BAB I PENDAHULUAN A.

Latar Belakang Asam urat adalah produk akhir degradasi atau katabolisme purin, purin adalah salah satu kelompok struktur kimia pembentuk DNA. Apabila kita mengkonsumsi makanan yang mengandung purin, maka purin tersebut akan langsung dikatabolisme oleh usus. Ekskresi keseluruhan asam urat pada manusia yang normal berkisar rata-rata 600-800 mg/ 24 jam. Dua pertiga asam urat yang terbentuk dieleminasi melalui ginjal, sedangkan sepertiganya melalui saluran pencernaan. (6). Hiperurisemia merupakan suatu kondisi dimana konsentrasi asam urat serum meningkat yaitu lebih besar dari 7,0 mg/dL yang tidak bergejala. Akumulasi yang berlebih ini dapat disebabkan oleh overproduksi dan penurunan ekskresi. (17). Jumlah penderita hiperurisemia dimasyarakat dan berbagai kepustakaan barat sangat bervariasi yaitu diperkirakan antara 2,3-17,6%. Di China pada tahun 2006, hiperurisemia sebesar 25,3 pada orang dewasa usia 20-74 tahun. Besarnya angka kejadian hiperurisemia pada masyarakat Indonesia belum ada data yang pasti. Penelitian lapangan yang dilakukan pada penduduk kota Denpasar, Bali mendapatkan prevalensi hiperurisemia sebesar 18,2 Untuk mengatasi semakin tingginya kadar asam urat darah, pasien dianjurkan untuk mengurangi konsumsi makanan yang tinggi purin (contoh : daging-daging organ), menghindari alkohol, dan menurunkan berat badan jika obesitas. Selain itu, penderita juga dibantu dengan terapi obat salah satunya allopurinol. Allopurinol dan metabolit utamanya, oksipurinol merupakan inhibitor xantin oksidase, suatu enzim yang berperan dalam produksi asam urat sehingga mempengaruhi perubahan hipoxantin menjadi xantin dan xantin menjadi asam urat.

BAB II KAJIAN PUSTAKA A. Asam urat 1. Sifat Fisika dan Kimia Asam Urat Asam urat memiliki nama IUPAC 7,9-dihidro-1H-purin-2,6,8(3H)trion atau dengan nama lain 2,6,8-trioksipurina. Rumus molekul asam urat adalah C5H4N4O3 dengan berat molekul 168,11g/mol. Asam urat termasuk asam lemah berupa kristal putih, sukar larut dalam air dan mengalami dekomposisi dengan pemanasan. (5). Kelarutan dari natrium urat dalam plasma adalah 6,8 mg/dl. Nilai di atas, dapat berpotensi sebagai endapan dari kristal urat yang ada. Kelarutan dari natrium urat dalam plasma pada suhu 30oC hanya 4 mg/dl, sehingga bentuk kristal urat lebih baik di dalam suhu tubuh yang rendah. (5). Garam urat bersifat jauh lebih larut di dalam air dibandingkan asam urat. Urin pada pH 5 hanya dapat melarutkan sekitar sepersepuluh total urat (15 mg/dL) yang dapat dilarutkan oleh urin pada pH 7 (150-200 mg/dL), dan pH urin yang normal berada di bawah 5,8. Kristal saluran kemih berupa natrium urat ditemukan di sebelah proksimal lokasi asidifikasi urin (tubulus distal dan tubulus koligen), sedangkan kristal asam urat ditemukan disebelah distal. Batu yang tersusun atas asam urat terbentuk pada sistem pengumpul saluran kemih, sehingga pembentukan batu dapat dikurangi dengan alkalinisasi urin. (11). 2. Sumber Asam Urat Asam urat (uric acid) adalah hasil akhir dari katabolisme (pemecahan) purin. Purin adalah salah satu kelompok struktur kimia pembentuk DNA. Kelompok purin antara lain Adenosin dan Guanosin. Saat DNA dihancurkan, purin pun akan dikatabolisme. Hasil buangannya berupa Asam urat. (6).

Purin yang menghasilkan asam urat dapat berasal dari 3 sumber, yaitu purin dari makanan, konversi asam nukleat jaringan menjadi nukleotida purin, dan sintesis kurang dari 600 mg asam de novo basa purin. Individu normal urat melalui urin. Individu yang memproduksi 600-800 mg asam urat setiap hari dan mengekskresikan mengekskresikan lebih dari 600 mg dalam masa diet bebas purin selama 35 hari dianggap overproduksi. Individu dengan hiperurisemia yang mengekskresikan kurang dari 600 mg asam urat dalam 24 jam dalam masa diet bebas purin didefinisikan underekskresi asam urat. Keadaan underekskresi dapat mengindikasikan tingginya kadar asam urat darah (6). Makanan dan minuman yang mengandung purin tinggi dan sebaiknya dihindari yaitu hati, ginjal, sarden, daging, bacon (daging babi yang dikukus), codfish, scallops, trout, haddock, daging anak lembu, venison (daging rusa), kalkun, minuman beralkohol. Makanan dan minuman yang mengandung purin dengan kadar sedang dan dapat dikonsumsi sekali-kali yaitu asparagus, daging sapi, bouillon, daging ayam, kepiting, daging bebek, paha babi, buncis, jamur, lobster, tiram, pork, udang, bayam. Makanan dan minuman bebas purin dan dapat dikonsumsi yaitu kopi, buah, roti, beras, makaroni, keju, telur, produk susu, gula, tomat, sayur hijau (kecuali yang telah disebutkan sebelumnya), minuman berkarbonasi. (6). 3. Fisiologi Dalam tubuh, senyawa-senyawa purin mengalami metabolisme untuk diubah menjadi asam urat. Nukleotida purin yang utama, yaitu Adhenosin Monophospat (AMP) dan Guanosin Monophosphat (GMP). Sintesis purin melibatkan dua jalur, yaitu jalur de novo dan jalur penghematan (salvage pathway). (2).
a. Jalur de novo melibatkan sintesis purin dan kemudian asam urat

melalui prekursor nonpurin. Substrat awalnya adalah ribosa-5-fosfat, yang diubah melalui serangkaian zat antara menjadi nukleotida purin (asam inosinat, asam guanilat, asam adenilat). Jalur ini dikendalikan

oleh serangkaian mekanisme yang kompleks, dan terdapat beberapa enzim yang mempercepat reaksi yaitu: 5-fosforibosilpirofosfat (PRPP) sintetase dan amidofosforibosiltransferase (amido-PRT). Terdapat suatu mekanisme inhibisi umpan balik oleh nukleotida purin yang terbentuk, yang fungsinya untuk mencegah pembentukan yang berlebihan. (2).
b. Jalur penghematan adalah jalur pembentukan nukleotida purin

melalui basa purin bebasnya, pemecahan asam nukleat, atau asupan makanan. Jalur ini tidak melalui zat-zat perantara seperti pada jalur de novo. Basa purin bebas (adenin, guanin, hipoxantin) berkondensasi dengan PRPP untuk membentuk prekursor nukleotida purin dari asam urat. Reaksi ini dikatalisis oleh dua enzim: hipoxantin guanin fosforibosiltransferase (HGPRT) dan adenin fosforibosiltransferase (APRT). (2). Manusia mengubah nukleosida purin utama, adenosin dan guanosin menjadi asam urat. Adenosin akan mengalami deaminasi menjadi inosin oleh adenosine deaminase. Posforilasi ikatan N-glikosidat inosin yang dikatalis oleh nukleosida purin fosforilase, akan melepas senyawa ribose1-fosfat dan guanin. Hipoxantin selanjutnya membentuk xantin dalam reaksi yang dikatalis oleh xantin oksidase. Sedangkan guanin selanjutnya membentuk xantin dalam reaksi yang dikatalis oleh guanase. Kemudian xantin yang terbentuk akan dioksidasi menjadi asam urat dalam reaksi kedua yang dikatalis oleh xantin oksidase. (11). Ekskresi keseluruhan asam urat pada manusia yang normal berkisar rata-rata 600-800 mg/24 jam. Dua pertiga asam urat yang terbentuk dieleminasi melalui ginjal, sedangkan sepertiganya melalui saluran pencernaan. Asam urat diketahui berfungsi sebagai antioksidan dan mungkin antioksidan yang paling penting dalam plasma dengan kontribusi sampai 60% dari seluruh aktivitas pembersihan radikal bebas dalam serum manusia. Urat yakni bentuk asam urat yang larut dalam darah dapat

menangkap superoksida, radikal hidroksil, oksigen tunggal dan juga mempunyai kemampuan untuk chelasi logam-logam transisi. Asam urat dapat berinteraksi dengan peroxynitrit, suatu produk toksik yang terbentuk dari reaksi antara anion superoksida dengan NO yang dapat merusak sel melalui proses nitrosilasi residu protein tirosin (terbentuknya nitrotirosin), dan membentuk donor NO yang stabil, sehingga menyebabkan vasodilatasi dan meminimalkan kerusakan oksidatif yang diinduksi oleh peroxynitrit tadi. (16). Namun demikian asam urat juga bersifat prooksidatif pada kondisi tertentu, khususnya bila antioksidan lain berada dalam level yang rendah. Diketahui asam urat dapat merangsang oksidasi Low Density Lipoprotein (LDL) in vitro yang merupakan langkah kunci dalam progresivitas arterosklerosis. Efek merusak asam urat pada sel endotel diperkirakan melalui aktivasi leukosit dan terdapat korelasi yang konsisten antara peningkatan konsentrasi AU dengan marker inflamasi disirkulasi. Observasi klinis dan laboratoris memperlihatkan peningkatan konsentrasi asam urat dalam darah lebih dari 5,5 mg/dL, dikaitkan dengan disfungsi endotel. Jadi walau mempunyai peranan sebagai antioksidan yang signifikan, asam urat baik secara langsung maupun tidak langsung dapat menyebakan kerusakan vaskuler. (16). 4. Patofisiologi Asam Urat Pada manusia, asam urat merupakan produk akhir dari degradasi senyawa purin. Karena ketidakberadaan enzim urikase pada manusia, maka terdapat kemungkinan adanya timbunan asam urat yang apabila melewati batas tertentu akan menimbulkan gangguan patologis. (7). Kadar asam urat normal dalam darah manusia pada pria adalah 3,5 mg/dl sebelum pubertas dan 5,2 mg/dl setelah pubertas. Sedangkan pada wanita adalah 4 mg/dl usia pramenopause dan 4,7 mg/dl usia pascamenopaus. Peningkatan kadar asam urat darah melebihi normal dapat terjadi karena peningkatan produksi atau penurunan eksresi asam urat.

Keadaan biokimia ini disebut hiperurisemia yaitu kadar asam urat melebihi 7,0 mg/dl pada pria dan 6,0 mg/dl pada wanita. (7). Hiperurisemia dapat bersifat asimptomatik atau menimbulkan keadaan patologis seperti arthritis gout akut dan gout kronik. Keadaan ini timbul karena penimbunan kristal monoatrium urat pada jaringan lunak dan persendian akibat keadaan lewat jenuh. Timbunan kristal ini membentuk trofi yang dapat menyebabkan reaksi peradangan. (7). Hiperurisemia dan gout dikelompokkan menjadi dua yaitu primer dan sekunder. Gout primer disebabkan oleh kelainan metabolik. Kelompok hiperurisemia dan gout sekunder, bisa melalui mekanisme overproduction, seperti ganguan metabolisme purin pada defisiensi enzim gucose-6phosphatase atau fructose-1-phospate aldolase. Hal yang sama juga terjadi pada keadaan infark miokard, status epileptikus, penyakit hemolisis kronis, polisitemia, psoriasis, keganasan mieloproliferatif dan limfoproliferatif; yang meningkatkan pemecahan ATP dan asam nukleat dari inti sel. Sedangkan mekanisme undersecretion bisa ditemukan pada keadaan penyakit ginjal kronik, dehidrasi, diabetes insipidus, peminum alkohol, myxodema, hiperparatiroid, ketoasidosis dan keracunan berilium. Selain itu juga dapat terjadi pada pemakaian obat seperti diuretik, salisilat dosis rendah, pirazinamid, etambutol dan siklosporin. (7).
5.

Penatalaksanaan Hiperurisemia OAINS diindikasikan selama serangan akut, dan apabila tidak dengan baik, alternatifnya adalah kolkisin. Steroid

ditoleransi

intraartikular juga sangat efektif. Terapi untuk menurunkan pembentukan asam urat (allopurinol) atau meningkatkan ekskresinya (probenesid atau sulfinpirazon) dapat diberikan pada pasien dengan serangan rekuren, kadar asam urat yang tinggi atau keterlibatan penyakit awal. Terapi ini harus ditunda sampai serangan akut telah selesai (jika tidak, serangan dapat berlangsung lebih lama). OAINS/kolkisin dilanjutkan selama 3 bulan pertama terapi hipourikemia, karena resiko terjadi serangan selanjutnya

tetap ada sampai tercapai kadar asam urat normal. Diet dan asupan alkohol mungkin harus disesuaikan. (3). B. Allopurinol Derivat-pirimidin ini (1967) efektif sekali untuk menormalkan kadar urat dalam darah dan kemih yang meningkat. Berdaya mengurangi sintesa urat atas dasar persaingan substrat dengan zat-zat purin yang berlandasan enzim xanthinoxydase (XO). Purin seperti hipoxantin dan xantin dirombak oleh XO menjadi asam urat. Tetapi dengan adanya allopurinol, XO melakukan aktivitasnya terhadap obat ini sebagai ganti purin. Akibatnya adalah perombakan hipoxantin dikurangi dan sintesa urat menurun dengan k.l 50%. Kadar urat berangsur turun, tofi menyusut dan batu urat tidak dibentuk lagi. Setelah 1-3 minggu kadar urat mencapai nilai normal. (15) Efek samping yang sering terjadi ialah reaksi kulit. Bila kemerahan kulit timbul, obat harus dihentikan karena gangguan mungkin menjadi lebih berat. Reaksi alergi berupa demam, menggigil, leucopenia atau leukositosis, eosinofilia, artralgia dan priuritis juga pernah dilaporkan. Gangguan saluran cerna kadang-kadang juga dapat terjadi. Allopurinol juga dapat meningkatkan frekuensi serangan sehingga sebaiknya pada awal terapi diberikan juga kolkisin. Serangan biasanya menghilang setelah beberapa bulan pengobatan. Karena allopurinol menghambat oksidasi merkaptopurin, dosis merkaptopurin harus dikurangi sampai 25-35% bila diberikan bersamaan. Dosis untuk penyakit asam urat ringan 200-400 mg sehari, 400-600 mg untuk penyakit yang lebih berat. Untuk pasien dengan gangguan fungsi ginjal dosis cukup 100-200 mg sehari. Dosis untuk hiperurisemia sekunder 100-200 mg sehari. Untuk anak 6-10 tahun yaitu 300 mg sehari dan anak dibawah 6 tahun sebesar 150 mg sehari. (14). C. Kalium Oksonat Kalium oksonat merupakan garam kalium atau kalium dari asam oksonat. Kalium oksonat mempunyai berat molekul 195,18 dengan rumus

molekul C4H2KN3O4. Kalium mempunyai titik didih pada 300C dan bisa dideteksi pada spektra infra merah. Kelarutan kalium oksonat dalam air adalah 5 mg/ml pada suhu relatif. Kalium oksonat akan stabil jika disimpan dibawah temperatur normal (suhu kamar). Kalium oksonat bersifat oksidator kuat, teratogen, karsinogen, mutagen dan mudah mengiritasi mata dan kulit. (13). Kalium oksonat merupakan reagen untuk inhibitor oksidase urat dengan memberikan efek hiperurisemia. Adapun mekanisme kalium oksonat dalam meningkatkan kadar asam urat dapat dilihat pada gambar 1 (13) :
Asam urat + 2 H2O + O2

Uricase

Kalium oksonat

Allantoin + CO2 + H2O2

Gambar 1. Mekanisme Aksi dari Kalium Oksonat Dalam Meningkatkan Kadar Asam Urat (Mazzali, et al., 2001)

Untuk menimbukan hiperurisemia, kalium oksonat dapat diberikan secara intraperitonial dengan dosis 250 mg/kg bb. Kadar asam urat tertinggi dapat dicapai dalam waktu dua jam setelah kalium oksonat diberikan secara intraperitonial pada tikus. Setelah itu, kadar asam urat menurun hingga mencapai normal dalam waktu 24 jam. Kalium oksonat merupakan inhibitor kompetitif sehingga umum digunakan sebagai penginduksi asam urat. (8,9). D. Metode Penentuan Kadar Asam Urat Kadar asam urat dapat diperoleh dengan menggunakan beberapa metode seperti metode kromatografi cair kinerja tinggi (KCKT), metode reduksi menggunakan asam fosfotungstat, dan metode enzimatik dengan urikase. Metode kromatografi cair kinerja tinggi meiliki sensitfitas dan keakuratan yang tinggi, namun metode ini kurang praktis jika dibandingkan dengan metode yang lain sehingga metode ini tidak banyak dipakai dalam menentukan kadar asam urat dalam cairan biologis. (8,9).

Keuntungan metode kolori-enzimatik adalah metode ini memberikan cara yang sederhana untuk menetapkan kadar zat dalam jumlah bahan uji yang kecil. Metode ini juga memiliki tingkat akurasi yang tinggi dan umum digunakan. Asam urat dapat diukur secara spektrofotometri karena hidrogen peroksida yang terbentuk akan bereaksi denagn suatu pereaksi dan menghasilkan quinonimin, suatu senyawa yang memiliki gugus kromofor. Prinsip reaksi yang terjadi adalah sebagai berikut (8,9) : Asam urat + O2 + 2H2O
peroksidase

alantoin

uricase

+ CO2 + H2O2 + HCl +

2 H2O2 + asam 3,5 dikloro-2-hidroksibenzensulfonat + 4-aminophenazon

N-(4-antipiril)-3-kloro-5-sulfonat-p-benzokuinonimin

H2O. E. Srikaya 1. Botani Tanaman Srikaya Tanaman srikaya berbentuk pohon tegak dan hidup tahunan. Dalam tata nama tumbuhan, srikaya diklasifikasikan sebagai berikut. (12). Kingdom Divisio Subdivisio Kelas Ordo Genus Spesies : Plantae : Spermatophyta : Angiospermae : Dicotyledonae : Polycarpiceae : Annona : Annona squamosa Linn.

Spesies dari famili Annonaceae ini sangat banyak. Ada yang dimanfaatkan untuk tanaman hias, tanaman industri, tanaman buah, bahkan saat ini ada yang tergolong tanaman langka seperti stelechocripus burahol (burahol, kepel). (12). Sebagai tanaman tingkat tinggi, srikaya memiliki bagian-bagian tanaman yang lengkap. (12). a. Daun

Daun tanaman srikaya berbentuk lanset, ujungnya meruncing, berwarna hijau muda, duduk daun berselang-seling pada batang atau ranting, dan pinggiran daun rata. b. Batang Batang tanaman srikaya berkayu, berbentuk perdu, hidupnya menahun, memiliki percabangan yang banyak, dan tingginya mencapai 8 m. c. Bunga Bunga tanaman srikaya berwarna kuning keputih-putihan dan keluar dari ketiak daun pada ujung cabang atau ranting. Mahkota bunga panjang, terdiri atas 3 lembar, dan tersusun secara acyclis dengan pistil majemuk. Sistem pembungaannya tunggal. d. Buah Buah srikaya bersisik halus dan setiap sisik merupakan karpel yang berisi satu butir biji. Buah srikaya yang masih muda berwarna hijau. Buah srikaya yang sudah tua berwarna hijau kekuningan, pecah lembek, dan mengeluarkan aroma harum yang khas. Daging buah berwarna putih dan terasa seperti berpasir. Berat buah rata-rata 80 g200 g dan jumlah buah per pohon per musim sekitar 50 buah untuk tanaman dewasa. e. Biji Biji buah srikaya berwarna coklelat kehitam-hitamin, halus, keras, dan bagian ujungnya tumpul. Dalam satu buah terdapat sekitar 20-40 butir biji dan berat rata-rata 0,6 g per biji. Biji mengandung 45% minyak yang tidak mengering dan berwarna kuning. 2. Kandungan gizi buah Srikaya Menurut Direktorat Gizi Departemen Kesehatan Republik

Indonesia, setiap 100 g daging buah srikaya segar mengandung komposisi gizi sebagai berikut: kalori 101,00 kal, protein 1,70 g lemak 0,60 g, karbohidrat 25,20 g, kalsium 27,00 mg, fosfor 20,00 mg, besi 0,80 mg, vitamin B1 0,08 mg, vitamin C 22,00 mg, air, dan bdd 58%. (12). 3. Jenis-jenis Srikaya

10

Srikaya tersebar di Indonesia saat ini adalah srikaya lokal dan srikaya luar negeri yang telah lama beradaptasi. Srikaya lokal dikenal masyarakat adalah srikaya gading yang memiliki kulit buah berwarna hijau, dan srikaya lumut dengan kulit buah berwarna kekunin-kuningan. Srikaya yang berasal dari luar negeri yang telah dikenal adalah srikaya merah dari Australia, jenis pinks mammoth dari Australia, dan srikaya bangkok dari Thailand. (12). Tanaman srikaya lokal memiliki bentuk pohon dengan percabangan besar dan melebar, berat buah rata-rata 150 g per buah, daging buah putih, rasa buah manis dengan kristal seperti pasir, bijinya besar dan penuh. Srikaya merah dari Australia memiliki daun agak tertutup dan berwarna hijau, bentuk buah sama dengan srikaya lokal, warna kulit buah merah, dan permukaannya benjol-benjol. Buah keluar dari cabang utama dengan berat rata-rata 100 g per buah. Daging buah berwarna putih, rasanya halus dan kenyal, sedangkan bijinya kering dan gepeng. (12). Srikaya pinks mammoth (Annona atemoya) diduga merupakan hasil persilangan antara A. squamosa dari daerah tropik dan A. cherimola dari Peru dan Equador. Berat buahnya berkisar antara 0,5 kg- 2 kg per buah, bentuk buah tidak teratur, kulit buah tebal, dan tidak mudah pecah. Tekstur daging buah lembut, beraroma kuat dan bijinya sedikit. (12). 4. Bagian yang Digunakan Bagian tanaman yang dapat digunakan sebagai obat, yaitu daun, akar, buah, kulit kayu, dan bijinya. (4). 5. Indikasi Daun digunakan untuk mengatasi batuk, demam, reumatik, menurunkan kadar asam urat darah yang tinggi, diare, disentri, rectal prolaps pada anak-anak, cacingan, kutu kepala, pemakaian luar untuk borok, luka, bisul, skabies, kudis, dan ekzema. Biji digunakan untuk mengatasi pencernaan lemah, cacingan, dan mematikan kutu kepala dan serangga. Buah muda digunakan untuk mengatasi diare, disentni akut, dan gangguan pencernaan (atonik dispepsia). Akar digunakan untuk mengatasi

11

sembelit, disentri akut, depresi mental, dan nyeri tulang punggung. Kulit kayu digunakan untuk mengatasi diare, disentri, dan luka berdarah. (4).

12