CURSO PATOLOGIA GENERAL (PATOLOGIA I)

Texto Robbins y Cotran Patologa Estructural y Funcional Edicin en espaol publicada el 2009

GRUPOS DE PRACTICA
Lunes de 1 a 3 y mircoles de 1 a 3 Lunes de 3 a 5 y mircoles de 3 a 5 Lunes de 5 a 7 y mircoles de 5 a 7 Martes de 1 a 3 y jueves de 1 a 3 Martes de 3 a 5 y jueves de 3 a 5 Martes de 5 a 7 y jueves de 5 a 7 Viernes de 11 a 3 Viernes de 3 a 7

EVALUACIONES TEORICAS
PRIMERA FASE: - CAPITULOS: LESION CELULAR E INFLAMACION Y REPARACION, SABADO 23 DE MARZO (2:30 PM) - CAPITULOS: INMUNOPATOLOGIA Y NEOPLASIAS, SABADO 13 DE ABRIL (2:30 PM)

INTRODUCCIN A LA PATOLOGIA
DEFINICION SUBDIVISIONES: - Patologa general - Patologa especial (Patologa sistmica)

INTRODUCCIN A LA PATOLOGIA
CIENCIAS AFINES NIVELES DE ESTUDIO DE LA ENFERMEDAD: Molecular Subcelular Celular Tejidos Organos

ASPECTOS DEL PROCESO PATOLOGICO

- Etiologa o causa Intrnseca o gentica Adquirida - Patogenia Secuencia de acontecimientos en clulas y tejidos que suceden por exposicin al agente etiolgico

ASPECTOS DEL PROCESO PATOLOGICO

- Cambios morfolgicos Alteraciones estructurales y bioqumicas en clulas o tejidos consecuencia del proceso patolgico - Trastornos funcionales y manifestaciones clnicas

TEORIA CELULAR DE LA ENFERMEDAD

Enunciada por Rudolf Virchow (padre de la Patologa Moderna) en el siglo XIX
Todos los proceso patolgicos se inician con alteraciones celulares Las clulas en forma colectiva dan lugar a lesin de un tejido y a lesin de un rgano

ADAPTACIONES CELULARES DEL CRECIMIENTO Y LA DIFERENCIACION

Respuestas celulares frente estmulos que no causan lesin

MECANISMOS DE ADAPTACION CELULAR

Induccin de la sntesis de protenas diferentes a las normales Induccin de la sntesis de protenas normales pero que usualmente no son sintetizadas por un tipo especfico de clula Disminucin de la sntesis proteica Aumento de la degradacin proteica Proliferacin celular

RESPUESTA CELULAR AL STRESS Y A LOS ESTIMULOS NOCIVOS

HIPERPLASIA
Aumento en el nmero de clulas de un rgano o tejido Solo sucede en tejidos capaces de experimentar mitosis

HIPERPLASIA FISIOLOGICA
1) Hormonal Ejemplos: - Glndula mamaria Utero gestante 2) Compensadora: para reemplazo de clulas perdidas por muerte o reseccin Ejemplo: Regeneracin del hgado tras hepatectoma parcial

HIPERPLASIA PATOLOGICA
Exceso de estmulo hormonal o de factores de crecimiento Terreno frtil sobre el que se puede insertar una neoplasia Ejemplos: - Hiperplasia endometrial (exceso de estrgenos) - Hiperplasia de la epidermis por infeccin viral (Papillomavirus humano)

MECANISMOS DE HIPERPLASIA
Aumento de la produccin de factores de crecimiento y sus receptores Los receptores activados estimulan alguna va de sealizacin intracelular Produccin de factores de transcripcin de genes que estimulan la proliferacin celular

 Las clulas que proliferan pueden ser: Diferenciadas Clulas madre (clulas stem) PLASTICIDAD DE LAS CELULAS STEM DE LA MEDULA OSEA

HIPERPLASIA BENIGNA DE PROSTATA (PROLIFERACION DEL EPITELIO Y ESTROMA PROSTATICOS POR ACCION DE LA DIHIDROTESTOSTERONA)

HIPERPLASIA GLANDULAR Y ESTROMAL DE LA PROSTATA (MICROSCOPIA, SIMILAR A LO NORMAL), PERO EL PESO Y EL TAMAO DE LA GLANDULA ESTAN AUMENTADOS

HIPERTROFIA
Aumento en el tamao de las clulas y aumento de su capacidad funcional
Sucede en clulas que han perdido la capacidad de proliferacin (msculo estriado esqueltico y cardiaco), pero tambin puede suceder en clulas que pueden proliferar (msculo liso uterino durante el embarazo)

CAUSAS DE HIPERTROFIA
Aumento de la demanda funcional Estimulacin hormonal excesiva

HIPERTROFIA FISIOLOGICA
Causada por aumento de la demanda funcional Ejemplos: Fsico-culturistas Embarazo (combinacin de hipertrofia e hiperplasia) Lactancia (combinacin de hipertrofia e hiperplasia)

HIPERTROFIA PATOLOGICA
Ejemplos: Hipertrofia del msculo del ventrculo izquierdo por hipertensin arterial sistmica

Hipertrofia del msculo del ventrculo derecho por hipertensin arterial pulmonar

MECANISMOS DE HIPERTROFIA
Aumento de la demanda funcional Estimulacin de vas de sealizacin intracelular Induccin de genes que estimulan la sntesis de protenas intracelulares

RELACIONES ENTRE LAS CELULAS MIOCARDICAS NORMALES, ADAPTADAS (HIPERTROFIADAS), REVERSIBLEMENTE LESIONADAS, Y MUERTAS (NECROSIS ISQUEMICA)

UTERO GRAVIDO VS UTERO NORMAL

MUSCULO LISO NORMAL VS MUSCULO LISO HIPERTROFICO

HIPERTROFIA DE VENTRICULO IZQUIERDO

MECANISMOS DE HIPERTROFIA
Desencadenante mecnico: La distensin
Desencadenantes trficos: Factores de crecimiento y agentes vasoactivos

MECANISMOS DE HIPERTROFIA
Se inducen genes embrionarios (la cadena pesada de la beta miosina, reemplaza a la cadena pesada de la alfa miosina que tiene mayor actividad ATPasa) Otro gen embrionario inducido: alfa actina esqueltica

MECANISMOS DE HIPERTROFIA
Aumenta la sntesis de la cadena ligera de la miosina y de la alfa actina cardiaca En el embrin se produce Factor Natriurtico Auricular en aurcula y ventrculo, en el adulto se produce solo en la aurcula, en la hipertrofia se reproduce lo encontrado en el embrin

CAMBIO EN LA EXPRESION DE GENES SELECCIONADOS Y PROTEINAS DURANTE LA HIPERTROFIA DE MIOCARDIO

ATROFIA
Es una respuesta adaptativa que consiste en la del tamao celular, en el N de clulas ( del tamao y peso de diferentes rganos y tejidos), y en la disminucin de la capacidad funcional

EJEMPLOS DE ATROFIA FISIOLOGICA

Involucin del msculo liso del tero despus del parto Involucin de estructuras embrionarias (notocorda, conducto tirogloso)

CAUSAS DE ATROFIA PATOLOGICA

Desuso Denervacin Isquemia Desnutricin Disminucin hormonal Envejecimiento Presin

MECANISMOS DE ATROFIA
Predomina la degradacin proteica sobre la sntesis Se producen vacuolas autofgicas que contienen componentes celulares, despus se fusionan con lisosomas

MECANISMOS DE ATROFIA
Otra va de degradacin de componenetes celulares: va ubicuitina proteasoma Las protenas a degradarse se marcan con ubicuitina y son reconocidas por un complejo multienzimtico (proteasoma)

LAS CHAPERONAS REPARAN LAS PROTEINAS MAL PLEGADAS, SI ESTO NO ES POSIBLE LAS CONDUCEN A SU DEGRADACION POR MEDIO DEL SISTEMA UBICUITINA PROTEASOMA, LA ACUMULACION DE PROTEINAS MAL PLEGADAS CAUSA STRESS A LA CELULA Y LA PUEDE CONDUCIR A LA APOPTOSIS

SISTEMA UBICUITINA PROTEASOMA

MECANISMOS DE ATROFIA
En ocasiones la atrofia de un rgano o tejido es consecuencia de muerte celular programada (apoptosis fisiolgica o patolgica) Ejemplo: involucin de un rgano o tejido durante la vida embrionaria

ATROFIA CEREBRAL POR DISMINUCIN DEL RIEGO SANGUNEO DEL CEREBRO POR ARTERIOESCLEROSIS AUMENTO DEL TAMAO DE LOS SURCOS Y ESTRECHAMIENTOS DE LAS CIRCUNVOLUCIONES

CEREBRO NORMAL

ATROFIA DE CORTEZA CEREBRAL

ATROFIA TESTICULAR

FIBRAS MUSCULARES ESTRIADAS HIPERTROFICAS Y ATROFICAS

METAPLASIA
Cambio de una clula adulta por otro tipo de clula tambin adulta Respuesta adaptativa: el nuevo tipo celular est mejor preparado para soportar condiciones adversas

Mas frecuente en epitelios

METAPLASIA ESCAMOSA (CAMBIO DE EPITELIO CILINDRICO SIMPLE A EPITELIO ESCAMOSO)

METAPLASIA ESCAMOSA DEL EPITELIO ENDOCERVICAL DEL CUELLO UTERINO

METAPLASIA GLANDULAR, CAMBIO DE EPITELIO ESCAMOSO A EPITELIO CILNDRICO SIMPLE (ESOFAGO DE BARRET)

METAPLASIA GLANDULAR, CAMBIO DE EPITELIO ESCAMOSO A EPITELIO CILNDRICO SIMPLE (ESOFAGO DE BARRET)

METAPLASIA ESCAMOSA DEL EPITELIO RESPIRATORIO PRODUCTO DEL CIGARRILLO Y LA CONTAMINACION AMBIENTAL

MECANISMOS DE METAPLASIA
Reprogramacin de las clulas madre o clulas stem en epitelios (TAMBIN LLAMADAS CLULAS DE RESERVA) o de clulas indiferenciadas del tejido conectivo
La deficiencia de vitamina A induce metaplasia escamosa de diferentes epitelios y el exceso de esta vitamina suprime la queratinizacin

MECANISMOS DE METAPLASIA
La reprogramacin celular es consecuencia de accin de citoquinas, factores de crecimiento, componentes de la matriz extracelular y alteracin en los patrones de metilacin del DNA Los estmulos que producen metaplasia tambin pueden producir hiperplasia

ASPECTOS GENERALES DE LA LESION Y MUERTE CELULAR

Estmulo agresor Estrs celular que supera la capacidad de adaptacin Lesin celular reversible Punto de no retorno (punto de irreversibilidad)

Lesin celular irreversible (muerte por necrosis o apoptosis)

CAUSAS DE LESION CELULAR

Privacin de oxgeno Agentes fsicos Agentes qumicos y frmacos Reacciones inmunolgicas Trastornos genticos Desequilibrios nutricionales

MECANISMOS DE LESION CELULAR

DEPLECCION DEL ATP DAO MITOCONDRIAL

INFLUJO DEL CALCIO INTRACELULAR Y PRDIDA DE LA HOMEOSTASIA DEL CALCIO

ACUMULACION DE RADICALES LIBRES DEFECTOS EN LA PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA

SITIOS CELULARES Y BIOQUIMICOS DE DAO EN LA AGRESION CELULAR

DEPLECCION DEL ATP

Causas Hipoxia Isquemia La isquemia es mas grave que la hipoxia

IMPORTANCIA DEL ATP EN LA CELULA

Transporte activo a travs de la membrana celular Ejemplos: ATPasa de sodio y potasio y ATPasa de manganeso y calcio Sntesis de protenas, lpidos y carbohidratos en la clula

IMPORTANCIA DEL ATP EN LA CELULA (CONTINUACION)

Reacciones de desacetilacin y reacetilacin de fosfolpidos (necesaria para la manutencin de la integridad de las membranas celulares)

ORIGEN DEL ATP

Ciclo de Krebs (fosforilacin oxidativa), en la mitocondria, requiere oxgeno
Va glucoltica (en el citosol), no requiere oxgeno, requiere glucosa, produce cido lctico como subproducto, menor eficiencia

CONSECUENCIAS DE LA DEFICIENCIA DE ATP

Mala funcin de protenas de transporte activo de la membrana celular ATPasa de sodio y potasio: normalmente: salida de sodio de la clula e ingreso de potasio. Mala funcin: ingresa sodio a la clula y agua por fuerza osmtica Hinchazn de la clula y salida de potasio

CONSECUENCIAS DE LA DEFICIENCIA DE ATP (CONTINUACION)

ATPasa de Manganeso y Calcio: cuando funciona mal ingresa Calcio a la clula (mltiples efectos deletreos)

ACTIVACION DE LA VIA GLICOLITICA

Glucgeno Glucosa (hgado y msculo, mediante la fosforilasa correspondiente, tambin puede proceder de la sangre) Acido lctico acidosis metablica Inactivacin de enzimas celulares

CONSECUENCIAS DE LA DEFICIENCIA DE ATP (CONTINUACION)

Desprendimiento de ribosomas del Retculo Endoplasmtico Rugoso Disociacin de polisomas
DA LUGAR A: Disminucin de sntesis de protenas

CONSECUENCIAS DE LA DEFICIENCIA DE ATP (CONTINUACION)

Plegamiento errneo de protenas Lesin celular e incluso muerte celular

CONSECUENCIAS FUNCIONALES Y MORFOLOGICAS DE LA DEFICIENCIA DE ATP DURANTE LA LESION CELULAR

DAO MITOCONDRIAL
El dao mitocondrial da lugar a la formacin de canales de alta conductibilidad no selectiva denominados poros de transicin de la permeabilidad mitocondrial (TPM) Por estos canales salen iones H+ que dan lugar a prdida de la fuerza protnica de las membranas mitocondriales y prdida del potencial de membrana

DAO MITOCONDRIAL
Tambin sale por el canal mencionado citocromo c que es una enzima importante en la fosforilacin oxidativa y que en el citosol inicia la apoptosis

DISFUNCION MITOCONDRIAL EN LA LESION CELULAR

 Aumento del calcio citoslico Lesin por radicales libres

CAUSAS DE DAO MITOCONDRIAL

Activacin de enzimas que atacan membranas celulares (fosfolipasas) Sustancias derivadas del metabolismo de fosfolpidos (cidos grasos libres y ceramidas)

INGRESO DE CALCIO AL CITOSOL Y PERDIDA DE LA HOMEOSTASIS DEL CALCIO

Concentracin normal del calcio en el citosol (menos de 0.1 micromoles)
Concentracin normal del calcio en el fluido extracelular (1.3 milimoles) Ubicacin del calcio en la clula (secuestrado en la mitocondria y en el retculo endoplasmtico liso)

INGRESO DE CALCIO AL CITOSOL Y PERDIDA DE LA HOMEOSTASIS DEL CALCIO

Mala funcin de la ATPasa de manganeso y calcio ingresa calcio al citosol y se libera el calcio secuestrado en organelas Activacin de diversas enzimas celulares

INGRESO DE CALCIO AL CITOSOL .

Activacin de fosfolipasas, proteasas, y nucleasas (endonucleasa dependiente de calcio muy importante en la apoptosis celular)
Produccin de canales o poros de alta conductividad mitocondrial (TPM) Induccin de apoptosis

FUENTES Y CONSECUENCIAS DEL AUMENTO DE CALCIO EN EL CITOSOL

DEFINICION DE RADICAL LIBRE

Molcula inestable y muy reactiva con un electrn no apareado en la rbita mas externa
Puede reaccionar con protenas, cidos nucleicos, lpidos, carbohidratos y molculas inorgnicas

PROPAGACION EN LA FORMACION DE RADICALES LIBRES

Cada molcula con la que reacciona se convierte a su vez en OTRO RADICAL LIBRE dando lugar a una reaccin en cadena de tipo autocataltico

ORIGEN DE RADICALES LIBRES

Absorcin de energa radiante (luz ultravioleta, rayos X, radiacin ionizante) H2O H. + OH. Metabolismo enzimtico de productos qumicos CCl4 + e- CCl3. + Cl-

ORIGEN DE RADICALES LIBRES

Reacciones normales de xido reduccin en la mitocondria
Oxgeno + 4 electrones Reduccin total del oxgeno hacia H2O

Las molculas resultantes de la reduccin parcial son radicales libres derivados del oxgeno (ROS)

ORIGEN DE RADICALES LIBRES

Oxgeno + 1 electrn in superxido (O2-) Oxgeno + 2 electrones H2O2 Oxgeno + 3 electrones OH.
Estas molculas se generan en la mitocondria En el citosol tambin se puede generar O2- por accin de la xantina oxidasa (conversin de hipoxantina a cido rico)

ORIGEN DE RADICALES LIBRES

Reaccin de Fenton (involucra metales de transicin) El Cu++ o el Fe++ donan o aceptan electrones El hierro en estado ferroso (Fe++) reacciona con el perxido de hidrgeno para oxidarse y dar lugar al in frrico (Fe+++) y generar dos radicales libres (OH. y OH-)
Generacin de xido ntrico (NO) Es un radical libre que se forma en las clulas endoteliales, macrfagos y neuronas, puede originar otros radicales libres tales como el peroxinitrito ONOO-, el NO2 y el NO3-

EFECTOS DE RADICALES LIBRES

Peroxidacin lipdica: ataque a dobles enlaces de los cidos grasos insaturados de la membrana celular por parte de los ROS Transformacin del cido graso atacado en otro radical libre (perxido) Reaccin en cadena autocataltica

EFECTOS DE RADICALES LIBRES

Lpidos de membrana perxidos Acumulacin de perxidos: dao grave a membranas celulares y a membranas de organelas

EFECTOS DE RADICALES LIBRES

Modificacin oxidativa de protenas (oxidacin de las cadenas laterales de los aminocidos que forman la protena) Protenas as modificadas: degradadas por el complejo ubicuitina proteasoma (detecta protenas anormales y las elimina)

EFECTOS DE RADICALES LIBRES

Formacin de enlaces disulfuro entre protenas -SH + HS- S-S Rupturas de una cadena en el DNA cuando interaccionan con timina

ELIMINACION DE RADICALES LIBRES

Degradacin espontnea: al ser molculas inestables, tienen vida media corta
Atrapamiento por antioxidantes: vitaminas A, E, C y glutation reducido (GSH)

ELIMINACION DE RADICALES LIBRES

Bloqueo de la reaccin de Fenton almacenando el hierro y cobre mediante su unin a protenas tales como ferritina, lactoferrina, transferrina y ceruloplasmina Inactivacin enzimtica: superxido dismutasa, catalasa, glutation reductasa

PAPEL DE LOS RADICALES LIBRES DERIVADOS DEL OXIGENO EN LA LESION CELULAR

DEFECTOS EN LA PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA

La membrana celular puede ser daada por:
- Depleccin del ATP - Prdida de fosfolpidos de membrana (activacin de fosfolipasas)

- Dao del citoesqueleto por proteasas (se pierde el anclaje de la membrana al citoesqueleto, despegamiento)

OTRAS CAUSAS DE DAO A LA MEMBRANA CELULAR

- ROS - Productos de descomposicin de los lpidos (acidos grasos libres, acilcarnitina y lisofosfolpidos)

CONSECUENCIAS DEL AUMENTO DE PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA CELULAR

Salida de la clula de molculas muy importantes (enzimas, coenzimas, protenas estructurales, molculas fosfatadas que pueden servir para reconstituir ATP)

CONSECUENCIAS DEL AUMENTO DE PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA

Prdida de la homeostasis celular Salida al citosol de enzimas empaquetadas en los lisosomas Digestin de componentes citoslicos

MECANISMOS DE DAO A LA MEMBRANA EN LA LESION CELULAR

LESION CELULAR REVERSIBLE E IRREVERSIBLE

LESION REVERSIBLE PUNTO DE NO RETORNO LESION IRREVERSIBLE

CARACTERISTICAS DEL DAO CELULAR IRREVERSIBLE

Incapacidad de la clula de revertir la mala funcin mitocondrial Trastornos graves de la permeabilidad de la membrana celular

DETECCION DE MUERTE CELULAR EN LA PRACTICA CLINICA

Muerte celular Salida al exterior de protenas intracelulares Deteccin de estas protenas en la sangre

DETECCION DE MUERTE CELULAR EN LA PRACTICA CLINICA

Ejemplos:
Deteccin de muerte de clulas musculares cardiacas (infarto miocardico) por deteccin de CPK-MB (isoforma MB de la creatinafosfoquinasa, tpica del msculo cardiaco, lo mismo sucede con la Troponina T)

DETECCION DE MUERTE CELULAR EN LA PRACTICA CLINICA

Amilasa: deteccin de muerte celular en el parnquima pancretico por elevacin en sangre Lipasa: deteccin de muerte celular en el parnquima pancretico por elevacin en sangre La Lipasa es mas especfica porque la glndula partida tambin contiene amilasa

DETECCION DE MUERTE CELULAR EN LA PRACTICA CLINICA

El epitelio de las vas biliares contiene una isoforma de fosfatasa alcalina (isoforma termorresistente), por lo que la obstruccin biliar produce elevacin de esta isoforma, detectable en un anlisis de sangre La neoformacin sea produce elevacin de la isoforma sea de la enzima fosfatasa alcalina La placenta contiene una tercera isoforma de fosfatasa alcalina (fosfatasa alcalina placentaria)

MORFOLOGIA DE LA LESION Y NECROSIS CELULARES

Deteccin temprana (solo mtodos bioqumicos o por microscopio electrnico)
Deteccin por microscopio ptico (tarda)

CRONOLOGIA DE LOS CAMBIOS BIOQUIMICOS Y MORFOLOGICOS EN LA AGRESION CELULAR

MORFOLOGIA DE LA LESION Y NECROSIS CELULAR

Ejemplo: solo se puede detectar la muerte celular en el msculo cardiaco con microscopio ptico 4 a 12 horas de producida, sin embargo la lesin celular irreversible ocurre entre 20 y 60 minutos de isquemia total

MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR REVERSIBLE

Al microscopio ptico solo se detectan dos patrones
Hinchazn celular Degeneracin grasa

MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR REVERSIBLE

La hinchazn celular tambin se denomina degeneracin hidrpica o degeneracin vacuolar es consecuencia del ingreso de agua y sodio a la clula por mala funcin de la ATPasa de sodio y potasio

MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR REVERSIBLE

La degeneracin grasa consiste en que la clula se carga de lpidos, sucede en la clula muscular cardiaca y en el hepatocito

MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR REVERSIBLE (ULTRAESTRUCTURA)

Alteraciones de la membrana plasmtica: protrusiones, alteracin de microvellosidades y relajacin de uniones intercelulares

MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR REVERSIBLE (ULTRAESTRUCTURA)

Alteraciones mitocondriales: hinchazn y densidades amorfas pequeas en la matriz RER: hinchazn y desprendimiento de ribosomas Ncleo: agrupamiento de la cromatina en grumos

REPRESENTACION ESQUEMATICA DE UNA CELULA NORMAL Y LOS CAMBIOS EN LA LESION CELULAR REVERSIBLE E IRREVERSIBLE

1 2

1.- CELULA NORMAL

2.- LESION REVERSIBLE

3.- LESION IRREVERSIBLE

MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR IRREVERSIBLE (NECROSIS)

Necrosis: resultado de los cambios que sufre la clula como consecuencia de su muerte en un organismo vivo

MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR IRREVERSIBLE (NECROSIS)

Si se toma una biopsia en un ser vivo y se realiza un corte histolgico, se observan clulas muertas pero no necrticas porque tienen el mismo aspecto que las clulas viables y la fijacin ha impedido los cambios morfolgicos que siguen a la muerte celular

MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR IRREVERSIBLE (NECROSIS)

Los cambios que sufren las clulas muertas en un organismo vivo tienen dos orgenes
Desnaturalizacin de protenas Digestin enzimtica (enzimas de lisosomas de la misma clula muerta o de los polimorfonucleares y macrfagos que acuden a los tejidos con clulas muertas)

MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR IRREVERSIBLE (NECROSIS)

Al microscopio ptico se observa:
Eosinofilia del citoplasma: degradacin del RNA citoplasmtico (que le da la coloracin basfila) y avidez de la eosina por las protenas desnaturalizadas Vacuolizacin del citoplasma por la digestin enzimtica

MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR IRREVERSIBLE (NECROSIS)

Cambios en el ncleo: cariolisis, picnosis y cariorrexis
Al final la clula puede convertirse en una masa de fosfolpidos que desaparece por fagocitosis

MORFOLOGIA DE LA LESION CELULAR IRREVERSIBLE (NECROSIS)

Si predomina la desnaturalizacin de protenas se habla de necrosis coagulativa
Si predomina la digestin enzimatica se habla de necrosis licuefactiva o colicuativa

NECROSIS COAGULATIVA
Propia de la muerte celular por hipoxia o isquemia, siendo la excepcin el tejido cerebral que sufre necrosis licuefactiva como consecuencia de la muerte celular por estas causas

NECROSIS COAGULATIVA
Los tejidos que han sufrido necrosis coagulativa de sus clulas conservan su arquitectura por algunos das
Ejemplo: infarto miocrdico

MIOCARDIO NORMAL

MIOCARDIO CON NECROSIS COAGULATIVA, LOS LEUCOCITOS ACUDEN COMO RESPUESTA A LA NECROSIS

NECROSIS COAGULATIVA DEL MSCULO CARDIACO FIBRAS ANUCLEADAS Y CON FUERTE EOSINOFILIA CITOPLASMATICA

LOS LEUCOCITOS POLIMORFONUCLEARES ACUDEN AL TEJIDO NECROTICO Y POSTERIORMENTE LO HACEN MACROFAGOS E HISTIOCITOS EMPEZANDO LA FAGOCITOSIS DEL TEJIDO MUERTO

NECROSIS COAGULATIVA DEL PARENQUIMA RENAL CAUSADA POR ISQUEMIA (LESION EN FORMA DE CUA)

NECROSIS COAGULATIVA DEL PARENQUIMA RENAL, POR ALGUNOS DAS SE CONSERVA LA FORMA CELULAR

NECROSIS COAGULATIVA DE LA CORTEZA ADRENAL (FORMA DE CUA Y ASPECTO ROSADO PALIDO)

NECROSIS COAGULATIVA EN EL BAZO

INFARTO HEMORRAGICO DE INTESTINOS LA LESION ES DE ORIGEN ISQUEMICO PERO SE PRODUCE HEMORRAGIA DEBIDO AL APORTE SANGUINEO DE VASOS COLATERALES

NECROSIS LICUEFACTIVA
Consecuencia de muerte celular por infecciones bacterianas o por hongos en las cuales se ha producido una respuesta inflamatoria aguda de gran magnitud y destruccin celular, puede formarse pus

NECROSIS COAGULATIVA DEL RION, CONSERVACION DE LA FORMA Y CONTORNOS CELULARES

NECROSIS LICUEFACTIVA DEL RION, LEUCOCITOS Y RESIDUOS CELULARES (ABCESO)

DOS ABCESOS PULMONARES (NECROSIS LICUEFACTIVA), FORMACION DE DOS CAVIDADES CON MATERIAL NECROTICO
2

ABCESO HEPATICO CONSTITUIDO POR ABUNDANTES NEUTROFILOS

NECROSIS LICUEFACTIVA, DE CAUSA ISQUEMICA, EN EL PARENQUIMA CEREBRAL

NECROSIS LICUEFACTIVA EN EL CEREBRO (DE CAUSA ISQUEMICA), PRESENCIA DE HISTIOCITOS Y MACROFAGOS DE ASPECTO ESPUMOSO (POR LA GRASA FAGOCITADA)

NECROSIS LICUEFACTIVA EN EL PARENQUIMA CEREBRAL

NECROSIS LICUEFACTIVA EN EL PARENQUIMA CEREBRAL

NECROSIS GANGRENOSA

Es la necrosis coagulativa de una extremidad por isquemia, si no tiene infeccin sobreagregada se habla de gangrena seca, caso contrario, gangrena hmeda

AMPUTACION DE DEDOS POR GANGRENA HUMEDA EN UN PACIENTE DIABETICO

AMPUTACION DE PIERNA POR GANGRENA HUMEDA EN UN PACIENTE DIABETICO

NECROSIS COAGULATIVA EN UN DEDO POR ISQUEMIA (GANGRENA)

NECROSIS CASEOSA
Tipo de necrosis coagulativa tpica de la tuberculosis, est rodeada por una reaccin granulomatosa, al microscopio ptico se observa un material rosado granular

GANGLIO DEL HILIO PULMONAR CON NECROSIS CASEOSA

NECROSIS CASEOSA MULTIFOCAL Y CONFLUENTE

PULMON CON AREAS DE NECROSIS CASEOSA

NECROSIS CASEOSA, RODEADA POR REACCION GRANULOMATOSA

NECROSIS ENZIMATICA

Trmino aplicado a la necrosis del tejido adiposo peritoneal y peripancretico cuando sucede pancreatitis aguda

NECROSIS ENZIMATICA
Pancreatitis aguda Liberacin de lipasa pancretica
Hidrlisis de triglicridos de adipocitos peripancreticos y peritoneales

Formacin de cidos grasos y glicerol

Combinacin de los cidos grasos con iones calcio de la sangre Proceso de saponificacin (formacin de jabones de calcio con aspecto macroscpico de tiza)

FOCOS DE NECROSIS GRASA CON FORMACION DE JABONES DE CALCIO (SAPONIFICACION) EN EL MESENTERIO

AREAS BLANCO AMARILLENTAS DE NECROSIS GRASA CON FORMACION DE JABONES DE CALCIO (SAPONIFICACION)

ASPECTO MICROSCOPICO DE LA NECROSIS GRASA, TAMBIN SE OBSERVA HEMORRAGIA

EJEMPLOS DE LESION Y NECROSIS CELULAR

Lesin isqumica e hipxica

SECUENCIA POSTULADA DE ACONTECIMIENTOS EN LA LESION CELULAR ISQUEMICA REVERSIBLE E IRREVERSIBLE. LA ISQUEMIA PRODUCE DAO DIRECTO EN LA MEMBRANA INDEPENDIENTEMENTE DE SUS EFECTOS EN LA PRODUCCION DE ATP

LESION POR ISQUEMIA REPERFUSION

Ocasionalmente una clula isqumica a la que se le restaura riego sanguneo, en lugar de recuperarse por completo, se encamina mas rpidamente hacia la necrosis en comparacin con lo que sucedera si continuara la isquemia (efecto paradjico de la reperfusin)

LESION POR ISQUEMIA REPERFUSION

Frecuente en: infarto miocrdico, ACV, traumatismos mayores, algunas cirugas y shock de diversas causas, en el hgado es causada por trasplante, reseccin, reconstruccin vascular y trauma

LESION POR ISQUEMIA REPERFUSION

La reperfusin da lugar a la formacin de radicales libres derivados de oxgeno al aliviar la hipoxia
La peroxidacin de lpidos de membranas celulares puede detectarse mediante el dosaje del catabolito malondialdehdo

LESION POR ISQUEMIA REPERFUSION

Los tejidos hipxicos expresan mayor cantidad de molculas de adhesin y citoquinas proinflamatorias, por lo que durante la reperfusin, experimentan aflujo de neutrfilos que dan lugar a inflamacin (lesin del tejido)
Se especula que la activacin de la va del complemento contribuye tambin con los efectos deletreos de la reperfusin

LESION QUIMICA
Los agentes qumicos pueden combinarse directamente con alguna molcula crtica de la clula
Ejemplo: Envenenamiento con cloruro de Mercurio (Cl2Hg). El mercurio se une a los grupos sulfidrilo (-SH) de las protenas de las membranas celulares y citosol (clulas del tracto GI y rin)

LESION QUIMICA
El cianuro se combina con la citocromo oxidasa mitocondrial y la inactiva impidiendo la fosforilacin oxidativa La mayora de los compuestos qumicos que causan lesin celular ingresan al organismo como molculas incuas, debiendo sufrir un proceso de activacin

LESION QUIMICA
La conversin de un compuesto qumico en una sustancia txica requiere de la accin de enzimas encargadas del metabolismo de compuestos extraos (xenobiticos)
Estas enzimas se denominan oxidasas de funcin mixta (P450), se ubican en el retculo endoplasmtico liso (abundante en el hgado)

LESION QUIMICA
Los metabolitos activos de las sustancias qumicas pueden unirse covalentemente a protenas y lpidos de las membranas celulares o funcionar como radicales libres

SECUENCIA DE ACONTECIMIENTOS QUE DAN LUGAR A DEGENERACION GRASA Y NECROSIS CELULAR EN LA TOXICIDAD POR TETRACLORURO DE CARBONO

DILATACION DEL RETICULO ENDOPLASMATICO Y DESPRENDIMIENTO DE RIBOSOMAS (MITOCONDRIAS DE ASPECTO NORMAL), TOXICIDAD DEL CCL4 EN EL HEPATOCITO

APOPTOSIS (MUERTE CELULAR PROGRAMADA)

 Las clulas tienen un programa gentico de autodestruccin que implica la activacin de enzimas que las van a destruir

La membrana celular permanece intacta a diferencia de la necrosis No da lugar a inflamacin a diferencia de la necrosis

CAUSAS FISIOLOGICAS DE APOPTOSIS

Destruccin programada de clulas durante la embriognesis. Muchas estructuras del embrin han regresionado antes del nacimiento

CAUSAS FISIOLOGICAS DE APOPTOSIS

Involucin de tejidos dependientes de hormonas:
Endometrio estrgenos y progesterona Atresia folicular gonadotrofinas Mama lactante prolactina Prstata hormonas masculinas

CAUSAS FISIOLOGICAS DE APOPTOSIS

Renovacin de epitelios (piel, tubo digestivo etc.)
Eliminacin de clulas que ya han cumplido su funcin (neutrfilos en una respuesta inflamatoria aguda y linfocitos al final de una reaccin inmunolgica)

CAUSAS FISIOLOGICAS DE APOPTOSIS

Eliminacin de linfocitos T autoreactivos en el timo Eliminacin de clulas infectadas por virus, de clulas neoplsicas y de clulas de rganos trasplantados (inducida por linfocitos T citotxicos)

CAUSAS PATOLOGICAS DE APOPTOSIS

Apoptosis inducida por lesin al DNA (efectuada por radiacin y frmacos antineoplsicos) Apoptosis inducida por protenas mal plegadas en la clula

CAUSAS PATOLOGICAS DE APOPTOSIS

Algunos virus desencadenan apoptosis en las clulas que infectan (hepatitis viral, SIDA) Atrofia de rganos tras obstruccin ductal (pncreas, partida y rin) Muerte celular en tumores

CAUSAS PATOLOGICAS DE APOPTOSIS

Apoptosis acelerada por alteraciones genticas Ejemplo: atrofia muscular espinal por mutaciones heredadas del gen SMN 1 (gen de la supervivencia de la neurona motora), situado en el cromosoma 5, cerca de este gen se ubica el gen de la proteina inhibidora de la apoptosis neuronal (NAIP), que puede estar delecionado

ALTERACIONES MORFOLOGICAS EN LA APOPTOSIS

Encogimiento celular y aumento de la densidad del citoplasma por prdida de agua y formacin de enlaces cruzados entre protenas del citoplasma (transglutaminasa) Condensacin de la cromatina en masas que se pegan a la membrana nuclear

CARACTERISTICAS ULTRAESTRUCTURALES DE LA APOPTOSIS. ALGUNOS FRAGMENTOS NUCLEARES MUESTRAN SEMILUNAS PERIFERICAS DE CROMATINA COMPACTADA MIENTRAS QUE OTROS SON UNIFORMEMENTE DENSOS

ALTERACIONES MORFOLOGICAS EN LA APOPTOSIS

Formacin de protrusiones citoplasmticas y cuerpos apoptticos
Fagocitosis de las clulas apoptticas por macrfagos u otras clulas vecinas. Estas ltimas migran o proliferan para reemplazar el espacio ocupado por la clula apopttica

DIFERENCIAS ENTRE NECROSIS Y APOPTOSIS

ALTERACIONES MORFOLOGICAS EN LA APOPTOSIS

La dicotoma necrosis / apoptosis no es tan clara en la naturaleza porque existen casos de muerte celular con caractersticas tanto de necrosis como de apoptosis

ALTERACIONES MORFOLOGICAS EN LA APOPTOSIS

La integridad mantenida en las membranas celulares permite que se siga sintetizando ATP (mitocondrias) y protenas (RER), lo cual es indispensable ya que para morir la clula invierte energa y requiere sintetizar una serie de protenas

ALTERACIONES MORFOLOGICAS EN LA APOPTOSIS

La estabilidad de las membranas celulares tambin evita la ruptura de lisosomas y la digestin de componentes celulares tpico de la necrosis

CARACTERISTICAS BIOQUMICAS DE LA APOPTOSIS

Activacin de proteasas especiales denominadas CASPASAS, c significa cistena (la enzima tiene cistena en su centro activo) y asp significa asprtico (escinden las protenas despus de residuos de cido asprtico) Actan sobre las lminas, el armazn nuclear, el citoesqueleto y las DNAasas

CARACTERISTICAS BIOQUMICAS DE LA APOPTOSIS

El DNA se fragmenta en NUCLEOSOMAS (segmentos de 180 a 200 pares de bases o un mltiplo de estos nmeros), por medio de endonucleasas dependientes de Ca y Mg, dando un patrn en escalera en la electroforesis, a diferencia del patrn continuo de la necrosis (en la que los segmentos de DNA tienen tamao variable)

ELECTROFORESIS EN GEL DE AGAROSA DEL DNA EXTRAIDO DE CELULAS EN CULTIVO (TINCION CON BROMURO DE ETIDIO, FOTOGRAFIA CON LUZ ULTRAVIOLETA). LINEA A: CULTIVO CONTROL. LINEA B: APOPTOSIS POR CALOR. LINEA C: NECROSIS

RECONOCIMIENTO FAGOCITICO
Cmbio de orientacin de fosfolpidos de la membrana tales como la fosfatidilserina de la superficie interna a la superficie externa (por prdida del glicoclix), este cambio permite a la membrana celular fijar colorantes tales como la anexina V, que permiten reconocer a las clulas apoptticas

RECONOCIMIENTO FAGOCITICO
Tambin la trombospondina (glucoprotena de adhesin) se expresa en la superficie externa de las clulas apoptticas Estas molculas permiten la fagocitosis sin liberacin de componentes intracelulares al espacio extracelular (lo que causara inflamacin)

MECANISMOS DE APOPTOSIS
Fase de iniciacin y Fase de ejecucin
Fase de iniciacin (dos orgenes): Va extrnseca (iniciada en un receptor de la membrana celular) Va intrnseca (o mitocondrial)

VIA EXTRINSECA DE LA APOPTOSIS

Receptores de membrana celular: miembros de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral (FNT)
Tienen una zona de la molcula que se une a un ligando, una zona intramembranosa y una zona intracitoplasmtica (dominio de muerte)

VIA EXTRINSECA DE LA APOPTOSIS

El dominio de muerte citoplasmtico se une a una protena adaptadora que tambin tiene un dominio de muerte denominada FADD (fas associated death domain) FADD activa a la caspasa 8 o 10 iniciando la apoptosis

VIA EXTRINSECA DE LA APOPTOSIS

Los receptores de muerte mejor conocidos son el receptor 1 del factor de necrosis tumoral (TNFR1) y la molcula fas (CD95)

VIA EXTRINSECA DE LA APOPTOSIS

La molcula FLIP puede unirse a la procaspasa 8 y bloquearla por su incapacidad para activarla
Algunos virus producen FLIP para evitar que la clula que estn infectando sufra apoptosis

INICIACION DE LA VIA EXTRINSECA DE LA APOPTOSIS POR ACTIVACION DE UN RECEPTOR DE LA MEMBRANA CELULAR, EN ESTE CASO FAS

VIA INTRINSECA DE APOPTOSIS

Se desencadena por alteraciones de la permeabilidad mitocondrial, saliendo de esta organela al citosol molculas proapoptticas
Importancia en esta va de la familia de protenas bcl-2 (miembros pro-apoptticos y antiapoptticos)

VIA INTRINSECA DE APOPTOSIS

Miembros antiapoptticos mas importantes: Bcl-2 y Bcl-xL, otros: Mcl-1, Bcl-w y A1

Miembros proapoptticos: Bax, Bak, Bim, Bcl-xS, Bad, Bik, Bid, y Bok

VIA INTRINSECA DE APOPTOSIS

Clulas estimuladas por factores de crecimiento u otras seales de supervivencia: aumenta la sntesis de los miembros antiapoptticos de la familia Bcl-2.
Cuando las clulas no reciben seales de supervivencia o estn sometidas a stress: se producen canales de transicin de permeabilidad mitocondrial, (aumento de la permeabilidad) saliendo el citocromo c al citosol y perdiendo Bcl-2 la membrana mitocondrial externa

VIA INTRINSECA DE APOPTOSIS

El citocromo c en el citosol se une a Apaf1 Apoptosis activating factor 1 y el complejo activa a la caspasa 9 (iniciacin de la va intrnseca) El Bcl-2 puede inhibir directamente la activacin de Apaf-1

VIA INTRINSECA DE APOPTOSIS

Otras protenas mitocondriales tales como el factor inductor de la apoptosis (AIF), salen al citosol y bloquean a diversos inhibidores de la apoptosis

VIA INTRINSECA (MITOCONDRIAL) DE LA APOPTOSIS

FASE DE EJECUCION DE LA APOPTOSIS

Est mediada por caspasas diferentes a las de iniciacin, las mas importantes: caspasa 3 y caspasa 6
Las caspasas de ejecucin actan sobre el citoesqueleto, sobre las protenas de la matriz nuclear y sobre las protenas implicadas en la transcripcin, replicacin y reparacin del DNA

APOPTOSIS MEDIADA POR DAO AL DNA

Cuando el DNA est daado se acumula p53 en la clula y detiene el ciclo celular en G1 esperando la reparacin, si esta no es posible la clula se encamina a la apoptosis: p53 estimula la sntesis de molculas pro-apoptticas

P53, REPARACION DEL DNA Y APOPTOSIS

FNT Y SEALES DE APOPTOSIS Y SUPERVIVENCIA

El FNT puede en ocasiones no conducir a la clula a la apoptosis sino mas bien estimular su supervivencia
A diferencia de la apoptosis iniciada por Fas, la apoptosis iniciada por FNT requiere de una segunda molcula adaptadora (TRADD), que tambin tiene un dominio de muerte

FNT Y SEALES DE APOPTOSIS Y SUPERVIVENCIA

TRADD se une a FADD por medio del dominio de muerte y en adelante el camino es el mismo que en el caso de Fas
Cuando FNT va a estimular seales de supervivencia el adaptador que se une a TRADD es TRAF (factores asociados al receptor del FNT)

FNT Y SEALES DE APOPTOSIS Y SUPERVIVENCIA

TRAF estimula al al factor nuclear kB (FNkB) que es un factor de transcripcin importante en la supervivencia celular
TRAF estimula a este factor degradando a su inhibidor (IkB)

TRAF

FNT Y SEALES DE APOPTOSIS Y SUPERVIVENCIA

APOPTOSIS MEDIADA POR EL LINFOCITO T CITOTXICO

Estos linfocitos reconocen los antgenos extraos a nuestro organismo situados en las membranas celulares y en respuesta segregan perforina, que forma poros en la membrana celular por los que ingresa Granzima B (proteasa de serina similar a caspasas), activando directamente la fase de ejecucin de la apoptosis

MECANISMOS DE APOPTOSIS

CELULA APOPTOTICA DE LA EPIDERMIS CITOPLASMA EOSINOFILO INTENSO Y NUCLEO PICNOTICO, LESION DE CAUSA INMUNOLOGICA

HEPATOCITO APOPTOTICO, MUERTE CELULAR DE CAUSA INMUNOLOGICA, CITOPLASMA EOSINOFILO Y FRAGMENTOS NUCLEARES

MACROFAGOS FAGOCITANDO LINFOCITOS MUERTOS POR APOPTOSIS EN TIMO FETAL

HEPATOCITO APOPTOTICO, CITOPLASMA CON INTENSA EOSINOFILIA Y SIN RESTOS DE NUCLEO

RESPUESTAS SUBCELULARES A LA LESION

CATABOLISMO LISOSOMAL
Las enzimas de los lisosomas se sintetizan en el RER, se empaquetan en vesculas en el Ap. de Golgi (lisosomas primarios), se unen a una vacuola fagoctica, pinoctica o autofgica lisosomas secundarios o fagolisosomas

CATABOLISMO LISOSOMAL

Vacuolas fagocticas: suceden en clulas especializadas en fagocitosis (neutrfilos y macrfagos) Vacuolas autofgicas: se forman en abundancia durante la atrofia celular, durante la recuperacin de la lesin celular (eliminacin de organelas daadas) y durante la remodelacin (deben eliminarse organelas de la clula)

CATABOLISMO LISOSOMAL

Los carbohidratos y protenas generalmente se degradan por completo en el lisosoma pero los lpidos procedentes de las membranas celulares en ocasiones no se pueden digerir por completo y el lisosoma permanece en el citoplasma denominndose cuerpo residual

CATABOLISMO LISOSOMAL
Grnulos de lipofuccina: CUERPOS RESIDUALES tienen color marrn y contienen residuos de la peroxidacin de lpidos. Otro ejemplo son los pigmentos que permanecen en el citoplasma de los macrfagos de la piel (tatuajes)

REPRESENTACION ESQUEMATICA DE LA AUTOFAGIA Y LA HETEROFAGIA

MICROFOTOGRAFIA ELECTRONICA DE UN AUTOFAGOLISOSOMA CONTIENE UNA MITOCONDRIA DEGENERADA Y MATERIAL AMORFO

ENFERMEDADES POR ALMACENAMIENTO LISOSOMAL

Deficiencias hereditarias de diversas enzimas lisosomales que degradan macromolculas normales, los compuestos no catabolizados se acumulan en esta organela

LISOSOMA NORMAL

LISOSOMA CON MATERIAL ENDOGENO ALMACENADO

ENFERMEDAD POR ALMACENAMIENTO LISOSOMAL ACUMULACION DE MATERIALES ENDOGENOS

HIPERTROFIA DEL REL POR INDUCCIN

El REL se encarga de detoxificar xenobiticos (mediante el sistema de oxidasas de funcin mixta P450), cuando existe un exceso de aporte de una sustancia a detoxificar se produce hipertrofia como respuesta adaptativa

HIPERTROFIA DEL REL POR INDUCCIN

Dos ejemplos conocidos: uso de barbitricos y alcohol Las oxidasas de funcin mixta son abundantes en el hepatocito

MICROFOTOGRAFIA ELECTRONICA DE HEPATOCITO DE RATA TRATADA CON FENOBARBITAL (HIPERTROFIA DEL RETICULO ENDOPLASMATICO LISO)

ALTERACIONES MITOCONDRIALES

Durante la hipertrofia celular aumenta el # de mitocondrias en el citoplasma, durante la atrofia disminuye Los hepatocitos contienen mitocondrias grandes y anormales por efecto del alcohol

ALTERACIONES MITOCONDRIALES

La clula muscular esqueltica tiene mitocondrias grandes con crestas anormales y cristaloides en enfermedades hereditarias tales como las miopatas mitocondriales

ALTERACIONES MITOCONDRIALES
Como cambio degenerativo en algunos tejidos las clulas se cargan de mitocondrias, teniendo el citoplasma un aspecto rosado brillante (oncocitos) Algunos tumores tienen tambin estas caractersticas denominndose oncocitomas

MITOCONDRIA GRANDE Y DE FORMA ANORMAL

ONCOCITOMA RENAL (CITOPLASMAS ROSADOS BRILLANTES POR LA PRESENCIA DE ABUNDANTES MITOCONDRIAS)

ANOMALIAS DEL CITOESQUELETO

Los filamentos delgados son importantes en el movimiento y fagocitosis de clulas inflamatorias tales como PMN y macrfagos (actina, miosina y protenas reguladoras) La citocalacina B y la toxina del hongo Amanita phalloides afectan a la actina

ANOMALIAS DEL CITOESQUELETO

Los microtbulos tambin son importantes en la movilidad y fagocitosis de clulas inflamatorias Las alteraciones de los microtbulos pueden dar lugar a la Enfermedad del cilio inmvil (la inmovilidad en el movimiento ciliar del epitelio respiratorio predispone a infecciones)

ANOMALIAS DEL CITOESQUELETO

Los filamentos intermedios son desmina, vimentina, neurofilamentos, queratina y proteina acdica fibrilar glial. El alcohol da lugar a la formacin de ovillos de queratina en el citoplasma de hepatocitos (cuerpos de Mallory)

INCLUSIONES HIALINAS EN EL CITOPLASMA DEL HEPATOCITO (CUERPOS DE MALLORY)

INCLUSIONES HIALINAS EN EL CITOPLASMA DEL HEPATOCITO (CUERPOS DE MALLORY)

ACUMULO DE FILAMENTOS INTERMEDIOS (QUERATINA) Y UNA MATRIZ AMORFA (MICROFOTOGRAFA ELECTRONICA DE UN CUERPO DE MALLORY)

ANOMALIAS DEL CITOESQUELETO

Enfermedad de Alzheimer: presencia de ovillos neurofibrilares en las neuronas que contienen acmulos de microtbulos y neurofilamentos asociados a protenas (reflejo de desorganizacin del citoesqueleto neuronal)

MATERIAL ROSADO FIBRILAR EN EL CITOPLASMA DE NEURONAS (OVILLOS NEUROFIBRILARES)

ACUMULACIONES INTRACELULARES DE TRIGLICRIDOS

Tambin se denominan esteatosis o degeneracin grasa, frecuente en el hgado, menos frecuente en msculo cardiaco, esqueltico y rin Esteato = grasa

CAUSAS DE ESTEATOSIS HEPATICA

Alcoholismo Desnutricin proteica (Kwashiorkor) Diabetes mellitus Obesidad Anoxia Intoxicacin por tetracloruro de carbono Frmacos

ESTEATOSIS HEPATICA
Puede ser macrovesicular (la mas frecuente) y microvesicular Microvesicular: causada por frmacos tales como tetraciclinas, salicilatos, fsforo amarillo

Causan esteatosis macrovesicular : metrotexate y amiodarona.

MECANISMOS DE ACUMULACION DE TRIGLICERIDOS EN EL HEPATOCITO

- Aumento del aporte de cidos grasos al hgado (adelgazamiento severo, dieta rica en grasas saturadas)

MECANISMOS DE ACUMULACION DE TRIGLICERIDOS EN EL HEPATOCITO

- Aumento de sntesis de triglicridos en el hepatocito a partir del acetato

- Deficiente oxidacin de cidos grasos en la mitocondria cuerpos cetnicos (disfuncin mitocondrial por etanol)

MECANISMOS DE ACUMULACION DE TRIGLICERIDOS EN EL HEPATOCITO

- Deficiente exportacin de triglicridos y colesterol del hepatocito en la forma de lipoprotenas de baja densidad (LDL), por defecto en la sntesis proteica por malnutricin o intoxicacin por CCl4

ACUMULACION DE GRASA EN EL CITOPLASMA DEL HEPATOCITO (ESTEATOSIS HEPATICA)

DIAGRAMA ESQUEMATICO DE POSIBLES MECANISMOS DE ACUMULACION DE TRIGLICERIDOS EN EL HEPATOCITO EN LA ESTEATOSIS

HEPATOCITOS CON DEGENERACION GRASA, LA CELULA SE PARECE A UN ADIPOCITO (CITOPLASMA Y NUCLEO RECHAZADOS POR UNA VACUOLA DE TRIGLICERIDOS)

HEPATOCITOS CON DEGENERACION GRASA, LA CELULA SE PARECE A UN ADIPOCITO (CITOPLASMA Y NUCLEO RECHAZADOS POR UNA VACUOLA DE TRIGLICERIDOS)

ACUMULOS DE COLESTEROL Y ESTERES DE COLESTEROL

EJEMPLOS: Ateroma arterioesclertico: tiene colesterol intra y extracelular. En el interior de la clula se halla en histiocitos espumosos y en el exterior cristaliza en forma de agujas

CRISTALES DE COLESTEROL EN FORMA DE AGUJA

CRISTALES DE COLESTEROL EN FORMA DE AGUJA

ACUMULOS DE COLESTEROL Y ESTERES DE COLESTEROL

Xantomas y xantelasmas: suceden en las hiperlipidemias, son acmulos de histiocitos espumosos en piel y tendones
Colesterolosis: histiocitos espumosos en la lmina propia de la vescula biliar

HISTIOCITOS ESPUMOSOS EN LA LAMINA PROPIA DE LA MUCOSA DE LA VESICULA BILIAR (COLESTEROLOSIS)

ACUMULOS DE COLESTEROL Y ESTERES DE COLESTEROL

Inflamacin y necrosis: los histiocitos espumosos se acumulan en sitios de muerte celular. Se cargan de material graso por los lpidos de las membranas celulares fagocitadas
Enfermedad de Niemann-Pick tipo C: mutacin de enzima involucrada en el trfico intracelular de colesterol

ACUMULOS INTRACELULARES DE PROTEINAS

En tbulos renales proximales en el caso de proteinuria (reabsorcin por exposicin a las protenas de la orina). Es reversible
Cuerpos de Russell (sntesis excesiva de inmunoglobulinas en clulas plasmticas con precipitacin de las mismas)

MATERIAL EOSINOFILICO EN EL CITOPLASMA DE LAS CELULAS DE LOS TUBULOS RENALES (MATERIAL PROTEICO REABSORBIDO DE LA ORINA)

ACUMULOS DE PROTEINAS MAL PLEGADAS

Los dos tipos de plegamiento proteico mas importantes son las estructuras alfa hlice y hojas beta
Las formas parcialmente plegadas pueden agregarse entre si

ACUMULOS DE PROTEINAS MAL PLEGADAS

Para evitar la agregacin las protenas parcialmente plegadas se unen a protenas especiales (chaperonas moleculares) que las estabilizan Las chaperonas contribuyen con el plegamiento y el trfico normal intracelular entre el RER y el Ap. de Golgi

ACUMULOS DE PROTEINAS MAL PLEGADAS

Si las chaperonas son incapaces de lograr un plegamiento normal conducen a la protena anormal a la degradacin va ubicuitina proteasoma La ubicuitina se une a la protena daada constituyendo una marca de reconocimiento para el proteasoma (organela multicataltica) que degradar a la protena

MAL PLEGAMIENTO PROTEICO DE ORIGEN GENETICO

Deficiencia de alfa 1 antitripsina: las mutaciones heredadas alteran el plegamiento agregndose los precursores parcialmente plegados en el RER, sin poder pasar al Ap. de Golgi Hipercolesterolemia familiar: un defecto gentico interfiere con el plegamiento adecuado de los receptores de LDL (existen otros tipos de defectos)

OTRAS CAUSAS DE MAL PLEGAMIENTO PROTEICO

Deprivacin de glucosa, oxgeno, aplicacin de calor La acumulacin de protenas mal plegadas causa stress celular y puede llevar a la clula a una lesin reversible inicialmente y despus a apoptosis

LAS CHAPERONAS AL IGUAL QUE LAS PROTEINAS DEL SHOCK POR CALOR (Hsp), HEAT SHOCK PROTEIN PROGEGEN A LAS PROTEINAS MAL PLEGADAS O PARCIALMENTE PLEGADAS DE LA DEGRADACIN Y LAS GUAN HACIA LAS ORGANELAS

LAS CHAPERONAS REPARAN LAS PROTEINAS MAL PLEGADAS, SI ESTO NO ES POSIBLE LAS CONDUCEN A SU DEGRADACION POR MEDIO DEL SISTEMA UBICUITINA PROTEASOMA, LA ACUMULACION DE PROTEINAS MAL PLEGADAS CAUSA STRESS A LA CELULA Y LA PUEDE CONDUCIR A LA APOPTOSIS

ACUMULACION DE PROTEINAS MAL PLEGADAS EN EL RETICULO ENDOPLASMATICO RUGOSO

INCLUSIONES PAS POSITIVAS EN EL CITOPLASMA DE HEPATOCITOS (DEFICIENCIA DE ALFA 1 ANTITRIPSINA), DEFECTO DE PLEGAMIENTO

INCLUSIONES PAS POSITIVAS EN EL CITOPLASMA DE HEPATOCITOS (DEFICIENCIA DE ALFA 1 ANTITRIPSINA), DEFECTO DE PLEGAMIENTO

ACUMULOS EXTRACELULARES DE PROTEINAS EJEMPLO: AMILOIDOSIS

Amiloide: material insoluble y resistente a la proteolisis, lleva este nombre por su afinidad por colorantes yodados (similar al almidn) Tiene una estructura fibrilar polimrica

MATERIAL PROTEINACEO QUE SE TIE DE COLOR NARANJAROSADO CON LA COLORACION ROJO DE CONGO (AMILOIDE)

DEGENERACION HIALINA
Es un termino descriptivo que solo se usa en la microscopa ptica y significa la presencia de material rosado homogneo y amorfo intra o extracelular Material hialino intracelular: precipitados de inmunoglobulinas en las clulas plasmticas (cuerpos de Russell), cuerpos de Mallory en hepatocitos, material proteico en clulas tubulares renales en el caso de proteinuria severa

DEGENERACION HIALINA
Material hialino extracelular: colgeno de la fibrosis, amiloide, material tipo membrana basal y protenas extravasadas que se depositan en las paredes de las arteriolas en hipertensin prolongada y en la diabetes mellitus

ACUMULOS INTRACELULARES DE GLUCOGENO

Suceden en la diabetes mellitus (en el tubo contorneado proximal y en la rama descendente del asa de Henle), debido a glucosuria
En las glucogenosis (deficiencias enzimticas heredadas del metabolismo del glucgeno) se almacena glucgeno en clulas musculares cardiacas, esquelticas, tbulos renales etc, dependiendo del defecto gentico especfico

DEPOSITO DE PIGMENTOS
PIGMENTOS EXOGENOS Carbn: antracosis, acumulacin de polvo de carbn en parnquima pulmonar y ganglios del hilio del pulmn, (contaminacin ambiental), es inocua, salvo en el caso de trabajadores de minas de carbn (neumoconiosis de los mineros de carbn)

Tatuajes: acumulacin de carbn en macrfagos de la dermis

FINAS BANDAS NEGRAS EN LA SUPERFICIE DEL PULMON (ANTRACOSIS)

PIGMENTO ANTRACOTICO ACUMULADO EN UN GANGLIO DEL HILIO PULMONAR

ACUMULACION DE MATERIAL EXOGENO NO DEGRADADO EN VACUOLAS FAGOCITICAS O FAGOLISOSOMAS (CUERPOS RESIDUALES)

PIGMENTOS ENDOGENOS
Lipofuccina (lipocromo): pigmento marrn de localizacin perinuclear en forma de grnulos que contienen productos de la peroxidacin de lpidos formando complejos con protenas. Su acumulacin es seal de envejecimiento celular

GRANULOS DE LIPOFUCCINA (MARRONES) EN EL MIOCITO CARDIACO

MICROFOTOGRAFIA ELECTRONICA (GRANULOS DE LIPOFUCCINA) DE UBICACIN PERINUCLEAR E INTRALISOSOMAL

GRANULOS DE LIPOFUCCINA EN EL HIGADO

PIGMENTOS ENDOGENOS
Melanina: pigmento derivado del aminocido tirosina (oxidado por la tirosinasa hacia dihidroxifenilalanina), producido en melanocitos Acido homogentsico: pigmento negro que se acumula cuando existe un defecto metablico heredado (deficiencia de la oxidasa del cido homogentsico). El pigmento se acumula en piel, tejido conectivo y cartlago

PIGMENTOS ENDOGENOS
Hemosiderina: pigmento marrn derivado de la hemoglobina, constituye una forma de almacenamiento de hierro. Es un producto de la agregacin en grnulos de ferritina (apoferritina + hierro), molcula de almacenamiento celular de hierro

PIGMENTOS ENDOGENOS
El hierro depositado en tejidos como ferritina o hemosiderina se demuestra con la coloracin Azul de Prusia (formacin de un precipitado granular azul por la reaccin del hierro con ferrocianuro de potasio que es incoloro dando lugar al ferrocianuro frrico que es azul)

PIGMENTO DE COLOR DORADO-MARRON, GRANULOS DE HEMOSIDERINA EN HEPATOCITOS

REACCION AZUL DE PRUSIA ESPECIFICA PARA HIERRO, GRANULOS AZULES EN EL CITOPLASMA DE HEPATOCITOS

GRANULOS DE HEMOSIDERINA EN MACROFAGOS DEL ALVEOLO PULMONAR (EVIDENCIA DE SANGRADO INTRAALVEOLAR EN INSUFICIENCIA CARDIACA IZQUIERDA)

REACCION AZUL DE PRUSIA ESPECIFICA PARA HIERRO, GRANULOS AZULES EN EL CITOPLASMA DE HEPATOCITOS

REACCION AZUL DE PRUSIA ESPECIFICA PARA HIERRO, GRANULOS AZULES EN EL CITOPLASMA DE CELULAS DE TUBULOS RENALES

PIGMENTOS ENDOGENOS
La bilirrubina es un pigmento de la bilis, procede de la hemoglobina y no contiene hierro, el exceso de este pigmento en clulas y tejidos se denomina ictericia

ICTERICIA EN LA ESCLERA (ACUMULO DEL PIGMENTO BILIRRUBINA)

ACUMULOS DE BILIRRUBINA EN CONDUCTOS BILIARES PEQUEOS DEL HIGADO

CALCIFICACION PATOLOGICA
Deposito anormal de sales de calcio en los tejidos Puede ser: Distrfica Metastsica

CALCIFICACION DISTROFICA

Sucede en presencia de niveles normales de calcio srico, en tejidos en los que se ha producido muerte celular (depsito de sales de calcio)

EJEMPLOS DE CALCIFICACION DISTROFICA

Calcificacin en ateromas arteriales y en vlvulas cardiacas daadas Al microscopio ptico la calcificacin se ve como material basoflico amorfo

CALCIFICACION DISTROFICA
Puede iniciarse en una clula (mitocondrias), en la lesin celular irreversible esta organela acumula calcio en la matriz A nivel extracelular se inicia en restos de fosfolpidos de membranas celulares

CALCIFICACION DISTROFICA
Se deben generar grupos fosfato a partir de fosfolpidos de las membranas (fosfatasas asociadas a membranas celulares) Estos grupos reaccionan con el calcio y posteriormente se produce la formacin de microcristales de fosfato de calcio

CALCIFICACION METASTASICA
Sucede en tejidos normales cuando existe hipercalcemia
Causas: Hiperparatiroidismo: tumores de paratiroides y tumores malignos de cualquier tejido que produzcan el pptido relacionado con la parathormona

OTRAS CAUSAS DE CALCIFICACION METASTASICA

Destruccin del tejido seo: metstasis tumoral a huesos, neoformacin de hueso (tumores de hueso, enfermedad de Paget del hueso, mieloma mltiple, descalcificacin generalizada por inmovilizacin)

OTRAS CAUSAS DE CALCIFICACION METASTASICA

Trastornos del metabolismo de la vitamina D: intoxicacin por vitamina D, hipercalcemia idioptica de la infancia (Sindrome de Williams, sensibilidad anormal a vitamina D)

OTRAS CAUSAS DE CALCIFICACION METASTASICA

Hiperparatiroidismo secundario a insuficiencia renal Intoxicacin por aluminio Ingesta excesiva de calcio: sindrome de leche-lcali (ingesta excesiva de leche o anticidos como carbonato de calcio)

CALCIFICACION DISTROFICA DE VALVULA AORTICA

CALCIFICACION DISTROFICA EN LA PARED DEL ESTOMAGO Y EN LA PARED DE UNA ARTERIA

CALCIFICACION METASTASICA EN SEPTOS ALVEOLARES EN UN PACIENTE CON HIPERCALCEMIA

ENVEJECIMIENTO CELULAR
Consecuencia de exposicin continuada a influencias exgenas que causan dao acumulativo Causa disminucin de la capacidad proliferativa de la clula

ENVEJECIMIENTO CELULAR
Las funciones celulares que declinan con la edad son: Fosforilacin oxidativa: mitocondrias Sntesis: de cidos nucleicos, protenas enzimticas y estructurales, receptores y factores de transcripcin Capacidad de reparar el DNA y captar nutrientes

OTRAS CARACTERISTICAS DEL ENVEJECIMIENTO CELULAR

Acumulacin de lipofuccina Acumulacin de productos terminales de la glucosilacin avanzada (muy importantes en el envejecimiento acelerado de la DBT mellitus). Ejm: La glucosilacin de protenas del cristalino produce catarata senil

ENVEJECIMIENTO CELULAR
Acumulacin de proteinas anormalmente plegadas
Acumulacin de organelas anormales

En estos dos casos se produce stress celular

SENECENCIA REPLICATIVA
Los fibroblastos en cultivo (con el aporte adecuado de nutrientes) tienen diferentes capacidades de proliferacin
Los de los nios pueden tener mas ciclos de replicacin en comparacin a los adultos (antes de que el cultivo se extinga)

SENECENCIA REPLICATIVA
Los pacientes con Sindrome de Werner (envejecimiento prematuro) tienen fibroblastos con menor potencial replicativo que una persona normal de la misma edad Probablemente las clulas envejecidas expresan mayor cantidad de inhibidores del ciclo celular

DUPLICACIONES FINITAS DE LA POBLACION DE FIBROBLASTOS HUMANOS TOMADOS DE UN RECIEN NACIDO, DE UNA PERSONA DE 100 AOS Y DE UN PACIENTE DE 20 AOS CON SINDROME DE WERNER

ACORTAMIENTO TELOMERICO
Contribuye a explicar la limitada cantidad de divisiones que experimentan los fibroblastos en cultivo

El acortamiento es progresivo con cada ciclo celular hasta que llega a un lmite mas all del cual una nueva mitosis no es posible

ACORTAMIENTO TELOMERICO
Los telmeros son repeticiones de una secuencia corta conocida (TTAGGG), y estabilizan los extremos del cromosoma La telomerasa sintetiza telmeros a partir de un molde de RNA incluido en ella misma (transcriptasa reversa)

LA TELOMERASA ALARGA SOLO UNA DE LAS CADENAS DE DNA, LA OTRA ES COMPLETADA POSIBLEMENTE POR LA DNA POLIMERASA ALFA

ACORTAMIENTO TELOMERICO
La telomerasa se expresa en clulas germinales y en clulas madre (celulas stem) pero est reprimida en la mayora de tejidos somticos Algunas clulas cancerosas tienen actividad telomerasa, lo que les da una capacidad de replicacin infinita

HIPOTESIS TELOMERO TELOMERASA Y CAPACIDAD PROLIFERATIVA, LA LONGITUD DEL TELOMERO SE COMPARA CON EL NUMERO DE DIVISIONES CELULARES

ENVEJECIMIENTO CELULAR
Se considera que el envejecimiento celular es el resultado del dao metablico y gentico acumulado El dao metablico es consecuencia de la accin de radicales libres generados por el metabolismo normal sobre diversos componentes celulares

ENVEJECIMIENTO CELULAR
La acumulacin del dao gentico ligado al envejecimiento celular es consecuencia de la incapacidad creciente de la clula de reparar el dao al DNA Se observa envejecimiento prematuro en personas con enfermedades genticas que involucran enzimas reparadoras del DNA

ENFERMEDADES CON DEFECTOS DE LA REPARACION DEL DNA

Ejemplos: Ataxia-Telangiectasia (defecto heredado de una enzima que participa en la reparacin de rupturas de doble cadena), y Sindrome de Werner (envejecimiento prematuro) que presenta un defecto heredado de una helicasa necesaria para el desenrrollamiento del DNA para reparacin

MECANISMOS DE ENVEJECIMIENTO CELULAR, LOS FACTORES GENETICOS Y LAS AGRESIONES AMBIENTALES SE COMBINAN PARA PRODUCIR ANOMALAS CELULARES CARACTERSTICAS DEL ENVEJECIMIENTO