Dwirini Retno G

Modul Sel dan Genetik

* Pendahuluan Organisme komplek Sel-sel nya mempunyai fungsi spesial. Setiap sel mempunyai cara hidup terintegrasi selama bertumbuh, diferensiasi dan beradaptasi untuk merubah kondisi.

 Integrasi tsb membutuhkan komunikasi antar sel yang diselenggarakan oleh caraka/messenger baik dengan cara : - berjalan jauh dari sel satu ke sel lainnya, maupun - kontak langsung sel dengan matriks ekstra sel atau dengan sel lainnya.

Pendahuluan
Transduksi sinyal merupakan suatu proses perubahan suatu jenis sinyal menjadi jenis yang lain

Cell communication 2003 Garland Science

* Tujuan

sinyal

Mengubah kerja yang terjadi di dalam sel target yang meliputi : - enzim-enzim metabolisme - protein regulator gen - kanal ion - protein sitoskeletal.

Proses sinyal yg disebabkan oleh caraka kimia

* Chemical messenger/ caraka kimia
- Disebut juga signaling molecules - Menyampaikan berita antar sel - Disekresi dari satu sel sebagai respon terhadap stimulus yang spesifik - Berjalan ke sel target dimana mereka dapat berikatan ke specific receptor membangkitkan suatu respon

* Caraka kimia
- Dalam nervous system, caraka kimia ini disebut neurotransmitter - Pada sistem endocrine disebut hormones - Pada sistem immune disebut cytokines - Tambahan retinoids, eicosanoids, - and growth factors

*Klasifikasi endocrine : diedarkan melalui darah paracrine : diedarkan ke sel-sel sasaran yang terletak disekitar sel sekretori autocrine : bekerja pada sel itu sendiri dan atau sel2 disekitarnya yang sejenis

* Neurohormon disekresikan ke dalam darah jangkauan lebih luas mempunyai lama hidup yang lebih panjang
* Neurotransmiter disekresikan ke dalam celah sinaptik untuk mempengaruhi sel tetangganya jangkauan lebih sempit dan waktu hidupnya pendek.

* Syarat suatu sinyal termasuk neurotransmiter at neuromodulator merupakan produk neuron disimpan di dalam sinaps disekresikan ke dalam sinaptik bila ada rangsangan terikat pada reseptor spesifik membran pascasinaptik.

* Neurotransmiter di klasifikasikan ; asetil kolin asam amino glutamat, glisin, aspartat amin biogenik dopa, dopamin,noradrenalin,adrenalin, serotonin, histamin derivat purin ADP, ATP, AMP, Adenosin peptida somatostatin, angiotensin II, TRH

Bentuk komunikasi antar sel

Otokrin: sinyal dan reseptor terdapat pada sel yang sama

Bentuk komunikasi antar sel

Parakrin: sel mensekresi sinyal ke lingkungan di sekitarnya. Sel penghasil dan sel penerima sinyal berada pada lingkungan yang sama

Bentuk komunikasi antar sel

Endokrin: sel endokrin sekresi sinyal (hormon) aliran darah sel sasaran

Klasifikasi
Komposisi Kimia Daya larut Lokasi reseptor

Protein Transport
Spesifik : globulin Ex : SHBG TBG Bioritme Sintesis POMC (enkefalin, Endorfin, lipotropin, MSH ACTH)

Bentuk komunikasi antar sel

Sinaptik: komunikasi antara neuron dan sel sasaran yang letaknya berdekatan

Bentuk komunikasi antar sel

Kontak antar sel melalui protein permukaan sel: protein permukaan pd sel yg satu berinteraksi dengan protein komplementernya pada sel yang lain

Bentuk komunikasi antar sel

Gap junction: merupakan kontak langsung antar sel, dibantu oleh protein permukaan pertukaran molekul sinyal dan metabolit secara langsung, antar sel

Gbr 3

Fungsi Jalur Sinyal

Sinyal interseluler memastikan tipe sel yg sama berespon secara sinkron terhadap suatu sinyal Sinyal interseluler berperan penting pada koordinasi dan pengaturan pembelahan sel Sinyal inter- dan intraseluler selalu terlibat pada proses transkripsi genetik

Struktur Jalur Sinyal

Komunikasi interseluler Komunikasi intraseluler

Komunikasi Interseluler
Komunikasi ini tergantung pada pembentukan sinyal spesifik yang dipicu oleh pemicu eksternal Kemudian sinyal diterima oleh sel sasaran ditransmisikan dan diproses lebih lanjut dengan bantuan rantai sinyal intraseluler

Komunikasi Interseluler
Tahap-tahap pada komunikasi interseluler: 1. Pembentukan sinyal akibat adanya pemicu eksternal 2. Transpor sinyal ke sel sasaran 3. Pengenalan sinyal oleh sel sasaran 4. Transmisi sinyal masuk ke sel sasaran 5. Transformasi sinyal menjadi reaksi elektris atau biokimiawi dalam sel sasaran 6. Pengakhiran sinyal

Komunikasi Interseluler
Sinyal ekstraseluler disintesis dan dilepaskan oleh suatu sel pemberi sinyal Sel dapat menerima sinyal dalam bentuk rangsang kimiawi, elektrik, optik dan lainlain Sinyal diterima oleh suatu protein khusus, yang disebut reseptor

Komunikasi Interseluler

Komunikasi Interseluler
* Setelah berikatan dengan ligan aktivasi reseptor transmisi sinyal intraseluler memicu proses biokimiawi spesifik * Pengaturan sinyal intrasel mengakibatkan melemahnya atau berhentinya sinyal * Jalur sinyal yang berbeda dapat saling berkomunikasi crosstalk

Komunikasi Intraseluler
Transduksi sinyal intrasel melibatkan protein dan caraka kedua (second messenger) Protein pada transduksi sinyal intrasel: Enzim pembentukan caraka kedua Adaptor: protein penghubung untuk merekrut protein lain Caraka kedua mengaktifkan dan merekrut enzim untuk transduksi sinyal selanjutnya

Molekul Sinyal Ekstraseluler

Sel sekresi molekul sinyal dalam bentuk caraka kimiawi sel sasaran transmisi menjadi respon biokimiawi
Secara kimiawi, molekul sinyal dapat berupa: turunan asam amino, peptida, steroid, eikosanoid, gas

Molekul Sinyal Ekstraseluler

Turunan asam amino:

Molekul Sinyal Ekstraseluler

Steroid:

Molekul Sinyal Ekstraseluler

Eikosanoid: prostaglandin, prostasiklin, tromboksan, leukotrien

* Eikosanoid:
merupakan mediator (pembawa sinyal) yang tersebar luas tdk disekresi dr sel-sel kelj khusus terbentuk di berbagai jenis sel scr biogenetik berasal dr asam lemak tak jenuh jamak (asam arakidonat 20 : 4) contoh : prostaglandin, prostasiklin, tromboksan, leukotrien

* Efek biologik Eikosanoid

berfungsi sebagai caraka kedua beberapa hormon hidrofil mengontrol kontraksi otot polos (tekanan darah, bronkus dan uterus) mengontrol respon rasa sakit bekerja pada sekresi produk-produk sel (hormon, HCl, mukoid)

* Efek biologik Eikosanoid

mempengaruhi metabolisme tulang, sistem saraf autonom, sistem imun, migrasi sel dan agregasi sel (leukosit dan trombosit) merupakan sinyal sakit yang sangat efektif untuk nosiseptor(reseptor rasa sakit)

Molekul Sinyal Ekstraseluler

Peptida:
Hormon hipofisis (ADH, ACTH Hormon hipotalamus (CRF, GnRF) Hormon tiroid Hormon pencernaan (gastrin, kolesistokinin) Hormon pankreas (insulin, glukagon) Hormon plasenta

Gas:
Karbonmoniksida (CO), nitric oxide (NO)

Reseptor
Protein ini menerima sinyal dalam bentuk ligan Reseptor memiliki afinitas terhadap suatu molekul kimiawi yang spesifik Dapat dibagi menjadi dua: Reseptor permukaan sel Reseptor intraseluler/nuklear

Reseptor
Reseptor permukaan membran Terbentang dlm plasma membran dan mempunyai extracellular binding domain utk caraka Protein reseptor intrasel ditujukan untuk caraka yang dapat masuk sel menembus membran

Reseptor

Reseptor Permukaan Sel

Sebagian besar molekul sinyal adalah hidrofilik tidak dapat menembus membran plasma harus berikatan dengan reseptor membentuk sinyal intraseluler

Reseptor Permukaan Sel

Dapat dibagi menjadi 3 kelas: Kanal ion G-protein coupled receptor Enzyme linked receptor

Reseptor Permukaan Sel

Reseptor yang mempengaruhi kanal-kanal ion (ligand gated ion channels)

Reseptor Permukaan Sel

Reseptor yang terikat pada protein G (Gprotein coupled receptors-GPCR) Memiliki 7 transmembrane spanning domain reseptor serpentine

Reseptor Permukaan Sel

Reseptor terkait dengan enzim tyr kinase aktivasi tirosin kinase

Reseptor Intraseluler
Molekul sinyal hidrofobik (hormon steroid) melalui membran plasma terikat pada reseptor intraseluler

Reseptor Intraseluler
Konstruksi umum nuclear receptor superfamily: Domain pengikat ligan Domain pengikat DNA Daerah variabel

Reseptor Intraseluler
Setelah mengikat ligan bergerak ke inti sel (reseptor steroid dan tiroid) dalam bentuk faktor transkripsi mempengaruhi transkripsi gen

Reseptor Intraseluler
Mekanisme aktivasi reseptor intraseluler

Caraka Kedua (Second Messenger)

Merupakan molekul kecil yang terdapat intra sel, dan dapat mentransmisikan dan mengamplifikasikan molekul sinyal awal Contoh: cAMP, cGMP, inositol trifosfat (IP3), diasil gliserol (DAG), ion kalsium

Caraka Kedua (Second Messenger)

Caraka Kedua (Second Messenger)

Pemecahan phosphatidylinositol biphosphanate (PIP2) oleh fosfolipase C (PLC) menjadi 2 caraka kedua : IP3 dan DAG

Sifat Umum Transduksi Sinyal

Kespesifikan Amplifikasi Desensitisasi atau adaptasi Respon atau integrasi ****

Sifat Umum - Spesifisitas

Ikatan reseptor-ligan bersifat spesifik

Sifat Umum - Amplifikasi

Amplifikasi sinyal oleh cAMP

Sifat Umum - Respon

Suatu sinyal tunggal dapat menghasilkan berbagai respon perubahan aktivitas enzim, perubahan ekspresi gen Berbagai sinyal dapat berintegrasi dan menghasilkan suatu respon tunggal Suatu kompleks transduksi sinyal dapat meningkatkan efektivitas dan kecepatan penyebaran sinyal

Sifat Umum Integrasi Sinyal

Berbagai macam sinyal dapat secara bertahap menghasilkan satu jenis respon

Proses Sinyal Melalui Reseptor Intraseluler

Ligan untuk reseptor intra sel: hormon lipofilik dapat masuk sel melalui proses difusi berikatan dengan reseptor nuklear Reseptor nuklear juga disebut reseptor yang dapat larut Reseptor nuklear merupakan suatu protein pengikat DNA spesifik yang berikatan dengan sekuens DNA tertentu yang disebut Hormone Responsive Element (HRE)

Proses Sinyal Melalui Reseptor Intraseluler

Interaksi antara reseptor yang telah mengikat hormon dengan HRE akan merangsang ekspresi gen

Proses Sinyal Melalui Reseptor Intraseluler

Proses sinyal relatif sederhana, ditujukan untuk suatu perubahan jangka lama banyak ditemukan pada proses perkembangan dan diferensiasi organ Aktivasi transkripsi pada proses sinyal ini dapat terjadi melalui 2 jalur: Interaksi domain transaktivasi dengan komponen dari kompleks inisiasi transkripsi Chromatin remodeling

Proses Sinyal Melalui Reseptor Permukaan Sel

Jalur transmisi melalui reseptor yang dikontrol oleh G-Protein - caraka kedua (second messenger) Jalur transmisi melalui protein kinase Ser/Thr-specific & protein fosfatase Jalur transmisi melalui reseptor membran dengan protein kinase Tyr-specific Jalur transmisi lainnya (a.l. Ras, dll.)

Jalur Transmisi Melalui Reseptor yang Dikontrol oleh protein-G

Reseptor yang berikatan dengan protein-G (G-protein coupled receptor/GPCR): Molekul sinyal sangat bervariasi: hormon, mediator lokal, neurotransmiter Memiliki 7 heliks- transmembran >50% obat-obatan bekerja melalui GPCR

Jalur Transmisi Melalui Reseptor yang Dikontrol oleh protein-G

Protein-G (GTP-binding protein): Terdiri dari 3 subunit: , , Terikat pada sisi sitoplasmik membran sel Diaktifkan oleh GPCR setelah berikatan dengan sinyal ekstraseluler Dapat meneruskan sinyal ke enzim lain atau kanal ion

Jalur Transmisi Melalui Reseptor yang Dikontrol oleh protein-G

Protein-G (GTP-binding protein):

Aktivasi Protein-G oleh GPCR

crucial

Inaktivasi Protein-G

GTPase pada subunit hidrolisis GTP menjadi GDP G tidak aktif

G inaktif bergabung dengan subunit & protein-G tidak aktif