LONG CASE

SKIZOFRENIA PARANOID

Disusun Untuk Memenuhi Sebagian Syarat Dalam Mengikuti Ujian Kepaniteraan Klinik Di Bagian Ilmu Kedokteran Jiwa Rumah Sakit Umum Daerah Panembahan Senopati Bantul

Diajukan kepada : dr. Vista Nurasti Sp.KJ Disusun oleh : CHANDRA MUKTI ERRYANDARI
2007.031.0092 SMF ILMU KEDOKTERAN JIWA RSD PANEMBAHAN SENOPATI BANTUL FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH YOGYAKARTA 2012 1

LEMBAR PENGESAHAN

LONG CASE

SKIZOFRENIA PARANOID

Disusun oleh : CHANDRA MUKTI ERRYANDARI 2007.031.0092

Telah dipresentasikan dan disetujui pada tanggal : Desember 2012

Pembimbing :

dr. Vista Nurasti Sp.KJ

KASUS I. IDENTITAS

Nama Usia No. CM Alamat

: Sdr. M : 29 tahun. : 25-66-26 : Ngrukem, pendoworejo, Sewon, Bantul..

Jenis Kelamin : Laki-laki Status Agama Pendidikan Pekerjaan : Belum menikah : Islam : Universitas-tidak tamat : Tidak bekerja

II. ANAMNESIS Alloanamnesis Diperoleh dari Nama Umur Alamat Bp. B 70 tahun Ngrukem, sewon, bantul Pekerjaan Pendidikan Hubungan Lama kenal Sifat perkenalan Tempat wawancara Pensiunan guru SPG Ayah 29 tahun Dekat Rumah pasien Bp.S 65 tahun pendowoharjo, Ngrukem, sewon, bantul Penjual Tamat SD Tetangga Kurang lebih 29 tahun Dekat Rumah ybs pendowoharjo,

Riwayat Penyakit Sekarang Alloanamnesis didapatkan dari ayah pasien Keluhan Utama / Alasan masuk RS : masih bingung, masih mendengar sesuatu, Kronologis : Ayah pasien mengatakan perubahan tingkah laku anaknya terjadi saat tahun

2004 yaitu saat pasien kuliah di tahun ketiga di UNY jurusan teknik elektro. Menurut ayah pasien, kemungkinan penyebab pasien seperti keadaan sekarang ini adalah tugas kuliahnya yang banyak, sering kali pasien mengeluhkan tugasnya banyak dan susah dalam mengerjakan. Tanda-tanda awalnya adalah pasien sering bicara sendiri, bingung, ling-lung, bicara kemana-mana, tidak nyambung, tidak pernah keluar rumah, aktifitas sehari-hari sering dilakukan di kamar, kurang aktif dan sering menyendiri. Permasalahan dengan keluarga dan permasalahan-permasalahan lain disangkal, hanya saja masalah kecil saja, seperti contohnya perbedaan selera acara televisi, karena televise yang dipunyai hanya satu buah. Sebelum terjadi tanda-tanda ini, ayah os mengatakan bahwa os merupakan anak yang aktif seperti anak seumurannya, agak pendiam, tidak penakut, tidak memiliki musuh, aktifitas lebih senag di kamar, perkembangannyapun tidak dirasakan lambat, semasa SD os dapat mengikuti pelajaran dengan baik, tapi ada beberapa nilai yang kurang memuaskan, kemudian ayahnya mulai mengatur os, boleh kemana-mana asalkan pukul 3 sore sudah harus di kamar, duduk dan belajar. Akhirnya os dapat lulus dan masuk ke SMP negeri, saat SMP lancar, dan kemudian dapat masuk SMA 1 bantul dan kemudian dilanjutkan ke UNY jurusan teknik elektro, dalam pemilihan jurusan tidak ada pemaksaan dari orang tua. Mulai kuliah ini, os mengikuti juga pesantren di desanya, pagi kuliah kemudian sore hari ikut mengaji di pesantren. Hal ini dilakukan karena kakak os juga mengikuti pesantren sebelumnya, dalam mengikuti acara pesantren itupun tidak ada paksaan dari orang tua. Artinya, os menginginkan sendiri. Os adalah orang yang rajin beribadah, sholat 5 waktu dan mengaji rutin. Namun ketika sakit ini, sholatnya mulai bolong-bolong, aktivitasnya pun berkurang, jadi jarang beraktifitas, sering di rumah, tidur, menyendiri. Os adalah empat bersaudara, os merupakan anak terakhir. Keriga kakaknya sudah menikah dan tinggal berlainan rumah dengan os dan orang tua. Os tinggal bersama kedua orang tuanya. Ayah os mengatakan hubungan os dengan keluarganya baik, tidak pernah membedabedakan pola asuh. Kehidupan ekonomi juga tidak dirasa kurang, karena ayah os adalah pensiunan guru dan terkadang diberi kiriman dari kakak os yang di Kalimantan.
4

Kemudian sebelum keluar dari universitas, os telah berobat jalan di rumah sakit puri nirmala. Sampai kemudian os keluar dari universitasnya, kemudian pada tahun 2005 os mondok di Rumah Sakit Sarjito selama 2x karena atas permintaan kakak-kakaknya. Kemudian setelah itu barulah os mulai control rutin di RSPS. Sampai saat ini os masih terkadang bicara sendiri, marah-marah dan menendangi ibunya. Ayah mengeluhkan sampai saat ini kenapa perkembangan pengobatannya belum nampak. Aktifitas os mandi bisa, masak telor bisa.

Alloanamnesis dari tetangga : Tetangga depan rumah pasien mengatakan bahwa keadaan os menjadi terganggu dimulai dari saat kuliah. Tanda-tandanya diawali dari sering bolak-balik ke pesantren membawa makanan untuk diberikan ke pesantren kemudian di pondok menyalami kyai-kyainya seperti orang bingung. Sebelum diperiksakan ke RSJ (sebelum di puri nirmala), os pernah hendak melukai orang dengan melempar kepala orang tersebut dengan kamera, untungnya kejadian ini dapat dicegah oleh tetangga os. Os juga pernah seolah-olah ditantang oleh tetangganya tersebut, padahal tetangga os tidak berkata apapun. Os selama ini tidak pernah melakukan tindak kekerasan di lingkunga sekitar, hanya saja dahulu sering membanting kaleng dan piring, bicara kotor dan sering marah. Dahulu, os dikenal di masyarakat sebagai remaja yang aktif dalam kegiatan, rajin ke masjid, sosialisasi ke masyarakat baik, memiliki banyak teman, akan tetapi tetangga mengatakan os agak pendiam. Hubungan dengan orang tua os dan saudarasaudaranya dikenal baik dan tidak ada permasalahan. Orang tua os juga tidak dikenal orang yang keras, Ibu os dikenal baik. Riwayat os menjalin hubungan dengan wanita tidak didapatkan. Tetangga mengenal bahwa keluarga os adalah orang yang pintar, saudara os pun bisa bekerja di Kalimantan dan selalu mengirimkan uang bagi orang tuanya. Namun, ayah os pernah dikucilkan oleh warga ngrukem karena melakukan sesuatu yang tidak berkenan di hati warga, sampai acara-acara kampong, beliau tidak pernah diikutsertakan. Namun sampai saat ini hubungan sudah mulai membaik. Ibu os ternyata juga memiliki riwayat gangguan jiwa, dahulu sering jalan-jalan di pasar kemudian menyalami semua penjual di pasar dan terlihat ling-lung. Tetangga juga mengatakan bahwa ada saudara dari Ibu os yang mengalami penyakit dengan gangguan jiwa. Saat ini tetangga os mengatakan bahwa keadaan os sudah membaik tidak seperti dulu lagi yang sering marah-marah, sekarang kegiatannya memang kurang dibandingkan saat

normal, yang dilakukan os adalah keluar teras, duduk-duduk sambil merokok, mengendarai motor, tapi diakui bahwa os memang jarang keluar rumah.

Autoanamnesis dari pasien : Os mengatakan keluhan saat ini masih sering bingung, masih kadang marah-marah terutama berlaku kasar (menendang-nendang) ibunya, dan takut kalau tidak ada teman/sendiri. Os mengatakan saat ini masih sering mendengar orang-orang berisik berbicara membisiki dia. Hal ini dimulai saat SMP setiap malam dia sudah mendengar sesuatu tersebut, tapi dia hiraukan. Kemudian makin parah dan merasa stress dan capai saat kuliah. Os bercerita kalau dulu mengerjakan tugas kuliah tidak dapat menemukan materi yang ditugaskan sehingga sering dia mencontek temannya. Os berpendapat bahwa stressnya itu karena tugas kuliah dank arena miskin. Apalagi hal tersebut mulai kumat apabila dia tidak sholat. Os mengatakan bahwa dahulu pertama kalinya, dia didatangi 4 kyai di kamarnya informasi mengenai apa yang dikatakan kyai tidak didapatkan. Semenjak kejadian itu, os mulai sering mendengar bisikan-bisikan. Dahulu, dia menanggapi bisikan-bisikan yang mengejek dia tersebut, lama-lama dirasakan stress. Sekarang dia tidak pernah menanggapi, namun masih mengganggu sekali. Bisikan tersebut mengatakan kepada os antara lain : mengancam kalau tidak menyodomi orang akan dibunuh, selalu komentar dengan apa yang akan dilakukan ada bisikan melarang apabila os hendak berbaur dengan tetangga yang mengatakan nanti akan terjadi hal buruk, bisikan orang-orang yang kumpul di pinggir jalan apabila ia hendak menyeberang akan membunuhnya. Os juga percaya bahwa dia telah diikuti (ditempleki) kolor ijo dan terkadang kolor ireng di punggungnya yang dia bawa semenjak dari pesantren bahwa hal tersebut yang menyebabkan dia sering memukuli ibunya. Os merasa sering disuruh-suruh, dikendalikan, dan dipengaruhi oleh bisikan-bisikan tersebut saat melakukan tindakan. Os juga mengatakan televise sering membicarakan tentang dosanya yang terkadang membuat dia buneg dan mulai mendengar bisikan-bisikan lagi yang menyebabkan os mematikan TV dan masuk ke kamar. Os juga mengatakan pernah melihat kepala manusia di atas meja sesaat ketika dia bangun tidur, 1 tahun terakhir ini, tetapi kemudian hilang. Os bercerita juag tentang ketidakcocokan acara TV antara ayah dan os, seringnya os mengalah dan masuk kamar. Os juga bercerita bahwa pagi tadi sang ibu memberikan pisau ke ayah, dia anggap itu akan digunakan untuk bunuh diri sang ayah, ini sesuai dengan ajaran sartorial di pesantrennya. Aktivitas kesehariannya sekarang adalah tidur,
6

makan, merokok, jarang jalan-jalan keluar. Saat ini dia sadar kalau sakit dan sempat bertanya bagaimana supaya tidak sering marah dan tidak menendang ibunya, masih merasa tersinggung merasa orang-orang membicarakan dia. Sartori adalah mencapai penerangan, yakni menghayati, meresapi, mengiyakan

semuanya sebagaimana adanya lengkap dengan kepenuhan adanya. Menjadi Buddha artinya mampu melihat inti dirinya, lepas dan bebas dari segala ketidaktahuan. (Wikipedia).

HAL-HAL YANG MENDAHULUI PENYAKIT Fakta Organik : Tidak ada Stressor : Pekerjaan kuliah yang banyak dan tidak mampu mengikuti Merasa miskin

Faktor predisposisi : Penyakit herediter yang diderita ibu dan saudara dari ibu os. Faktor presipitasi : Tugas perkuliahan Kehidupan ekonomi

RIWAYAT PENYAKIT DAHULU Pasien pernah melakukan pengobatan di : RS Puri Nirmala tahun 2004 sebelum keluar dari Universitas berobat jalan RS Sardjito 2x pada tahun 2005 Rawat inap

RIWAYAT KELUARGA 1) Pola asuh keluarga Pasien merupakan anak terakhir dari 4 bersaudara. Ke-tiga kakaknya tidak tinggal bersama dengan os dan orang tua. Ayah os merupakan pensiunan guru dan Ibu os adalah ibu rumah tangga. Kedua orang tua os dikenal tidak keras. Tidak menyatakan adanya anak yang paling disayangi, semua anaknya diasuh dengan kasih sayang yang sama. Pola asuh keluarga cenderung permisif, anak-

anaknya tidak pernah dikekang untuk menentukan keputusan, mereka diberikan kebebasan untuk melakukan apapun sesuai kehendak mereka. 2) Riwayat penyakit keluarga Terdapat kelainan yang serupa pada ibu pasien dan saudara laki-laki ibu pasien. Tidak terdapat penyakit lain pada keluarga os. 3) Silsilah keluarga Silsilah keluarga Sdr. M Dibuat tanggal 06 November 2012

RT

SJ

AB

KH

Keterangan : = gangguan jiwa RIWAYAT PRIBADI a) Riwayat Kelahiran dan Perkembangan awal Seingat ayah os, selama kehamilan dan persalinan os tidak terdapat kelainan. Kelahiran os ditolong oleh dukun, ketika itu langsung menangis. Selama masa-masa awal tidak ada kuning. Perkembangan motorik dan sensorik normal, tidak terdapat kelainan.
8

b) Riwayat pendidikan SD : lulus dengan cukup SMP : lulus dengan baik SMA : lulus dengan baik Universitas : selama 3 tahun, tidak tuntas.

c) Riwayat perkembangan psikoseksual Sulit dinilai. Tidak didapatkan jalinan kasih antara os dengan lawan jenis. d) Sikap dan kegiatan moral spiritual Os menganut agama Islam, sebelum sakit os rajin sholat 5 waktu dan mengaji. Setelah sakit kegiatan ini berkurang kualitasnya. Mengikuti pondok di desanya, mengikuti kegiatan pondok sepulang kuliah, berupa pengisian materi dan mengaji. e) Riwayat Kehidupan emosional Sebelum sakit, os dikenal sebagai orang yang aktif, sosialisasi baik dengan masyarakat, mengikuti karang taruna, tidak memiliki musuh, cenderung pendiam, tidak suka bercerita, pemendam, belum pernah menjalin hubungan dengan lawan jenis, lebih sering melakukan kegiatannya di kamar dan sendiri. Cenderung memeberikan gambaran kepribadian schizoid. f) Status ekonomi Kehidupan ekonomi dari os ditanggung oleh ayah os yang merupakan pensiunan guru. Kakak os juga membantu orang tuanya dengan mengirimkan uang. Menurut ayah os, keadaan ini dirasakan cukup. Rumah os cukup bagus dibandingkan dengan rumah-rumah sekitarnya, bertingkat, berdinding tembok, ventilasi cukup, sanitasi baik, dan terkesan rapi, tapi keadaan rumah sering tertutup dan sunyi. g) Riwayat khusus Mengikuti kegiatan pondok pesantren An-Nur di desanya.

ANAMNESIS SISTEM Sistem Saraf : nyeri kepala (-), demam (-), tremor (-)

Sistem Kardiovaskular : nyeri dada (-), edema kaki (-) Sistem Respirasi Sistem Digestiva : sesak nafas (-), batuk (-), pilek(-) : BAB normal, mual (-), muntah (-), diare (-), sulit makan (-), Sakit perut (-) Sistem Urogenital : BAK normal

Sistem Integumentum : warna biru pada kuku (-), gatal pada kulit (-), biru-biru (-) Sistem Muskuloskeletal (-), kelemahan otot (-) Dari pemeriksaan, tidak didapatkan keluhan fisik apapun. : edema (-), nyeri sendi (-), bengkak sendi (-), nyeri otot

GRAFIK PERJALANAN PENYAKIT

Gejala klinis Mental Health Line/Time

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 ----------------------2012 Peran Sosial III. PEMERIKSAAN PSIKIATRIK Keadaaan Umum : Seorang laki-laki sesuai umur, kebersihan diri baik, keadaan gaduh gelisah, agak takut, aktivitas psikomotor meningkat, bingungkooperatif. Status Internus Bentuk Badan Berat Badan Tinggi Badan : tidak ditemukan kelainan. : tidak dilakukan pengukuran : tidak dilakukan pengukuran
10

 Tanda Vital - Tekanan Darah : 120/80 mmHg. - Nadi - Respirasi - Suhu : 82 x/menit. : 16 x/menit. : 36,1C

Kepala Leher -

Inspeksi wajah : tidak ditemukan adanya kelainan Mata : conjunctiva anemis (-), sklera ikterik (-) : Inspeksi JVP : leher tampak bersih. : tidak dilakukan pemeriksaan

Thorax - Sistem Kardiovaskuler - Sistem Respirasi : S1 S2 reguler : wheezing (-), RBK (-), vesikuler (+)

Abdomen - Sistem Gastrointestinal Sistem Urogenital Ekstremitas - Sistem Muskuloskeletal Sistem Integumentum Kelainan Khusus: (-) : tidak ditemukan kelainan : tidak ditemukan kelainan : bising usus (+), NT (-) : tidak dilakukan pemeriksaan

Kesan Status Internus

: dalam batas normal, meskipun ada beberapa pemeriksaan yang tidak dilakukan karena tidak tersedianya tempat.

3.1.1. Status Neurologis Kepala dan Leher Tanda Meningeal : Dalam batas normal : (-)
11

 Nervi Kranialis Kekuatan Motorik Sensibilitas Refleks Fisiologis Refleks Patologis Gerakan Abnormal

: tidak dilakukan. : dalam batas normal : dalam batas normal

Fungsi Saraf Vegetatif : dalam batas normal. : tidak dilakukan : Hoffman-Trommner (-) : (-)

Gangguan Keseimbangan dan Koordinasi Gerakan: (-) Kesan Status Neurologis normal. Status Psikiatrik Kesadaran Orientasi : Composmentis : Waktu Tempat Orang Situasi Sikap/ Tingkah laku Roman muka Mood Afek Kesesuaian Bicara Bentuk pikir : kooperatif : sedikit mimik : cemas, ketakutan dan membingungkan : terbatas : inappropriate : senang berbicara, cepat, emosional. : non-realistik, sirkumstansialitas, tangensialitas, inkoheren, flight of ideas, irelevan. Isi pikir : waham bizarre, waham paranoid (referensi), waham pengendalian, idea of reference, idea of influence, fobia social. : jelek : baik : jelek : jelek : pemeriksaan yang dilakukan dalam batas

12

Progresi pikir

: inkoheren-irelevan-relevan Cenderung irelevan

Halusinasi

: halusinasi auditorik + : mengenai ancaman apabila tidak melakukan sesuatu, larangan melakukan sesuatu, komentar tentang tindakan os dan ejekan yang mengganggu kehidupan os. Halusinasi visual : melihat kepala di meja dan didatangi kyai di dalam kamarnya.

Ilusi Hubungan jiwa Perhatian Insight

: tidak ada : sulit dinilai : baik : derajat 3-4 Sadar kalau sakit akan tetapi melempar kesalahan ke orang lain dan sakitnya disebabkan oleh sesuatu yang tidak diketahui dari diri pasien.

VIII. DIAGNOSIS Axis I : Skizofrenia Paranoid (F.20.0) DD : - Gangguan waham (F.22) Axis II Axis III Axis IV : Gambaran kepribadian schizoid : Tidak ada : Tugas kuliah yang memberatkan Merasa miskin Axis V : GAF 40-31 beberapa disabilitas dalam hubungan dengan realita dan komunikasi, disabilitas berat dalam beberapa fungsi.

13

IX. RENCANA TERAPI 1. Farmakoterapi : clozapine 2x25mg. Dosis maksimal clozapine adalah 200mg per hari yang biasanya terbagi dalam 2-3 dosis perhari 2. Terapi fisika : ECT, sebelumnya dilakukan pemeriksaan praterapi dan premedikasi 3. Terapi psikososial IX. PROGNOSIS Daftar masalah yang muncul : 1. Organobiologis Tidak ada 2. Pemeriksaan psikiatrik Orientasi buruk Sikap kooperatif Bentuk pikir non-realistis Terdapat waham Terdapat halusinasi Prognosis skizofrenia dikatakan baik apabila : 1. Late onset 2. Mempunyai faktor pencetus yang jelas 3. Tidak memiliki riwayat keluarga skizofrenia 4. Memiliki riwayat premorbid yang baik dalam sosial, seksual, dan pekerjaan. 5. Mempunyai sistem support yang baik 6. Gejala aktif berlangsung tidak lama. Prognosis skizofrenia dikatakan buruk apabila : 1. Onset usia muda 2. Onset perlahan-lahan dan tidak jelas 3. Memiliki riwayat premorbid jelek 4. Dijumpai perilaku autistik atau menarik diri. 5. Gambaran gejalan negatif tampak jelas. 6. Memiliki riwayat keluarga skizofrenia 7. Memiliki sistem support yang buruk. 8. Memiliki riwayat trauma perinatal. 9. Tidak ada remisi selama 3 tahun pengobatan. 10. Terjadinya banyak relaps.
14

Comparative Study Of Clozapine, Electroshock (ECT), And The Combination Of ECT With Clozapine In Treatment-Resistant Schizophrenic Patients

Khalilian AR1, Masoudzadeh A2, Mohseni MA 3 1. Department of Community Medicine, Mazandaran university of medical sciences, PC 48168-95475, Sari, IRAN 2. Department of psychiatry, Research center of Psychiatric and Behavior Science, Sari, IRAN 3. Department of Biochemistry, Mazandaran university of medical sciences, PC 4816895475, Sari, IRAN Abstract: Background And Purpose: Despite the discovery of new antipsychotic drugs in recent years, a number of schizophrenic patients show no response to such drugs and are considered treatment-resistant. In such cases, clozapine and occasionally ECT or a combination of drugs are used, though they are not very effective. In recent years, the combination of clozapine and ECT for treatment-resistant schizophrenic patients has been suggested; the results of preliminary studies have been hopeful. Te aim of this study was to compare the results of treatment with clozapine alone, ECT alone, and the combination of clozapine with ECT in treatment-resistant schizophrenic patients. Methods and materials: 18 treatment-resistant schizophrenic patients were assigned to three equal groups: one group was given clozapine; one group was treated with ECT; and one group was treated with the combination of clozapine and ECT. The treatment response was evaluated using the PANSS criteria, and the data were analyzed with ANOVA. Results: Combination therapy was superior to single modality therapy. The reduction of PANSS scores was 46% in the clozapine group, 40% in the ECT groups, and 71% in the combination group; the difference between the combination group and the other groups was statistically significant (P<0.05). Patients had a quick response to combination treatment, which resulted in a higher cure rate of positive and negative symptoms and improved the patients general performance. There were no significant adverse effects with combination treatment. Conclusions: Combination treatment with clozapine and ECT was safe and effective in treatment-resistant schizophrenic patients. It should be considered for the treatment of treatment-resistant schizophrenic patients. Key words: Treatment-resistant schizophrenic patient, clozapine, ECT, combination of ECT and clozapine Introduction:
15

With the discovery of antipsychotic drugs in the last 5 decades, particularly the new generation of drugs in the past few years, many schizophrenic patients respond well to treatment and can return to their normal lives. However, about 25-30% of schizophrenic patients do not respond to such drug treatment and are considered to be resistant (1). Resistant patients are defined as those who do not respond to two separate groups of antipsychotic drugs (at a dose equivalent to 20 mg/l of haloperidol per day) after 6 weeks of treatment (1). In the past few years, clozapine and, in some cases, ECT were given to such patients, though their effect was not satisfactory. In contrast to the typical antipsychotic medications that are primarily antagonists of D2 dopamine receptors, clozapine has little effect on this receptor; clozapine acts more through the D 1 , D 3 , and D 4 dopamine and serotonin 5 H T 2A receptors (1). Though the precise mechanism of ECT is not clear, it is thought that the decline in brain metabolism that occurs after the convulsion has therapeutic properties. Furthermore, ECT has different effects on various neurotransmitters that are not yet understood. Clozapine and ECT have different mechanisms and have both been used in resistant cases, but the results have not been satisfactory. In recent years, different approaches have been suggested to treat resistant schizophrenia, including rispervidin, clozapine (2), olanzapine (3, 4, 5, 6), supplemental glycine (7), famotidine (8), and low dose bromocryptine (9); however, none of them have produced satisfactory results. Recently, the combination of clozapine and ECT has been found promising in preliminary studies. In 1999, Kales et al. reported the efficacy of this method in treating 5 schizophrenic patients (10). In 2000, Kupchik (11) studied 36 schizophrenic patients who were resistant to the classic antipsychotics, clozapine, and ECT, and found that the combination of clozapine and ECT was useful in 67% of patients. In 2004, Kho et al. (12) successfully treated 8 of 11 schizophrenic patients who were resistant to clozapine and other antipsychotics with a combination of clozapine and ECT. Various case reports have reported the efficacy of clozapine and ECT used in combination. In fact, most of the data on the use of the combination of clozapine and ECT have been from case reports; no comparison studies have been done in which the effects of combination therapy were compared with the effects of either treatment alone. Thus, the aim of this study was to determine the safety and effectiveness of combination therapy in treatment-resistant patients, and whether combination therapy is better than previous therapies.

Materials and Methods: In this clinical trial, 18 treatment-resistant schizophrenic patients were selected from among the patients admitted to Zareh hospital. The diagnosis of schizophrenia was based on the DSM-IV criteria and was confirmed by two psychiatrists (the consulting physician and the researcher). Resistance was defined as lack of response to two separate groups of antipsychotics given at the proper dose for a sufficient time. Patients with a history of seizures, clozapine-induced seizures, previous adverse effects on the bone marrow with clozapine, and WBC count below 3500 were excluded from the study. At the beginning of treatment, a chest X-ray, WBC, and EKG were obtained, and an anesthesia consultation was performed. During treatment, weekly CBCs were obtained; cases in which the WBC count fell below 3500 or was reduced by more than 30% of the previous count were excluded from
16

the study and referred to a hematologist. All patients gave their written informed consent prior to beginning treatment. The patients were matched according to age, gender, type of schizophrenia, and symptom severity (based on the PANSS criteria). The patients were divided into 3 equal groups of 6 subjects (3 men and 3 women) each. In each group, there were 3 paranoid schizophrenias, two disorganized, and one undifferentiated. One group was treated with clozapine (after first determining the appropriate dose for 8 weeks); one group was treated with ECT (12 sessions using the standard unilateral method); and one group was treated with a combination of ECT and clozapine. In the group that received clozapine alone, patients were given placebo ECT, consisting of drug-induced sedation without seizure induction in the ECT room. The group that received ECT alone was given a clozapine placebo. Prior to treatment, the patients were drug-free for a 2-week wash-out period. The PANSS test was used to evaluate the patients symptom severity at the beginning of treatment and then biweekly to evaluate their response to treatment. Each patient had 5 PANSS tests administered by a postgraduate psychiatry resident in a double-blind manner. The MMSE test was also used to assess possible cognitive side effects. The base dose of clozapine was 200 mg; based on the patients response, the dose was increased as needed. The minimal number of ECT sessions was 12 (3 times weekly for 4 weeks). The data were analyzed using SPSS with multi-step measurement or repeated ANOVA. Results: Each group consisted of 3 men and 3 women. The mean age was 31 years in the clozapine group, 33 years in the ECT group, and 31 years in the combined therapy group (table 1). Table 1. Patients demographic features by group Group Variable Clozapine ECT 33 3 3 Combined therapy 30 3 3

Mean age (years) 31 Gender Male 3

Female 3

The three groups were matched for age and gender (p< 0.05). The total mean PANSS score at the beginning of treatment was 96 in the clozapine group, 99 in the ECT group, and 99 in the combined therapy group; these scores were not significantly different. The mean positive and negative symptom scores were 23 and 32, respectively for the clozapine group, 31 and 25, respectively, for the ECT group, and 33 and 26, respectively, for the combined therapy group; there were no significant differences among the groups. A reduction in the PANSS score reflects response to treatment; a greater reduction in the PANSS score implies a better response to treatment. In the clozapine group, there was a 46% reduction in the mean PANSS score with treatment (before, 96 and after, 52; F=239.91, Df=4; 20, P< 0.0001). In the ECT group, there was a 40% reduction in the mean PANSS score (before, 99 and after, 60; F=446.8, Df=4; 20, P< 0.0001) . In the combined therapy
17

group, there was 71% reduction in the mean PANSS score (before, 99 and after, 29; F=1110.1, Df=4; 20, P< 0.00001) . The analysis showed that, while all 3 groups had a statistically significant response to treatment, the combination therapy group had a statistically significantly greater response than the other 2 groups (F=189.15, Df=4, 63, P< 0.0001) (table 2 ). Table 2. Mean total PANSS scores before and after treatment by treatment group. Mean Treatment score Group treatment Clozapine ECT Combination therapy Furthermore, the combination therapy group had a statistically significantly greater reduction in positive symptoms than the other 2 groups (P< 0.05). In the clozapine group, the mean positive symptom score decreased by 31% with treatment (before, 23 and after, 16; p>0.05); however, the reduction was not statistically significant. In the ECT group, there was a statistically significant 51% reduction in the mean positive symptoms score with treatment (before, 25 and after, 12; P < 0.05). In the combination therapy group, there was a statistically significant 80% reduction in the mean positive symptom score (before, 26 and after, 5; P < 0.001) ( table 3). With respect to the negative symptom scores, the clozapine and combination therapy groups had a greater reduction than the ECT group, though the difference among the groups was not statistically significant. The mean negative symptom score decreased from 32 to 12 in the clozapine group (P<0.05), from 33 to 13 in the combination therapy group (P<0.05 ), and from 31 to 22 in the ECT group (P>0.05) (table 3 ) . Table 3. Mean positive symptoms scores before and after treatment by treatment group. Treatment Group Before treatment Clozapine ECT ECT+ clozapine 23 25 26 After treatment 16 12 5 0.1 0.05 0.001 P 95 99 99 treatment 52 60 29 0.001 0.001 0.001 before score after PANSS Mean PANSS P Value

18

During treatment, the combination therapy group had no severe, unexpected side effects; the MMSE test did not reveal any cognitive complications in any of the patients. Discussion: The results of this study demonstrate that combination therapy with clozapine and ECT is more effective than either treatment alone for the treatment of treatment-resistant schizophrenic patients. Our results are consistent with those reported by Batia and Gupta (13) 1998, Kales et al. 1999 and Kupchik et al. 2000. Our study also demonstrated that combination therapy produced a quicker response, as previously reported by James and Gray (14) 1999 and Megged et al. 2001. In the present study, none of the patients treated with combination ECT and clozapine therapy experienced serious adverse effects, which is consistent with the previous report that showed that this combination therapy is not associated with any complications. Many psychiatrists believe that, in the treatment of schizophrenia, too much attention is sometimes paid to reduction or elimination of positive symptoms, while little or no attention is paid to the negative symptoms or to the various aspects of the patients general performanc e. Taking this into account, the number of treatment-resistant schizophrenic patients is actually much higher than is presently reported. On the other hand, the majority of antipsychotic drugs (particularly type one) have a greater effect on positive symptoms than negative symptoms; in fact, some have no effect on the negative symptoms (1). Two factors likely account for the synergistic effect seen with the combination of clozapine and ECT. First, it has been observed that there is a paradoxical relationship between seizures (abnormal EEG) and psychosis (behavioral and emotional disorders) (16). In some patients with epilepsy, psychotic symptoms and seizures occur alternately; when the patient has seizures there are no psychotic symptoms, but when the seizures are controlled, psychotic symptoms appear despite the presence of a normal EEG. The term psychosis alternative and / or forced normalization is used to describe the probable antagonism between psychosis and seizures or EEG discharges (16). The combined use of ECT and clozapine induces seizure activity, and, given the antagonism between psychosis and seizure activity, this results in the reduction of psychotic symptoms. Another possible explanation for the mechanism of combined therapy with ECT and clozapine is a change in the blood-brain barrier (BBB) permeability. An increase in BBB permeability occurs following a seizure caused by ECT (1); this leads to the passage of large molecules across blood vessels into the CNS. This allows a greater amount of clozapine to enter brain tissue without affecting tissue concentrations in other organs; thus, there is no need to use higher oral doses of clozapine. The effectiveness of clozapine is dosedependent (a higher dose has a more benefit), but higher doses of clozapine are associated with various side effects. Thus, changes in BBB permeability as a result of ECT allow greater amounts of clozapine to enter the brain without systemic side effects. In this way, combination therapy with ECT and clozapine results in a synergistic effect. This and previous studies have shown that combination therapy with ECT and clozapine is safe and significantly better than either treatment alone in treatment-resistant schizophrenic patients. However, a limitation of this study is that the duration of remission was not studied; future studies will need to address this issue. On the other hand, treatment stability following ECT termination is not clear.
19

In 1999, Kals et al. (10) emphasized the effectiveness of combination therapy with ECT and clozapine. In 2004, Kho and Lansjar (12), in their study of drug-resistant schizophrenic patients treated with ECT and clozapine, found that patients had recurrent symptoms after remission; patients were kept in remission with a maintenance dose of clozapine and weekly ECT. Thus, it could be concluded that a maintenance dose of clozapine with weekly CT could result in a short period of remission. Further follow-up studies of these patients are needed. Another limitation of this study is the small number of cases. As well, though a 2week drug-free wash-out period was used, the long-term carryover effects of previous drug therapy cannot be completely ruled out. In recent years, combination therapy involving ECT with clozapine has been used to treat treatment-resistant type I bipolar disorder patients, particularly those in the manic phase, as well as for patients with treatment-resistant eating disorders; the preliminary studies showed promising results (17). Considering all of these issues and the results of the present and previous studies, combination therapy with clozapine and ECT appears to be safe and effective for all of the patients symptoms, particularly for the negative symptoms and the patients individual, occupational, and social functional disorders. Therefore, it as a suitable alternative for treatment-resistant schizophrenic patients. References: 1-Kaplan HI, Sadock BJ . Synopsis of Psychiatry. Ninth edition (2003)-Baltimore: Williams & Wilkins. 2- Chouinard G, Vainer JL. Bettanger MC, Miller R. Risperidonce and clozapine in treatment of drug resistant schizophrenia & neuroleptic induced super sensitivity psychosis. Progress in Neuropsychopharmacology-Psychiatry 1994;18(7):1129-41 3- Conley RR. Tanminga CA, Zaremba S. Olanzapine compared with chlorpromazine in treatment-resistant schizophrenia. American Journal of Psychiatry 1998;155(7): 914-20 4- Launer MA. High dose olanzapine in treatment resistant schizophrenia. Schizophrenia Research, 1997;29.150 5- Ratakonda S.Miller CE, Sharif ZA. Efficacy of 12-week trial of olanzapine in treatmentresistant schizophrenia of schizoaffective disorder. Schizophrenia Research, 1997.29-150 . 6- Sheitman BB. Lindgreen JC, Early RPH et al. High dose olanzapine for treatment-resistant schizophrenia. American Journal of Psychiatry 1997;154:16-26 7- Potkin SG, Jin Y, Bunney BG. Effect of clozapine and adjunctive high dose glycine in treatmentregistrant schizophrenia. American Journal of Psychiatry 1999;156(1):145-7. 8- Oyewumi IK, Vottick D, Plumb C. Famotidine an adjunct treatment of resistant schizophrenia. Journal of Psychiatry & Neuroscience 1994;19(2):145-150. 9- Wolf MA, Diener JM, Shriqui C. Use of low dose bromergocryptine in chronic schizophrenia resistant to neuroleptic. Journal of Psychiatry and Neuroscience 1992;17(2): 68-71. 10-Kales HC, Dequardo JR. Combined ECT and clozapine in treatment-resistant schizophrenia. Prog. Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1999;3:547-56.
20

11-Kupchik M, Spiva B. Combined Electroconvulsive-clozapine therapy. Clinical Neuropharmacology 2000;23(1):14-16 12- Kho KH, Blansjaar BA. ECT for the treatment of clozapine no responders suffering from schizophrenia. Eur Arch Psychiatry Clin Neuroscience. 2004;254(6):372-9. 13- Batia. SC, Gupta S. Concurrent administration of clozapine and ECT: A successful therapeutic for patient with treatment-resistant schizophrenia. Journal Electroconvulsive therapy. 1998;14(4):280-3. 14- Hames DV, Gray NS. Elective combined Electroconvulsive-clozapine therapy Int Clin Psychopharmacol 1999;14(2):69-72. 15- Megged S. Neuroleptic-resistant schizophrenia treated with clozapine & ECT. Canadian Journal of Psychiatry 2001.Letter 4. . 16- Kaplan.HI, Sadock.BJ. Comprehensive Textbook of Psychiatry. Seventh edition. 2000Baltimore: Williams & Wilkins. 17- Chanapaltana W. Combined ECT & clozapine in treatment-resistant mania. Journal of ECT 2000;16(2): 204-207.

21