Hipoglikemia Selama Penyakit Akut Pada Anak Dengan Hiperplasia Adrenal Kongenital

Keil MF, Bosmans C, Van Ryzin C, Merke DP

ABSTRAK Hiperplasia adrenal kongenital (CAH) adalah sekelompok kondisi genetik, autosomal resesif, dimana terdapat hambatan biosintesis kortisol. Sekitar 95% kasus disebabkan oleh defisiensi 21-hidroksilase, yang didiskusikan dalam artikel ini.pasien dengan bentuk CAH berat atau klasik memiliki defisiensi epinefrin dan kortisol. Baik epinefrin maupun kortisol penting sebagai hormon regulator dan membantu mencegah hipoglikemia akibat stres fisik. Tujuan kami adalah memeriksa kadar glukosa darah dan gejala pada anak dengan hiperplasia adrenal kongenital selama mengalami stres fisik akibat penyakit akut tipikal yang dirawat di rumah. Peserta penelitian terdiri dari 20 pasien yang berusia 3-10 tahun dengan CAH klasik. Orang tua diminta untuk membaca tatalaksana penyakit akut di rumah, cara monitoring kadar glukosa darah di rumah, dan cara mengisi kuesioner penelitian. Selama periode 29 bulan, 20 pasien menyelesaikan penelitian dan 6 pasien melakukan monitoring kadar glukosa darah di rumah. Kadar glukosa darah dicatat dari 3 dari 8 pasien dengan penyakit akut terpantau dan 2 dari 6 pasien yang terpantau. Kadar gula darah <60 mg/dL pada episode penyakit akut tidak berkaitan dengan muntah. Data kami menunjukkan bahwa Anak dengan hiperplasia adrenal kongenital klasik mungkin mengalami penurunan kadar gula darah selama sakit, dan edukasi pasien mengenai tatalaksana penyakit anak yang biasa terjadi harus disertai dengan suplementasi glukosa.

PENDAHULUAN Hiperplasia adrenal kongenital karena defisiensi 21-hidroksilase adalah kelainan genetik yang berakibat pada ketidakseimbangan biosintesis kortisol, dengan dan tanpa defisiensi aldosterone dan epinefrin. Frekuensi genetik hiperplasia adrenal kongenital klasik sekitar 1 dalam 15.000. spektrum klinisnya dari derajat paling berat hingga paling ringan tergantung derajat aktivitas 21-hidroksilase. Terdapat 3 fenotipe: classic saltwasting, classic simplevirilizing, dan non-klasik. Pada bentuk klasik, defisiensi epinefrin terjadi karena sekresi kortisol adrenokortikal penting untuk organogenesis dan sintesis epinefrin adrenomeduler

(Merke dkk, 2000). Baik kortisol dan epinefrin adalah hormon yang memegang peran penting dalam regulasi glukosa darah. Tatalaksana standar untuk Hiperplasia adrenal kongenital klasik karena defisiensi 21-hidroksilase adalah glukokortikoid (menggantikan kortisol) dan fludrocortisone (menggantikan aldosterone), diberikan setiap hari. Tidak ada terapi yang diketahui efektif untuk defisiensi epinefrin. Baik kortisol dan epinefrin adalah hormon yang memegang peran penting dalam regulasi glukosa darah. Namun,epinefrin memiliki efek lebih kuat pada penurunan kadar glukosa darah saat stres akut (Sharnoon, Hendler, & Sherwin, 1981; Weise dkk, 2004). Sebelumnya, kami mengevaluasi cadangan epinefrin pada pasien anak dengan hiperplasia adrenal kongenital menggunakan uji latihan yang sudah distandarkan. Latihan olahraga adalah stimulus alami yang sangat kuat dari medulla adrenal dan biasanya meningkatkan sekresi epinefrin. Pada penelitian-penelitian sebelumnya, kamimenemukan bahwa anak

dengan Hiperplasia adrenal kongenital klasik yang mendapat pengganti glukokortikoid standar telah secara signifikan menurunkan kadar epinefrin dan peningkatan glukosa darah akibat latihan tidak terlalu jelas bahkan saat dibandingkan dengan kontrol. Melipatgandakan dosis hidrokortison tidak mempengaruhi kadar glukosa, mendukung konsep bahwa epinefrin, dibanding kortisol, adalah regulator utama kadar glukosa darah jangka-pendek (Weise dkk, 2004). Penyakit demam adalah stresor alami dan stimulus yang kuat baik untuk medulla adrenal maupun korteks. Biasanya demam atau penyakit fisik signifikan lainnyandirespons tubuh dengan memproduksi lebih banyak kortisol; namun pasien yang terkena Hiperplasia adrenal kongenital tidak dapat memproduksi kortisol sehingga dosis pengganti kortikosteroid harus ditingkatkan ketika terjadi demam atau penyakit. Komplikasi berat telah dilaporkan pada pasien dengan Hiperplasia adrenal kongenital, dan seluruhnya kira-kira 8-9 % pasien ini telah dilaporkan mengalami episode hipoglikemia (Donaldson dkk, 1994; Jaaskelainen & Voutilainen, 2000; Pinto dkk, 2003), yang biasanya terjadi pada anak kecil dengan penyakit signifikan yang dievaluasi dalam setting gawat darurat. Tujuan penelitian ini adalah secara prospektif menentukan frekuensi hipoglikemia pada anak-anak dengan Hiperplasia adrenal kongenital selama penyakit masa kecil yang sering terjadi yang dirawat di rumah.

SUBJEK DAN METODE Peserta Peserta dengan CAH klasik yang mendaftar di klinik percobaan jangka panjang NIH dan berusia 10 tahun atau kurang diundang untuk berpartisipasi dalam penelitian. Dua puluh anak (12 laki-laki, 8 perempuan; median usia 6 tahun, usia berkisar antara 3-10 tahun) diteliti secara prospektif (Tabel 1). Semua pasien telah dicari genotipenya. Dua belas dari 20 pasien memiliki riwayat krisis adrenal salt-wasting dan 16 memiliki genotipe yang berkaitan dengan CAH klasik (salt-wasting). Pasien dengan CAH klasik (salt-wasting) yang lebih berat memiliki peningkatan risiko krisis adrenal selama penyakit akut.

Tabel 1. Karakteristik klinis pasien Cah: Glukosa darah termonitor vs tidak termonitor

Empat orang memiliki CAH lebih ringan yang dikenal dengan CAH simple-virilizing. Semua anak dengan insufisiensi adrenal karena CAH dan mendapat treapi hidrokortison dan fluodrokortison. Kedua kelompok berada pada usia yang setara dan mendapat terapi pengganti glukokortikoid. The National Institute of Child and Human Developmental menyetuji penelitian ini. Form persetujuan telah didapatkan dari orang tua, dan anak-anak telah memberi persetujuan.

Prosedur dan Instrumen Orang tua anak dengan CAH diberikan instruksi tertulis dan diberikan kebutuhan untuk mengunpulkan data selama kunjungan NIH rutin mereka. Perawat memberikan instruksi tertulis mengenai tatalaksana penyakit akut dan pedoman dosis stres glukokortikoid. Pasien diajarkan untuk melakukan monitoring glukosa darah di rumah (contohnya dengan stik jari, penggunaan glukometer) menggunakan demonstrasi dan bahan tertulis. Kompetensi melakukan pemeriksaan glukosa darah kemudian dinilai oleh perawat. Orang tua juga dijelaskan untuk membuat suplementasi glukosa jika glukosa darah kurang dari 60 mg/dL: 4 ons jus atau soda non-diet (13-17 g karbohidrat CHO), 1 ons sirup coke (21-24 g CHO), atau 1 sendok makan sirup maple/pancake (13-15 g CHO). Cairan ini dipilih karena konsentrasi gula yang tinggi dalam volume kecil. Setelah 30 menit orang tua diinstruksikan untuk mengecek ulang glukosa darah dan mencatat gejala. Form laporan penyakit, diberikan ke orang tua untuk mencatat glukosa darah, gejala, dan terapi. Jika setelah terapi glukosa darah anak masih <60 mg/dL, maka orang tua diminta mencari bantuan profesional. Pasien juga diinstruksikan untuk meminum cairan dengan CHO dan natrium seperti Gatorade (7 g CHO dan 55 mg natrium per 4 ons), Pedialyte (3 g CHO dan 125 mg natrium per 4 ons), atau jus atau soda non-diet (3.5 g CHO dan 10 mg natrium per 4 ons), secara sering selama penyakit akut untuk menghidari dehidrasi. Untuk penelitian ini, hipoglikemia didefinisikan sebagai kadar glukosa darah <60 mg/dL. Demam didefinisikansebagai suhu 100.5F atau lebih (secara oral) dan penyakit didefinisikan sebagai episode demam, muntah, diare, infeksi pernapasan, dan/atau letargi. Krisis adrenal didefinisikan sebagai insufisiensi adrenal karena glukokortikoid yang tidak cukup termasuk gejala seperti syok, dehidrasi, dan/atau perubahan kadar serum natrium dan kalium. Pada interval 6 bulan, laporan penyakit dikumpulkan dan praktisis tunggal mereview hasil dengan orang tua. Untuk orang tua yang tidak memonitor glukosa darah selama penyakit akut, informasi mengenai penyakit papaun selama 6 bulan terakhir, termasuk gejala anak dan penggunaan dosis stres hidrokortison, dikumpulkan secara retrospektif, berdasarkan recall orang tua dan/atau catatan rumah. Nilai serum metanephrine bebas, pengukuran penyimpanan metanephrine di medulla drenal, didapatkan dari rekam medis (dalam 6 bulan). Nilai yang paling baru digunakan sebagai perkiraan fungsi adrenomeduler.

Gambar 1. Insufisiensi adrenal sick day rule

HASIL Selama periode 29 bulan, 20 pasien menyelesaikan penelitian dan 6 pasien melakukan monitoring kadar glukosa darah di rumah. Pasien yang menyelesaikan monitoring kadar glukosa darah memiliki usia yang setara dan karakteristik klinis yang serupa ketika dibandingkan dengan pasien yang tidak menyelesaikan monitoring glukosa darah (tabel 1). Kadar glukosa darah < 60 mg/dL dicatat pada 3 dari 8 pasien dengan penyakit akut yang termonitor (pada 2 dari 6 pasien yang kadar glukosa darahnya dimonitor) (tabel 2). Episode penyakit akut dengan kadar glukosa darah < 60 mg/dL tidak diasosiasikan dengan muntah, dimana hal ini tidak sesuai dengan literatur yang menyatakan bahwa hipoglikemia pada anak kecil biasanya terjadi disertai dengan penyakit gastrointestinal, malnutrisi, dan/atau infeksi dengan bakteri patogen. Kekurangan asupan oral membuat pasien berada pada risiko yang lebih tinggi terkenan hipoglikemia.

Gejala yang paling sering dijumpai selama sakit pada 20 pasien adalah demam (41%), muntah (37%), dan letargi (12%). Letargi dilaporkan pada semua episode dengan hipoglikemia. Semua anak ditatalaksana dengan tepat dengan dosis stres hidrokortison oral dan antipiretik (lihat gambar 1). Tidak ada anak dalam penelitian ini yang memerlukan rawat inap untuk tatalaksana episode penyakit akut.

Tabel 2. Pasien hiperplasia adrenal kongenital dengan episode penyakit yang termonitor

PEMBAHASAN Data kami menunjukkan bahwa anakdengan hiperplasia adrenal kongenital klasik mungkin mengalami penurunan kadar glukosa darah selama penyakit anak tipikal. Walaupun pemakaian hidrokortison dosis stres penting untuk mencegah krisi adrenal, berdasarkan temuan kami dan temuan penelitian retrospektif lainnya bahwa hipoglikemia dapat terjadi pada sekitar 9% penyakit akut; suplementasi glukosa dangat disarankan untuk menghindari hipoglikemia. Pada studi kami, hipoglikemia yang dihubungkan dengan penyakit akut terdapat pada 3 dari 8 episode ketika glukosa darah dipantau. Secara keseluruhan, 2 dari 20 anak (10%) telah mengalami hipoglikemia. Hal ini sepertinya kurang menjelaskan frekuensi hipoglikemia sebab menurut laporan orang tua pada episode penyakit yang tidak dimonitor terjadi

hipoglikemia yang lebih berat dan banyak kejadian yang berkaitan dengan muntah dan kekurangan asupan makanan. Gejala klinis yang paling sering ditemukan adalah letargi. Secara keseluruhan, pada penelitian-penelitian retrospektif terdahulu, sekitar 8-9% pasien hiperplasia adrenal kongenital mengalami hipoglikemia. Penelitian kami adalah penelitian prospektif yang pertama berkaitan dengan tema ini. Walaupun ukuran sampel penelitian ini sedikit, hasil kami konsisten dengan laporan rumah sakit yang melaporkan kejadian hipoglikemia pada anak-anak dengan hiperplasia adrenal kongenital klasik selama episode penyakit akut. Pada seluruh pasien kami, asupan oral cairan (atau makanan) mengandung glukosa ditambah dosis stres hidrokortison berhsil meningkatkan kadar glukosa darah ke normal dan orang tua pasien dapat melakukan tatalaksana di rumah dengan baik. Telah ditunjukkan bahwa dosis glukokortikoid yang lebih tinggi digunakan pada awal pencegahan hipoglikemia, karena anak dengan usia muda memiliki risiko hipoglikemia lebih tinggi. Tidak terdapat bukti bahwa penggunaan kronik glukokortikoid melindungi terhadap komplikasi hidrokortison ataupun yang mengancam jiwa, dan defisiensi epinefrin memegang peranan penting. Penelitian pada bayi preterm memberi bukti untuk mendukung bahwa epinefrin dibandingkan dengan glukagon adalah regulator utama glukoneogenesis dan glikogenesis dalam melawan hipoglikemia pada neonatus. Temuan kami sebelumnyabahwa dosis stres hidrokortison tidak bermanfaat bagi remaja dengan hiperplasia adrenal kongenital yang berlangsung jangka-pendek, latihan intenstas-tinggi, dan tidak mengubah kadar glukosa, memberi arti bahwa epinefrin sebagai pemegang peran utama pada regulasi gula darah akut pada anak yang lebih tua. Terlebih lagi, glukokortikoid berlebihan yang digunakan pada 2 tahun pertama kehidupan telah ditemukan sebagai faktor risiko perawakan pendek pada orang dewasa berdasarkan banyak penelitian dan dapat menuju risiko penyakit kardiovaskuler. Epinefrin, glukagon, dan kortisol berinteraksi secara sinergis untuk mencegah hipoglikemia; tapi epinefrin mungkin lebih penting dalam respons akut utnuk mengurangi kadar glukosa darah. Sayangnya, tidak terdapat cara untuk menggantikan respons epinefrin yang kurang dan suplementasi glukosa adalah cara terbaik untuk mencegah dan menurunkan kadar glukosa darah.