Insulita/isletita La animale, macrofagele şi limfocitele T
activate infiltrează insulele pancreatice înainte sau simultan cu CAPITOLUL 334
2269 dezvoltarea diabetului. Limfocite sunt de asemenea găsite în Diabetul zaharat insulele persoanelor tinere decedate cu diabet cu debut recent, iar limfocitele marcate radioactiv se localizează în Distrucţia celulelor beta şi dezvoltarea DZID Deoarece pancreasul oamenilor cu DZID. Aceste constatări sunt în acord persoanele ce dezvoltă diabet insulino-dependent adesea au cu observaţia că endocrinopatiile imune sunt asociate cu un debut brusc cu hiperglicemie simptomatică, poliurie şi/ infiltrarea limfocitară a ţesutului afectat. Nu este însă clar sau cetoacidoză, s-a crezut mult timp că afectarea celulei dacă insuliţa este un eveniment central în secvenţa distructivă beta se produce rapid. Acum se crede că în cele mai multe din diabetul autoimun, infiltraţia celulară poate fi un epifenomen. din cazuri se produce o pierdere lentă a rezervei de insulina, în Conversia celulei beta din „seif în „nonself" şi activarea timp de câţiva până la un număr mare de ani. Această sistemului imun Se pare că nu există îndoieli asupra faptului că teorie rezultă din studii ale gemenilor diabetici monozigoţi sistemul imun mediază distrucţia celulelor beta în tipul l de discordanti si ale tripleţilor la care un geamăn face diabet la diabet Boala este frecvent asociată cu alte endocrinopatii mult timp după cazul de referinţă, în evoluţia lentă, cel mai autoimune cum ar fi insuficienţa suprarenală, tiroidita Hashi- precoce semn al anormalităţii este dezvoltarea anticorpilor moto; pancreasul transplantat de la un geamăn monozigot anticelulă insulară, într-un moment în care nu există o creştere a nediabetic la geamănul diabetic este distrus rapid, în absenţa glucozei sanguine, iar testul de toleranţă la glucoza este imunosupresiei, iar remiterea temporară a simptomelor clinice normal şi răspunsul insulinei la o încărcare cu glucoza este se obţine prin folosirea precoce a ciclosporinei. Mai mult, nealterat. Urmează apoi o fază în care singura anomalie majoritatea pacienţilor au anticorpi îndreptaţi împotriva insulinei metabolică este toleranţa scăzută la glucoza. Zahărul în sângele ă sau altor antigeni ai celulelor beta. întrucât sistemul imun jeun rămâne normal. Aceasta este ultima fază prediabetică. în normal nu atacă ţesuturile „seif, este probabil acceptabil a cel de-al treilea stadiu apare hiperglicemie â jeun, dar defini DZID ca o boală autoirnună. cetoza nu apare nici atunci când diabetul este slab controlat. , Mecanismul prin care apare distrucţia autoimună nu este Aspectul clinic este cel al diabetului zaharat non-insulino- cunoscut Cum s-a amintit mai devreme, un trigger din mediu dependent. Cu timpul, distrucţia continuă a celulelor beta pare a fi implicat frecvent. Prezumtivul agent din mediu ar determină dependenţa de insulina şi cetoacidoză, în special la putea fi un virus, o toxină sau un aliment. Agentul ar putea stres. După ce s-a ajuns în acest stadiu, pacientul necesită în acţiona prin una sau mai multe căi. Distrucţia directă a celulelor mod curent tratament cu insulina tot restul vieţii, cu excepţia beta de către un virus sau toxină ar putea expune antigeni cazului când se realizează un transplant de pancreas. Totuşi, criptici sistemului imun, invocând un răspuns imun. Alternativ, câţiva pacienţi, după imunosupresia cu ciclosporină, devin virusul ar putea elibera citokine distructive pentru a „omora" insulo-independenţi timp de luni sau ani. celulele beta, sau ar putea fi indusă moartea celulară programată Distrucţia imună direcţională a celulelor beta implică probabil (apoptoza). O deficienţă relativă a primelor componente ale ambele mecanisme - umoral şi mediat celular -, ultimul fiind complementului ar putea scădea capacitatea de curăţare de mai important. Anticorpii anti celulă insulară includ anticorpii virusuri a celulelor insulare (un mecanism analog cu cel faţă de insulina, proinsulină, două forme de decarboxilaza a responsabil pentru infecţia persistentă din hepatita B la unii acidului glutamic (GAD 65 şi GAD 67), carboxipeptidaza pacienţi cu hepatită cronică activă), prelungind astfel stimularea H, doi antigeni gangliozidici (GT3 şi GM2-1), IC A 69 (un sistemului imun prin antigenele criptice. O altă ipoteză este anticorp care reacţionează încrucişat cu anticorpi împotriva mai sus menţionatul mimetism molecular, termen referitor la albuminei bovine) şi ICA 512 (care poate fi o fosfatară proteică). concordanţa între un antigen străin şi o scurtă secvenţă de Prezenţa unui anticorp anti-GAD poate avea o valoare predictivă aminoacizi din ţesutul normal. Cel mai bine cunoscut exemplu modestă pentru dezvoltarea ulterioară a DZID la persoane este reumatismul articular acut, unde răspunsul imun la cu risc potenţial, datorat existenţei bolii la o rudă de gradul I, streptococii grup A duce la o reacţie încrucişată ce atacă inima. dar nu prezice în mod definitiv boala. Un subgrup de anticorpi Odată ce celulele T citotoxice şi plasmocitele sunt activate anti-GAD reacţionează cu celulele insulare de om şi de şobolan, împotriva unui epitop antigenic particular (cu braţe), ele caută si dar nu şi cu cele de şoarece. Aceşti anticorpi anti celule insulare distrug orice celulă ce poartă epitopul. Ipoteza albuminei din „restricţionaţi" par a fi legaţi de alelele HLA protectoare laptele bovin invocă mimetismul molecular. Este de menţionat că DQP,*0602 si, astfel, sunt mai curând protectori împotriva există concordanţe între o proteină a virusului coxsackie şi dezvoltării diabetului decât factori de predicţie ai apariţiei decarboxilaza acidului glutamic (GAD). Anticorpii împotriva bolii. CAD sunt frecvenţi la subiecţii tineri cu tipul I de diabet. Celulele implicate în atacul asupra celulei beta includ celule O a treia posibilitate, în prezent mai puţin populară, este natural killer, limfocitele T citotoxice activate (CD8+) şi aceea că infecţia virală, via eliberarea de citokine, induce macrofagele. Calea finală comună a distrucţiei celulare ar exprimarea moleculelor regiunii HLA-D în pancreas (unde putea fi cel puţin parţial dată de eliberarea citokinelor, cum ele nu sunt prezente în mod normal), transformând unul sau ar fi interleukina 1(IL1) şi factorul tumoral de necroză a mai multe tipuri celulare în celule prezentatoare de antigen. (TNFa), din macrofagele activate. Experimental, amestecurile Este posibil ca unii pacienţi să aibă o formă pur genetică a de citokine (ÎLl, TNFa, interferon y şi limfotoxina) sunt bolii, în viaţa neonatală, celulele T autoreactive sunt în mai potente decât agenţii simpli. Citokinele pot acţiona prin mod normal distruse în timus („deleţie clonală"). Celulele intermediul oxidului nitric sau a superoxidului. Celulele beta scăpate din timus sunt considerate anergice sau supresate în au o capacitate scăzută de distrucţie a radicalilor liberi si periferie de către celulele T reglatoare. Insuficienţa fiecăruia sunt vulnerabile în special la toxicitatea oxigenului. dintre procese ar putea duce la o serie de celule capabile să Când apare diabetul manifest cele mai multe celule produ- răspundă la antigene „seif după injuria celulară, în sprijinul cătoare de insulina au dispărut deja. într-un studiu, masa posibilităţii ca un factor ce contribuie la boala autoimună să pancreatică la autopsie cântărea 40 g în tipul l de diabet fie îndepărtat sau reglat suboptimal de către celulele T autoreac- faţă de 82 g la subiecţii control. Masa celulelor endocrine la tive, injectarea intratimică de insule pancreatice previne diabetul la subiecţii cu DZID a scăzut de la 1395 la 413 mg, iar celulele şobolanul BB. Probabil prezenţa antigenelor adiţionale ale beta, care cântăreau 850 mg la indivizii normali, erau nemă- celulelor beta în timus permite îndepărtarea limfocitelor surabile, întrucât celulele alfa au rămas în esenţă intacte, autoreactive capabile de răspuns la ţesutul insular. raportul dintre celulele producătoare de glucagon şi cele Pe scurt, mecanismul exact rămâne un mister, dar atacul producătoare de insulina se apropie de infinit. imun se crede a fi procesul fundamental ce cauzează DZID. PATOGENIA DIABETULUI NON-INSULINO-DEPEN- DENT Deşi DZNID este mai comun decât DZID şi prezintă