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Tema 5. Aminas

Tema 5. Aminas. Estructura de las aminas. Nomenclatura. Basicidad de las aminas. Reaccin de las aminas como nuclefilos. Sntesis controlada de aminas. Sales de amonio cuaternario: r eaccin de eliminacin de Hofmann. La eliminacin de Cope. Reaccin de las aminas alifticas con cido nitroso: nitrosocompuestos. Estructura de las aminas Se pueden considerar a las aminas como compuestos nitrogenados derivados del amoniaco (:NH3) en el que uno o ms grupos alquilo o arilo estn unidos al nitrgeno. El tomo de nitrgeno de la molcula de amoniaco contiene un par electrnico libre, de manera que la forma de esta molcula, considerando en ella al par de electrones no enlazantes, es tetradrica ligeramente distorsionada. El par aislado de electrones no enlazantes ocupa una de las posiciones tetradricas. El ngulo del enlace H-N-H del amoniaco es de 107, y tanto la forma de la molcula como el valor anterior se pueden explicar admitiendo una hibridacin sp3 en el tomo de nitrgeno. El par electrnico libre provoca una compresin del ngulo que forman entre s los orbitales hbridos sp3, reducindolo de 109 a 107 grados. En las aminas, como la trimetilamina ((CH3)3 N:), el ngulo del enlace C-N-C no est tan comprimido como en el amoniaco porque los grupos alquilo, ms voluminosos que los tomos de hidrgeno, abren ligeramente el ngulo, como se muestra a continuacin.
N H H H3C
108o

N H
107o

CH3 CH3

amoniaco

trimetilamina

La consecuencia ms importante que cabra extraer de la hibridacin sp3 del tomo de nitrgeno de las aminas es que una amina, formada por tres sustituyentes distintos enlazados al tomo de nitrgeno, contendra un centro esterognico y, en consecuencia, no se podra superponer con su imagen especular, y por tanto debera ser pticamente activa. Sin embargo, una amina con tres sustituyentes diferentes no presenta actividad ptica debido a la interconversin de enantimeros. Este fenmeno se conoce como inversin del nitrgeno, y se produce a travs de un estado de transicin en el que el tomo de nitrgeno presenta hidridacin sp2 y el par de electrones no enlazantes ocupa el orbital p.

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Inversin del nitrgeno

orbital sp3 orbital p

N H

H CH3 CH2CH3

CH3 CH2CH3

H N

CH3 CH2CH3
orbital sp3

(R)-etilmetilamina

estado de transicin

(S)-etilmetilamina

De hecho, no se han separado nunca las dos forman enantiomricas de una amina asimtrica en el nitrgeno debido a que la racemizacin (interconversin de enantimeros) es muy rpida. Al contrario que las aminas, las sales de amonio cuaternarias, con cuatro sustituyentes distintos sobre el tomo de nitrgeno, no pueden interconvertirse y por tanto son pticamente activas.
sales de amonio enantiomricas no interconvertibles

N (CH3)2CH CH2CH3 CH3 (R) CH3CH2

N CH(CH3)2 CH3 (S)

Las aminas se pueden clasificar segn el nmero de grupos alquilo que estn unidos al nitrgeno. Si slo hay uno, la amina es primaria. Si hay dos grupos, la amina es secundaria y si hay tres es terciaria.

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CH3 R NH2 NH2 CH3 C CH3 ciclohexilamina CH2 CH3 N R amina secundaria H N H N-etilamina CH2 CH3 N R amina terciaria R N CH2CH3 N,N-dietilamina N quinuclidina N H piperidina t-butilamina NH2

amina primaria

Las aminas son muy polares porque el momento dipolar del par aislado de electrones se suma a los momentos dipolares de los enlaces C-N y H-N. Adems, las aminas primarias y secundarias tienen enlaces N -H que les permiten formar puentes de hidrgeno. Las aminas terciarias, como no tienen enlace N -H, no pueden formar este tipo de enlaces intermoleculares. Sin em bargo, pueden aceptar puentes de hidrgeno con molculas que tengan enlaces O-H o N-H.

N H CH2CH3 CH3

momento dipolar general

H N R R H N R R

R N R R H O H amina 3 slo aceptora de puente de hidrgeno

amina 2 (o 1) donadora y aceptora de puente de hidrgeno

Como el nitrgeno es menos electronegativo que el oxgeno, el enlace N-H est

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menos polarizado que el enlace O -H. Por lo tanto, las aminas forman puentes de hidrgeno ms dbiles que los alcoholes de pesos moleculares semejantes y por tanto tienen puntos de ebullicin menores que los de los alcoholes anlogos. Las aminas terciarias, que no pueden formar puentes de hidrgeno, tienen puntos de ebullicin ms bajos que o l s de las aminas primarias o secundarias de pesos moleculares semejantes. En la siguiente tabla se comparan los puntos de ebullicin de aminas, alcoholes y teres de pesos moleculares semejantes. Compuesto (CH3)3N: CH3-O-CH2CH3 CH3-NH-CH2CH3 CH3CH2CH2-NH2 CH3CH2CH2-OH Tipo amina terciaria ter amina secundaria amina primaria alcohol Peso molecular 59 60 59 59 60 P. eb. ( C) 3 8 37 48 97

Todas las aminas, incluso las terciarias, forman puentes de hidrgeno con disolventes hidroxlicos como el agua y los alcoholes. Por esta razn, las aminas de bajo peso molecular (hasta 6 tomos de carbono) son relativamente solubles en agua y en alcoholes. La propiedad ms caracterstica de las aminas es su olor a pescado descompuesto. Algunas diaminas son especialmente pestilentes y sus nombres comunes describen correctamente sus olores.
H2N H2N cadaverina (1,5-pentanodiamina) NH2

NH2 putrescina

(1,4-butanodiamina)

Como clase, las aminas comprenden algunos de los compuestos biolgicos ms importantes que se conocen. Las aminas funcionan en los organismos vivos como biorreguladores, neurotransmisores, en mecanismos de defensa y en muchas otras funciones ms. Debido a su alto grado de actividad biolgica muchas aminas se emplean como medicamentos. A continuacin, se muestran las estructuras y los usos de algunas aminas biolgicamente activas.

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OH HO HO

H N

NH2 R HO HO dopamina NH2 NH2 HO N H serotonina

R= CH3 adrenalina (epinefrina) R=H noradrenalina (norepinefrina)

NH2 CH3 O anfetamina (estimulante) O N CH3 CH3 CH3

O O N(CH3)3

novocaina (anestsico) HO

acetilcolina

O OH N cido nicotnico (vitamina) HO CH3 N

O OH H N N

NH2

piridoxina (vitamina B6)

histamina (vasodilatador)

La adrenalina y la noradrenalina son dos hormonas secretadas en la mdula de la glndula adrenal y liberadas en el torrente sanguneo cuando un animal se siente en peligro. La adrenalina causa un aumento de la presin arterial y de las palpitaciones, lo que prepara al animal para la lucha. La noradrenalina tambin causa un incremento de la presin arterial y est implicada en la transmisin de los impulsos nerviosos. La dopamina y la serotonina son neurotransmisores que se encuentran en el cerebro. Los niveles anormales de dopamina se a socian con muchos desrdenes psiquitricos, incluyendo la enfermedad de Parkinson. La esquizofrenia se debe a la presencia de niveles anormales de serotonina en el cerebro. La acetilcolina es una molcula pequea e inica y por tanto altamente soluble en agua. Las molculas de acetilcolina son liberadas por la membrana presinptica en grupos de 104 molculas, difundindose en la regin de contacto entre las prolongaciones nerviosas de dos neuronas adyacentes y dando lugar a la transmisin del impulso nervioso de una clula nerviosa a otra. Los alcaloides son un grupo importante de aminas biolgicamente activas, que son biosintetizadas por algunas plantas para protegerse de insectos y otros animales depredadores. A continuacin, se indican las estructuras de algunos alcaloides representativos.

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CH3 N O OCH3 H O N H H CH3 H cocaina H NH2 CH3 N OH CH3O OCH3 mescalina OCH3 RO H N H O H OR H histrionicotoxina H O Ph nicotina N H N CH3

(S)-coniina

R = R=H morfina R = R= COCH 3, heroina R=CH 3, R=H codeina

Aunque en medicina se utilizan algunos alcaloides, principalmente como analgsicos, todos son txicos y causan la muerte si se ingieren en grandes cantidades. El flososo griego Scrates fue envenenado con coniina. Los casos benignos de intoxicacin por alcaloides pueden producir alucinaciones o efectos psicolgicos que se asemejan a la tranquilidad o a la euforia. El alcaloide histrionicotoxina se encuentra en la piel de unas ranas que habitan en la selva amaznica colombiana. La histrionicotoxina provoca la muerte por parlisis de los msculos respiratorios. Nomenclatura a) Las aminas se pueden nombrar mencionando primero los grupos alquilo unidos al nitrgeno, seguidos del sufijo -amina. Se pueden emplear los prefijos di, tri y tetra para describir dos, tres o cuatro sustituyentes idnticos.
CH3 CH2NH2 CH3CH2 NH2 etilamina bencilamina CH3CH2 CH2CH2 N CH3 N CH3

dietilmetilamina

ciclohexildimetilamina

b) Las aminas con estructura ms complicada se pueden nombrar llamando al grupo NH2 como amino. El grupo amino se nombra como cualquier otro sustituyente, con un

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localizador que indique su posicin en la cadena o anillo de tomos.

NH2 H2N COOH

3-aminociclopenteno

acido -aminobutrico

OH COOH H2N cido p-aminobenzoico

NH2 cis-3-aminociclohexanol

c) Se pueden nombrar a las aminas de manera semejante a la de los alcoholes. Para ello, se elige como cadena principal la que contenga un mayor nmero de tomos de carbono y el compuesto se nombra sustituyendo la terminacin -o de alcano por la terminacin -amina. La posicin del grupo amino y de los sustituyentes o cadenas laterales se indica mediante los correspondientes localizadores. Se emplea el prefijo N- para cada cadena aliftica que se encuentre sobre el tomo de nitrgeno.
NH2 CH3CH2CH2CH2NH2 1-butanamina CH 3CH 2CHCH 3 2-butanamina CH 3 CH 3CHCH 2CH 2NH2 3-metil-1-butanamina NHCH3 CH3CH2CHCH3 N-metil-2-butanamina

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Basicidad de las aminas Una amina puede comportarse como una base de Lewis, o como un nuclefilo, debido al par de electrones no enlazantes sobre el tomo de nitrgeno. Una amina puede actuar tambin como base de Bronsted-Lowry aceptando el protn de un cido.
Reaccin de una amina como base H R N H base cido prtico H X H R N H H cido conjugado X

Reaccin de una amina como nuclefilo H R N H nuclefilo electrfilo CH3 I H R N CH3 H se forma un enlace N-C I

Como las aminas son bases fuertes, sus disoluciones acuosas son bsicas. Una amina puede sustraer un protn del agua, formando un in amonio y un in hidroxilo. A la constante de equilibrio de esta reaccin se le llama constante de basicidad de la amina y se representa por Kb.
Kb R NH2 + H2O R NH3 + OH

Kb =

R NH3

OH

R NH2

Los valores de Kb para la mayora de las aminas son del orden de 10-3 y el equilibrio de la reaccin de disociacin se encuentra desplazado hacia la izquierda. A continuacin, se muestra un diagrama de energa para la reaccin de una amina con agua.

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H H R amina N H O H H

H N H + O H

R ion amonio

energa

R-NH 3 + OH

R-NH 2 + H 2O

Cualquier caracterstica estructural que estabilice al in amonio, en relacin con la amina libre, desplaza la reaccin hacia la derecha haciendo que la amina sea una base ms fuerte. Por el contrario, cualquier caracterstica estructural que tienda a estabilizar a la amina libre, en relacin con el in amonio, desplaza la reaccin hacia la izquierda, haciendo que la amina sea una base ms dbil. Las alquilaminas son bases ms fuertes que el amoniaco. Por ejemplo la metilamina (amina primaria, pKb= 4.74) es ms bsica que el amoniaco (pKb= 3.36).
H H N H H H3C N H H O H H3C H O H H H N H H N H H + OH pKb=3.36 H + OH pKb=4.74

La diferencia de basicidad entre la metilamina y el amonaco se explica por el efecto electrn-dador de los grupos alquilo. En el caso de la metilamina, el grupo metilo ayuda a estabilizar la carga positiva del nitrgeno, lo que provoca una disminucin de la energa potencial del catin metilamonio y desplaza el equilibrio hacia la derecha. Siguiendo el anterior razonamiento, se debera esperar que las aminas secundarias fuesen bases ms fuertes que las aminas primarias, y las aminas terciarias fuesen bases ms fuertes que las aminas secundarias. La situacin real es ms complicada debido a la solvatacin. Como los iones amonio tienen carga positiva, estn fuertemente solvatados por el agua y la energa de solvatacin contribuye a aumentar su estabilidad. Si el tomo de nitrgeno en el catin amonio presenta

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muchos grupos alquilo, caso de las aminas secundarias y terciarias, la solvatacin se ve dificultada porque las molculas de agua no se pueden acercar al tomo de nitrgeno que porta la carga positiva. Por tanto, los grupos alquilo sobre los tomos de nitrgeno en las aminas ejercen dos efectos contrapuestos: por una parte estabilizan al catin amonio por efecto inductivo electrn-dador, pero por otra desestabilizan al catin amonio al impedir una buena solvatacin. Como resultado de todo ello, las aminas primarias, secundarias y terciarias muestran valores semejantes de basicidad. Las aminas aromticas son bases mucho ms dbiles que las aminas alifticas. Esta disminucin de la basicidad se debe a la deslocalizacin por resonancia de los electrones no enlazantes de la amina. En la anilina el par aislado de electrones no enlazantes en el nitrgeno est deslocalizado sobre el sistema del anillo aromtico. Este solapamiento es imposible en el in anilinio y por ello el reactivo est estabilizado en comparacin con el producto. La reaccin est desplazada hacia la izquierda y la anilina no es tan bsica como las aminas alifticas.

H N H H anilina esabilizada por resonancia H H N H

in anilinio

+ NH3 estabilizacin por solapamiento RNH 2 + H+

+ RNH 3

reaccin ms endotrmica (anilina menos bsica)

NH2 + H+

Los efectos de hibridacin tambin juegan un papel en la basicidad de las aminas. Por ejemplo, la piridina es una base ms dbil que las aminas alifticas, como la piperidina. En la piridina, el par de electrones no enlazantes ocupan un orbital con hibridacin sp2 y en la piperidina ocupan un orbital con hibridacin sp3. Cuanto mayor es el carcter s de un orbital mayor es la atrac cin que ejerce el ncleo sobre los

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electrones. En la piridina, el par electrnico solitario est en un orbital con ms carcter s que el orbital que ocupa el par de electrones solitarios de la piperidina y por tanto los electrones estn menos disponibles para unirse al protn.
hibrido sp2 hibrido sp3

H N

N piridina pKb = 8.75

piperidina pKb = 2.88

Reaccin de las aminas como nuclefilos Las aminas reaccionan con los halogenuros de alquilo primarios para formar halogenuros de amonio alquilados. La reaccin transcurre mediante el mecanismo SN 2 y por tanto los halogenuros terciarios, estricamente impedidos, no reaccionan y los secundarios pueden dar lugar a reacciones de eliminacin.

R NH2

R CH2

Br

R NH2 CH2

Br

amina primaria halogenuro primario

sal de amina secundaria

El problema con estas reacciones de N-alquilacin es que la sal de la amina se desprotona y la amina secundaria resultante es nucleoflica y puede reaccionar con otra molcula de halogenuro de alquilo

R NH2 CH2

Br + NH2 R

R NH

CH2

R + H NH2R Br

sal de amina secundaria

amina secundaria

R NH

CH2

R CH2

Br

R NH CH2

CH2 R

R Br

La aplicacin de la reaccin de alquilacin se ve seriamente limitada ante la dificultad que entraa detener la reaccin en la etapa de monoalquilacin. Incluso agregando un slo equivalente del halogenuro, algunas molculas de amina reaccionan una, dos y hasta tres veces, produciendo la sal de tetralquilamonio. El resultado de la reaccin es la formacin de una mezcla compleja de aminas.

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Sntesis controlada de aminas Para evitar las alquilaciones mltiples que se producen en la reaccin del amoniaco, o las aminas, con halogenuros de alquilo, se emplean mtodos alternativos que hacen uso de nuclefilos nitrogenados incapaces de provocar polialquilaciones. Algunos de estos mtodos se comentan a continuacin. a) Sntesis de Gabriel. Este mtodo permite la alquilacin controlada de aminas primarias. Para ello se emplea como reactivo nucleoflico la sal potsica de la ftalimida, que evita las alquilaciones mltiples que se producen cuando el amoniaco reacciona con halogenuros de alquilo. La ftalimida es bastante cida (pKa=9) y se puede convertir en su sal potsica mediante reaccin con hidrxido potsico. El resultado de esta reaccin cido-base es la formacin del anin ftalimida que es un buen nuclefilo. La reaccin SN 2 con halogenuros de alquilo genera una N-alquilftalimida. La N-alquilftalimida se puede hidrolizar con cido acuoso o con base, aunque la hidrlisis es a menudo difcil. Por ello, es ms conveniente tratar la N-alquilftalimida con hidrazina (NH2 NH2) en etanol a reflujo, lo que lleva a la amina primaria y a la ftalazina-1,4-diona.
O N H ftalimida O O N O K R X SN2 N R O N-alquilftalimida HO NH NH2 H2N NH2 N R O O NH NH HO NH R O ftalazina-1,4-diona O NH NH + NH2 R O O NH NH2 NH R + K X O + KOH O N O K + H2O

O N R O

amina primaria

(Nota: en el anterior mecanismo se han omitido las etapas de transferencia protnica).

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Otros mtodos para la sntesis de aminas. La sntesis de Gabriel emplea un mecanismo SN 2 para la creacin de un enlace C-N. Mediante el empleo de reacciones S N 2 y de otros nuclefilos nitrogenados se puede conseguir tambin la sntesis controlada de aminas. A continuacin, se indican dos mtodos para la sntesis de aminas que emplean como nuclefilos nitrogenados el anin azida y el anin cianuro. a) Reaccin de halogenuros de alquilo con el anin azida. La reaccin SN 2 entre haluros de alquilo y el ion azida genera azidas de alquilo que, por reduccin, proporcionan aminas.

SN2

R N N N + azida de alquilo

N N

LiAlH4

R NH2 amina

b) Reaccin de halogenuros de alquilo con el in cianuro. La reaccin SN 2 entre haluros de alquilo y el in cianuro genera cianuros de alquilo que, por hidrogenacin, proporcionan aminas.

SN2 R X + C N

cianuro de alquilo

H 2, cat.

R CH2NH2 amina

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Sales de amonio cuaternario: reaccin de eliminacin de Hofmann Un grupo amino es un mal grupo saliente porque debera ser desplazado en forma de anin amiduro (-NH2), que es una base muy fuerte. Sin embargo, un grupo amino se puede convertir en un buen grupo saliente por metilacin exhaustiva, lo que lo convierte en una sal de amonio cuaternario, que puede eliminarse como una amina neutra. La metilacin exhaustiva se lleva a cabo por reaccin de la amina con un exceso de yoduro de metilo.

R NH2

+ 3 H3 C I

R N(CH3)3 I

+ 2 H I

mal gr upo saliente

buen grupo saliente

La eliminacin de la sal de amonio cuaternaria se lleva a cabo a travs de un mecanismo E2 y necesita una base fuerte. Para suministrar esta base, el yoduro de amonio cuarternario se convierte en el hidrxido de amonio cuaternario mediante tratamiento con xido de plata. Cuando se calienta el hidrxido de amonio cuaternario se produce la reaccin de eliminacin E2 y se forma un alqueno. A este proceso se le conoce con el nombre de eliminacin de Hofmann.

Conversin a la sal de hidrxido 2 R N(CH3)3 I + Ag 2O + H2O 2 R N(CH3)3 OH + 2 AgI

Eliminacin de Hofmann OH H O H H C C N(CH3)3 calor (E2) C C N(CH3)3

En el tema 2 se vio que las eliminaciones de halogenuros de alquilo, por lo general, siguen la regla de Saytzeff, esto es: se forma el alqueno ms estable, que es el ms sustituido. Sin embargo, el alqueno mayoritario en una reaccin de eliminacin de Hofmann es el alqueno menos sustituido.

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Eliminacin de Saytzeff CH3 CH CH2 CH3 Cl + NaOCH3 CH3 CH CH CH3 + CH2 CH CH2 CH3 2-buteno (67%) producto Saytzeff Eliminacin de Hofmann 150C CH3 CH CH2 CH3 N(CH3) 3 OH CH3 CH CH CH3 + CH2 CH CH2 CH3 2-buteno (5%) producto Saytzeff 1-buteno (95%) producto Hofmann 1-buteno (33%) producto Hofmann

La preferencia en la eliminacin de Hofmann se debe a varios factores.

a) Uno de stos es el grado de ruptura del enlace C-N en el estado de transicin. En las reacciones de eliminacin E2 de halogenuros de alquilo el enlace C-H se est rompiendo de forma sincrnica con el enlace C-X, de forma que el estado de transicin desarrolla un notable carcter de doble enlace:

X C B H C B H C C

estado de transicin en la eliminacin E2 de haluros de alquilo que muestra un considerable carcter de doble enlace

El grupo amino es peor grupo saliente que los aniones cloruro, bromuro o yoduro y en el estado de transicin E2 de las sales de amonio cuaternario el enlace C-H se ha roto ms que el enlace C-N. En tales condiciones el estado de transicin no desarrolla un elevado carcter de doble enlace, y el factor que determina la direccin de la eliminacin es la acidez de los tomos de hidrgeno que van a ser eliminados, ms que la estabilidad del alqueno que se va a formar.

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N C B H C B H

N C

estado de transicin en la eliminacin E2 de sales de amonio que muestra que el enlace C-H se ha empezado a romper sin que se produzca el desarrollo de un considerable carcter de doble enlace

Por tanto, el producto mayoritario en la eliminacin de las sales de amonio cuaternario es el que se resulta de la eliminacin de los hidrgenos ms cidos, que son los que se encuentran sobre el tomo de carbono menos sustituido.

N(CH3 )3 N(CH3)3 H3C CH2 CH CH3 MeOH hidrgenos ms cidos NaOMe CH3 CH2 H C MeO H C H H CH3 CH2 H C

(CH3 )3 N C H

H 1-buteno

MeO H

b) Otro factor determinante en la formacin del alqueno menos sustituido es el gran volumen estrico del grupo saliente. El mecanismo de eliminacin E2 implica una disposicin anticoplanar entre el grupo saliente y el protn. El grupo trialquilamonio interfiere en esta disposicin anticoplanar. Por ejemplo, en la reaccin de eliminacin de Hofmann de la 2 -butanamina, la sal de amonio metilada puede experimentar la eliminacin de trimetilamina y de un protn ya sea en C-1 o en C-3. A continuacin, se muestran las conformaciones posibles, para el estado de transicin de la reaccin de eliminacin, a lo largo del enlace C2-C3 y del enlace C1-C2.

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Eliminacin Saytzeff (eliminacin a lo largo del enlace C 2-C 3) HO H H H3C C C CH3 H = N(CH3)3 H CH3 N(CH 3) 3 HO H3C H H H interaccin estrica CH3 C CH3 (E)-2-buteno C H

Eliminacin Hofmann (eliminacin a lo largo del enlace C 1-C 2) HO H H H C C CH2CH3 H = N(CH3)3 H H N(CH3)3 HO H3CCH2 H H CH3CH2 H C H 1-buteno C H

En la conformacin que conduce a la formacin de la olefina ms sustituida (eliminacin Saytzeff) se produce una interaccin estrica, entre el grupo metilo del C4 y el grupo trimetilamonio, que desestabiliza el estado de transicin. Por el contrario, la conformacin que lleva a la olefina menos sustituida (eliminacin de Hofmann) no presenta este tipo de interaccin estrica desestabilizante. El producto Hofmann predomina porque la eliminacin de uno de los protones de C-1 implica un estado de transicin de menor energa, y es ms probable que el estado de transicin impedido que necesita la orientacin Saytzeff. La eliminacin de Cope Las aminas se oxidan con facilidad durante su almacenamiento cuando estn en contacto con el aire. La oxidacin atmosfrica es una de las razones por las que normalmente las aminas se convierten en sus sales de amonio para almacenarlas o usarlas como medicamentos. Algunos de los estados de oxidacin de las aminas se muestran a continuacin:
O N OH hidroxilamina N xido de amina N O amina sal de amonio imina nitrocompuesto

C N N N R

La mayor parte de las aminas se oxidan con agentes oxidantes como H 2O 2 o cido m -cloroperoxibenzoico. Las aminas primarias se oxidan con mucha facilidad pero con frecuencia se

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obtienen mezclas complejas de productos. Las aminas secundarias se oxidan fcilmente para dar hidroxilaminas, aunque tambin se forman varios subproductos y con frecuencia los rendimientos son bajos.
R R N H + H2O2 (o ArCO 3H) hidroxilamina R R N O H + H2O (o ArCO 2H)

amina secundaria

Las aminas terciarias se oxidan, con H2O2 o cido m -cloroperoxibenzoico, a xidos de amina con buenos rendimientos.
R R N R amina terciaria + H2O2 (o ArCO 3H) R R N R O + H2O (o ArCO 2H)

xido de amina terciaria

Debido a la carga positiva en el tomo de nitrgeno, los xidos de amina pueden participar en reacciones de eliminacin, denominadas reacciones de eliminacin de Cope. El oxgeno del xido de amina es el centro bsico que se requiere en el proceso de eliminacin. La eliminacin se efecta a travs de un estado de transicin cclico y transcurre, por lo general, con la misma orientacin que la eliminacin de Hofmann, proporcionando el alqueno menos sustituido.
Reaccin de eliminacin de Cope O N(CH3)2 C H R R H C H

O H R C H

+ N(CH3)2 C H R

HO N(CH3)2 R C H C H R

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Reaccin de las aminas alifticas con cido nitroso: nitrosocompuestos Las reacciones de las aminas con cido nitroso (HO-NO) son especialmente tiles. Como el cido nitroso es inestable, se genera in situ, mezclando nitrito sdico (NaNO 2) con cido clorhdrico diluido y fro.

Na

HCl

H O

+ Na Cl

nitrito sdico

cido nitroso

En una disolucin cida, el cido nitroso se protona y a continuacin pierde agua para formar el catin nitrosonio + N=O.
H H O N O + H H O N O H2 O + N O N O

cido nitroso

cido nitroso protonado

ion nitrosonio

Cada una de las tres clases de aminas reacciona de forma diferente con el ion nitrosonio. a) Reaccin de las aminas primarias con el cido nitroso Las aminas primarias reaccionan con el cido nitroso para formar sales de diazonio. A este procedimiento se le llama diazoacin (o diazotacin) de la amina. El mecanismo de la reaccin se inicia con el ataque nucleoflico de la amina sobre el catin nitrosonio, lo que genera una N-nitrosoamina.
H H R N H amina primaria N O R H N H O H N O R N N O + H 3O

H N-nitrosoamina

A continuacin, la transferencia de un protn de un tomo de nitrgeno a l oxgeno forma un grupo hidroxilo y un segundo enlace N-N.

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R R N N O + H 3O

N N O H H + H 2O R N N O H + H3O

H N -nitrosoamina

N H

N O H

N-nitrosoamina protonada

La protonacin del grupo hidroxilo, seguida de prdida de agua, produce el catin diazonio.

H 3O R N N O H R N N O H H R N N + H2O catin diazonio

La reaccin total de diazotacin es:

R NH2

NaNO 2

2 HCl

R N N Cl

2 H 2O

NaCl

amina primaria nitrito sdico

sal de diazonio

Las sales de alcanodiazonio son inestables y se descomponen rpidamente en nitrgeno y carbocationes.

N N

N N

sal de alcanodiazonio

carbocatin

La fuerza impulsora del proceso es la formacin de N2, que es una molcula muy estable. Los carbocationes que se generan en estos procesos tienden a disminuir su energa reaccionando con nuclefilos, reaccionando con bases dando lugar a olefinas, o experimentando reacciones de transposicin. Debido a la competencia que se establece entre las vas de reaccin del carbocatin, por lo general, las sales de alquildiazonio se descomponen para dar mezclas de productos y en consecuencia esta reaccin no tiene una gran utilidad sinttica.

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b) Reaccin de las aminas secundarias con el cido nitroso Las aminas secundarias reaccionan con el cido nitroso para formar Nnitrosoaminas.
H H R N R amina secundaria N O R H O H R N R N-nitrosoamina N O + H3O

N N O R

Las N-nitrosoaminas secundarias son estables bajo las condiciones de reaccin, porque no tienen el protn N -H necesario para participar en la segunda etapa de formacin de cationes de diazonio. La N-nitrosoamina secundaria se separa de la mezcla de reaccin como un lquido aceitoso. Se ha demostrado que pequeas cantidades de N-nitrosoaminas provocan cncer en animales de laboratorio, lo que ha causado preocupacin acerca de la prctica normal de emplear nitrito sdico como conservante de carnes como tocino, jamn y salchichas. El nitrito sdico se aade a algunos alimentos para inhibir el crecimiento de la Clostridium botulinum , la bacteria que produce la toxina botulina. Cuando se ingiere esta carne, el nitrito sdico se combina con el cido gstrico formando cido nitroso, que convierte las aminas del alimento en N-nitrosoaminas. Como los nitritos estn presentes normalmente en muchos otros alimentos, no se sabe hasta qu punto se corre un riesgo adicional al emplear el nitrito como conservante. c) Reaccin de las aminas terciarias con el cido nitroso. Las aminas terciarias reaccionan con el cido nitroso para formar sales de N nitrosoamonio. Como no hay un protn N-H cido en la sal de N-nitrosoamonio terciario, es imposible la prdida de protn para dar la N-nitrosoamina y se produce un equilibrio entre la amina y la sal de N-nitrosoamonio.
R R N R amina secundaria N O R R N R ion N- -nitrosoamonio N O

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Problemas 5.1. La colina, un constituyente de los fosfolpidos, tiene de frmula molecular C5H15NO2. Este compuesto se disuelve rpidamente en agua para formar una disolucin fuertemente bsica. La colina se puede preparar mediante la reaccin entre el xido de etileno y la trimetilamina en agua.
(CH3) 3N + O + H2 O colina (C5H15NO2)

Con estos datos deduzca la estructura de la colina. 5.2. Cuando la metilamina reacciona con un exceso de xido de etileno se obtiene un compuesto A que por reaccin con una disolucin aucosa de HCl se convierte en un compuesto cclico B. La neutralizacin de la disolucin cida con NaOH da el compuesto C.
H3C NH2 + O A HCl B NaOH H 3C N C O

(exceso)

Deduzca cules deben ser las estructuras de A y de B y proponga mecanismos que expliquen su formacin. 5.3. Deduzca la estructura de los compuestos A, B y C en la siguiente secuencia de reacciones :
Ph H H3C Ph N(CH 3)2 H CH 3I A Ag2O H2O B calor C (C15H14 )

5.4. Una amina A (C6H15 N), pticamente activa, se transforma en 4-metil-1-penteno cuando se somete a la siguiente secuencia de reacciones.
1. MeI (exceso) 2. Ag2O, H2O 3. reflujo 4-metil-1-penteno

A (C 6H 15N)

Deduzca cul debe ser la estructura de A si la configuracin del estereocentro es S. 5.5. Proponga una secuencia sinttica basada en el proceso de eliminacin de Hofmann que permita la transformacin del tropideno en tropilideno (1,3,5cicloheptatetraemo).
CH3 N

Tropideno

Tropilideno

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5.6. La coniina es un alcaloide txico, de frmula molecular C8H17N, principio activo de la cicuta, el brebaje que acab con la vida del filsofo griego Scrates. Cuando la coniina se hace reaccionar con exceso de MeI se transforma en un yoduro de tetraalquilamonio B, C 10H22N(+)I(-) que, por reaccin con Ag 2O hmedo y posterior calentamiento, se transforma en la amina A.
H3C coniina (C8H17N) MeI C10H20N(+) I(-) Ag 2O hmedo calor N CH3

amina A

Con estos datos, y sabiendo que la coniina es una amina secundaria, con un nico estereocentro, proponga una estructura para este alcaloide. 5.7. Un compuesto A (C6H13N) se obtuvo por reaccin del 1,5-pentanodiol (HOCH2CH2CH2CH2CH2OH) con dos equivalentes de cloruro de tosilo en piridina y adicin subsiguiente, al cabo de 1 hora de reaccin, de metilamina (CH3NH2). La reaccin de A con yoduro de metilo proporcion un compuesto de naturaleza salina B (C7H16NI) que al ser calentado en una disolucin acuosa de xido de plata origin el compuesto C (C7H15N). Cuando este compuesto se hizo reaccionar con yoduro de metilo se obtuvo una sal D (C 8H18NI) que por reaccin una disolucin acuosa de xido de plata proporcion el 1,4-pentadieno.
1. 2 equi. TsCl HO(CH2)5OH 1,5-pentanodiol 2. CH3 NH2

MeI

B (C7H16NI)

Ag2O calor

C(C7H15N)
MeI

Ag2O

D (C8H18 NI)
1,4-pentadieno calor

Con estos datos deduzca las estructuras de A, B, C y D y explique todas las reacciones que tienen lugar. 5.8. La reaccin de la ciclopentilmetilamina con cido nitroso proporciona una mezcla formada por dos alcoholes y tres olefinas:
NH2 H3C OH + OH + CH3 + CH2 +

NaNO2,HCl

Explique mecansticamente como se forman los compuestos anteriores. 5.9. Proponga secuencias sintticas que permitan conseguir las siguientes transformaciones:
a) OH NH2 (R)-1-metil-butilamina b) OH NH2 (S)-1-metil-butilamina

( S)-pentan-2-ol

(S)-pentan-2-ol

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5.10. Proponga mecanismos que expliquen las siguientes conversiones:

a) NH 2 OH NaNO2, HCl H 2O CH 3 H3 C CH3 H3 C CH 3 CH3 H3 C CH 3 CH3 O b) NH 2 OH NaNO2, HCl H 2O H 3C CH3 CH3 CHO

5.11. a) El feniramidol, un relajante muscular, y el propanolol, un beta-bloqueante, son dos frmacos que se obtienen del modo que se indica a continuacin:
Ph O O + N NH2 feniramidol (C13H14N2O)

O +

NH2

propanolol (C16H21NO)

Con estos datos deduzca las estructuras del feniramidol y del propanolol. b) Uno de los pasos clave en la sntesis de las dofetilida, un medicamento empleado para combatir las arritmias cardiacas, se indica en el siguiente esquema:
H N O2N

CH3

A (C11H16N2O 3)

Cul debe ser la estructura del compuesto A? 5. 12. Cuando el aminocompuesto A se somete a la secuencia de reacciones que se indica a continuacin se obtiene el alqueno B, pticamente activo. Por otro lado, la reaccin de A con una disolucin acuosa de NaNO 2 y HCl proporciona el alqueno C, ismero de B.
CH3 NH2 A NaNO2, HCl H 2O + C D 1. MeI (exceso) 2. Ag2O, H2O 3. calor

B (C7H12) CH3 CH2

a) Deduzca m ecansticamente la estructura de B. b) Proponga un mecanismo que explique la formacin de C y D a partir de A

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5.13. Cuando el alcohol A se trata con cloruro de p-toluensulfonilo en piridina y el tosilato obtenido se hace reaccionar con azida sdica (NaN3) se obtiene una azida de alquilo B (C16H17N3) que, por reduccin con LiAlH4 proporciona una amina quiral C (C16H19N). La reaccin de C con un exceso de yoduro de metilo da una sal de amonio D (C19H26NI) que por tratamiento con xido de plata hmedo y calentamiento posterior conduce a un nico alqueno E (C16H16).
OH 1. TsCl, piridina CH 2CH3 A 1. Ag 2O hmedo 2. calor 2. NaN 3 B (C16H17N 3) LiAlH4 C (C 16H 19N) CH3I exceso E (C 16H16) D (C 19H26NI)

Con estos datos deduzca las estructuras de B, C, D y E y explique mecansticamente, con indicacin clara de la estereoqumica, la formacin de B, D y E.