinii. Dei ochii sunt uneori afectai n timpul unui atac acut, majoritatea specialitilor consider c toxoplasmoza ocular este, de obicei, o manifestare trzie a infeciei congenitale. Astfel, n majoritatea cazurilor, afeciunile oculare nu reprezint un pericol pentru ft. Femeile nsrcinate trebuie tratate n prezena creterii titrului de anticorpi sau dac leziunea ocular amenin vederea. Administrarea concomitent de calciu folinat se recomand atunci cnd Daraprim este utilizat n tratamentul toxoplasmozei n timpul sarcinii. Cantitatea de pirimetamin excretat n laptele matern este insuficient pentru ca Daraprimul s fie contraindicat mamelor care alpteaz. Totui, administrarea simultan de ageni antifolai la sugari trebuie evitat pe ct posibil. Supradozare: Trebuie aplicat un tratament de rutin ce include meninerea cilor aeriene libere i controlul convulsiilor. Trebuie administrate fluide adecvate pentru a se asigura diureza optim. Lavajul gastric poate fi ridicat n dou ore de la ingestie datorit absorbiei rapide a Daraprim. Pentru a contracara o posibil deficien de acid folic, trebuie administrat calciu folinat pn cnd apar semne de reducere a toxicitii. Poate aprea o ntrziere de 7-10 zile nainte ca efectele adverse ale leucopeniei s devin evidente; prin urmare, n perioada de risc trebuie continuat terapia cu calciu folinat. Chinina este un alcaloid care acioeaz gametocid, prin interferarea sintezei proteinelor, datorit legrii de ADN. Chinina are i alte aciuni, pentru care ns nu este utilizat n mod curent (afect analgezic i antipiretic foarte slab, anestezic local, deprimant cardiac i hipotensor, deprimant al excitabilitii plcii terminale motorii). Este de ales n malaria sever, n care caz se administreaz pe cale intravenoas, precum i n cazurile de malarie cu plasmodium falciparum rezistent la clorochin i la pirimetamin.

359

Provoac Hta i aritmii severe dup injectarea i.v, iar n doze mari sau la idiosincrazici poate dezvolta un cinconism acut, manifestat prin tinitus, vertij, surditate, cefalee, tulburri de vedere, grea, diaree, febr, erupii cutanate diverse.

2. Chimioterapicele active n amebiaz, tricomoniaz i giardiaz

Metronidazolul (supplin) este un agent chimioterapeutic care este activ n cteva boli cauzate de protozoare i n infecii bacteriene determinate de microorganisme obligat anaerobe. Aciunea lui este bactericid. Dup administrarea oral, metronidazolul este absorbit rapid i complet. Nivelele serice maxime se obin n 1-2 ore. Ingestia concomitent de alimente poate ntrzia absorbia, dar nu o reduce. Nivelele serice de metronidazol sunt dependente de doz. La aduli o doz oral de 250 mg produce niveluri serice maxime de aproximativ 5 mg/l. Dup administrarea i.v. de 500 mg vrful nivelului seric ajunge la 10 mg/l. Metronidazolul este rapid distribuit n esuturile corpului. Concentraia n LCR, saliv i lapte matern este asemntoare celei serice. La adulii normali timpul de njumtire este de 8 ore. Nou-nscuii pn la 2 luni i prematurii au timp de njumtire mai mare de pn la aproximativ 18 ore, respectiv aproximativ 100 ore. Eliminarea metronidazolului este predominant renal (n urin se regsete 60-80%). n urin sunt prezeni att medicamentul n sine ct i metaboliii, ex: metaboliii hidroxi i un metabolit acid format prin oxidarea sau glucurono-conjugare. Medicamentul nemodificat este mai puin de 20% din ntreaga cantitate eliminat urinar. Att molecula de baz ct i metaboliii sunt trichomonocide i bactericide in vitro. Clearance-ul renal al metronidazolului este de aproximativ 10 ml/min/1,73 mp. Reducerea funciei renale nu interfer substanial cu farmacocinetica medicamentului, dar poate duce la o acumulare de metabolii raportat la pacienii cu tratament prelungit. La pacienii cu insuficiena funciei hepatice clearance-ul plasmatic al metronidazolului este redus. Metronidazolul are o aciune trichomonicid direct i amoebicid mpotriva Trichomonas vaginalis i Entamoeba histolytica. Concentraiile minime inhibitorii in vitro pentru cei mai muli din aceti patogeni sunt de 1 mcg/ml sau mai puin. Metabolitul hidroxi al metronidazolului este activ mpotriva Gardnerella vaginalis. Microorganisme anaerobe: n vitro metronidazolul este activ mpotriva tuturor patogenilor obligatoriu anaerobi, cu excepia

360

propionibacteriei i actinomicetei. Cu toate acestea, el nu are o aciune clinic relevant mpotriva microorganismelor facultativ anaerobe. Metronidazolul este bactericid pentru patogenii sensibili la concentraii echivalente sau puin mai ridicate fa de concentraia minim inhibitorie. Metronidazolul este activ in vitro i clinic mpotriva: Bacterii gramnegative anaerobe. Specii Bacteroides incluznd grupul de Bacteroides fragilis (B. fragilis, B. distasonis, B. ovatus, B. thetaiotao-micron, B. vulgatus); specii fusobacteriene. Tulpini grampozitive anaerobe: Specii Clostridum i tulpini sensibile de Eubacterium. Coci grampozitivi anaerobi: Specii peptococice i peptostreptococice. Teste de sensibilitate: Microorganismele sunt considerate sensibile dac CMI-ul metronidazolului nu depete 16 mcg/ml. La un CMI peste 16 mcg/ml microorganismele ar trebui considerate ca rezistente. indicaii: Trichomoniaz. Infecii cu tricomonas la femei i brbai. Metronidazolul are un rol n tratamentul vaginitelor nespecifice ("amine colpitis") cauzate de Gardnerella vaginalis. Giardiaza. Diareea datorat infeciei cu Giardia lamblia (Lamblia intestinalis). Amoebiaza. Tratamentul manifestrilor intestinale (dizenterie amoebian acut) i extraintestinal (ex: abces hepatic amoebian) cauzate de infecia cu Entamoeba histolytica. Cu toate acestea, n cazul abceselor hepatice amoebiene, tratamentul cu metronidazol nu elimin necesitatea aspiraiei sau drenajului puroiului. Infecii cauzate de germeni patogeni sensibili la metronidazol ca n: peritonite, abcese hepatice i intraabdominale; infecii tegumentare i ale esuturilor moi; infecii n sfera ginecologic, ex: endometrite, endomiometrite, abcese tubare sau ovariene; septicemii bacteriene; infecii ale oaselor i articulaiilor; infecii ale SNC, inclusiv meningite i abcese cerebrale; infecii ale tractului respirator inferior ca pneumonii, empieme, abcese pulmonare; endocardite (cauzate de Bacteroides species); profilaxia antibacterian n general i n chirurgia ginecologic. n infeciile mixte aerobe i anaerobe este necesar un tratament adiional cu un antibiotic adecvat pentru acoperirea componentei aerobe. Tratamentul infeciilor anaerobe severe se ncepe cu metronidazol intravenos, dar oricnd poate fi nlocuit cu forma oral dac condiiile pacientului o permit. forme de administrare: Comprimate pentru administrarea oral. Soluii pentru dozaj: perfuzie i.v. lent (peste aprox.30 min.). A se utiliza doar soluiile clare. Trichomoniaz: Aduli: 500 mg la 12 ore (de 2 ori pe zi) timp de 7 zile, sau o singur doz de 2,000 mg. Vaginit nespecific (infecie cu Gardnerella vaginalis): Aduli: 500 mg la 361

12 ore (de 2 ori pe zi) timp de 7 zile, sau o singur doz de 2,000 mg ce poate fi repetat, dac este necesar, n ziua urmtoare Giardiaz: Aduli si copii peste 12 ani: 250 mg la 8 ore (de 3 ori pe zi) timp de 5-10 zile. Copii sub 12 ani: 250 mg o data pe zi sau la fiecare 12 ore (depinznd de vrsta copilului) timp de 5-10 zile. Amoebiaz, dizenterie acut amoebian: Aduli: 500-750 mg la fiecare 8 ore (de 3 ori pe zi) timp de 5-10 zile. Copii: 50 mg/kg corp zilnic divizate in 3 doze egale timp de 5-10 zile. Abcese hepatice amoebiene: Aduli: 500-750 mg la fiecare 8 ore (de 3 ori pe zi) timp de 5-10 zile. Copii sub 12 ani: 250 mg la fiecare 8 ore (de 3 ori pe zi) timp de 5-10 zile . Infecii bacteriene anaerobe: Aduli: cu o greutate corporal de aproximativ 70 kg, o doz oral de 500 mg la fiecare 8 ore (de 3 ori pe zi) (100 ml la fiecare 8 ore prin perfuzie) este de obicei suficient. Dac este necesar, tratamentul poate fi nceput cu o doz de atac de 15 mg/kg corp (aproximativ 1 g pentru 70 kg). Anumite forme severe de boal necesit doze zilnice crescute. Dar nu trebuie s depeasc nivelul de 4 g n 24 ore. Copii sub 12 ani se administreaz 7,5 mg/kg corp la fiecare 8 ore (de 3 ori pe zi), oral sau i.v. (7,5 mg = 1,5 ml). Profilaxie perioperatorie antibacterian: Aduli: 15 mg/kg corp (aproximativ 1 g pentru 70 kg) preoperator prin perfuzie i.v.ce trebuie oprit cu 1 or nainte de operaie i 2 doze de 7,5 mg/kg corp (aproximativ 500 mg pentru 70 kg) postoperator la un interval de 6-8 ore. Copii: se administreaz doze sczute n funcie de greutatea corporal. Mod de administrare i dozaj la pacienii cu reducerea funciei renale: n timp ce farmacocinetica moleculei nemetabolizate de metronidazol este neafectat de insuficiena renal, reducerea funciei renale poate duce la o acumulare a metaboliilor. La pacienii cu un clearance al creatininei de 30 ml/min sau mai puin, intervalul de administrare trebuie deci prelungit i doza zilnic nu trebuie s depeasc 500 mg la fiecare 12 ore (administrate de 2 ori pe zi). Trebuie monitorizate concentraiile serice ale metronidazolului i metaboliilor. Pacienii cu hemodializ: Att metronidazolul ct i cei 2 metabolii sunt rapid dializai. Clearance-ul dializei depinde de timpul de dializ i de membranele folosite. Clearance-ul ureei i creatininei al sistemului de dializ nu se coreleaz cu cel al metronidazolului. Cum hemodializa poate reduce substanial timpul de njumttire al metronidazolului (ex: la aproximativ 3 ore), dup dializ poate fi necesar administrarea unei doze suplimentare. Mod de administrare i dozaj la pacienii cu insuficien hepatic: La pacienii cu insuficien hepatic doza i intervalul de dozaj trebuie adaptat la severitatea afectrii funciei. 362

Mod de administrare i dozaj la pacienii cu boli gastrointestinale: O reducere cu 2/3 din doza normal este necesar doar la pacienii cu ileostomie. Mod de administrare i dozaj la pacienii n vrst: Pacienii peste 70 ani, frecvent au timpul de njumtire prelungit i concentraii serice ridicate ale metronidazolului, chiar dac funciile hepatice i cele renale sunt normale. De aceea, se recomand reducerea dozei standard. contraindicaii: Hipersensibilitate la metronidazol sau derivai de nitroimidazol; Boli acute SNC; Boli ale sistemului hematopoietic; Primul trimestru de sarcin; Lactaie; Ingestie de alcool n timpul tratamentului; Atenie la pacieni cu boli hepatice. Sarcin i alptare: Metronidazolul este mutagen pentru bacterii i cancerigen pentru unele tulpini. La oameni nu a fost stabilit un efect teratogen. Concluzia este c metronidazolul nu trebuie folosit niciodat n primul trimestru de sarcin. Administrarea n trimestrul doi sau trei de sarcin trebuie facut doar n caz de indicaii vitale. Metronidazolul trece n laptele matern. De aceea, nu trebuie administrat n timpul alptrii. Femeile care alpteaz, dac au infecii cu Trichomonas pot primi o singur doz i trebuie atenionate s ntrerup alptarea pentru cel puin 3 zile. - reacii adverse: Tract gastrointestinal: Dintre toate reaciile adverse, cele care aparin tractului gastrointestinal sunt cele mai frecvente: inapeten, grea, vrsturi, diaree sau constipaie. Excepional, pot aprea dureri n epigastru sau crampe abdominale. Au fost descrise cteva cazuri de colit pseudomembranoas. Reacii de hipersensibilitate: urticarie, eritem, ocazional chiar febr. Sistemul nervos central: vertij, ataxie, confuzie, depresie, convulsii, cefalee, fatigabilitate, insomnie, la fel ca i cele periferice, majoritatea neuropatiilor senzoriale sunt rare i apar numai dup tratamente prelungite cu doze mari. Cavitatea bucal i nas: Gust neplcut, metalic arztor; uscciunea gurii, limb ncrcat, nas nfundat; glosit sau stomatit asociat cteodat infeciei cu Candida albicans. Sistem hematopoietic: Neutropenie reversibil (leucopenie), trombocitopenie i anemia plastic. Sistem cardiovascular: Tromboflebit dup administrare parenteral; aplatizarea undei T pe EKG. 363

Tract urinar: Disurie, cistit. Culoarea urinii mai nchis, brun-rocat datorit eliminrii metaboliilor. Ficat: Hepatita poate apare sporadic. - interaciuni: Consumul de alcool poate produce manifestri disulfiram-like cu grea, vrsturi, roea i scderea tensiunii arteriale. Buturile alcoolice capat gusturi neobinuite. Adugndu-se la efectul citotoxic i teratogen al aldehidei acetice, consumul de alcool la gravide cu tratament cu metronidazol poate determina sindrom alcoolic fetal. Folosirea combinaiei de metronidazol i disulfiram poate produce simptome psihotice. Folosirea combinaiei de metronidazol i aztreonam reduce concentraiile serice maxime ale aztreonamului cu aproximativ 10%. Administrarea concomitent de doxiciclin poate crete activitatea metronidazolului mpotriva organismelor anaerobe. Cimetidina poate inhiba metabolismul hepatic al metronidazolului i n consecin produce creterea nivelurilor serice de metronidazol. Metronidazolul poteneaz aciunea anticoagulant a warfarinelor racemice. Tratamentul ndelungat cu medicamente care stimuleaz enzimele microsomale ex: fenobarbital, poate modifica farmacocinetica metronidazolului, astfel nct concentraiile adecvate nu mai pot fi obinute prin folosirea dozelor uzuale standard: Efecte asupra parametrilor de diagnostic. Metronidazolul poate modifica nivelele de laborator ale ASAT (GOT), ALAT (GPT), LDH i trigliceride.

16. Antihelmiticele
Antihelmiticele sunt chimioterapice active fa de diferii viermi ce paraziteaz intestinul omului precum i alte esuturi i organe. Mebendazolul (vermox) acioneaz asupra formrii tubulinei celulare a viermelui, perturbnd att absoria glucozei ct i funciile digestive normale ale viermelui, astfel nct apare un proces autolitic. farmacocinetic: Mebendazol este slab absorbit dup administrarea oral. n doza antihelmintic normal, biodisponibilitatea sa este sczut datorit combinaiei ntre o metabolizare de prim pasaj crescut i solubilitatea sczut a mebendazolului. 90% din fracia absorbit se leag de proteinele plasmatice.

364

- indicaii: Vermox este indicat pentru tratamentul infestrilor simple sau mixte cu Enterobius vermicularis (oxiuroza), Trichuris trichiura (tricocefaloza), Ascaris lumbricoides (ascaridioza), Ancylostoma duodenale, Necator americanus (ankilostomiaza), Strongyloides stercoralis (strongiloidioza), Taenia spp. (teniaz). contraindicaii: Vermox este contraindicat persoanelor cu hipersensibilitate la precauii: Experiena documentat corespunztor nu este suficient la copii sub 1 medicament. an, i cum n aceast grup de vrst s-au raportat n mod excepional cazuri de convulsii, Vermox trebuie administrat copiilor la aceast vrst doar dac infeciile helmintice interfereaz semnificativ cu starea nutriional i dezvoltarea fizic. - interaciuni cu alte substane: Tratamentul concomitent cu cimetidina poate inhiba metabolismul mebendazolului la nivelul ficatului, ceea ce duce la creterea concentraiilor plasmatice ale mebendazolului mai ales n tratamentul prelungit. n acest caz, este recomandat determinarea concentraiilor plasmatice, pentru a permite ajustarea corespunztoare a dozei. Sarcin i alptare: La obolani i oareci n doze orale unice, Vermox exercit o activitate embriotoxic i teratogenic. Aceste efecte nu au fost observate la iepuri, cini, oi sau cai. Dei pn n prezent experiena la oameni a dovedit c administrarea Vermoxului n timpul sarcinii nu comport riscuri, trebuie puse n balan beneficiile terapeutice i riscurile posibile ale prescrierii medicamentului n special n primul trimestru al sarcinii. Nu se cunoate dac mebendazol este excretat n laptele uman. De aceea, administrarea de Vermox femeilor care alpteaz trebuie fcut cu pruden. - dozaj i administrare: Enterobiaz: 1 tablet sau 5 ml de suspensie administrate ca singur doz. De vreme ce reinfeciile cu Enterobius vermicularis sunt foarte frecvente, se recomand ca tratamentul s fie repetat dup 2 i 4 sptmni, mai ales n cadrul programelor de eradicare. Ascaridioz, tricocefaloz, ankilostomiaz i infecii mixte: 1 tablet de 2 ori pe zi sau 5 ml suspensie dimineaa i seara timp de 3 zile consecutiv. Acest dozaj se aplic att la copii ct i la aduli. Teniaz i strongiloidioz: Aduli: dei au fost obinute rezultate favorabile i la doze mai mici, este recomandabil a se prescrie 2 tablete de 2 ori pe zi sau 2 x 5 ml dimineaa i seara timp de 3 zile consecutiv, pentru a obine vindecarea complet. Chiar i la aceast doz 365

ridicat, efectele secundare sunt rare. Doza pentru copii este meninut la 1 tablet de 2 ori pe zi sau 1 x 5 ml de dou ori pe zi timp de 3 zile consecutiv. Nu sunt necesare msuri speciale cum ar fi regimul dietetic sau folosirea laxativelor. Flaconul cu suspensie se agit nainte de folosire. reacii adverse: La administrarea de Vermox, au fost raportate numai reacii adverse minore. Dureri abdominale tranzitorii i diaree au fost raportate rar, n cazul unor infestri masive i al expulzrii viermilor. Reacii de hipersensibilitate ca exantem, rash, urticarie i angioedem au fost rar observate. Supradozare: Simptome: n cazul unei supradozri accidentale, pot aprea crampe abdominale, grea, vrsturi sau diaree. Dei durata maxim recomandat a tratamentului cu Vermox este de 3 zile, au fost semnalate cazuri rare i reversibile de disfuncii hepatice, hepatit i neutropenie la pacienii cu hidatidoz care au fost tratai cu doze masive pentru perioade prelungite de timp. Tratament: Nu exist un antidot specific. n prima or de la ingerare, se poate efectua lavaj gastric i, dac se consider necesar, se poate administra crbune activ. Albendezol (zentel) copii. - posologie i mod de administrare: Cu prescripie medical. Doza uzual pentru aduli i copii n vrst de peste 2 ani: 400 mg (dou comprimate de Zentel 200 mg sau 20 ml Zentel suspensie) ntr-o priz unic n cazul parazitozelor cu: Enterobius vermicularis, Trichuris trichiura, Ascaris lumbricoides, Ankylostoma duodenale i Necator americanus. n caz de strongiloidoz sau teniaz, se administreaz 400 mg Zentel n prize unice, 3 zile consecutiv. Dac pacientul nu este vindecat la trei sptmni dup tratament, se indic o a doua cur. n giardioz (la copii cu vrsta ntre 2-12 ani), o doz zilnic de 400 mg n priz unic, timp de 5 zile. Comprimatele pot fi mestecate, nghiite sau zdrobite i amestecate cu alimentele. Nu este necesar s fie administrate jeun sau s se practice purgaia. - precauii: Folosirea n cursul sarcinii: Deoarece s-a demonstrat c albendazolul este embriotoxic i teratogen la obolan i la iepure, folosirea sa la femeile gravide sau la cele cu 366 indicaii: Zentel este un antihelmintic cu spectru larg, folosit pentru tratarea parazitozelor cu unul sau mai muli dintre urmtorii parazii: oxiuri, limbrici, tenie, giardioza la

suspiciunea de sarcin este contraindicat. Pentru femeile aflate la vrsta procreerii (15-40 de ani), Zentel trebuie administrat n primele 7 zile de la debutul menstruaiilor normale. - reacii adverse: S-au raportat cteva cazuri de disconfort gastro-intestinal i cefalee, fr a se stabili o legtur clar cu medicamentul. Informaii suplimentare: Eficacitatea Zentelului a fost evaluat la copii sub vrsta de 2 ani, gsindu-se c o singur doz de 200 mg este eficace n infeciile helmintice comune. n infeciile cu Hymenolepis nana, o doz de 400 mg administrat 3 zile consecutiv s-a dovedit eficace. n plus fa de proprietile vermicide, s-a demonstrat c albendazolul are la om i proprieti ovocide i larvicide. Levamisol (decaris) indicaii: Infestri cu: Ascaris lumbricoides, Necator americanus, Strongyloides contraindicaii: Alptare - principiul activ trece n laptele matern. Se va administra mod de administrare: Comprimatele de 150 mg sunt contraindicate copiilor stercoralis, Trichostrongylus colubriformis i Ankylostoma duodenale. cu pruden n sarcin i la copiii sub 3 ani. Aduli: 1 comprimat de 150 mg n doz unic. Copii: 2,5mg/kg corp, sub forma comprimatelor de 50 mg. Aceasta nseamn 25-50 mg (1/2-1 comprimat) copiilor avnd vrsta de 3-6 ani i 50-100 mg (1-2 comprimate) celor de 614 ani, n doz unic. Este preferabil ca administrarea medicamentului s se fac seara, la culcare. La nevoie, tratamentul se va repeta dup o pauz de 14 zile. efecte secundare: Grea, vom, cefalee, diaree. Dup tratament, pot aprea simptome SNC (uneori, encefalopatie). La doze mai mari ori n tratamente repetate, se pot instala: leucopenie, agranulocitoz, eritem tegumentar, nefropatie. interaciuni medicamentoase: Se va evita administrarea concomitent cu: precauii: Se va evita consumul de buturi alcoolice n timpul tratamentului i nc mebendazol (toxicitate crescut); substane lipofile (toxicitate crescut). 24 ore dup terminarea lui. Timp de 3-4 sptmni de la administrarea medicamentului (perioada se va stabili individual), se vor evita conducerea vehiculelor sau efectuarea unor munci periculoase, comportnd iminen de accident. Tiabendazol (mintezol) este un antihelmintic eficace n tratamentul diverselor infecii cu nematode la om. Mintezol asigur un tratament sistemic mpotriva larvei migrans cutanat i larvei migrans visceral. De asemenea, este eficient ca tratament oral pentru Dracunculus 367

medinensis. Mintezol determin eliminarea spontan a viermilor din chisturile cutanate sau uureaz ndeprtarea lor manual. n unele cazuri viermele devitalizat nu este eliminat i se produce nchistarea cu liz. La unii pacieni medicamentul a fost util n tratamentul trichinelozei. indicaii: Mintezol este indicat ca tratament n: strongiloidoz, larva migrans cutanat (erupie serpiginoas), dracunculoz, larva migrans visceral. Mintezol este de asemenea indicat pentru ameliorarea simptomelor i febrei n trichineloz, n timpul fazei invazive a bolii. Cu toate c este indicat ca prim terapie, cnd apare enterobioza (oxiuriaza) asociat cu oricare dintre afeciunile enunate la indicaii, la cei mai muli dintre pacieni nu este necesar o terapie adiional. Mintezol ar trebui folosit n uncinarioz (Necator americanus i Ancylostoma duodenalis), trichiuriaz i ascaridiaz numai atunci cnd o terapie mai specific nu este disponibil sau nu poate fi folosit, sau cnd se dorete asocierea unui al doilea agent n continuarea terapiei. posologie i mod de administrare: Mintezol este disponibil ca suspensie coninnd 0,5 g tiabendazol la 5 ml i ca tablete care se mestec, coninnd 0,5 g tiabendazol. Dac este posibil, Mintezol trebuie administrat n timpul meselor. Tabletele de Mintezol trebuie mestecate nainte de nghiire. Nu sunt necesare restricii alimentare, medicaie complementar sau clisme evacuatorii. Schema uzual de administrare pentru toate parazitozele este de dou doze pe zi. Mrimea dozei este determinat de greutatea pacientului. Doza este independent de afeciunea tratat i se calculeaz n modul urmtor: Pacienii care cntresc mai puin de 60 kg-25 mg/kg corp/doz; pacienii care cntresc 60 kg i peste - 1,5 g/doz. Doza maxim zilnic de Mintezol pentru adulii cntrind peste 60 kg este de 3 g. La anumii pacieni dou doze zilnice pot conduce la o inciden crescut a efectelor adverse. n aceste cazuri, n prima zi se administreaz 25 mg/kg corp dup masa principal i se repet aceeai doz dup 24 de ore tot dup masa principal. Regimul de tratament pentru fiecare indicaie: Regim terapeutic: Strongiloidoz: 2 doze pe zi timp de 2 zile succesiv; poate fi folosit ca schem alternativ o singur doz de 50 mg/kg corp dar, n acest caz, ne putem atepta la o inciden crescut a reaciilor adverse. Larva migrans cutanat (erupie serpiginoas): 2 doze pe zi timp de 2 zile succesiv; dac la 2 zile dup terminarea tratamentului sunt nc prezente leziuni active se recomand repetarea schemei terapeutice. 368

Dracunculoz: 1 sau 2 viermi vizibili: 25 mg/kg corp de dou ori ntr-o singur zi; 3 sau mai muli viermi: pn la 100 mg/kg corp n dou doze egal divizate ntr-o singur zi; 10 sau mai muli viermi: o a doua doz de 50 mg/kg corp la 8 zile dup tratamentul iniial dac se consider necesar. Larva migrans visceral: 2 doze pe zi timp de 7 zile succesiv; datele despre siguran i eficacitate pentru tratamentul de 7 zile sunt limitate. Trichineloz: 2 doze pe zi timp de 2-4 zile succesiv, n funcie de rspunsul pacientului; doza optim pentru tratamentul trichinelozei nu a fost stabilit. Alte indicaii: viermi cilindrici intestinali (incluznd ascaridiaza, uncinarioza i trichiuriaza) 2 doze pe zi timp de 2 zile consecutiv; o singur doz de 50 mg/kg corp poate fi folosit ca schem alternativ, dar este de ateptat o inciden crescut a reaciilor adverse. contraindicaii: Hipersensibilitate la oricare dintre componentele acestui medicament. precauii: Dac apar reacii de hipersensibilitate, medicamentul trebuie ntrerupt imediat i nu se va mai relua administrarea. Tratamentul cu tiabendazol a fost nsoit uneori de eritem multiform. n cazurile severe (sindrom Stevens-Johnson) s-au produs i reacii fatale. Pentru c pot aprea destul de frecvent reacii adverse asupra sistemului nervos central, trebuie evitate activitile care solicit meninerea ateniei. Ideal ar fi s se institue terapia de susinere naintea nceperii tratamentului medicamentos antihelmintic n cazul pacienilor anemici, deshidratai sau malnutrii. Pacienii cu afeciuni hepatice sau renale trebuie urmrii atent. Mintezol nu trebuie folosit n scop profilactic ci numai n scop curativ la pacienii la care au fost diagnosticate infestri cu specii sensibile. Sarcin i alptare: Sigurana folosirii acestui medicament la gravide i la mame care alpteaz nu a fost stabilit. interaciuni cu alte medicamente: Tiabendazolul poate intra n competiie cu alte medicamente, cum ar fi teofilina, pentru locusurile de metabolizare din ficat, producnd creterea nivelului seric al unor asemenea produi pn la niveluri potenial toxice. De aceea, cnd se preconizeaz administrarea concomitent de tiabendazol i derivai xantinici este necesar monitorizarea nivelurilor sanguine sau reducerea dozelor pentru aceti compui. Un astfel de tratament concomitent trebuie administrat sub atent supraveghere medical.

369

reacii adverse: Reaciile adverse cele mai des ntlnite sunt: anorexia, greaa,

vrsturile i ameeala. Mai puin frecvent au aprut: diaree, jen epigastric, prurit, oboseal, toropeal, confuzie i cefalee. Reacii adverse care au aprut rar sunt: tinitus, hiperiritabilitate, amoreal, senzaii anormale la nivelul ochilor, nceoarea vederii, xantopsie, hipotensiune, colaps, enurezis, creteri tranzitorii ale floculrii cefalinei i ale GOT, icter, colestaz intrahepatic i afectarea parenchimului hepatic, hiperglicemie, leucopenie tranzitorie, erupie perianal, miros neplcut al urinei, cristalurie, hematurie, apariia de ascarizi vii n cavitatea bucal sau nas, convulsii, tulburri psihice, uscciunea mucoaselor (bucal, conjunctival etc.). Reaciile de hipersensibilitate includ: febr, eritem facial, frisoane, hiperemie conjunctival, angioedem, reacie anafilactic, erupii cutanate, eritem multiform (incluznd sindromul Stevens-Johnson) i limfadenopatii. Teste de laborator: Rareori, la pacienii tratai cu Mintezol a aprut o cretere tranzitorie a floculrii cefalinei i a GOT.

17. Antiviroticele
Virusurile sunt parazii intracelulari a cror replicare depinde n primul rnd de ADN-ul, ARN-ul i procesele de sintez proteic ale celulei gazd. n consecin, multe chimioterapice care inhib replicarea viral influeneaz negativ i unele funcii ale celulei gazd, avnd astfel riscuri toxice majore. n prezent, una dintre cele mai active arii de investigaii farmacologice este cutarea chimioterapicelor care inhib specific funcionalitatea virusurilor. Afectarea specific a virusurilor este posibil numai dac se acionez asupra unor procese proprii acestora: - legarea de membrana celular i ptrunderea n interiorul celulei gazd; - comanda sintezei proteice specifice de ctre genomul propriu; - asamblarea (maturarea) particuleleo virotice cu eliberarea lor din celul. Majoritatea chimiotearpicelor antivirotice acioneaz prin inhibarea sintezei specifice a proteinelor i acizilor nucleici i mai puine asupra celorlalte procese metabolice proprii virusurilor.

370

1. Antiviroticele active fa de virusul gripal i virusul sinciial respirator

Amantadina (viregyt) este un antiparkinsonian dopaminergic; antivirotic eficace fata de virusul Influenzae A si virusul varicelo-zosterian. indicatii: Boala si sindrom Parkinson (postencefalitic, dupa intoxicatia cu oxid de carbon, asociat aterosclerozei); pentru profilaxia si tratamentul precoce al gripei cu virus A (indeosebi la persoanele cu risc crescut) si al infectiei cu virus varicelo-zosterian. mod de administrare: In Parkinson: doza initiala este de 100 mg (1 caps.) pe zi timp de 4-7 zile, urmata de o doza de intretinere de 200 mg (2 caps.) pe zi administrata dupa masa; doza zilnica, maxima este de 300 mg (3 caps.) pe zi. Aceasta posologie trebuie scazuta la o doza minima eficace dupa obtinerea imbunatatirii simptomatologiei. In infectia cu herpes zoster virus se va administra in doza de 100 mg de 2 ori pe zi timp de 2 saptamani. efecte secundare: Uneori stare de excitatie, insomnie, ameteli, ataxie, confuzie, chiar fenomene psihotice, greata, constipatie, retentie de urina, livedo reticularis si edeme periferice, insuficienta cardiaca, hipotensiune ortostatica. contraindicatii: Alergie la amantadina; prudenta la epileptici, la bolnavii cu insuficienta cardiaca sau cu edeme in antecedente, la hipotensivi, in insuficienta renala (doze mici), la hepatici, la cei cu eruptii eczematoide recurente, la psihotici; prudenta sau se evita in timpul sarcinii, nu se administreaza in perioada de alaptare si la copiii mici; atentie in folosirea ambulatorie la soferi si in alte meserii care impun atentie. Se vor evita bauturile alcoolice; prudenta in asocierea cu excitante centrale, simpatomimetice (fenomene de excitatie) si parasimpatolitice (efecte nedorite de tip atropinic frecvente). Ribavirina este un analog al unui nucleozid purinic care inhib replicarea virusului sinciial respirator, a virusurilor gripale A i B, a virusului herpetic. Inhib replicarea virusurilor ADN i ARN prin mpiedicarea sintezei GTP i a enzimelor virotice GTP- dependente. Nu dezvolt rezisten. Este utilizat n aerosoli, exclusiv n infeciile respiratorii severe cu virus sinciial respirator ale sugarului, deoarece este un medicament greu de mnuit, cu riscuri toxice mari.

2.

Antiviroticele active fa de virusurile herpetic, varicelo-zosterian i

citomegalic

371

Aciclovirul (cevinolon) este un antiviral cu o activitate puternic inhibitorie in vitro mpotriva virusului Herpes-simplex de tip I i II. Acioneaz ca inhibitor al ADN-polimerazei virale prin inhibarea creterii virusului fr s afecteze funcionarea fiziologic normal a celulei umane. Forma activ a medicamentului este cea de aciclovir-trifosfat. n cazul administrrii per os a unei doze uzuale de Cevinolon, aproximativ 20% din medicament este absorbit la nivel intestinal. Timpul de njumtire al medicamentului la pacienii cu funcie renal normal este de 3 ore, iar la pacienii care prezint anurie este n jur de 24 ore. indicaii: Afeciunile pielii i ale mucoaselor cauzate de Herpes-simplex virusuri contraindicaii: Hipersensibilitate cunoscut la acest medicament. reacii adverse: Pot apare n cursul tratementului creteri temporare ale acidului precauii: La pacienii cu funcie renal alterat (clearance-ul creatininei sub 10 (inclusiv pentru pacienii imunodepresai); tratamentul infeciilor cu Herpes zoster, varicel.

uric, creatininei i a unor enzime hepatice. ml/min.) este recomandat o doz de 200 mg, la fiecare 12 ore. n multe studii efectuate in vivo i in vitro, efectul mutagen al aciclovirului nu a fost demonstrat. interaciuni medicamentoase: Probenecidul crete timpul de njumtire al aciclovirului. Medicamente cu efecte la nivel renal pot interfera farmacocinetica aciclovirului. n general, n urma experimentelor clinice nu s-au evideniat interaciuni medicamentoase importante ntre aciclovir i alte medicamente. mod de administrare: n infecii cu Herpes zoster: Aduli: 800 mg, de 5 ori pe zi (la 4 ore) timp de 7 zile. Tratamentul se ntrerupe n cursul nopii. La pacienii cu imunosupresie sau la cei cu absorbie intestinal sczut este preferabil administrarea i.v. Tratamentul trebuie nceput ct mai precoce. n cazul reapariiei infeciilor, tratamentul trebuie repetat. Copii: imunosupresai cu vrsta de peste 2 ani se recomand aceleai doze ca i la aduli; imunosupresai cu vrsta sub 2 ani, doza este jumtate din cea pentru aduli. Pacienii cu funcie renal grav alterat: 800 mg de 2 ori/zi (la 12 ore). Pacienii cu funcie renal moderat alterat: 800 mg de 3-4 ori/zi (la 6-8 ore). n infecii cu Herpes-simplex: Aduli: 200 mg aciclovir de 5 ori pe zi (la 4 ore) timp de 5 zile. Tratamentul se ntrerupe n cursul nopii. La pacienii imunosupresai, precum i la cei cu absorbie intestinal sczut, doza poate fi crescut cu 400 mg/zi. Tratamentul trebuie nceput ct mai precoce. n cazul reapariiei infeciilor, tratamentul trebuie repetat. Supresia infeciei cu Herpes-simplex: Pacieni imunosupresai: 200 mg, aciclovir de 4 ori pe zi (la 6 ore) sau 400 mg aciclovir de 2 ori pe zi 372

(la 12 ore). Tratamentul trebuie oprit gradual n 6-12 luni pentru a observa eventualele schimbri n evoluia infeciei. Prevenirea infeciei cu Herpes-simplex: pacieni imunosupresai: 200 mg, aciclovir de 4 ori pe zi (la 6 ore). La persoanele cu imunosupresii puternice precum i n cazurile de absorbie intestinal redus, doza trebuie dublat sau trebuie trecut la tratamentul i.v. Valaciclovirul (valtrex) este indicat pentru tratamentul herpesului zoster (vezicule). Valtrex accelereaz dispariia durerii: reduce durata episodului i proporia pacienilor cu durere asociat herpesului, care include att neuralgia acut, ct i cea post-herpetic. - mod de administrare: Dozajul la aduli: Pentru tratamentul herpesului zoster se recomand 1000 mg Valtrex de trei ori pe zi, timp de 7 zile. Dozajul la copii: Nu exist date disponibile. Dozajul la persoane n vrst: Modificarea dozajului nu este necesar dect dac funcia renal este semnificativ afectat (vezi "Dozajul n afectarea renal"). Hidratarea adecvat trebuie meninut. Dozajul n afeciuni renale: Doza de Valtrex trebuie modificat la pacienii cu afectare semnificativ a funciei renale. La pacienii hemodializai cu un clearance al creatininei mai mic dect 15 ml/min, doza de Valtrex recomandat se va administra numai dup ce hemodializa a fost efectuat. Dozajul n afeciuni hepatice: Modificarea dozei nu este necesar la pacienii cu ciroz uoar sau moderat (funcia de sintez hepatic meninut). Datele farmacocinetice la pacienii cu ciroz hepatic avansat (funcia de sintez hepatic afectat i dovezi de unt porto-sistemic) nu indic necesitatea ajustrii dozelor, cu toate c experiena clinic este limitat. Dozajul la grupe speciale de pacieni: Nu se recomand un dozaj specific. Monitorizare: Nu este necesar monitorizare. Instruciuni pentru utilizare: Nu exist instruciuni speciale. contraindicaii: Valtrex este contraindicat la pacienii cu hipersensibilitate la precauii: Utilizarea la pacienii n vrst: Modificarea dozei nu este necesar la valaciclovir, Aciclovir sau orice alt component al tabletei. pacienii n vrst numai dac funcia renal este serios afectat. Hidratarea adecvat trebuie meninut. Utilizarea n afeciuni renale: Doza de Valtrex trebuie modificat la pacienii cu afectare semnificativ a funciei renale (vezi dozajul n afeciuni renale). Mutagenicitate: Rezultatul testelor de mutagenicitate in vitro i in vivo indic faptul c valaciclovir nu pare s prezinte un risc genetic pentru oameni. Carcinogenicitate: Valaciclovir nu este carcinogenetic n testele biologice efectuate pe oareci i obolani. Teratogenicitate: Valaciclovir nu este 373

teratogenic la oareci i iepuri. Administrarea subcutanat de valaciclovir n studii internaionale omologate nu a produs efecte teratogenice la oareci i iepuri. n studii adiionale la oareci, anormaliti fetale au fost observate la doze subcutanate ce determinau nivele plasmatice de 100 mcg/ml i toxicitate matern. Fertilitate: Valaciclovir nu afecteaz fertilitatea la oarecii masculi sau femele care au primit tratament oral. Graviditate: Nu exist date despre folosirea Valtrex n sarcin. Valtrex se va administra n sarcin doar dac potenialul beneficiu pentru mam este mai mare dect posibilul risc pentru ft. n studii prospective nu s-a observat o cretere a incidenei defectelor de natere la aproximativ 300 femei expuse la Aciclovir pe cale sistemic (majoritatea dozelor orale erau de 800 pn la 1000 mg pe zi) n cursul primului trimestru de sarcin, n comparaie cu incidena la nivelul populaiei generale. Defectele raportate au artat c nu exist o etiologie comun. Dup administrarea de Valtrex 3000 mg zilnic, suprafaa acoperit de Aciclovir sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp (AUC) este de aproximativ 4 sau 5 ori mai mare dect cea rezultat n urma administrrii de Aciclovir oral 800-1000 mg pe zi. Sarcin i alptare: Nu exist date disponibile despre excreia Valaciclovir n laptele matern. Se recomand precauie dac Valtrex este administrat la femeia gravid. Aciclovir a fost detectat n laptele matern n concentraii de 0,6-4,1 ori comparativ cu concentraia plasmatic. Se estimeaz c n urma administrrii a 200 mg Zovirax de 5 ori pe zi, concentraia plasmatic stabil maxim este 3,1 mMol (0,7 mcg/ml). Aceasta poate potenial supune ftul la o concentraie de 1 mg/zi. Cu toate acestea Zovirax este utilizat pentru tratamentul herpesului simplex neonatal la doza intravenoas de 30 mg/kg corp/zi. interaciuni medicamentoase: Nu au fost identificate interaciuni clinice semnificative. Cimetidina i probenecidul cresc concentraia plasmatic de Aciclovir n raport cu timpul, prin reducerea eliminrii renale, cu toate c o ajustare de doz nu este necesar, datorit indexului terapeutic mare al Aciclovirului. Alte medicamente, care afecteaz fiziologia renal, pot afecta nivelele plasmatice de Aciclovir. reacii adverse: Valtrex a fost bine tolerat n timpul studiilor clinice cnd a fost utilizat pentru tratamentul herpesului zoster. Cele mai obinuite reacii adverse au fost durerea de cap de intensitate medie i greaa, dar acestea au fost raportate ntr-o proporie similar la pacienii tratai cu valaciclovir, Aciclovir i placebo. Au fost raportate insuficien renal, anemie hemolitic microangiopatic i trombocitopenie (uneori n combinaie) la pacienii sever imunocompromii care au primit doze mari (8 g pe zi) de valaciclovir pentru 374

perioade lungi de timp n cursul studiilor clinice. Aceste constatri au fost observate i la pacienii netratai cu valaciclovir dar care prezentau aceleai condiii concurente. Supradozare: Semne i simptome: n prezent nu exist date disponibile despre supradozarea cu Valtrex. Doze pn la 2000 mg administrate de 4 ori pe zi pentru perioade lungi de timp ( >12 luni) au fost bine tolerate n cadrul studiilor clinice de pacienii cu alt diagnostic dect herpes zoster. O doz unic intravenoas (pn la 80 mg/kg corp) n urma administrrii neadecvate a 15 g Valtrex nu a avut efecte adverse. Msuri: n cazul apariiei de simptome n urma supradozajului cu Valtrex, scderea concentraiei sanguine se poate face prin hemodializ. Idoxuridina (dendrid) Virusul Herpes simplex utilizeaz timidina n sinteza acidului dezoxiribonucleic (ADN), un metabolit necesar pentru reproducere. ldoxuridina este identic n privina structurii chimice cu timidina, exceptnd faptul c gruparea 5-metil este nlocuit de iodin. Cnd idoxuridina este nlocuit de timidina n structura ADN, celula devine incapabil s utilizeze ADN-ul i reproducerea nceteaz. - indicaii: n tratamentul keratitei cauzate de virusul Herpes simplex. - contraindicaii: Hipersensibilitate fa de oricare din componentele acestui produs. Sarcin i alptare: ldoxuridina trebuie administrat cu precauie n timpul sarcinii sau la femeile n perioada de fertilitate. S-a constatat c idoxuridina traverseaz bariera placentar i produce malformaii fetale la iepuri, atunci cnd este instilat ocular la femelele gravide, n doze similare cu cele utilizate clinic. S-a constatat c idoxuridina produce malformaii fetale i la obolan dup administrarea intraperitoneal i oral, precum i la oarece dup administrare subcutanat. Nu se va alpta n timpul tratamentului cu idoxuridin, ntruct medicamentul i metaboliii pot fi excretai n laptele uman. Potenial mutagenic: S-a constatat c idoxuridina produce aberaii cromozomiale la oareci i este mutagenic pentru celulele de mamifer n cultur (ex: limfoblaste umane adipoide i celule limfomatoase de oarece), Drosophila melanogaster i ntr-un sistem de analiz utiliznd celule de mamifer. Potenial oncogenic: Studiile efectuate asupra idoxuridinei sunt inadecvate pentru evaluarea potenialului carcinogenetic. Acest produs citotoxic trebuie privit ca avnd potenial oncogenic. Poate inhiba sinteza sau funcia ADN i este ncorporat n ADN-ul celulelor de mamifer, ca i n genomul ADN-ului viral. S-a constatat c idoxuridina induce producerea de virusuri tumorale ARN (particule tip C) din celule de oarece virus-negative. Gradul activitii 375

oncogenice a oncornavirusurilor induse de idoxuridin nu a fost suficient studiat. Totui, cteva oncornavirusuri activate de idoxuridin au cauzat transformarea celular in vitro i inducerea de neoplasme specifice (leucemii limfatice i carcinoame) dup inocularea la oareci singenici. precauii: Numai pentru uz local. A nu se depi frecvena sau durata administrrii recomandate. ldoxuridina nu este eficace n inflamaiile corneene secundare keratitei cu Herpes simplex n care virusul nu este prezent. Cteva specii de Herpes simplex par s fie rezistente la aciunea idoxuridinei. reacii adverse: Au fost raportate cazuri de iritaie ocular incluznd punctarea corneei, senzaii de arsur i nceoarea vederii. Dup administrarea prelungit de idoxuridin, au fost raportate cazuri de iritaie ocular, manifestate prin conjunctivit folicular, blefarit cu edem punctiform, hiperemie conjunctival bulbar i ptarea epiteliului comean. n oricare din aceste cazuri se impune ntreruperea administrrii medicamentului. mod de administrare: Se instileaz o pictur n ochiul afectat, n fiecare or. n herpesul acut, tratamentul continu cu instilri la fiecare dou ore, apoi de patru ori pe zi, pn la ntrerupere (tratamentul va fi urmat timp de cel puin apte zile).

3. Antiviroticele active pe virusul imunodeficienei umane

Dup mecanismul de aciune, antiviroticele active n infecia HIV se mpart n: - analogi nucleozidici inhibitori ai reverstranscriptazei; - compui non-nucleozidici inhibitori ai reverstranscriptazei; - inhibitori ai proteazei virotice. Zidovudina se transform, prin fosforilare, ntru-un compus cu afinitate mare pentru reverstranscriptaz, enzim care caracterizeaz retrovirusurile. De asemenea, se ncorporeaz n ADN-ul virotic, mpiedicnd creterea acestuia prin adugarea de nucleotide. Zidovudina este antiviroticul de prim alegere la bolnavii cu HIV, care prezint un numr mic de limfocite. Acesta provoac ameliorri trectoare ale infeciilor oportuniste i reduce mortalitatea n primul an de tratament. Toxicitatea yidovudinei este mare, putnd provoca, relativ frecvent, anemie, leucopenie, mai rar trombocitopenie.

376

10. Medicaia n infecia cu HIV

n condiiile n care eforturile pentru prepararea vaccinului anti-HIV sunt nc departe de a da roade n ciuda faptului c cel puin cu dou tipuri de vaccin a fost declanat prima faz de testare clinic (n Frana i SUA), terapia etiologic mpotriva HIV, a agenilor infecioi oportuniti (virusuri, bacterii, parazii i fungi), a tumorilor precum i cea de restaurare a funciei imunologicc (prin substituire i/sau stimulare modulare a rspunsului imun) rumn obiectivele principale n ameliorarea conditei clinice a celor infectai cu HIV. Cu privire la stadiul actual n terapia infeciei cu HIV, caracteristic este modul de exprimare din subtitlul unui articol aprut la 23 noiembrie 1987 sub semntura lui Ron Dagani n revista Chemical & Engineering News (numr special dedicat sindromului de imunodeficien uman ctigat SIDA/AIDS) au fost studiate zeci de medicamente poteniale pentru tratamentul SIDA/AIDS, dar nu este clar cnd unul dintre ele se va altura zidovudinei (AZT) n farmaciile din Statele Unite . innd seama de faptul c SIDA/AIDS este ,,o boal cu cap de hidr" n tratament se recurge la mai mulLe tipuri de medicamente: - Medicamente care inhib replicarea HIV (terapie etiologic). - Medicamente care restabilesc funcia sistemului imun. - Medicamente cu care se trateaz infeciile oportuniste (virale, bacteriene, parazitare, fungice). - Terapia antitumoral (tratamentul tumorilor secundare). - Tratament nutriional i de recuperare.

1. Medicamente care inhib replicarea HIV

n infecia cu HIV terapia etiologic se sprijin pe faptul c replicarea viral este deopotriv implicat n patogenie i n progresia infeciei. n aceste condiii inta terapiei antivirale vizeaz secvenele ciclului de replicare (fig. 1).

377

Aa cum se poate sesiza din fig. 1 primul grup de medicamente intervine asupra penetrrii i decapsulrii virusului (pierderea anvelopei); al doilea grup de medicamente intervine asupra reverstranscriptazei, al treilea grup acioneaz asupra transcripiei i translaiei virale; al patrulea asupra asamblrii i eliberrii particulei virale.

Fig. 1 Ciclu de replicare HIV i locurile probabile de aciune ale drogurilor n tabelul 1 sunt prezentate detalii cu privire la secvenele replicrii care pot fi ,,inte" pentru intervenia terapeutic antiviral. Pn n prezent numai unele dintre secvenele replicrii virale au putut fi abordate prin compui medicamentoi care s mpiedice replicarea. Din primul grup de substane, cele care ar mpiedica pierderea anvelopei virale ntr-o secven anterioar aciunii reverstranscriptazei, face parte Amantadina care i-a probat activitatea de a bloca pierderea anvelopei virale asupra virusului gripal A. Compuilor din al doilca grup care intervin ca inhibitori ai reverstranscriptazei li s-a acordat cea mai maro atenie (Suraminul, HPA-23, Fosfonoformatul, Amidotimidina) i pentru faptul c activitatea reverstranscriplazei este esenial pentru replicarea viral.

378

Tabelul 1 Secvene ale replicrii HIV care pot fi inte pentru intervenia terapiei Secvena Alaarea pe celula int (viral) Penetrarea n celula int i dezvelirea"AKN-pierderea anvelopei. Intervenia posibil Anticorpi antivirali sau antireceptori celulari Medicamente similar cu antagonitii infecia cu calmodulinei pentru virusul Epstein-Barr sau care acioneaz

Amantadine pentru virusul gripal A Transcripia ARN n ADN de ctre Inhibitori ai reverstranscriplazei reverstranscriptaz. Degranularea ARN prin aciunea ARN-azei (codificat de gena viral pol) Integrarea ADN n genomul gazdei Inhibitori ai ARN-azei II Ageni care inhib secvena de integrare codificat de gena pol (nu au Transcripia ADN n ARN fost nc descoperii) Inhibitori specifici pentru secven Translaia ARN Realizarea i componentelor virale Eliberarea particulei virale la retrovirusuri aceast nu s-au

descoperit nc Inhibitori ai tat III sau art/trs asamblarea Inhibitori ai miristilaiei, glicosilaiei sau modificatori ai proteazei. Interferoni, antigenele virale anticorpi fa de

Analogii de guanozin, cei care fac parte din grupul al treilea de substane, acioneaz asupra translaiei i transcripiei virale i a formrii de proteine virale.

379

n grupul al patrulea sunt incluse medicamenle, care acioneaz asupra secvenelor, ce se dezvolt posttranscripional prin aminoacizi analogi ai cisteinei i valinei respectiv D i L penicilinamine. Alfa interferonul acioneaz asupra eliminrii virusului. Asocierea unor medicamente antivirale, care acioneaz asupra reverstranscriptazei pot aciona dup aceast secven blocnd producerea de virus sau protejnd celulele neinfectate mpotriva infectiei cu HIV. Dup multe ncercri, n care au fost utilizate numeroase medicamente antivirale, ce acioneaz asupra reverstranscriptazei (Suramin, HPA-23, Fosfonoformatul) sau asupra transcripiei i translaiei virale (Ribavirina) ori asupra eliminrii virusului (alfa-interferonul), sa ajuns la concluzia c ,,replicarea viral se intrerupe numai pe perioada administrrii medicamentului". Din aceast concluzie decurge o a doua care are implicaii majore n asociaie cu prima: ,,efectele adverse ntr-un tratament ndelungat nedefinit n acest caz determin ntreruperea tratamentului". n final se impune o a treia concluzie: necesitatea obinerii unor compui medicamentoi antivirali cu toxicitate redus i aplicarea unei terapii etiologice cu asocieri de medicamente antivirale (HIV) care s poteneze efectul antiviral dar s nu amplifice efectele adverse singulare. innd seama de faptul c reverstranscriptaza dezvolt o funcie viral unic, esenial pentru replicare, aceasta a devenit obiectivul principal pentru terapia antiviral n infecia cu HIV ntre medicamentele antivirale cu aciune asupra reverstranscriptazei (grupul doi), analogii dideoxinucleozizi (AZT) ntrunesc n momentul de fa cele mai multe aprecieri pozitive din partea celor care au experien n acest domeniu. O particularitate farmacologic a analogilor dideoxinucleotizilor este aceea c pot fi metabolizai n celulele mamiferelor (difereniat pe specii de mamifere i pe celule - organe) pentru a deveni inhibitori ai replicrii HIV. Din studiile efectuate cu 3'-Azido-3'deoxythymidine (AZT) analog al timidinei au reieit efectele sale favorabile asupra infeciei cu HIV inclusiv usupra tulburrilor nervoase. Efectele favorabile privesc: a) manifestrile clinice: ctigul n greutate, dispariia unor infecii fungice ale unghiilor i a altor manifestri clinice; b) tulburrile imunologice (n special la acei bolnavi care au primit doze mari de AZT): creterea numrului limfocitelor T helper/inducer, pozitivarea intradermoreaciilor i chiar ameliorarea efectului citotoxic al celulelor T. 380

Aceste efecte favorabile au fost obinute ntr-un experiment clinic cu o durat de 6 splmni, cu regimuri (doze) de AZT difereniat, la 19 bolnavi ce sufereau de SIDA/AIDS sau ARC (AIDS Related Complex). Medicamenlul a fost administrat la intervale de 4 ore intravenos (5 mg/kgcorp) timp de dou sptmni i oral patru sptmni n doz dubl fa de admmistrarea i.v. (10 mg/kgcorp) obinndu-se niveluri terapeutice, AZT a fost bine absorbit din intestin i a traversat bariera hematoencefalic. Efectele adverse n acest studiu nu au determinat ntreruperea tratamentuluj, dar n alte lucrri se subliniaz efecte toxice, n special, depresie medular. Tratamentul cu AZT a fost aplicat fie oral, fie asociat i.v. i oral obtinndu-se rezultate clinice bune, cu ameliorri evidente, pe durata tratamentului, n afar de bolnavul cu paraplegie; au fost de asemenea obinute ameliorri ale testelor imunologice. La reducerea dozei dup tratament ndelungat (peste 5 luni), starea clinic s-a deteriorat iar la dou sptmni dup intreruperea tratamentului a intervenit decesul. n concluzie, 3'-Azido-3'deoxythymidine (AZT), un analog al timidinei, utilizat ca agent terapeutic n infecia cu HIV determin, n doze de 5 mg/kgcorp i.v. i 10 mg/kgcorp oral la fiecare 4 ore, modificri clinice inclusiv neurologice i, de asemenea, modificri ale imunitii, leziunilor i funciilor nervoase. Aceste modificri se menin numai pe durata tratamentului i la dozele sus-menionate. n cursnl terapiei apar i efecte adverse dintre care cel mai important este dopresia medular. Un alt compus analog dideoxinucleozid esle 2',3'-dideoxicitidine (DDC) care este de zece ori mai potent dect AZT i se activeaz n celulele T uznd de diferite ci de fosforilare. Acest medicament antiviral a fost administrat i.v. timp de dou sptmni i apoi oral patru sau mai mnlte sptmni, n 5 dozaje diferite, la 20 bolnavi cu SIDA/AIDS sau ARC. Medicamentul este bine absorbit din intestin i traverseaz bariera hematoencefalic. Aceste date confirm efectul DDC mpotriva HIV in vivo, i atrage atenia asupra efectelor adverse, care sunt diferite de cele ale AZT. Medicamentul a fost administrat n doze de 0,030,09 mg/kg corp la 4 ore. Asocierea AZT n doze de 200 mg la fiecare 4 ore la dozele de DDC a putut prelungi durata tratamentului i efectele favorabile clinice i imunologice pn la 28 sptmni. Este necesar s subliniem c nc la sfritul anului 1987 o publicaie din SUA preciza c FDA (Food and Drug Administration), organismul responsabil cu aprobarea utilizrii 381

medicamentelor n practica clinic nu aprobase pentru terapia etiologic n infecia cu HIV dect AZT, dei asa cum se poate observa din tabelul 2 mai exist i alte medicamente n experimentare clinic dar din diferite motive (efecte limitate, efecte adverse importante) nu au fost admise pentru practica clinic. Un alt medicament cu aciune mpotriva HIV, D-penicilamina a fost experimentat putndu-se face o apreciere asupra efectelor sale terapeutice. Din punct de vedere chimic D-penicilamina (DPA) este un agent chelator, care a fost utilizat pentru tratamentul afeciunilor inflamatorii, inclusiv reumatismul, n doze de 2 g/zi. D-penicilamina s-a artat inhibitoare pentru HIV in vitro cu toate c nu se tie exact locul n care acionenz, dar se pare c dup revers-transcriptaz, D-penicilamina un analog structural al cisteinei, are mare afinitate n a forma legturi stabile interdisulfide cu reziduurile de cistein ale proteinelor, afectndu-le sever activitatea funcional prin inducerea schimbrilor n structura lor. Forma chimic L-penicilamin are aciune similar dar i unele particularitti farmacologice. Cu toate efectele favorabile, pe care le produc cele dou medicamente, care mpiedic replicarea viral i induc modificri clinice i imunologice, efecte limitate ns la perioada aplicrii terapiei (eel puin pentru AZT) i reaciile adverse observate fac ca, dei la sfritul anului trecut numrul bolnavilor tratai cu AZT era de 16 000, concluziile finale s solicite prelungirea studiilor. n acelai timp ali ageni terapeutici antivirali (vezi tabelul 2) sunt n curs de experimentare dintre care unii ntr-un stadiu mai avansat: AL 721 (o mixtur lipidic de gliceride neutre, lecitin i phosphatidiletanolcoline n proporie de 7:2:1), Ribavirina i Foscarnet. Tabelul 2 Ageni virali n experimentarea clinic Nr . crt . 1. AL 721 Reduce RT (reverstranscriptaza HIV), modific funciile imune i simptomele clinice; nu d reacii adverse 382 Denumirea medicamentului Observaii

2. 3. 4.

Carrisyn DDG Doxorubicin hydrocloride (adriamicin) Foscarnet

Are efecte antivirale i imunomodulante. Este studiat n combinaie cu zidovudina (AZT) Antibiotic citotoxic, agent anticanceros; inhib infectivitatea HIV i replicarea in vitro. Se gsete n faza a doua de testri clinice n terapia SK Inhib RT (revers-transcriptaza HIV), inhib selectiv ADN polimeraza viral, d nuraeroasc reacii adverse Este studiat mpreun cu zidovudina (AZT) Inhib replicarea HIV in vitro prin inhibare. RT ( reverstranscriptaza), reduce RT la bolnavi dar nu induce modificri imunologice i clinice. Produce trombocitopenie, are timp de njumtire scurt (2 ore dup administrarea i.v.) i nu trece bariera hemato-encefalic Induce supresia replicrii HIV in vitro; betainterferonul recombinat are efect limitat, asupra

5.

6. 7.

Ganciclovir HPA 23

8. beta 9.

Interferon

sarcomului Kaposi asociat SIDA/AIDS Penicilamina Dozele mari inhib replicarea HIV la bolnavii cu pre-SIDA/AIDS cu o persisten de 24 Spt. dup ncetarea terapiei. Se continu sludiile n vederea determinrii dozei optime. Blocheaz infecia HIV in vitro. Rezullatelc clinice sunt controversate; faza I de cercetri clinice se desfoar n continuare. Efectele asupra HIV controversate Inhib replicarea HIV in vitro i trece bariera hemato-encefalic Blocheaz replicarea viral Hiv, pe durata tratamentului se mbuntete slarea clinic, bolnavul ctig n greutatesi are i mai puine de infecii oportuniste. Produce depresie medular la bolnavi ducnd la scdcrea numrului eritrocitelor i limfocitelor. Studiile clinice sunt n

10.

Peptida T

11. 12. 13.

Ribavirina Rifabutin Zidovudin (singurul medicament aprobat FDA tratamentul

pentru muli

383

bolnavilor cu curs. SIDA/AIDS i ARC SUA) n

Exist i medicamente cu aciune antiviral (HIV), care se gsesc n etapa studiilor preclinice (tabelul 3); trei dintre aceste medicamente (CS87, D4C, DDA) au structuri i acioneaz similar AZT-ului i DDC iar dou acioneaz difereniat [AME asupra celulei int iar Castanospermina asupra glicosilrii virusului]. Tabelul 3 Medicamente care acioneaz mpotriva HIV n studii preclinice Denumirea medicamentului Categoria de ageni asupra crora este activ Antibiotic antifungic, solubil n ap,mai puin toxic dect Amfotericina B cu proprieti virale. AME interfer cu 1. AME infectivitatea viral prin legarea inversibil cu din colesterolul membrana celular i alterarea major a funciei i

permeabilitii celulei int. Interfer cu glicosilarea virionului HIV, alternnd i 2. Castanospermina glicoproteinele din anvelop i prevenind intrarea HIV n celula int. Diminu fuziunea celular inhibnd astfel transmisia virusului de la celul la celul. Inhib replicarea HIV in vitro. Este de 50 ori mai puin 3. CS 87 4. 5. D4C DDA activ dect zidovudina(asemntoare ca structur chimic) dar i de 23 ori mai puin toxic pe mduv. Inhib RT (reverstranscriptaza HIV) de o manier similar zidovudinei Este studiat pentru activitate anti-HlV. Este puin patent dar i mai puin toxic dect DDC. mai

Actualmente, posibilitile terapeutice antiretrovirale se schematizeaz astfel: Trratamente etiologice: Posibiliti terapeutice antiretrovirale 384

Inhibitori nucleozidici de reverstranscriptaz (NRTI) - AZT (ZDV, Zidovudina, Retrovir); - ddC (Zalcitabina, HIVID); - ddl (Didanosina, VIDEX); - 3TC (Lamivudina, EPIVIR); - d4T (Stavudina, ZERIT). Inhibitori ne-nucleozidici de reverstranscriptaz - Nevirapin (VIRAMUNE); - Delavurdin (RESCRIPTOR); - Lovirid. Inhibitori de proteaz - Saquinavir (INVIRASE); - Ritonavir (NORVIR); - Indinavir (CRIXIVAN); - Helfinavir (VIRACEPT); VX478 (VERTEX). Blocani ai atarii virusului de receptorii celulei gazd - molecule CD4 recombinate, solubile; - complexe hibride CD4 - IgG; - molecule de polizaharide - sulfat (exemplu: dextran sulfat); - peptide scurte (peptidul T); - anticorpi antivirali; - substane polianionice (suramin, acid glicirizinic, polimer de acid sulfonic). Principii de tratament antiretroviral - Tratamentul trebuie nceput nainte ca imunodeficiena s devin manifest; - este necesar o colaborare medic - pacient pentru stabilirea unui tratament individualizat ct mai eficace, inndu-se cont de stadiul infeciei i de stabilirea sensibilitii/rezistenei virusului, cu care este infectat fiecare persoan; nainte de nceperea tratamentului, este bine s se cunoasc de ctre ambele pri dac medicamentele i analizele necesare pentru monitorizare vor fi disponibile pe toat perioada preconizat; - se profileaz scheme de tratament combinate, cu dou sau mai multe preparate. 385

Cele mai frecvente asocieri medicamentoase pentru adolesceni i aduli sunt: - Zivoduvin + Lamivudina. - Stavudina + Lamivudina. - Stavudina + Didanozin + un inhibitor de proteaz. - Zidovudina + Zalcitabina. - Zidovudina + Didanozin. Nici unul dintre inhibitorii de proteaz nu este pn n prezent recomandat pentru tratamentul copiilor sub 2 ani: Efectele tratamentului antiretroviral, se manifest ncepnd cu 2-4 sptmni de la iniierea schemei terapeutice sau de la reluarea seriei. n vederea asigurrii unui rezultat optim al terapiei antiretrovirale se recomand: - Asigurarea calitii schemei terapeutice; -Frecvena corect a seriilor - Interpretarea corect; - Luarea n considerare a unor factori care pot influena rspunsul terapeutic. Impedimentele tratamentului antiretroviral - Folosirea pe scar larg a inhibitorilor reverstranscriptazei virale, s-a soldat cu apariia unor mutante genotipice rezistente, ceea ce impune decelarea acestora prin tehnici adecvate de biologie molecular: - actualele combinaii terapeutice nu garanteaz vindecarea, ele avnd i reacii adverse; - testele pentru stabilirea sensibilitii/rezistenei virusului cu care este infectat fiecare persoan, medicamentele, testele pentru monitorizarea tratamentului, sunt scumpe.

2. Medicamente care restabilesc funcia sistemului imun

Terapia de restaurare a rspunsului imun constituie un obiectiv esenial innd seama de implicaiile infeciei cu HIV asupra rspunsului imun, ndeosebi a imunitii celulare dar i a celei umorale. Efectele favorabile determinate de terapia antiviral asupra imunitii sunt extrem de limitate att ca efect ct i ca durat. n tabelul 4 sunt nscrii imunomodulatorii n experimentare clinic

386

n SUA; diversitatea acestor substane n majoritate stimulante ale imunitii i experiena limitat face ca opiniile s se reduc la cei care le-au experimentat, destul de puin numeroi (tabelul 4). n literatura de specialitate au aprut dou studii n care sunt subliniate efectele pozitive ale Ampligenului asupra HIV i a tulburrilor imunitii induse de HIV ca i efectul sinergic i reducerea dozei necesare de azidothymidin (AZT) n tratamentul infeciei cu HIV. Un alt preparat care pare a fi promitor n practica clinic este granulocyte macrophage-colony stimulating factor, GM CSF, un hormon uman glicoprotein, care are att proprietatea de a ntri rspunsul imun ca i cea antiviral (anti-HIV). n prima experimentare clinic a GM-CSF recombinat s-a observat creterea leucocitelor circulante pe perioada administrrii i scderea la ncetarea tratamentului; este de reinut c GM-CSF nu stimuleaz limfocitele T4, dar stimularea leucocitelor poate fi util n combaterea infeciilor oportuniste. Asocierea GM-CSF cu zidovudina (AZT) a dus la evidenierea unui efect sinergic. Alfainterferonul recombinat a fost de asemenea utilizat cu succes n terapia sarcomului Kaposi dar se pare c eficienaacestui tratament se limiteaz la stadiile iniiale de sarcom Kaposi n care limfocitele T4 se pstreaz nc n numr de peste 400/mm3; la bolnavii cu sarcom Kaposi care au rspuns la terapia cu alfa-interferon s-a observat i un efect antiviral (HIV) atestat prin cultura virusului din snge. n asociere cu zidovudina, alfa-interferonul s-a dovedit a fi un puternic inhibitor al HIV. Tabelul 4 Imunomodulatori n experimentare clinic (3) Denumirea medicamentului Ampligen de Aciunea in organism Anti-HIV induce producia interferon, killer un celulele augmenteaz Imunoglobuin Antiinterferon Observaii Modific funciile imuno i aplic la

activeaz semnele clinice. Se mecanism SIDA/AIDS Este n faza

naturale, bolnavi care nc nu au dezvoltat

antiviral celular Se leag cu acid-labil

de

alfa-interferon care are niveluri experimentare clinic

387

n exces n sngele bolnavilor infectai cu HIV (ARC i SIDA/AIDS), GM-CSF restaureaz Crete numrul leucocitelor ncetarea tratamentului

funcia imun normal Regleaz dezvoltarea i funcia celulelor imun inclusiv a granulocitelor i la

sistemului dup 14 zile de administrare i.v.;

Imreg-1

macrofagelor numrul leucocitelor scade. Stimuleaz producia de n ARC i SIDA/AIDS interleukin 2 interferon i ali modific funcia imun i unele reglatori biologici i modific semne clinice i scade rata de capacitatea funcional a progres a bolii. Nu are efecte toxice. Se va ncheia n curnd faza a 3-a a studiului n ARC i SIDA/ AIDS. chelator Produce modificri clinice la crete nivelul limfocitelor T4 dar nu modific semnificativ alte celulelor T helper

Imuthiol

Agent i maturarea

metal

induce diferenierea celulelor T bolnavii cu ARC i SIDA/ AIDS,

Alfa-1 interferon

funcii imune. Efect anti-HIV ndeosebi Produce rcducerea parial la persoanele pozitive pentru sau total a tumo-rilor din SK anticorpi anti-HIV n studiile clinice nu s-a efectul presupus, se studiaz eficiena n asociaie cu la asimptomatice Mijloc de stimulare a proliferrii limfocitelor T restaurarea funciei imune

Interleukin- 2

i probat

Isoprinosine

zidovudina (AZT) Efect imunomodulant i n studii dublu-orb antiviral in vitro produs persist creterea luni dup

bolnavii cu ARC, Isoprinosina a numrului ncetarea celulelor NK i celulelor T4 care tratamentului 388

Tumor interferonul

necrosis

Nu se cunoale precis SK.

TNF singur a fost aplicat n n combinaie cu alfainterferonul, se experimen-teaz faza I clinic n ARC

factor (TNF) i gama- mecanismul

O metod de a combate SIDA/AIDS este de a administra medicamente capabile s induc producerea de alfa-interferon propriu n organism. Ampligenul (ARN sintetic) i Imreg1, o peptid derivat din leucocitele umane, sunt dou medicamente, care realizeaz stimularea de alfa-interferon propriu i pe lng aceasta ambele declaneaz i alte rspunsuri biologice imune n organism. S-a ncercat terapia asociat a zidovudinei (AZT) cu transplantul de mduv; metoda este limitat de necesitatea de a avea un geamn identic neinfectat care s serveasc ca donator (3).

3. Medicamente pentru terapia infeciilor oportuniste

Terapia infeciilor oportuniste este deosebit de important ntruct infeciile oportuniste sunt n majoritatea cazurilor de SIDA/AIDS cauza direct de deces. Acest tratament trebuie difereniat i adaptat, n funcie de etiologie (bacterian, fungic, viral, parazitar). Tratamentul este precoce, agresiv i prelungit. n tabelul 5 este prezentat sintetic stadiul terapiei actuale n infeciile oportuniste, unele date recente vor fi expuse n continuare. Pneumonia cu Pneumocystis carinii o dezvolt 60-80% dintre bolnavii cu SIDA/AIDS constituit i n majoritate supravieuiesc primului episod dar mai mult de jumtate decedeaz n cursul anului urmtor; se utilizeaz dou modicamente: Cotrimoxazolul (trimetroprim asociat cu sulfametoxazol) i Pentamidina, amndou eficiente dar cu efecte adverse n 50% din cazuri chiar la administrarea parenteral, ceea ce limiteaz efectele favorabile. Administrarea Pentamidinei n aerosoli a dus la rezultate foarte bune i a ndeprtat practic reaciile adverse. Administrarea i.v. a unui medicament anticanceros n experimentare Trimetrexate asociat cu acid folic (ntruct Trimetrexate blocheaz acidul folic) s-a dovedit eficient n terapia pneumoniei produs de Pneumocystis carinii la 370 bolnavi. Tabelul 5 389

Tratamentul infeciilor oportuniste Microorganismul 1. Parazii: Pneumocystis carinii Toxoplasma gondi Infeciile cele mai curent determinate Pneumonie Cerebral Pneumopatie Cryptosporidium Isospora belli Anquille (Strongyloides stercoralis) : Febr-adenopatie Diaree cronic Diaree Diaree SNC Tratamentul

Cotrimoxazol (Lomidine) Sulfadiazin

sau

Pentamidin

Pyrimethamin mai rar Cotrimoxazol; Sulfadoxin + Pirimetamin Nu Mai exist tratament eficace puin eficace Spiramicin

(Rovamicin) Nu exist tratament eficace Tiabendazol (Mintezol)

Bacterii: Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium avium intracellu-larae Salmonella typhi Virusuri Citomegalovirus Herpes simplex Virusul EpsteinBarr Papovavirus

Tuberculoz pulmo-nar ganglionar sau diseminat. Tuberculoz

Antituberculoase clasice Nu exist tratament eficient Ampicilin, Cloramfenicol

non pulmo-nar ganglionar sau diseminat Diaree Febr Retinit Encefalit Pneumonie interstiial Enterocolit Ulceraii mucoase Enterocolit Febr Adenopatii Encefalit 390 cutano-

Nu exist tratament; n experimentare Foscarnet Acyclovir (Zovirax) Nu exist tratament Nu exist tratament DIIPG

Ciuperci: Cryptococcus neoformmans Candida albicans

Pneumopatie Meningoencefalit Septicemie

Itraconazol, Amfotericin (Fungizone) (Nizoral)

B 5

Infecii bucale Esofagit fluorocytozin (Ancotil) Ketoconazole

Spre deosebire de pneumonia cu P. carinii este de notat c terapia curent pentru multe infecii bacteriene care amenin viaa bolnavilor cu SIDA/ AIDS, de exemplu cele provocate de Mycobacterium avium, este inadecvat intruct aceast bacterie care provoac infecii de tip tuberculos este rezistent la medicaia antituberculoas uzual. Un alt parazit oportunist cumplit este Cryptosporidium care produce o diaree apoas incontrolabil la bolnavii cu SIDA/AIDS care sfresc prin a muri datorit malnutritiei i deshidratrii. Aceste infecii evolueaz n maniera citat datorit faptului c sistemul imun este depresat, incapabil s acioneze asupra acestor ageni infecioi.

4. Terapia antitumoral (tratamentul tumorilor secundare)

Acest tratament comport o grij deosebit, schemele sale depinznd de natura tumorii, de gradul de agresivitate, stadiul i statusul imun. Se impune pruden la aplicarea chimioterapiei i a radioterapiei, pentru a evitaaccentuarea imunodepresiei profunde cumulate (prin factori imunosupresivi prezeni n orice form de malignitate i prin depresia HIV - indus a imunitii). Tumorile care se asociaz cu SIDA/AIDS: sarcomul Kaposi i limfomul malign necesit o apreciere terapeutic n contextul bolii de baz. La muli bolnavi sarcomul Kaposi nu produce decesul i prognosticul este grevat de imunodeficien. n mod exceptional boala se mamfest masiv la nivelul plmnilor sau abdominal, determinnd hemoragii importante. Nodulii Kaposi izolai pot fi tratai prin iradiere, repetat dac este necesar. Edemul n general ca i edemul feei i leziunile din cavitatea bucal pot fi de asemenea, tratate prin iradiere ca i leziunile sngernde de la palat, penis, membrele inferioare. Chimioterapia intralezional cu Vinblastin este dureroas i nu d rezultate mai bune dect iradierea. SK care progreseaz rapid poate fi tratat cu imunoterapie i chimioterapie. Se asociaz 391

interferonul alfa n doze mari cu Etoposide (UP-16) sau Vinblastin, obinndu-se rspuns favorabil n 30-80%, dar remisiunile sunt incomplete i de scurt durat. Tratamentul limfomului este dificil, chimioterapia produce remisia unipasager, iradierea adncete imunodeficiena iar infeciile oportuniste grbesc sfritul. Metodologia terapeutic care-i face loc este asocierea constant a medicaiei etiologice anti-HIV sau anti-germeni oportuniti cu medicaie imunomodulant i de restaurare a imunitii.

5. Tratamentul nutriional i de recuperare

Nutriia trebuie s fie hipercaloric, hipolipidic, lipsit de lactaze. Etapele i indicaiile asistenei nutritive ale pacientului HIV-pozitiv: - diet oral corect - cnd pierderea n greutate este moderat i sub 10%; - tratament medicamentos - pentru stimularea apetitului i tratarea anorexiei; - nutriia enteral - cnd pierderea n greutate este peste 10% sau albulinemia este sub 3 g/dl; - nutriia parenteral - cnd exist tulburri digestive severe, cnd nutriia enteral este imposibil i ineficace. Terapia de recuperare const n fiziokinetoterapie. nainte de a ncheia capitolul ,,tratament", menionm, cu titlu informativ, o posibil cale terapeutic de viitor, prin introducerea n organism, a unui virus HIV standard ,,defectiv", competitiv cu virusul natural n ,,ocuparea" limfocitului.

392

11. Histamina i antihistaminicele

Histamina este o amin biogen care rezult prin decarboxilarea histidinei, reacie catabolizat de histidin-decarboxilaz. Majoritar, histamina este format n mastocite i n leucocitele bazofile, unde se gsete depozitat n formaiuni granulare, mpreun cu heparina, condroitin sulfai i ATP, iar cantiti mici se formeaz n mucoasa gastrica, unii neuroni i n esuturile care se dezvolta repede. Eliberarea din granule se face pe 2 ci: 1. Imunologica - pe suprafaa mastocitelor se leag Ig E sau Ig G, avnd drept
+

efect

eliberarea de histamina cu consum de energie i Ca2 . Refacerea depozitelor se face dup cteva zile sau sptmni. 2. Prin mecanism de feed-back negativ, prin receptorii H2 ce se gsesc pe mastocitele din piele i bazofilele din snge. Din punct de vedere farmacologic, este importanta eliberarea chimica (morfina i tubocurarina) i mecanica de histamina. Orice agresiune chimica sau mecanica duce la eliberarea de histamina.

393

Principalele cai de metabolizare constau n

N-metilare, urmata de dezaminarea

oxidativa sub influenta MAO, cu formare de acid imidazol acetic, sau sub influenta DAO, cu formare de acid imidazol acetic, care este n parte ribozoconjugat. n cursul administrrii orale, histamina este practic n ntregime inactivata de flora intestinala, cu formare de N-acetilhistamina. - mecanisme de aciune Mecanismul de aciune este reprezentat de acionarea specifica pe receptorii situai pe membranele celulare. Receptorii histaminici sunt de 3 tipuri; - H1 - localizat la nivelul musculaturii netede endoteliale, n creier (pe membrana postsinaptic). Sunt cuplai cu o proteina G legata de fosfolipaza C acioneaz prin creterea ITP i DAG. Un agonist parial selectiv este Fluorofenil histamina. - H2 - se gsesc n mucoasa gastrica, miocard, mastocite (mecanism de feed-back), creier (postsinaptic). Acest receptor este cuplat pozitiv cu adenilat cilaza (creste AMPc). Ca agonist parial selectiv: Dimaprid. - H3 - se gsesc n creier (presinaptic), plex mienteric. Sunt cuplai cu proteinele Gi scad concentraia de AMPc. - efectele histaminei 1. Pe aparatul cardiovascular: - hipotensiune explicata printr-o vasodilataie directa mediata H1 (cel mai important) i H2 la nivelul arteriolelor i sfincterelor precapilare - tahicardie reflexa i tahicardie prin aciune directa mediata H2 pe miocard. - cefalee pulsatila, senzaie de cldur, nroirea tegumentelor, prin efecte vasodilatatoare prin secreie de EDRF. - creste permeabilitatea vasculara edem. 2. Pe aparatul digestiv: - stimuleaz puternic secreia gastrica de HCl, pepsina i factor intrinsec (H1). - contracie a musculaturii gastrointestinale - la doze mari se produce diaree (H1). - stimuleaz secreia intestinala i cea a colonului.

394

3. Pe aparatul respirator: bronhoconstricie - efect slab la omul sntos i efect marcat la astmatici. 4. La nivelul terminaiilor nervoase: introdus intradermic provoac durere, prurit i dezvolt rapid o reacie vascular caracteristic, asemntoare papulei urticariene, numita tripla reacie: la nivelul injectrii apare o pat roie circular care este rapid nlocuit de o papul, nconjurat de o areol roie, neregulat. 5. Pe musculatura neted a aparatului genitourinar efectele sunt nesemnificative, dar unele femei gravide cu reacii anafilactice au avortat. 6. La doze mari este stimulata secreia MSR. Reacii adverse: - hipotensiune cu caracter ortostatic - cefalee - cldur, nroirea pielii. Histamina nu se administreaza ca medicament ! n terapeutic se folosesc antihistaminicele.

1. Antihistaminicele H1 (Antagonitii H1 selectivi)

Din punct de vedere al cronologiei descoperii lor avem: 1. Antihistaminice de generaia I - dau sedare 2. Antihistaminice de generaia II - nu dau sedare pentru ca nu strbat bariera hematoencefalic. Antihistaminicele se absorb rapid i n proporie mare din intestin, i se distribuie larg n organism. Sunt metbolizate intensiv n ficat, majoritatea avnd efect relativ scurt: 4-6 ore. Medizina acioneaz 24 de ore, fiind antihistaminic cu aciune lunga. Antihistaminicele sunt amine ce prezint metabolii activi. Antihistaminicele au 2 categorii de aciuni: 1. Aciune care apare prin blocarea H1 - aciune antagonist complet reversibil. Au efect slab pe H3, iar efectul pe H2 este aproape neglijabil. Antihistaminicele H1 au efect antialergic.

395

2. Aciuni care apar prin alte mecanisme - pentru ca are structura asemntoare cu substanele care acioneaz pe receptorii colinergici, serotoninergici, urmtoarele efecte: - sedare de intensitate variabila n funcie de produs (la copii pot sa apar fenomene de excitaie). - antiemetic - daca sunt administrate n profilaxia rului de micare - efect anticolinergic - prin blocarea receptorilor muscarinici. Aceste medicamente pot avea efecte favorabile i n unele rinite nonalergiceprin efecte parasimpatolitice. - efect antiparkinsonian - prin efect anticolinergic. - antagoniti pe ortostatica. - pot bloca receptorii serotoninergici fr manifestri clinice importante. - aciune anestezica de tip local: Difenilhidramina i Prometazina blocheaz receptorii din canalele de Na . 1. Antihistaminice din generaia I: a. Dimenhidrina - are efect sedativ puternic; se folosete pentru profilaxia rului de micare. b. Pirilamina - are efect sedativ moderat, ajutnd la instalarea somnului (nu induce somnul). c. Ciclizina i Meclizina - antihistaminice H1 cu efect sedativ slab, cu durata lunga de aciune, folosita i pentru profilaxia rului de micare. d. Clorfeniramina - este un sedativ slab, fiind un antialergic puternic; mai este folosit n asociaii medicamentoase n tratamentul rcelii. e. Prometazina - este fenotiazina cu efect sedativ destul de puternic. Efectul antihistaminic se instaleaz lent i este durabil - circa 12 ore. Are efect antiemetic eficace. Are oarecare aciune anticolinergic i antiserotoninergic; este anestezic local i analgetic. Se administreaz oral sub forma de clorhidrat, maleat sau teoclat de Prometazina, n doze de 25 mg seara la culcare. n urgente se dau 50 mg i.m. sau n perfuzie i.v. Este folosit i ca medicaie preanestezic sau ca sedativ i pentru combaterea insomniei, 25-50 mg seara. f. Ciproheptadina - are cea mai marcat aciune antiserotoninergic.
+ 1 1

adrenergici. Au

adrenergici - Fenotiazine - produc hipotensiune arteriala

396

2. Antihistaminice din generaia II: a. Astenizolul (Hismanal) - are structura piperidinic i efect de lunga durata; se administreaz o data /zi i nu are efecte sedative sau anticolinergice. b. Terfenadina - are structura piperidinic i efect de lung durat ce se instaleaz rapid. c. Loratadina (Claritine) - are structura piperidinica i efect de lunga durata. d. Cetirizina este un compus cu structura piperazinic i are aceleai caracteristici ca cele de mai sus. - indicaii: 1. Reacii alergice - sunt de prim alegere pentru profilaxia i tratamentul reaciilor alergice slabe i moderate: n rinite alergice; n astm bronic nu se administreaz antihistaminice H1 pentru c au efect foarte slab. n reaciile alergice au efecte: sedativ, efecte de tip atropinic (retenie de urin), hipotensiune ortostatic, aritmii. 2. Dermatite atopice - are efect sedativ i antipruriginos. Nu se poate stabili care antihistaminic H1 este mai bun; de aceea se testeaz. n terapiile de lung durat, efectul poate s scad. 3. Ru de micare - pentru profilaxie, n special Dimenhidrina i Prometazina (cele de generaia I de obicei). Sunt indicate n afeciuni vestibulare (sindrom Meniere), grea matinal la gravide (nu toate antihistaminicele se pot da la gravide: piperazinele sunt contraindicate). Tratamentul gutei Guta este o afeciune metabolic familial caracterizat prin episoade recente de artrit acut produs prin depozitarea uratului monosodic n articulaii i cartilaje. De asemenea, pot s apar calculi de acid uric n rinichi. Guta este asociat cu creterea concentraiei de acid uric n plasm. Tratamentul are ca scopuri: ndeprtarea atacului acut de gut. prevenirea recurenelor atacurilor i litiazei urice. Patogenie: Crete concentraia de acid uric n lichidul sinovial, acidul uric cristalizeaz, iar cristalele sunt fagocitate de celulele sinovialei; aceste celule elibereaz prostaglandine,

397

enzime lizozomale, IL1, etc. Aceste substane acioneaz ca factori chemotactici pentru PMN, producndu-se astfel amplificarea procesului inflamator n articulaii. Cele mai eficiente medicamente, ca tratament cronic, de prevenire a recurenelor, sunt cele care inhib activitatea leucocitelor. Tratamentul se prescrie numai la bolnavii cu gut i/sau cu litiaz uric. Deci, dac pacientul are hiperuricemie fr manifestri clinice, nu se d tratament. Colchicina este un alcaloid care se absoarbe foarte uor i are un efect spectacular pentru pacient: atenueaz durerea i inflamaia de la nivelul articulaiilor n 12-24 de ore i le nltur n 2-3 zile. Nu are alte efecte metabolice i nu modific metabolismul acidului uric. Mecanism de aciune: se leag de tubulin (o protein intracelular) i inhib polimerizarea sa n microtubuli leucocitele nu mai pot migra la locul inflamaiei i nu se realizeaz fagocitoza cristalelor de acid uric. De asemenea, diminueaz producerea de acid lactic scade depunerea uratului (depunerea este favorizat de mediu acid). Indicaii: se administreaz n atacul acut de gut. Doza este de 0,5 mg, apoi cte 0,5 mg din 2 n 2 ore pn cnd dispare durerea sau apar reaciile adverse. Dac tratamentul este bine suportat se administreaz i tratament cronic. Reacii adverse: are un efect toxic mitotic, mpiedicnd formarea fusului de diviziune, prin legarea de proteina microtubular din structura sa. Astfel, se blocheaz mitoza n metafaz nucleii devin anormali, iar celulele pot muri toxicitatea ei este mare. Poate provoca: grea, vom, diaree, colici, gastroenterit acut. n administrarea cronic poate deprima hematopoieza, cu risc de agranulocitoz i anemie aplastic. Dac apare diaree, se nlocuiete Colchicina cu un antiinflamator nesteroidian. Se pot folosi toate, dar de obicei se folosete Indometacina: 50 mg la 6 ore; dup 3-4 prize apare rspuns favorabil se scade doza: 25 mg de 3-4 ori pe zi, timp de 4-5 zile. Nu sunt indicai salicilaii, pentru c aspirina la doze mici favorizeaz retenia de acid uric. Uricozurice Probenecid crete secreia urinar a acidului uric, ca urmare a inhibrii sistemului transportor implicat n reabsorbia tubular a acestuia. Are un efect destul de lung.

398

Reacii adverse: n doze mari inhib secreia tubular a penicilinelor, ducnd la creterea nivelului plasmatic al acestora. Poate da: erupii cutanate alergice, fenomene de iritaie gastrointestinal (se administreaz cu pruden n ulcer). Poate favoriza formare de calculi renali de acid uric; de aceea se administreaz lichide i se alcalinizeaz urina. Sulfinpirazona (Anturan) este un metabolit al Fenilbutazonei. Este, de asemenea, inhibitor al reabsorbiei tubulare la nivel renal. Efectul este comparabil cu Probenecidului i este antagonizat de salicilai Administrate n perioadele asimptomatice dintre accesele de gut i n artrita cronic tofic, scade valorile uricemiei ctre normal, mpiedic sau reduce frecvena acceselor i micoreaz complicaiile viscerale i osoase. Allopurinol - este un analog sintetic al hipoxantinei (precursor al acidului uric) care inhib etapele terminale ale biosintezei de acid uric pentru c inhib xantinoxidaza (transform hipoxantina n xantin i pe aceasta n acid uric). Se folosete pe perioad lung (civa ani sau toat viaa), la pacienii cu tofi gutoi sau care elimin cantiti crescute de acid uric. Reacii adverse: este n general bine suportat. Se recomand ca la nceputul tratamentului s se asocieze cu doze mici de Colchicin, pentru a preveni crizele gutoase. Poate da intoleran gastrointestinal, nevrit periferic i vasculit necrozant. Pe timpul tratamentului pacientul nu trebuie s consume baze purinice (carne).

Medicamente care influeneaz metabolismul oaselor Reglarea metabolismului Ca2+ i fosfailor: Parathormonul este hormonul principal crete concentraia de Ca i scade fosfatemia. La nivelul oaselor crete activitatea i numrul osteoclatilor. n rinichi crete reabsorbia de Ca i scade reabsorbia fosfailor. Vitamina D se formeaz n piele din 7 dehidro-colesterol sub aciunea razelor UV. Din punct de vedere farmacologic ne intereseaz vitamina D3. Efectele vitaminei D: crete absorbia intestinal de Ca i a fosfailor, scade excreia renal a cestora, stimuleaz procesului de resorbie osoas crete calcemia i fosfatemia.

399

Calcitonina scade calcemia i fosfatemia prin inhibarea resorbiei osoase i prin scderea reabsorbiei tubulare. Glucocorticoizii inhib transportul Ca prin peretele intestinal, crete excreia renal a Ca, crete resorbia osoas i blocheaz sinteza fibrelor de colagen la nivelul oaselor. Grupe de medicamente: Bifosfonai Etidronat Pamidronat Alendronat Bifosfonaii ntrzie formarea cristalelor de hidroxiapatit. Absoria de Ca din intestin este redus (maxim cu 10 %). Alimentele ingerate scad acest procent; de aceea se administreaz pe stomacul gol). Reacii adverse: reflux gastro-esofagian pacientul trebuie s stea n ortostatism circa 1 or. Se acumuleaz n oase unde rmne cteva luni (acesta este T). Indicaii: se administreaz n hipercalcemia asociat cu procesele maligne, osteoporoz, sindromul de calcificare ectopic, boala Paget. Plicamicina este un antibiotic citotoxic indicat n unele forme de hipercalcemie. Principala indicaie este boala Paget. Mecanism: se leag de ADN i inhib sinteza de ARN. Reacii adverse: are toxicitate mare. Diureticele diureticele tiazide (de ans Henle) scad excreia renal a Ca. Hipercalcemia Trebuie tratat pentru c se nsoete de o deprimare progresiv a SNC ce poate evolua spre com sau deces. Cauze: hiperparatiroidism, cancer nsoit sau nu de metastaze osoase, terapia cu diuretice tiazinice. Medicamente administrate: diuretice saline Bifosfonai: Pamidronat perfuzie i.v. cu 60-90 mg calcitonin nu are efecte puternice, dar este lipsit de reacii adverse.

400

nitrat de galiu (n USA) inhib resorbia osoas; se administreaz n perfuzii i.v. timp de 5 zile, 200 mg/ zi / m2. plicamicin de obicei se dau fosfai cea mai rapid cale: administrare de soluii perfuzabile: 1.5 g de fosfat elementar n perfuzie i.v. 6-8 ore. glucocorticoizii. Hipocalcemia Are urmtoarele manifestri: tetanie, parestezii, risc de laringospasm, convulsii. Cauze: hipoparatiroidism, deficit de vitamina D, insuficien renal. Medicamente administrate: a). se administreaz Ca i.v., i.m., intern: gluconat de Ca este preferat pentru perfuzii i administrare i.v. fiind mai puin iritant pentru vene. carbonat de Ca preferat pentru uz intern. b). vitamina D (calcitriol) efectul apare n 24-48 de ore. c). preparatele ce asociaz Ca i vitamina D se evit pentru c nu se pot doza exact. Hiperfosfatemia Apare ca o complicaie a insuficienei renale. Se poate rezolva n cadrul dializei. Medicamente administrate: -perfuzii cu glucoz i insulin -se utilizeaz controlul dietei -antiacide cu aluminiu - Al(OH)3, ce formeaz fosfat de aluminiu, care nu se absoarbe. Hipofosfatemia se administreaz oral fosfai. Osteoporoza: Este o pierdere anormal a densitii osoase cu predispoziie la fracturi. Este mai frecvent la femei n perioada menopauzei, dar poate s apar i dup administrarea de glucocorticoizi, n tireotoxicoz, hiperparatiroidism, alcoolici, astronaui. Medicamente administrate: Dup menopauz se dau ciclic estrogeni pe o perioad lung; pentru c exist riscul de cancer de miometru, se asociaz cu progesteron. Se mai recomand o diet bogat n Ca i vitamina D. 401

Este o afeciune osoas localizat, caracterizat printr-o resorbie osoas datorit activitii crescute a osteoclatilor, nsoit de o formare osoas secundar anormal. Cauza acestei boli este incert. Din punct de vedere paraclinic crete fosfataza alcalin n plasm i crete concentraia hidroxiprolinei n urin. Tratament: scderea durerii la nivel local, prevenirea fracturilor. Calcitonin subcutanat sau i.m. 50-100 UI o dat la 2 zile. Bifosfonai, dar dau ca reacie advers osteomalacie. Plicamicina.

402