I.

PENDAHULUAN Karsinoma nasofaring (NPC) adalah sebuah karsinoma sel skuamosa nonlymphomatosa yang terjadi pada lapisan epitel nasofaring. Neoplasma ini menunjukkan berbagai tingkat diferensiasi dan sering terlihat dalam faring (Fossa Rosenmuller), posteromedial tuba Eustachii di nasofaring [1]. NPC adalah bentuk yang berbeda dari kanker kepala dan leher yang berbeda dari keganasan lain dari saluran aerodigestive atas dalam hal etiologi, epidemiologi, patologi, klinik, presentasi, dan respon terhadap pengobatan [2]. Di luar daerah endemik di Asia Tenggara, NPC jarang terjadi, kurang dari 1/1.000.000 orang [3]. Di Amerika Utara, NPC menyumbang sekitar 0,2% dari seluruh keganasan, dengan sekitar 0,5-2 kasus per 100.000 laki-laki dan sekitar sepertiganyan itu pada wanita [4-6]. Insiden NPC dilaporkan tetap tinggi di kalangan orang Tionghoa yang bermigrasi ke Asia Tenggara atau Amerika Utara, namun lebih rendah pada orang-orang Tionghoa yang lahir di Amerika Utara dibandingkan pada mereka lahir di Tiongkok Selatan [7, 8]. Temuan ini menunjukkan bahwa genetic serta faktor lingkungan memainkan peran penting dalam penyebab penyakit ini [9]. Andalan pengobatan NPC adalah radioterapi, tetapi hasil pengobatan untuk NPC yang lebih berat tidak memuaskan. Fokus dari kajian ini adalah untuk memberikan gambaran tentang NPC, terutama wawasan baru tentang deteksi dini NPC.

II. Epidemiologi dan Etiologi NPC adalah keganasan yang relatif jarang terjadi di sebagian besar dunia. Penyakit ini menyumbang 2% dari semua karsinoma sel skuamosa kepala dan leher, dengan angka kejadian 0,5 sampai 2 orang per 100.000 penduduk pada Amerika Serikat [10]. Namun, endemik di banyak daerah, termasuk Cina Selatan, Asia Tenggara, Jepang, Afrika Timur, dan Afrika Utara [10, 11]. Ho [12] melaporkan bahwa NPC adalah kanker yang paling umum ketiga, dengan kejadian antara 50 per 100.000 di Provinsi Guangdong di China Selatan. Emigrasi dari tinggi ke rendah-daerah-kejadian seperti Amerika Serikat dan Kanada mengurangi

kejadian NPC di generasi pertama Cina, tetapi masih tetap di tujuh kali tingkat di Kaukasia[8]. NPC muncul sebagai penyakit yang kompleks yang disebabkan oleh interaksi antara infeksi kronis dengan virus herpes gamma onkogenik EpsteinBarr virus (EBV), lingkungan dan faktor genetik, yang melibatkan proses karsinogenik bertingkat [10]. EBV ada di seluruh dunia, menginfeksi lebih dari 95% dari populasi orang dewasa [13]. Di Hong Kong, 80% dari anak-anak terinfeksi pada usia 6 tahun, dan hampir 100% telah mengalami serokonversi dengan 10 tahun [14]. Meskipun infeksi primer EBV biasanya subklinis, virus ini terkait dengan perkembangan selanjutnya beberapa jenis kanker, termasuk NPC [11]. Hal ini ditularkan melalui air liur dan infeksi utama terjadi selama masa kanak-kanak dengan replikasi virus dalam sel-sel lapisan orofaringeal, diikuti oleh infeksi laten limfosit B (target utama EBV). Peningkatan titer EBV-terkait antigen (khususnya IgA class), infeksi laten EBV diidentifikasi dalam sel neoplastik dari hampir semua kasus NPC, dan EBV klonal genom konsisten terdeteksi pada karsinoma invasif dan lesi displastik tingkat tinggi menunjukkan peran penting EBV dalam patogenesis NPC di daerah endemis [10]. Paparan non-viral terkait dengan risiko NPC melibatkan konsumsi ikan asin, makanan pokok tradisional di beberapa daerah endemis NPC [11]. Dalam studi dari populasi Cina, risiko relatif NPC terkait dengan konsumsi mingguan, dibandingkan dengan tidak ada atau jarang mengkonsumsi, umumnya berkisar 1,4-3,2 orang per 100.000 penduduk. Sementara untuk konsumsi sehari-hari berkisar antara 1,8 sampai 7,5 orang [15-22]. Makanan diawetkan garam adalah makanan pokok di semua populasi endemik NPC [23]. Dengan demikian, pola makanan pokok ini dapat menjelaskan bagian dari distribusi internasional kejadian NPC. Potensi karsinogenik ikan asin didukung oleh percobaan pada tikus yang tumornya berkembang ganas pada hidung dan nasofaring setelah mengkonsumsi ikan asin [18, 24, 25]. Proses pengawetan ikan dan makanan lain yang menggunakan garam yang tidak efisien memungkinkan untuk menjadi busuk. Akibatnya, makanan ini menumpuk tingkat nitrosamine yang signifikan, yang

dikenal karsinogen dalam hewan [23, 26, 27]. Ikan asin juga mengandung bakteri mutagen, genotoxins langsung, dan EBV-reaksi zat [28-30]. Namun, belum ada studi asosiasi risiko NPC dengan konsumsi ikan asin atau paparan lingkungan lainnya di daerah endemis. Beberapa asosiasi telah menjelaskan antara frekuensi Human Leukocyte Antigen (HLA) class I di populasi tertentu dan risiko berkembangnya NPC. Misalnya, peningkatan risiko NPC diamati pada individu dengan alel HLA-A2, khususnya HLA-A0207 [31]. Studi baru menegaskan keterlibatan asosiasi genome HLA molekul dalam generasi NPC [32, 33]. Perubahan selular gen juga berkontribusi terhadap pengembangan NPC, terutama inaktivasi gen supresor tumor, SPLUNC1, UBAP1, BRD7, Nor1, NGX6, dan LTF [34].

III. Patologi Pada tahun 1978, pedoman klasifikasi histologis yang diusulkan oleh Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) mengkategorikan NPC menjadi tiga kelompok: tipe 1 (karsinoma sel skuamosa berkeratinisasi), tipe 2 (karsinoma tidak berkeratinisasi), dan tipe 3 (karsinoma tidak berdiferensiasi). Tahun 1991 klasifikasi karsinoma nasofaring WHO membagi mereka menjadi dua kelompok, yaitu karsinoma sel skuamosa (karsinoma sel skuamosa berkeratinisasi, tipe 1 dari klasifikasi sebelumnya) dan karsinoma tidak berkeratinisasi (tipe 2 dan 3 dari klasifikasi sebelumnya digabungkan menjadi satu kategori). Karsinoma tidak berkeratinisasi kemudian dibagi lagi menjadi berdiferensiasi dan tidak berdiferensiasi [35]. Klasifikasi ini lebih berlaku untuk penelitian epidemiologi dan juga telah terbukti memiliki makna prognostik. Karsinoma tidak berdiferensiasi memiliki tingkat kontrol tumor lokal lebih tinggi dengan pengobatan dan insiden metastasis jauh yang lebih tinggi dibandingkan dengan karsinoma berdiferensiasi[36, 37]. Data yang dipublikasikan menunjukkan proporsi yang lebih tinggi dari karsinoma sel skuamosa berkeratinisasi di antara semua NPC di daerah nonendemik dibandingkan dengan daerah endemik. Beberapa penelitian melaporkan bahwa karsinoma sel skuamosa terhitung sekitar 25% dari semua NPC di Amerika

Utara, tetapi hanya 1% di daerah endemik; Sedangkan karsinoma tidak berdiferensiasi 95% dari semua kasus di daerah insiden tinggi, tetapi 60% kasus di Amerika Utara [9, 10, 38].

IV. Tatalaksana Awal Radioterapi adalah terapi andalan untuk NPC. Bidang radiasi mencakup dasar tengkorak yang berdekatan dan nasofaring. Lapangan yang diarahkan bilateral dan termasuk jalur limfatik drainase retropharyngeal. Angka rata-rata kontrol pada radioterapi konvensional adalah 75 sampai 90% di tumor T1 dan T2, dan 50 sampai 75% pada tumor T3 dan T4. Disebabkan karena tingginya insiden metastasis kelenjar servikal, profilaksi radiasi leher dianjurkan bahkan di kasus N0 [39]. Pengendalian nodul servikal dicapai dalam 90% dari kasus N0 dan N1, dan sekitar 70% dari kasus N2 dan N3 [40]. Wajib untuk menjaga jadwal pengobatan karena pengobatan yang terganggu atau berkepanjangan mengurangi manfaat radioterapi [41]. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa penambahan kemoterapi dan radioterapi meningkatkan hasil pengobatan pada pasien dengan karsinoma nasofaring. Studi 0099 acak antarkelompok tahap III menunjukkan bahwa pasien yang diobati dengan radiasi saja memiliki kelangsungan hidup 3 tahun lebih rendah dibandingkan mereka yang menerima radiasi dengan cisplatin dan 5fluorouracil kemoterapi [42]. Sebuah meta-analisis kemoterapi untuk NPC yang dilakukan oleh Baujat et al. [43] mengerjakan desain data individu pasien. Mereka melaporkan peningkatan yang pasti dari tingkat kelangsungan hidup 5-tahun karena penambahan kemoterapi (56% dengan radioterapi saja versus 62% dengan kemoradioterapi). Selain temuan ini, fase III atau meta-analisis studi juga melaporkan keunggulan kemoradioterapi bersamaan dibandingkan radioterapi saja [44-46]. Diuraikan di atas laporan menunjukkan manfaat dari penambahan kemoterapi, terutama pada kasus NPC yang berat. Walaupun demikian, masih ada perdebatan tentang efektivitas penambahan kemoterapi, dan lebih controversial lagi isu-isu mengenai penambahan ajuvan kemoterapi [40].

V. Deteksi Dini Karsinoma Nasofaring Wei dan Sham [9] membagi gejala klinis pasien NPC menjadi empat kategori: (1) gejala yang disebabkan adanya masa tumor di nasofaring (epitaksis, hidung tersumbat dan keluar lendir), (2) gejela yang dihubungkan dengan disfungsi dari Tuba Eustachii (hearing loss), (3) gejala yang dihubungkan dengan metastase tumor ke bagian superior (nyeri kepala, diplopia, nyeri daerah wajah, dan mati rasa dan (4) massa di leher. Karena gejala-gejala pada NPC stadium awal tidak spesifik, kebanyakan pasien NPC terdiagnosis pada stadium lanjut. Sebagai hasil pengobatan untuk NPC tidak memuaskan dalam stadium lanjut, diagnosis dini dan manajemen yang tepat adalah penting untuk mencapai hasil pengobatan yang menguntungkan. Pengembangan protokol NPC skrining primer yang baik mungkin dapat berkontribusi pada deteksi dini dan meningkatkan hasil pengobatan. Bentuk endemik NPC dikaitkan dengan EBV, meskipun peran yang tepat dari EBV dalam patogenesis NPC masih belum jelas. Titer antibodi IgA untuk EBV antigen kapsid virus (EBV-IgA-VCA) dan antigen EBV awal (EBV-EA) dalam tes immunofluorescent dapat digunakan untuk skrining serologis NPC [47, 48]. Dalam beberapa tahun terakhir, enzyme-linked immunosorbent tes (ELISA) yang memurnikan rekombinan antigen EBV semakin dianjurkan di tempat tes immunofluorescent tradisional [49]. Tes ini sering mendahului munculnya NPC dan berfungsi sebagai penanda tumor remisi dan kambuh [50, 51]. Ji et al. [52] memonitor kadar antibodi EBV IgA kasus NPC secara prospektif. Mereka menegaskan bahwa ketinggian tingkat antibodi EBV mendahului onset klinis NPC. Mereka juga melaporkan bahwa ada jarak sekitar 3 tahun sebelum onset klinis, bila tingkat antibodi meningkat dan dipertahankan pada tingkat tinggi [53]. Namun, tidak ada tes skrining serologis tampil memuaskan sampai saat ini karena tingkat rendah sensitivitas atau spesifisitas. Deteksi gen EBV dari swab nasofaring pada pasien bergejala telah terbukti sangat prediktif dari NPC dengan gejala [54, 55].

Pendekatan proteomik telah diterapkan untuk analisis neoplasma ganas. Untuk penggunaan praktis dalam skrining tumor, biomarker harus terukur dalam sampel cairan tubuh [55]. Baru-baru ini, Wei et al. [56] menganalisa sampel serum dari pasien dengan NPC menggunakan analisis proteomika. Dalam laporan mereka, empat puncak protein di 4.097,, 4.180 5.912, dan 8.295 dalton (Da) dibedakan pasien NPC dengan sensitivitas 94,5% dan spesifisitas 92,9%. Selain itu, Chang et al. [55] melaporkan bahwa penggunaan panel tiga-penanda (cystatin A, MnSOD, dan MMP2) bisa berkontribusi untuk meningkatkan deteksi NPC. Penanda potensial lainnya untuk diagnosis NPC termasuk Galectin-1, fibronektin, Mac-2 protein yang mengikat, dan plasminogen activator inhibitor 1 [57, 58]. Ada kemungkinan bahwa penggabungan tes dalam skrining rutin NPC dapat meningkatkan deteksi awal. Pentingnya sindrom klinis, riwayat penyakit, dan pemeriksaan klinis untuk membantu diagnosis awal NPC tidak bisa diabaikan. Individu dengan acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) menunjukkan peningkatan risiko NPC [59]. Presentasi keluhan yang paling umum adalah massa pada leher yang menyakitkan. Setiap orang dewasa yang mengalami otitis media serosa unilateral harus hati-hati diperiksa untuk menyingkirkan NPC. Endoskopi memainkan peran penting dalam mendeteksi lesi awal NPC, dan biopsi endoskopik memungkinkan diagnosis definitif. Lesi awal biasanya terjadi pada dinding lateral atau atap nasofaring. Vlantis et al. [60] melaporkan skor endoskopi pada kelainan nasofaring untuk memprediksi kemungkinan NPC. Namun, dokter harus mengingat fakta bahwa deteksi NPC kadang-kadang sulit dengan endoskopi. Temuan dengan endoskopi mungkin kecil pada lesi awal NPC: hanya terlihat sedikit di fosa Rosenmuller, atau tonjolan kecil atau asimetris di atap. Ketika NPC diduga kuat, mengingat diagnosis awal NPC, pemeriksaan pencitraan yang tepat dan / atau biopsi dari mukosa nasofaring yang dianjurkan bahkan jika penampilan permukaan mukosa normal.

Perhatian lebih harus diberikan ketika MRI dilakukan untuk pasien dengan unilateral otitis media serosa atau adenopati kelenjar getah bening leher. Kebanyakan kasus NPC berasal dari fosa Rosenmuller itu. Obstruksi dari lubang faring dari Tuba Eustachii menghasilkan otitis media serosa. Sekitar 70% dari pasien NPC awalnya hadir dengan massa leher, dan 60 sampai 96% dari pasien NPC menunjukkan adenopati kelenjar getah bening leher pada saat bersamaan [61-63]. Massa leher biasanya diamati pada leher bagian atas [40]. Tumor T1, terbatas pada nasofaring, mungkin secara klinis tidak tampak, dan juga mungkin sulit untuk membedakan dari mukosa normal pada CT scan dan MRI. Namun, tumor kecil biasanya mudah terlihat oleh peningkatan mereka yang kurang intens dengan gadolinium daripada mukosa nasofaring normal [64]. Selain itu, MRI dapat membantu untuk menggambarkan kanker subklinis yang tidak terjawab di endoskopi [65]. Ia telah mengemukakan bahwa MRI lebih unggul dari 18-fluoro2-deoxyglucose (FDG) positron emission tomography (PET) untuk penilaian invasi regional dan metastasis nodul retropharyngeal. PET tidak cocok untuk mendeteksi nodul retropharngeal kecil atau untuk membedakan nodul retropharyngeal dari tumor primer yang berdekatan [66].

VI. Deteksi Dini Karsinoma Nasofaring Berulang Sampai saat ini, modalitas umum digunakan dalam tindak lanjut dari pasien dengan NPC meliputi pemeriksaan klinis dan studi pencitraan. Pemeriksaan dengan fiberscope fleksibel memainkan peran utama dalam pemeriksaan tindak lanjut. Namun, reaksi mukosa radioterapi membuat sulit untuk menemukan lesi berulang awal. Sekresi dan kerak meliputi mukosa nasofaring juga menghambat deteksi dini kekambuhan lokal. Selain itu, deteksi lesi berulang submukosa atau mendalam yang sulit dengan pemeriksaan fiberscopic. Jika lesi NPC berulang dapat didiagnosis dengan benar dan pada waktu yang tepat, lesi ini dapat diobati dengan kemoterapi, reirradiation, seperti radioterapi berkas eksternal lebih konvensional, brachytherapy, dan radioterapi stereotactic, atau operasi [9]. Mengenai operasi, nasopharyngectomy konvensional untuk lesi NPC berulang masih dapat mengakibatkan komplikasi serius. Namun,

lesi berulang awal (seperti RT1 lesi) dapat diobati secara efektif dengan nasopharyngectomy Laser [67]. Ketidakpastian diagnostik dapat mengakibatkan pengobatan tertunda, yang mengurangi harapan hidup pasien dengan lesi NPC berulang. Narrow-band imaging (NBI) adalah teknik baru yang meningkatkan sensitivitas diagnostik endoskopi untuk karakteristik jaringan menggunakan narrow-bandwidth filter dalam sistem pencahayaan merah-hijau-biru berurutan. Lesi karsinoma mukosa superfisial yang jarang terdeteksi menggunakan endoskopi konvensional, dapat diamati dengan NBI dengan melihat

nonangiogenetic tersebut, mikrovaskuler pola proliferasi [68, 69]. Baru-baru ini, Lin dan Wang [69] menerapkan teknik ini untuk deteksi dini lesi mukosa berulang NPC. Mereka melaporkan bahwa lesi berulang awal NPC setelah radioterapi berhasil dideteksi oleh NBI ditambah dengan endoskopi konvensional. Mengenai studi pencitraan setelah pengobatan awal, CT dan MRI secara luas digunakan untuk mendeteksi lesi rekuren. Umumnya, MRI lebih unggul dibandingkan dengan CT dalam mendeteksi kelainan jaringan lunak. Baseline studi MRI sering dilakukan 2 sampai 3 bulan setelah penghentian pengobatan awal. Setelah evaluasi awal, evaluasi dekat dianjurkan dengan follow pencitraan lanjut setiap 3 sampai 6 bulan untuk posttreatment 2 tahun pertama [63]. Edema yang disebabkan oleh radioterapi dapat dicatat dalam studi pencitraan awal. Namun, kelainan sinyal apapun di nasofaring pada MRI harus stabil atau berkurang dalam periode berikutnya. Setelah 2 tahun selanjutnya tanpa bukti kekambuhan, interval pencitraan diperpanjang menjadi setiap 6 sampai 12 bulan [63]. Baru-baru ini, efektivitas FDG-PET dalam mendeteksi lesi NPC residual atau berulang telah dilaporkan dari beberapa lembaga. FDG-PET semakin banyak digunakan untuk mendeteksi lesi berulang dalam berbagai jenis tumor. PET dilaporkan berguna untuk membedakan tumor NPC berulang dari perubahan postirradiation, seperti nekrosis jaringan, fibrosis, dan edema [70-73]. Liu et al. [74] melaporkan bahwa sensitivitas dari CT, MRI, dan PET untuk mendeteksi lesi NPC residual atau berulang adalah 76, 78, dan 95%, masing-masing. Temuan ini menunjukkan bahwa PET dapat menjadi alat yang berguna untuk mendeteksi lesi

NPC berulang. Namun, ada juga beberapa keterbatasan mengenai penggunaan PET untuk mendeteksi dini lesi NPC berulang. FGD serapan meningkatkan reaksi inflamasi pada periode awal setelah radioterapi [74]. Selain itu, analisis berbasis biaya baru-baru ini menyarankan bahwa itu adalah biaya yang paling efektif untuk melakukan PET jika hasil MRI tidak jelas [75].

VII. Kesimpulan Deteksi NPC dalam tahap awal seringkali sulit karena gejalanya tidak spesifik. EBV terkait serologi tes digunakan sebagai alat skrining populasi berisiko tinggi, meskipun tes skrining yang tersedia di klinik sehari-hari tidak memuaskan. Biomarker molekular berada di bawah pemeriksaan sebagai alat baru untuk mendeteksi lesi awal NPC. Mengenai modalitas pencitraan, MRI tampaknya cocok untuk mendeteksi lesi awal. Namun, penggunaan rutin PET untuk diagnosis awal NPC tampaknya tidak dibenarkan. Diagnosis dini lesi NPC berulang atau sisa juga memberikan kesulitan sendiri. Postradiation reaksi mukosa membuat diagnosis yang tepat sulit. PET berguna dalam membedakan daerah NPC berulang jika temuan MRI tidak definitif. NBI juga mungkin berguna dalam mendeteksi lesi awal mukosa berulang. Selain modalitas diagnostik baru, peningkatan kesadaran dokter dan masyarakat umum tentang karsinoma ini berkontribusi terhadap deteksi dini penyakit.