EPILEPSI

DEFINISI Epilepsi di definisikan sebagai suatu keadaan yang ditandai oleh bangkitan (seizure) berulang sebagai akibat dari adanya gangguan fungsi otaik secara intermiten yang disebabkan oleh lepasnya muatan listrik abnormal dan berlebihan di neuron-neuron secara paroksismal, didasari oleh berbagai faktor etiologi.1 Epilepsi ditandai dengan perubahan mendadak dan selintas dalam fungsi otak, biasanya dengan gejala motorik, autonom, atau psikis; keadaan ini sering disertai dengan perubahan dalam kesadaran.2 Yang disebut sebagai bangkitan epilepsi (epileptic seizure) adalah manifestasi klinik dari bangkitan serupa (stereotipik), berlangsung secara mendadak dan sementara dengan atau tanpa perubahan kesadaran, disebabkan oleh hiperaktivitas listrik sekelompok sel saraf di otak, bukan disebabkan oleh suatu penyakit otak akut (unprovoked).1 Sindrom epilepsi adalah sekumpulan gejala dan tanda klinik epilepsi yang terjadi secara bersama-sama yang berhubungan dengan etiologi, umur, awitan (onset), jenis bangkitan, faktor pencetus dan kronisitas.1 ETIOLOGI Penelitian yang telah dilakukan didapatkan etiologi epilepsi, yaitu:1 1. Idiopatik: penyebabnya tidak diketahui, umumnya mempunyai predisposisi genetik. 2. Kriptogenik: dianggap simptomatik tapi penyebabnya belum diketahui, termasuk di sini adalah sindrom West, sindrom Lennox-Gestaut dan epilepsi mioklonik. gambaran klinik sesuai dengan ensepalopati difus. 3. Simptomatik: disebabkan oleh kelainan/lesi pada susunan saraf pusat, misalnya trauma kepala, infeksi susunan saraf pusat (SSP), kelainan kongenital,lesi desak ruang, gangguan peredaran darak otak, toksik (alkohol,obat), metabolik dan kelainan neurodegeneratif.

PATOFISIOLOGI Dalam keadaan fisiologi neuron melepaskan muatan listriknya oleh karena potensial membran direndahkan oleh potensial post sinaptik yang tiba pada dendrit. Potensial aksi tersebut disalurkan melalui akson yang bersinaps dengan dendri neuron lain. Beberapa penyelidikan mengungkapkan bahwa asetilkolin merupakan zat yang merendahkan potensial memebran post sinaptik. Asetilkolon diproduksi oleh neuron-neuron kolinergik. Apabila asetilkolin sudah tertimbun dipermukaan otak maka akan menyebabkan pelepasan muatan listrik neuron kortikal dengan mudah. 3 Pada jejas otak terdapat lebih banyak asetilkolin daripada dalam keadaan otak yang sehat. pada tumor serebri atau adanya sikatrik setempat pada permukaan otak sebagai gejala sisa dari meningitis, encephalitis atau trauma akan mengakibatkan penimbunana asetilkolin setempat. Penimbunan asetilkolin setempat harus mencapai suatu konsentrasi tertentu untuk dapat merendahkan potensial membran sehingga lepas muatan listrik dapat terjadi. Waktu yang diperlukan sehingga mencapai konsentrasi yang dapat mengungguli ambang lepas muatan listrik neuron sehingga fenomena muatan listrik epileptik terjadi secara berkala. 3 KLASIFIKASI DAN MANIFESTASI KLINIK Klasifikasi yang ditetapkan oleh International League Against Epilepsy (ILAE) terdiri dari dua jenis, yaitu klasifikasi untuk jenis bangkitan epilepsi dan klasifikasi untuk sindrom epilepsi.1 Klasifikasi ILAE 1981 untuk jenis bangkitan epilepsi:1,4 1. Bangkitan Parsial 1.1. Bangkitan parsial sederhana 1.1.1.Motorik a. Tidak menjalar: terbatas pada satu bagian tubuh saja b. Menjalar: dimulai dari satu bagian tubuh dan menjalar meluas ke daerah lain

c. Versif: disertai gerakan memutar kepala, mata dan tubuh d. Postural: disertai dengan lengan atau tungkai kaku dalam sikap tertentu e. Disertai gangguan fonasi: disertai arus bicara yang terhenti atau pasien mengeluarkan bunyi-bunyi tertentu. 1.1.2.Sensorik a. Somatosensoris: timbul rasa kesemutan atau seperti ditusuktusuk jarum b. visual: terlihat cahaya c. auditoris: terlihat sesuatu d. olfaktorius: terhidu sesuatu e. gustatorius: terkecap sesuatu f. disertai vertigo 1.1.3.Otonom (sensasi epigastrium, pucat, berkeringat, membera, piloereksi, dilatasi pupil) 1.1.4.Psikis (gangguan fungsi luhur) a. Disfasia: gangguan bicara misalnya mengulang suatu suku kata, kata atau bagian kalimat b. Dismnesia: gangguan proses ingatan misalnya merasa seperti sudah negalami, medengar, melihat atau sebaliknya tidak pernah mengalami, mendengar, melihat, mengetahui sesuatu. mungkin mendadak mengingat suatu peristiwa di masa lampau, merasa seperti melihatnya lagi. c. kognitif: gangguan orientasi waktu, merasa diri berubah d. afektif: merasa sangat senang, susah, marah, takut e. ilusi: Perubahan persepsi benda yang dilihat nampak lebih kecil atau lebih besar. f. halusinasi kompleks atau terstruktur: mendengar ada yang bicara, musik, melihat suatu fenomena tertentu dan lain-lain

Pada epilepsi parsial sederhana, serangan disebabkan oleh iritasi fokal pada sebagian korteks motorik dapat terbatas pada daerah perifer yang sesuai. Kesdaran mungkin tetap terpelihara, dan serangan mungkin menyebar ke sisi korteks motorik yang berdekatan untuk melibatkan bagian-bagian yang berdekatan. Jenis serangan ini paling sering dihubungkan dengan lesi organik seperti tumor otak, edema otak, atau jaringan parut belia. rangsangan listrik terhadap korteks yang terbuka selama bedah syaraf telah membantu memetakan korteks dan memahami serangan partial serangan ini.2 Epilepsi Parsial dapat melibatkan hampir setiap bagian otak, baik regio setempat pada korteks serebri atau struktur-struktu yang lebih dalam pada serebrum dan batang otak. Hampir selalu epilepsi parsial disebabka oleh lesi organik setempat atau adanya kelainan fungsional, seperti jaringan parut diotak yang mendorong jasringan neuron didepannya, adanya tumor yang menekan daerah otak, rusaknya suatu area dari jaringan otak, atau kelainan sirkuit setempat yang kongenital.5 Serangan epilepsi parsial dapat terbatas hanya di suatu area otak, namun pada sebagian besar kasus, signal yang kuat dari daerah korteks yang mengalami kejang dapat merangsang bagian mesencephalic sistem aktivasi otak begitu kuatnya sehingga seperti layaknya serangan epilepsi grand mal.5 Ada tipe lain dari epilepsi partial yang disebut kejang psikomotor, yang dapat menyebabkan timbulnya: o periode amnesia singkat o serangan marah yang abnormal o anxietas, rasa tak nyaman, atau rasa takut yang timbul mendadak o bicara inkoheren yang singkat atau bergumam dari ungkapan basa-basi (trite frase) o grakan motorik seperti akan menyerang seseorang, atau menghapus wajah dengan tangannya dan lain-lain.5 Kadangkala penderita tidak dapat mengingat aktivitas yang telah dilakukan selama terjadi serangan, namun pada saat lainnya, ia akan menyadari segala sesuatu yang telah dilakukan, namun tidak mampu mengendalikannya. Serangan kejang tipe ini secara khas melibatkan bagian limbik otak, seperti hipokampus, amigdala, septum atau korteks temporalis.5

1.2. Bangkitan Parsial kompleks 1.2.1.Bangkitan parsial sederhana yang diikuti dengan gangguan kesadaran, kesadaran mua-mula baik, kemudianbaru menurun a. Dengan gejala parsial sederhana diikuti dengan menurunnya kesadaran b. Dengan automatisme. Automatisme yaitu gerakan-gerakan, perilaku yang timbul dengan sendirinya, misalnya gerakan mengunyah-ngunyah,menelan, wajah muka berubah seringkali seperti ketakutan, menata-nata sesuatu, memegang-megang kancing baju, berjalan, berjalan, mengembara tak tentu, berbicara dan lain-lain. 1.2.2.Bangkitan parsial yang disertai gangguan kesadaran saat awal bangkitan a. Hanya dengan penurunan kesadaran b. Dengan automatisme 1.3. Bangkitan parsial yang menjadi umum sekunder 1.3.1.Parsial sederhana yang menjadi umum tonik klonik 1.3.2.Parsial kompleks menjadi umum tonik klonik 1.3.3.Parsial sederhana menjadi partial kompleks kemudian menjadi umum tonik klonik 2. Bangkitan umum 2.1. Lena (absense) Pada bangkitan ini, kegiatan yang sedang dikerjakan berhenti, muka tampak membengong, bola mata dapat memutar ke atas, tidak ada reaksi jika diajak bicara. Biasanya bangkitan ini berlangsung selama -1/2 menit dan biasanya dijumpai pada anak. a. hanya dengan penurunan kesadaran b. dengan komponen klonik ringan. c. gerakan klonik ringan biasanya dijumpai pada kelopak mata atas, sudut mulut, atau otot-otot lainnya bilateral.

d. dengan

komponen

atoonik.

Pada

bangkitan

ini,

dijumpai otot-otot leher,lengan, tubuh, mendadak melemas sehingga tampak mengulai e. dengan komponen klonik. Pada bangkitan ini dijumpai otot-otot ekstremitas, leher atau penggung mendadak mengejang, kepala, badan menjadi melengkung ke belakang, lengan dapat mengetul atau mengedang. f. dengan automatisme g. dengan komponen autonom b hingga f dapat tersendiri atau kombinasi Lena tak khas (Atipikal absense) Dapat disertai: a. Gangguan tonus yang lebih jelas b. Permulaan dan bangkitan tidak mendadak 2.2. Mioklonik Pada bangkitan ini terjadi kontraksi mendadak, sebentar, dapat kuat atau lemah, sebagian otot atau semua otot-otot sekali atau berulang-ulang. bangkitan ini dapat dijumpai pada semua umur 2.3. Klonik Pada bangkitan ini tidak ada komponen tonik, hanya terjadi kejang kelojot. dijumpai terutama sekali pada anak. 2.4. Tonik Pada bangkitan ini tidak ada komponen klonik, otot-otot hanya menjadi kaku, juga terdapat pada anak. 2.5. Tonik-klonik Bangkitan ini sering dijumpai pada umur diatas balita yang terkenal dengan nama grand mal. serangan dapat diawali dengan aura yaitu tanda-tanda yang mendahului suatu bangkitan. pasien mendadak jatuh pingsan, otot-otot seluruh badan kaku. kejang kaku berlangsung kira-kira

-1/2 menit diikuti kejang kelojot di seluruh badan. bangkitan ini biasanya berhenti sendiri. tarikan napas menjadi dalam beberapa saat lamanya. bila pembentukan ludah ketika kejang meningkat, mulut menajdi berbusa karena hembusan napas. mungkin pula pasien kencing ketika mendapat serangan. setelah kejang berhenti pasien tidur beberapa lamanya, dapat pula bangun dengan kesadaran yang masih rendah, atau langsung menjadi sadar dengan keluhan badan pegal-pegal, lelah, nyeri kepala. 2.6. Atonik Pada keadaan ini otot-otot seluruh badan mendadak melemas sehingga pasien terjatuh. kesadaran dapat tetap baik atau menurun sebentar. bangkitan ini terutama sekali dijumpai pada anak. 3. Tak tergolongkan Termasuk golongan ini adalah bangkitan pada bayi berupa gerakan bola mata yang ritmik, mengunyah-ngunyah, gerakan seperti berenang, menggigil atau pernapasan yang mendadak berhenti secara sementara. Klasifikasi ILAE 1989 untuk sindrom epilepsi:1 1. Berkaitan dengan lokasi kelainan 1.1. Idiopatik (primer) 1.1.1.Epilepsi benigna dengan gelombang paku di daerah sentrotemporal (childhood epilepsy with sentrotemporal spikes) 1.1.2.Epilepsi benigna dengan gelombang paroksismal pada daerah oksipital 1.1.3.Epilepsi membaca primer (primary reading epilepsy) 1.2. Simtomatik (sekunder) 1.2.1.Epilepsi parsial kontinua yang kronik pada anak-anak (sindrom Kojenlkow) 1.2.2.Sindrom dengan bangkitan yang dipresipitasi oleh suatu rangsangan (kurang tidur, alkohol, obat-obatan, hipersalivasi,

epilepsi refleks, stimulasi fungsi kortikal tinggi, membaca) 1.2.3.Epilepsi lobus temporal 1.2.4.Epilepsi lobus frontal 1.2.5.Epilepsi lobus parietal 1.2.6.Epilepsi lobus oksipital 1.3. Kriptogenik 2. Epilepsi umum dan berbagai sindrom epilepsi berurutan sesuai dengan peningkatan umur 2.1. Idiopatik (primer) 2.1.1.Kejang neonatus familial benigna 2.1.2.Kejang neonatus benigna 2.1.3.Kejang epilepsi mioklonik pada bayi 2.1.4.Epilepsi lena pada anak 2.1.5.Epilepsi lena pada remaja 2.1.6.Epilepsi mioklonik pada remaja 2.1.7.Epilepsi dengan bangkitan tonik klonik pada saat terjaga 2.1.8.Epilepsi umum idiopatik lain yang tidak termasuk salah satu diatas 2.1.9.Epilepsi tonik klonik yang dipresipitasi dengan aktivasi tertentu 2.2. Kriptogenik atau simtomatik berurutan sesuai dengan peningkatan usia 2.2.1.Sindrom West (spasme infantil dan spasme salam) 2.2.2.Sindrom Lennox-Gestaut 2.2.3.Epilepsi mioklonik astatik 2.2.4.Epilepsi lena mioklonik 2.3. Simtomatik 2.3.1.Etiologi non spesifik o Ensefalopati mioklonik dini o Ensefalopati infantil dini dengan burst supression o Epilepsi simtomatik umum lainnya yang tidak termasuk diatas

2.3.2.Etiologi spesifik o Bangkitan epilepsi sebagai komplikasi penyakit lain 3. Epilepsi dan sindrom yang tak dapat ditentukan fokal atau umum 3.1. Bangkitan fokal dan umum o Bangkitan neonatal o Epilepsi mioklonik berat pada bayi o Epilepsi dengan gelombang paku (spike wave) kontinyu selama tidur dalam o Epilepsi afasia yang didapat (sindrom Landau Kleffner) o Epilepsi yang tidak terklasifikasikan selain yangh diatas 3.2. Tanpa gambaran tegas fokal atau umum 4. Sindrom khusus Bangkitan yang berkaitan dengan situasi tertentu 4.1. Kejang demam 4.2. Bangkitan Kejang/ status epileptikus yang timbul hanya sekali (isolated) 4.3. Bangkitan yang hanya terjadi bila terdapat kejadian metabolik akut, atau toksis, alkohol, obat-obatan, eklamsia, hiperglikemia non ketotik 4.4. Bangkitan berkaitan dengan pencetus spesifik (epilepsi Reflektorik)

PEMERIKSAAN PENUNJANG Pemeriksaan penunjang yang dilakukan adalah EEG (Elektroencephalografi) yang dapat memberikan informasi berharga dalam diagnosis epilepsi. Karena pada penderita epilepsi dapat ditemukan serangan elektroensefalografi diluar masa serangan . Ada kalanya serangan elektroensefalogarfi tersebut sebagai serangan klinis, sehingga penderita yang direkam, baik diatas kertas EEG, maupun secara klinis, dapat disaksikan memperlihatkan jenis epilepsi tertentu. walaupun EEG dapat menyumbangkan informasi untuk menegakkan diagnosis epilepsi namun EEG tidak boleh dijadikan alat yang menyodorkan diagnosis dan juga tidak

menyingkirkan diagnosis epilepsi. 3

Adapun pola-pola EEG yang khas untuk epilepsi dengan berbagai etiologi adalah sebagai berikut:3 1. Disritmia bilateral sinkron dengan pola klasik yang terdiri dari pola kompleks gelombang runcing lambat atau gelombang tajam lambat yang khas untuk grand mal 2. Disritmia derajat 3 dengan gelombang tajam fokal yang mengarah kepada epilepsi fokal akibat lesi atrofi 3. Disritmia derajat 1 atau 2 dengan gelombang delta fokal yang mungkin menunjuk pada lesi neoplasma. 4. Pola kompleks gelombang runcing lambat 3spd yang khas untuk petit mal 5. Pola hiparitmia dengan gelombang tajam dan runcing secara menyeluruh 6. Disritmia dengan munculnya gelombang runcing lambat yang tidak khas dengan letupan yang terdiri dari gelombang-gelombang runcing, yang mengarah pada mioklonia epileptik. Namun apabila didapatkan EEG normal, dignosis klinis harus tetap dibuat epilepsi jika secara klinis bangkitan yang timbul jelas bersifat epileptik.3 PENATALAKSANAAN Tujuan utama terapi epilepsi adalah mencapai kualitas hidup yang optimal bagi pasien, sesuai dengan perjalanan penyakit epilepsi dan disabilitas fisik dan mental yang dimiliki. untuk mencapai tujuan tersebut diperlukan bebrapa upaya antara lain menghentikan bangkitan, mengurangi frekuensi bangkitan, mencegah timbulnya efek samping, menurunkan angka kesakitan dan kematian, mencegah timbulnya efek samping obat antiepilepsi (OAE). 1 Prinsip terapi farmakologi1 1. OAE mulai diberikan bila: o Diagnosis epilepsi telah dipastikan o Setelah pasien dan atau keluarganya mendapatkan penjelasan

tentang tujuan pengobatan o pasien dan atau keluarganya telah diberitahu kemungkinan efek samping OAE yang akan timbul 2. Terapi dimulai dengan monoterapi, menggunakan OAE pilihan sesuai dengan jenis bangkitan 3. Pemberian obat diberikan mulai dengan dosis rendah dan dinaikkan secara bertahap sampai dosis efektif tercapai atau timbul efek samping, kadar obat dalam plasma ditemntukan bila bangkitan tidak terkontrol dengan dosis efektif. 4. Bila dengan penggunaan dosis maksimum obat pertama tidak dapat mengontrol bangkitan maka perlu ditambahkan OAE ke-2. Bila OAE telah mencapai kadar terapi, maka OAE pertama diturunkan bertahap perlahanlahan. 5. penambahan obat diberikan bila sudah terbukti bangkitan tidak dapat diatasi dengan menggunakan dosis maksimal kedua OAE pertama 6. Pasien dengan bangkitan tunggal direkomendasikan untuk diberi terapi bila: o Dijumpai fokus epilepsi yang jelas pada EEG o Pada pemeriksaan CT-scan atau MR-I otak dijumpai lesi yang berkorelasi dengan bangkitan o Pada pemeriksaan neurologis dijumpai kelainan yang mengarah pada adanya kerusakan otak. o Terdapatnya riwayat epilepsi pada saudara sekandung (bukan orang tua) o Riwayat bangkitan simptomatik o Riwatyat trauma kepala terutama yang disertai dengan penurunan kesadaran, stroke, infeksi SSP o Bangkitan pertama berupa status epileptikus 7. Efek samping OAE perlu diperhatikan demikian pula halnya dengan interaksi farmakokinetik antar OAE

JENIS OBAT ANTI-EPILEPSI Pemilihan OAE didasarkan atas jenis bangkitan epilepsi, efek samping OAE, interaksi antar obat anti-epilepsi

Pemilihan OAE didasarkan atas jenis bangkitan1

JENIS BANGKITAN BANGKITAN UMUM TONIK KLONIK OAE LINI PERTAMA Sodium -Valproat Lamotrigine Topiramate Carbamazepin SodiumValproate lamotrigine SodiumValproate Topiramate BANGKITAN TONIK BANGKITAN ATONIK BANGKITAN FOKAL DGN/TANPA UMUM SEKUNDER SodiumValproate lamotrigine SodiumValproate lamotrigine Carbamazepin Oxcarbazepine SodiumValproate Topiramate lamotrigine OAE LINI KEDUA Clobazam Levetiracetam Oxcarbazepine OAE LAIN YG DPT DIPERTIMBANGKAN Clonazepam Phenobarbital Phenytoin Acetazolam OAE YANG SEBAIKNYA DIHINDARI

BANGKITAN LENA BANGKITAN MIOKLONIK

Clobazam Topiramate Clobazam Topiramate Levetiracetam Lamotrigine Piracetam Clobazam Topiramate Levetiracetam Clobazam Topiramate Levetiracetam Clobazam Gabapentin Levetiracetam Phenitoin Tiagabin Phenobarbital Phenytoin Phenobarbital acetazolamid Clonazepam Phenobarbital acetazolamid

Carbamazepin Gabapentin Oxcarbazepine Carbamazepin Gabapentin Oxcarbazepine

Carbamazepin Oxcarbazepine Carbamazepin Oxcarbazepine phenitoin

Dosis obat anti epilepsi untuk orang dewasa1 OBAT Dosis awal (mg/hari) 400-600 200-300 500-1000 50-100 1 10 Dosis rumatan (mg/hari) 400-1600 200-400 500-2500 50-200 4 10-30 600-3000 1000-3000 100-400 900-3600 20-200 Jumlah dosis perhari 2-3x (utk yg CR 2x) 1-2x 2-3x (utk yg CR 12x) 1 1 atau 2 2-3x (utk yg CR 2x) 2-3x 2x 2x 2-3x 1-2x Waktu paruh plasma (jam) 15-35 10-80 12-18 50-170 20-60 10-30 8-15 6-8 20-30 5-7 15-35 Waktu tercapainya steady state (hari) 2-7 3-15 2-4

Carbamazepin Phenitoin As. Valproat Phenobarbital Clonazepam Clobazam

2-10 2-6 2 2-5 2 2-6

Oxcarbazepine 600-900 Levetiracetam 1000-2000 Topiramate 100 Gabapentin 900-1800 Lamortrigin 50-100 CR: Controlled Released

Efek samping obat anti epilepsi klasik1 Obat Carbamazepin Efek Samping Terkait dosis idiosinkrasi Diplopia, dizzines, nyeri Ruam morbiliform, kepala, mual, mengantuk, agranulositosis, anemia neutropenia, hiponatremi aplastik, hepatotoksik, SSJ, efek teratogenik Nistagmus, ataksia, mual, Jerawat, coarse facies, muntah, hipertrofi gusi, hirsutism, lupus like depresi, mengantuk, syndrome, ruam, SSJ, paradoxical increase seazure, dupuytrens contracture, anemia megaloblastik hepatotoksik, teratogenik Tremor, BB bertambah, Pancreatitis akut, dispepsia, mual muntah, hepatotoksik, trombositopeni, kebotakan, teratogenik ensefalopati, edema perifer Kelelahan, restlegless, depresi, Ruam makulopapular, insomnia (pd anak), eksfoliasi, nekrosis epedermal distructability (pd anak), toksik, hepatotoktik, artritic hiperkinesia (pd anak), changes, dupuytrens

Phenitoin

Asam valproat Phenobarbital

iritability (pd anak) Kelelahan, sedasi, mengantuk, dizzines, agresi dan hiper kinesia pd anak Efek samping obat anti epilepsi baru1 Clonazepam Obat Levetiracetam gabapentin Lamotrigin Clobazam Oxcarbazepin Topiramate Efek samping Utama

contractur, teratogenik Ruam, trombositopeni

Efek samping serius namun jarang

Somnolen, astenia, sering ataxia, penurunan ringan jml ertrosit, kadar hb da hematokrit Somnolen, kelelahan, ataxia, dizzines, gg saluran cerna Ruam, dizzines, tremor, ataxia, diplopia, nyeri kepala, gg sal cerna Sedasi, dizzines, iritability, depresi, disinhibisi Dizzines, diplopia, ataxia, nyeri kepala, kelemahan, ruam, hiponatremi Gg kognitif, tremor, dizzines, ataxia, nyeri kepala, kelelahan, gg sal cerna, batu ginjal.

SSJ

DAFTAR PUSTAKA

1. PERDOSSI. 2006. Pedoman Tatalaksana Epilepsi. Penerbit PERDOSSI Bagian Neurologi FKUI/RSCM: Jakarta. 2. de Groot, Jack. 1997. Neuroanatomi korelatif. Penerbit Buku Kedokteran EGC: Jakarta. 3. Mardjono, Mahar dkk. 2003. Neurologi klinis Dasar. Penerbit Dian Rakyat: Jakarta. 4. Mansjoer A, dkk. 2000. Kapita Selekta Kedokteran. Penerbit Media Aesculapius FKUI: Jakarta. 5. Guyton and Hall. 1997. Fisiologi Kedokteran. Penerbit Buku Kedokteran EGC: Jakarta