Aldara.

Imiquimod Crema al 5%

Primer y nico estimulador tpico de la respuesta inmune con efecto antitumoral y antiviral. Un innovador mecanismo de accin que induce la respuesta inmune local, imitando la respuesta inmune ntural del paciente. Tratamiento no ablativo, no traumtico, que no deja secuelas ni cicatrices. Alto perfil de tolerancia. Manejo teraputico cmodo y sencillo. Aldara ya demostr su eficacia en el tratamiento de las verrugas producidas por el virus del papiloma humano y fue recientemente aprobado por la FDA para el tratamiento del cncer de piel. Presentaciones: ALDARA (Imiquimod) crema al 5% viene en sachets para una nica aplicacin conteniendo 250 mg de crema. Se encuentra disponible en envases por 6 y 12 sachets. Accin Teraputica: Inmunomodulador. Indicado para el tratamiento tpico de las verrugas genitales y perianales externas (Condyloma acuminata) en pacientes adultos. FARMACOLOGIA CLINICA: Farmacodinamia: Imiquimod no tiene actividad antiviral directa en cultivos celulares. Un estudio sobre el mecanismo de accin en 22 pacientes con verrugas genitales/perianales comparando Imiquimod y vehculo demostr que Imiquimod induce citoquinas, incluyendo el interfern alfa en el sitio de tratamiento. Adems, el ARNm L1 y ADN de HPV estn significativamente disminudos despus del tratamiento.De todos modos no se conoce la relevancia clnica de estos hallazgos. Farmacocintica: La absorcin percutnea de Imiquimod (C14) fue mnima en un estudio con 6 pacientes sanos tratados con una nica aplicacin tpica de crema Imiquimod (C14) (5 mg). No fue detectada radioactividad en el suero (lmite ms bajo de cuantificacin: 1 ng/ml) y < 0,9% de la dosis radiomarcada fue excretada en orina y heces despus de la aplicacin tpica.

ESTUDIOS CLINICOS: En un estudio realizado doble ciego, controlado con placebo, ALDARA crema 5% aplicada 3 veces por semana ha demostrado ser segura y efectiva para el tratamiento de verrugas genitales y perianales (Ver Tabla). En este estudio, el grupo tratado con ALDARA 5% obtuvo porcentajes de desaparicin de verrugas mayores que los del grupo placebo, siendo la diferencia estadsticamente significativa. El porcentaje de pacientes que alcanzaron la desaparicin completa de sus verrugas genitales o perianales fue 72% para mujeres y 33% para hombres. Pasadas algunas semanas ocurrieron cambios visibles en las verrugas y el tiempo promedio para alcanzar la desaparicin total fue de 10 semanas, sin embargo algunos pacientes requirieron 16 semanas de tratamiento. Algunos pacientes en los que persiste el tejido verrugoso despus del tratamiento con ALDARA pueden continuar teniendo desaparecimiento de sus verrugas. De los pacientes que obtuvieron desaparicin, 6% al 19% experimentaron recidiva de sus verrugas durante el perodo de seguimiento de 12 semanas. (a) Desaparicin total y reduccin >50%, todas las respuestas fueron estadsticamente significativas cuando fueron comparadas como control placebo. (b) Anlisis de Intencin de Tratar. (c) Pacientes con desaparicin total que tuvieron recidiva en rea inicial/blanco de verrugas durante el perodo de 12 semanas. Posologa: Se debe aplicar ALDARA crema 3 veces por semana, previo a las horas habituales de sueo,dejndola en la piel de 6 a 10 horas. Pasado el perodo de tratamiento se debe quitar la crema lavando el rea tratada con jabn neutro y agua. Un par de ejemplos de los programas de aplicacin 3 veces por semana son: aplicacin antes de acostarse Lunes, Mircoles y Viernes o Martes, Jueves y Sbado. Se debe continuar el tratamiento con ALDARA hasta que desaparezcan totalmente las verrugas genitales o perianales o por un mximo de 16 semanas. Son frecuentes las reacciones cutneas locales (eritema) en el lugar del tratamiento. Si la molestia del paciente o la severidad de la reaccin cutnea as lo requirieran, se puede descansar el rea varios das. Se puede continuar con el tratamiento una vez que haya cedido la reaccin. En el manejo de las reacciones cutneas se pueden utilizar curaciones no oclusivas tales como gasa de algodn o ropa de algodn. El mdico debera mostrar la tcnica para la administracin de la dosis apropiada para maximizar el efecto del tratamiento con ALDARA. Se recomienda lavar las manos antes y despus de aplicar la crema. ALDARA crema al 5% viene en paquetes para uso en una vez que contienen suficiente crema como para cubrir un rea de verruga de hasta 20 cm2; se debe evitar el uso de una cantidad excesiva del medicamento. Se debe instruir a los pacientes sobre la aplicacin de la crema ALDARA en las verrugas genitales y perianales. Se aplica una capa fina sobre la verruga y se frota hasta que la crema ya no se vea. No se debe ocluir el sitio de aplicacin. Efectos colaterales: Las reacciones adversas declaradas con mayor frecuencia en los ensayos clnicos controlados fueron las reacciones cutneas locales y del sitio de aplicacin, algunos pacientes tambin reportaron reacciones sistmicas. Generalmente fueron reacciones de intensidad leve a moderada, sin embargo, se han descrito reacciones severas con la aplicacin de tres veces por semana. Dichas reacciones fueron ms frecuentes y ms intensas con la aplicacin diaria que con la aplicacin tres veces por semana, 1,2% (4/427) de los pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a reacciones cutneas locales o del lugar de aplicacin. La siguiente tabla muestra la incidencia y gravedad de las

reacciones cutneas locales durante los ensayos clnicos controlados. * Incidencias descriptas independientemente de su casualidad con ALDARA. Tambin se describieron reacciones cutneas lejanas al sitio de aplicacin en pacientes varones y mujeres tratados tres veces por semana con Imiquimod crema al 5%. Las reacciones cutneas severas lejanas al sitio de aplicacin descritas para las mujeres fueron eritema (3%), ulceracin (2%) y edema (1%); para los varones fueron erosin (2%) y eritema. Edema, induracin y excoriacin/formacin de escamas (cada uno 1%). A continuacin se presenta una lista de las complicaciones que se estima estn posible o probablemente relacionadas con ALDARA, descritas en ms del 5% de los pacientes, tambin se incluyen la molestia, los sntomas tipo impregnacin viral y mialgia. Las complicaciones consideradas como posible o probablemente relacionadas con ALDARA y descritas en ms del 1 % de los pacientes incluyen trastornos del lugar de aplicacin: reaccin del lugar de la verruga (ardor, hipopigmentacin, irritacin, prurito, dolor, erupcin, dolor exquisito a la palpacin, molestia, parestesias, sensibilidad): reacciones de lugar lejano (ardor, sangrado, prurito, dolor, dolor a la palpacin, tia crural); a Nivel Sistmico: fatiga, fiebre, sntomas de impregnacin viral; Trastornos del Sistema Nervioso Central y Perfrico: cefalea; Trastornos al Tracto Gastrointestinal: diarrea; Trastornos del Aparato Locomotor: mialgia. SOBREDOSIS: Es poco probable que se produzca una sobredosis de ALDARA crema al 5% en humanos debido a que la absorcin percutnea es mnima. Los estudios en animales muestra una dosis letal drmica en conejos de ms de 1600 mg/m2. Una sobredosis tpica persistente de ALDARA crema al 5% podra provocar reacciones cutneas locales severas. La complicacin clnica ms grave que se ha descrito luego de mltiples dosis orales de Imiquimod de >200 mg fue la hipotensin, que se revirti con la administracin de fluidos intravenosos. Precauciones: Generales: Son frecuentes las reacciones cutneas locales, como eritema, erosin, excoriacin/formacin de escamas y edema. Si se produce una reaccin cutnea intolerable, se debe eliminar la crema lavando la zona con un jabn suave y agua. El tratamiento con crema ALDARA se puede reanudar una vez que disminuye la reaccin cutnea. No se cuenta con experiencia clnica en la terapia con ALDARA crema inmediatamente despus del tratamiento de las verrugas genitales y perianales externas con otros frmacos de aplicacin cutnea, por tanto, en esos casos no se recomienda emplear la crema hasta que la piel genital-perianal haya cicatrizado de cualquier tratamiento previo con drogas o quirrgico. ALDARA tiene el potencial de exacerbar los trastornos inflamatorios de la piel. Informacin a los pacientes: Los pacientes que usen ALDARA crema deben recibir las siguientes informaciones e instrucciones: el efecto de ALDARA crema 5 % en la transmisin de verrugas genitales/perianales es desconocido. ALDARA crema 5% puede debilitar los diafragmas vaginales y preservativos.Por lo tanto no se recomienda el uso simultneo. 1. Esta medicacin debe ser utilizada segn indicacin mdica. Es para uso externo solamente.Se debe evitar el contacto con los ojos. 2. El rea a ser tratada no debe ser vendada o cubierta de ninguna manera de forma oclusiva. 3. El contacto sexual (genital, anal, oral) debe ser evitado mientras la crema se encuentre en la piel. 4. Pasadas 6-10 horas de la aplicacin de ALDARA crema 5%, se recomienda el lavado del rea de tratamiento con jabn neutro y agua. 5. Es habitual que los pacientes experimenten reacciones locales en piel como eritema, erosin, excoriacin/descamacin y edema en el lugar de aplicacin

y reas circundantes. La mayora de las reacciones severas en la piel deben ser informadas de inmediato al mdico tratante. 6. Los hombres no circuncidados tratando verrugas debajo del prepucio deben retraer el prepucio y limpiar el rea diariamente. 7. Los pacientes deben saber que nuevas verrugas pueden desarrollarse durante la terapia, ya que ALDARA no es una cura. Carcinogenicidad, Mutagenicidad y Fertilidad: Imiquimod fue negativo en los ocho diferentes sistemas de ensayo incluyendo: Ames, linfoma de ratn, aberracin cromosmica-celular (SHE), citogentica de la mdula sea de hmster y rata y letal dominante en el ratn. La administracin oral diaria de Imiquimod a ratas, a dosis 8 veces superiores que la dosis humana en base a mg/m2 durante el apareamiento, gestacin, parto y lactancia, demostr no afectar la reproduccin. El Imiquimod aplicado tpicamente no fue carcinognico en ratones. Embarazo: No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. El Imiquimod no demostr ser teratognico en los estudios sobre tratogenicidad en ratas y conejos. En la rata se observ una reduccin del peso de la cra al nacer y un retardo en la osificacin a dosis altamente txicas para las madres (28 veces la dosis humana en base a mg/m2). No se observaron efectos adversos en estudios del desarrollo en cras de ratas tratadas con Imiquimod durante el embarazo (8 veces la dosis humana). Madres en perodo de lactancia: Se desconoce si el Imiquimod aplicado tpicamente se excreta o no con la leche materna. Uso peditrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia en los pacientes menores de 18 aos. Contraindicaciones: Ninguna conocida. ADVERTENCIAS: No se ha estudiado ALDARA crema para el tratamiento de las verrugas genitales internas, por lo cual no se debe usar para tratar verrugas uretrales, intravaginales, cervicales, rectales o intraanales. Frmula: ALDARA es la marca registrada de Imiquimod, un modificador de la respuesta inmunitaria. Cada sachet contiene 12,50 mg de Imiquimod al 5%. Tambin contiene los siguientes ingredientes inactivos: Acido Isosterico, Alcohol Benclico, Alcohol Cetlico, Alcohol Estearlico, Vaselina blanca, Polisorbato 60, Estearato de Sorbitn, Glicerol, Hidroxibenzoato de Metilo, Hidroxibenzoato de Propilo, Goma Xantano y Agua Purificada

ALDARATM Crema al 5% (Imiquimod) FORMA FARMACUTICA Y FORMULACIN: Cada sobre contiene:

Imiquimod

12.5 mg

Excipiente, c.b.p. INDICACIONES TERAPUTICAS: ALDARA Crema al 5% est indicada para el tratamiento tpico de las verrugas genitales y perianales externas (condilomas acuminados) en pacientes adultos.
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FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA: Farmacocintica: La absorcin percutnea de imiquimod (C14) fue mnima en un estudio con 6 pacientes sanos tratados con una nica aplicacin tpica de crema imiquimod (C14) (5 mg). No fue detectada radiactividad en el suero (lmite ms bajo de cuantificacin: 1 ng/ml) y 0.9% de la dosis radiomarcada fue excretada en orina y heces despus de la aplicacin tpica.
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Farmacodinamia: Imiquimod no tiene actividad antiviral directa en cultivos celulares. Un estudio sobre el mecanismo de accin en 22 pacientes con verrugas genitales/perianales comparando imiquimod y vehculo, demostr que imiquimod induce citoquinas incluyendo el interfern-a en el sitio de tratamiento.
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Adems, el ARNm L1 y ADN del virus del papiloma humano estn significativamente disminuidos despus del tratamiento. De todos modos, no se conoce la relevancia clnica de estos hallazgos.
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Estudios clnicos: En un estudio clnico doble ciego, controlado con placebo, ALDARA Crema al 5% aplicada 3 veces por semana ha demostrado ser segura y efectiva para el tratamiento de verrugas genitales y perianales (vase tabla abajo). En este estudio, el grupo tratado con ALDARA Crema al 5% obtuvo porcentajes de desaparicin de verrugas mayores que los del grupo placebo, siendo la diferencia estadsticamente significativa.
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El porcentaje de pacientes que alcanzaron la desaparicin completa de sus verrugas genitales o perianales, fue 72% para mujeres y 33% para hombres.
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Pasadas algunas semanas ocurrieron cambios visibles en las verrugas y el tiempo promedio para alcanzar la desaparicin total fue de 10 semanas; sin embargo, algunos pacientes requirieron 16 semanas de tratamiento. Algunos pacientes en los que persiste tejido verrucoso despus del tratamiento con ALDARA Crema al 5% pueden continuar teniendo desaparicin de sus verrugas. De los pacientes que obtuvieron desaparicin, 6% a 19% experimentaron recidiva de sus verrugas durante el periodo de seguimiento de doce semanas.

Resultados en pacientes tratados

Tratamiento Rgimen de aplicacin

Grupo

Estudio 1004 Pacientes con desaparicin completa de verrugas 72% (33/46) 20% (8/40) 33% (21/63) 5% (3/60)

Tasas de recidiva
b c

tratamiento

Mujeres

3 veces por semana 3 veces por semana

Imiquimod 5% Vehculo Imiquimod 5% Vehculo

Hombres

19% (5/27) 14% (1/7) 6% (1/18) 0% (0/3)

Reduccin parcial del rea de verrugas (> 50%) 85% (39/46)

b

38% (15/40) 70% (44/63) 22% (13/60)

Desaparicin total y reduccin > 50%, todas las respuestas fueron estadsticamente significativas cuando se compararon con control placebo.
a b

Anlisis de intencin de tratar.

Pacientes con desaparicin total que tuvieron recidiva en rea inicial/blanco de verrugas durante el periodo de 12 semanas.
c

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a los componentes de la frmula. PRECAUCIONES GENERALES: Son frecuentes las reacciones cutneas locales, como eritema, erosin, excoriacin/formacin de escamas y edema. Si se produce una reaccin cutnea intolerable, se debe eliminar la crema lavando la zona con un jabn suave y agua. El tratamiento con ALDARA Crema al 5% se puede reanudar una vez que disminuye la reaccin cutnea. No se cuenta con experiencia clnica en la terapia con ALDARA Crema al 5% inmediatamente despus del tratamiento de las verrugas perianales y genitales externas con otros frmacos de aplicacin cutnea, por tanto, en estos pacientes no se recomienda emplear la crema hasta que el tejido genital-p erianal haya cicatrizado de cualquier tratamiento previo con drogas o quirrgico. ALDARA Crema al 5% tiene el potencial de exacerbar los trastornos inflamatorios de la piel. Los pacientes que usen ALDARA Crema al 5% deben recibir la siguiente informacin e instrucciones: el efecto de ALDARA Crema al 5% en la transmisin de verrugas genitales/perianales es desconocido. ALDARA Crema al 5% puede debilitar los diafragmas vaginales y preservativos. Por lo tanto, no se recomienda el uso simultneo. Aplicacin tres veces por semana. Reaccin del lugar de la verruga evaluada por el investigador Leve/moderada Severa Mujeres Hombres Mujeres Hombres Imiquimod Vehculo Imiquimod Vehculo Imiquimod Vehculo Imiquimod Vehculo

Eritema Erosin Excoriacin/ formacin de escamas Edema Induracin Ulceracin Formacin de costras Vesculas

5% N = 14 61% 30%

N = 99 21% 8%

5% N = 156 54% 29%

N = 157 22% 6%

5% N = 1.14 4% 1%

N = 99 0% 0%

5% N = 156 4% 1%

N = 157 0% 0%

18% 17% 5% 5% 4% 3%

8% 5% 2% 1% 0% 0%

25% 12% 7% 4% 13% 2%

8% 1% 2% 1% 3% 0%

0% 1% 0% 3% 0% 0%

0% 0% 0% 0% 0% 0%

1% 0% 0% 0% 0% 0%

0% 0% 0% 0% 0% 0%

Este medicamento debe ser utilizado segn indicacin mdica. Es para uso externo solamente. Se debe evitar el contacto con los ojos. El rea a ser tratada no debe ser vendada o cubierta de ninguna manera de forma oclusiva. El contacto sexual (genital, anal, oral) debe ser evitado mientras la crema se encuentre en la piel. Pasadas 6-10 horas de la aplicacin de ALDARA Crema al 5%, se recomienda el lavado del rea de tratamiento con jabn neutro y agua. Es habitual que los pacientes experimenten reacciones locales en piel como eritema, erosin, excoriacin/descamacin y edema, en el lugar de aplicacin y reas circundantes. La mayora de las reacciones drmicas son suaves a moderadas. Pueden ocurrir reacciones severas en la piel y deben ser informadas de inmediato al mdico tratante. Los hombres no circuncidados tratando verrugas debajo del prepucio deben retraer el prepucio y limpiar el rea diariamente. Los pacientes deben saber que nuevas verrugas pueden desarrollarse durante la terapia, ya que ALDARA Crema al 5% no es una cura. Uso peditrico: No se han establecido la seguridad y la eficacia en los pacientes menores de 18 aos. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Embarazo: No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. El imiquimod no demostr ser teratognico en los estudios sobre teratogenicidad en ratas y conejos. En la rata se observ una reduccin de peso de la cra al nacer y un retardo en la

osificacin a dosis altamente txicas para las madres (28 veces la dosis humana en base a mg/m ).
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No se observaron efectos adversos en estudios del desarrollo en cras de ratas tratadas con imiquimod durante el embarazo (8 veces la dosis humana).
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Madres en periodo de lactancia: Se desconoce si el imiquimod aplicado tpicamente se excreta o no con la leche materna. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas declaradas con mayor frecuencia en los ensayos clnicos controlados fueron las reacciones cutneas locales y del sitio de aplicacin: algunos pacientes tambin reportaron reacciones sistmicas. Generalmente fueron reacciones de intensidad leve a moderada, sin embargo, se han descrito reacciones severas con la aplicacin tres veces por semana. Dichas reacciones fueron ms frecuentes y ms intensas con la aplicacin diaria, que con la aplicacin tres veces por semana. En total en los estudios clnicos de aplicacin tres veces por semana, 1.2% (4/327) de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a reacciones cutneas locales o del lugar de aplicacin. La tabla anterior muestra la incidencia y la gravedad de las reacciones cutneas locales durante los ensayos clnicos controlados. Tambin se describieron reacciones cutneas lejanas al sitio de aplicacin en pacientes varones y mujeres tratados tres veces por semana con imiquimod crema al 5%. Las reacciones cutneas severas lejanas al sitio de aplicacin descritas para las mujeres fueron eritema (3%), ulceracin (2%) y edema (1%); para los varones fueron erosin (2%), y eritema, edema, induracin y excoriacin/formacin de escamas (cada uno 1%). INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GNERO: No se han estudiado las interacciones con otros medicamentos, incluidos los frmacos inmunosupresivos. No obstante, dichas interacciones con frmacos sistmicos deben estar limitados por la absorcin percutnea mnima de ALDARA Crema al 5%. PRECAUCIONES EN RELACIN CON EFECTOS DE CARCINOGNESIS, MUTAGNESIS, TERATOGNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Imiquimod fue negativo en los ocho diferentes sistemas de ensayo, incluyendo: Ames, linfoma de ratn, aberracin cromosmica, clulas hmster chino, aberracin cromosmica de linfocitos humanos, transformacin celular (SHE), citogentica de la mdula sea de hmster y rata, y letal dominante en el ratn.
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La administracin oral diaria de imiquimod a ratas, a dosis hasta 8 veces superiores que la dosis humana con base en mg/m durante el apareamiento, gestacin, parto y lactancia, demostr no afectar la reproduccin. El imiquimod aplicado tpicamente no fue carcinognico en ratones.
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DOSIS Y VA DE ADMINISTRACIN: Se debe aplicar ALDARA Crema al 5% 3 veces por semana, previo a las horas habituales de sueo, dejndola en la piel de 6 a 10 horas. Pasado el periodo de tratamiento se debe quitar la crema lavando el rea tratada con jabn neutro y agua. Un par de ejemplos de los programas de aplicacin 3 veces por

semana son: aplicacin antes de acostarse, lunes, mircoles y viernes o martes, jueves y sbado. Se debe continuar el tratamiento con ALDARA Crema al 5% hasta que desaparezcan totalmente las verrugas genitales o perianales, o por un mximo de 16 semanas. Son frecuentes las reacciones cutneas locales (eritema) en el lugar del tratamiento. Si la molestia del paciente o la severidad de la reaccin cutnea as lo requieran, se puede dejar descansar el rea varios das.
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Se puede continuar con el tratamiento una vez que haya cedido la reaccin. En el manejo de las reacciones cutneas se pueden utilizar curaciones no oclusivas como gasa de algodn o ropa de algodn. El mdico debera mostrar la tcnica para la administracin de la dosis apropiada para maximizar el efecto del tratamiento con ALDARA Crema al 5%. Se recomienda lavar las manos antes y despus de aplicar la crema. ALDARA Crema al 5% viene en paquetes para uso en una vez, que contienen suficiente crema como para cubrir un rea de verruga de hasta 20 cm , se debe evitar el uso de una cantidad excesiva del medicamento. Se debe instruir a los pacientes sobre la aplicacin de ALDARA Crema al 5% en las verrugas genitales y perianales. Se aplica una capa fina sobre la verruga y se frota hasta que la crema ya no se vea. No se debe ocluir el sitio de aplicacin.
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MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIN O INGESTA ACCIDENTAL: Es poco probable que se produzca una sobredosis de ALDARA Crema al 5% en humanos debido a que la absorcin percutnea es mnima. Los estudios en animales muestran una dosis letal drmica en conejos de ms de 1,600 mg/m . Una sobredosis tpica persistente de ALDARA Crema al 5% podra provocar reacciones cutneas locales severas. La complicacin clnica ms grave que se ha descrito luego de mltiples dosis orales de imiquimod de > 200 mg fue la hipotensin, que revirti con la administracin de fluidos intravenosos.
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PRESENTACIONES: ALDARA Crema al 5% (imiquimod) viene en sobres para una nica aplicacin conteniendo 250 mg de la crema. Se encuentra disponible en cajas con 6 y 12 sobres. RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consrvese a no ms de 25C. LEYENDAS DE PROTECCIN: Literatura exclusiva para mdicos. Su venta requiere receta mdica. El empleo de este medicamento durante el embarazo y la lactancia, queda a criterio del mdico. Mantngase fuera del alcance de los nios. No usarse en el tratamiento de verrugas genitales internas