You are on page 1of 6

Long-term safety of high-dose angiotensin receptor blocker therapy in hypertensive patients with chronic kidney disease

Weinberg, Adam Ja; Zappe, Dion Hb; Ramadugu, Rajeevc; Weinberg, Marc Sb,c,d

Background: Reducing urinary protein excretion in patients with renal disease is an important therapeutic target to prevent the progression of renal and cardiovascular disease. Drugs such as angiotensinconverting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers (ARBs), which block the actions of the renin-angiotensin-aldosterone system, are recommended because they reduce blood pressure and proteinuria. Recently, the use of higher doses of ARBs, up to three times the maximal approved dose, resulted in further reductions in protein excretion. Despite the effectiveness of this therapeutic approach, no long-term safety analysis has been conducted in patients receiving high-dose ARB treatment. Objective: To study the long-term safety of high-dose ARB treatment. Methods: We observed 48 patients [44 men and 4 women; ages 64 15 years (mean SD), weight 88 28 kg, estimated glomerular filtration rate 53 23 ml/min] receiving treatment with high doses (1.5-5 times greater than the maximum approved dose) of ARBs, for 40 24 months (range 6-98 months). Results: The average ARB dose tended to increase over time and was 3.2 1.2 times greater at the end of the study than that at the start. Systolic blood pressure was similar at the beginning and end of the study period (132 20 and 125 20 mmHg, respectively), but diastolic blood pressure showed a decrease throughout the study and was significantly reduced ( P < 0.05) in association with 1.5 and 2 the maximum ARB dose (73 11 and 72 10 mmHg, respectively) when compared with baseline (78 11 mm Hg). There was a trend (P > 0.05) for increases in concentrations of serum potassium (0.2 0.9 mmol/l) and creatinine (0.3 0.7 mg/dl) with increases in dose from baseline to the end of the study. Serum creatinine concentration was greater (P < 0.05) at the periods of 3 and 4 the maximum dose, but this represented increases of only 12 and 20% from baseline, respectively. Conclusions: High-dose ARB treatment in patients with chronic renal disease is not associated with any clinically significant long-term negative effects on serum creatinine or potassium and is thus a important therapeutic modality with which to achieve further reductions in urinary protein excretion.

Kesimpulan: Hasil ini menunjukkan bahwa jangka pendek kombinasi penghambat angiotensin-converting enzyme dan angiotensin receptor blocker aman dan ditoleransi dengan baik pada pasien dengan gagal ginjal sedang kronis. A study was conducted in a randomized, double-blinded group of patients with chronic renal failure and hypertension. It showed that Valsartan (80 mg) considerably lowered the mean arterial blood pressure, when compared to placebo. It had no affect on the GFR (glomerular filtration rate) or renal blood flow when compared to placebo, but showed significant reduction in proteinuria(26%) and albuminuria(41%) (Martin et al., 2005).

Weinberg A.J. Zappe D.H. Ashton M. Weinberg M.S. Safety and Tolerability of High-Dose Angiotensin Receptor Blocker Therapy in Patients with Chronic Kidney Disease: A Pilot Study Am J Nephrol 2004;24:340345 (DOI: 10.1159/000078950) Conclusions: The results of this pilot study suggest that supramaximal doses of ARBs are safe and well tolerated in patients with chronic kidney disease, while reducing both blood pressure and proteinuria. This study demonstrates the need to further investigate the optimal dosing strategy for ARBs in reducing the progression of renal disease.

Latar Belakang: Perkembangan penyakit ginjal terbantu dengan obat yang menghambat sistem reninangiotensin (RAS). Dosis yang digunakan untuk memperlambat perkembangan penyakit ginjal mungkin tidak sepenuhnya menekan RAS selama 24 jam dan mungkin menjelaskan mengapa beberapa pasien tidak memperoleh manfaat yang optimal dari terapi renoprotective. Studi percontohan dimulai untuk menentukan keamanan dan tolerabilitas menggunakan dosis yang lebih tinggi, dibandingkan saat ini disetujui oleh Food and Drug Administration, untuk blocker angiotensin-receptor (ARB) candesartan cilexetil pada pasien dengan penyakit ginjal kronis. Kami berhipotesis bahwa dosis yang lebih tinggi akan aman dan ditoleransi dengan baik. Akibatnya, ini harus menjadi strategi yang layak untuk uji klinis yang lebih besar mengevaluasi kelestarian fungsi ginjal. Metode: Dua belas pasien (10 laki-laki, umur = 57 14 tahun) dengan riwayat penyakit ginjal diabetes atau non-diabetes kronis yang terdaftar dalam percobaan 8-minggu open-label. Pasien menerima candesartan dititrasi ke dosis target 160 mg / hari (5 kali di atas dosis maksimum yang disetujui saat ini) dan tetap pada dosis yang selama 4 minggu berikutnya. Keselamatan dan tolerabilitas dosis yang lebih tinggi ditentukan oleh ukuran tekanan darah, kreatinin serum dan kalium. Hasil: Candesartan ditahan dengan baik tanpa obat-terkait efek samping serius yang dilaporkan. Konsentrasi kreatinin serum selama penelitian tidak berbeda (p> 0,05) dari tingkat dasar (2,0 0,5 mg / dl). Konsentrasi plasma kalium 160 mg / hari candesartan (4,9 0,7 mEq / l) adalah serupa (p> 0,05) kepada mereka pada awal (4,8 0,5 mEq / l). Kesimpulan: Hasil penelitian percobaan menunjukkan bahwa dosis supramaksimal dari ARB aman dan ditoleransi dengan baik pada pasien dengan penyakit ginjal kronis, sementara mengurangi baik tekanan darah dan proteinuria. Studi ini menunjukkan perlunya untuk menyelidiki lebih lanjut strategi dosis optimal untuk ARB dalam mengurangi perkembangan penyakit ginjal. Sebuah penelitian dilakukan di secara acak, double-blinded kelompok pasien dengan gagal ginjal kronis dan hipertensi. itu menunjukkan bahwa valsartan (80 mg) sangat menurunkan rata-rata Tekanan darah arteri, jika dibandingkan dengan plasebo. Ini tidak mempengaruhi pada GFR (laju filtrasi glomerulus) atau aliran darah ginjal saat dibandingkan dengan plasebo, namun menunjukkan penurunan yang signifikan pada proteinuria (26%) dan albuminuria (41%) (Martin et al., 2005).

Menurut sebuah studi pasca pemasaran surveilans dilakukan pada 12.881 pasien di Inggris (studi keamanan terbesar dilakukan pada valsartan seperti dilansir dari MEDLINE dan EMBASE Kriteria), kelesuan adalah peristiwa yang paling sering dilaporkan (13,7

persen per 1000 pasien-bulan pajanan). Pusing (11,7%), sakit kepala dan migrain (10,3%) diikuti setelahnya. epistaksis (0,5%), kelelahan (10%), ruam (1.1%) muncul yang merugikan berlabel reaksi obat yang berhubungan dengan valsartan. Bersama kekakuan, otot kram, mialgia ditambahkan ke daftar (Biswas et al., 2002). Ginjal fungsi disertai kreatinin clearance, ekskresi elektrolit dan ekskresi asam urat tidak berpengaruh terhadap administrasi valsartan (Saydam et al., 2007). lainnya dilaporkan efek samping dari obat yang berhubungan dengan dosis hipotensi ortostatik, ruam, hiperkalemia (5%), gangguan saluran pernapasan, mual, muntah (1.4%), intoleransi, diarrohea, dyspnoea, impotensi / ejakulasi kegagalan, dispepsia, edema sebagaimana tercantum dalam Rangkuman dari Karakteristik Produk. (Gambar 1)

Valsartan tidak membutuhkan metabolisme dalam tubuh untuk menjadi aktif. Setelah pemberian oral dari 80 mg [14C] radiolabelled valsartan (Waldmeier et al., 1997) hanya satu farmakologi aktif metabolit ditemukan dalam plasma hampir sekitar 11%. Metabolit primer diidentifikasi sebagai valeryl 4 hidroksi Valsartan (M1) menyumbang sekitar 9% dari dosis dan aktif dalam hipertensi. M1 memiliki afinitas sekitar 200 kali lipat lebih rendah untuk reseptor AT1 dibandingkan valsartan (Waldmeier et al., 1997). valsartan terutama diekskresikan dalam feses melalui ekskresi bilier dan karena itu tidak direkomendasikan untuk pasien dengan disfungsi hati dan empedu sirosis (Martin et al., 2005). Setelah administrasi suatu i.v.

dosis pada sukarelawan sehat, izin plasma Valsartan adalah ditemukan ~ 2 l / h (Iqbal et al., 2010). Renal Clearance (0,62 l / h) ditemukan hanya 30% dari clearance plasma total. Oleh karena itu, jelas bahwa Valsartan dihilangkan terutama oleh non-ginjal rute. itu hanya sedikit dimetabolisme dan diekskresikan terutama tidak berubah dalam empedu (<80%) dan urin (20%). M1 dibentuk oleh oksidatif biotransformasi dan menyumbang 9 3% dari dosis di tinja. Penyesuaian dosis tidak diperlukan berdasarkan usia, tapi untuk rata-rata Pasien lama 70year, konsentrasi plasma umumnya jatuh sebesar 22% dibandingkan dengan pasien 55 tahun rata-rata lama (Martin et al., 2005). Oleh karena itu, pengurangan dosis perlu dipertimbangkan dalam kelompok ini.

Safety of the combination of valsartan and benazepril in patients with chronic renal disease
Ruilope, Luis M.1,7; Aldigier, Jean C.2; Ponticelli, Claudio3; Oddou-Stock, Pascale4; Botteri, Florence4; Mann, Johannes F.5; on behalf of the European Group for the Investigation of Valsartan in Chronic Renal Disease

Tujuan: penelitian eksperimental dan klinis Beberapa menunjukkan bahwa sistem renin mungkin memainkan peran penting dalam kemajuan penyakit ginjal. Kombinasi penghambat angiotensinconverting enzyme dan angiotensin receptor blocker dapat memberikan tingkat yang lebih tinggi dari blokade sistem renin angiotensin-dari salah satu agen saja. Penindasan ditingkatkan seperti mungkin bermanfaat bagi pasien yang menunjukkan penurunan progresif fungsi ginjal karena penyakit ginjal kronis.

Metode: Seorang pilot multinasional, multisenter, acak, aktif-dikendalikan, kelompok paralel open-label studi telah dilakukan pada sekelompok pasien dengan gagal ginjal kronis progresif (bersihan kreatinin 20-45 ml / menit) baik dengan atau tanpa proteinuria dan hipertensi . Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk menyelidiki keselamatan dan tolerabilitas kombinasi valsartan dan benazepril. Pasien secara acak diberikan satu dari tiga kelompok: kelompok 1 menerima valsartan 160 mg sekali sehari (n = 22), kelompok 2 menerima valsartan 80 mg sekali sehari ditambah benazepril 5 atau 10 mg sekali sehari (n = 42), kelompok 3 menerima valsartan 160 mg sekali sehari mg ditambah benazepril 5 atau 10 kali sehari (n = 44). Penelitian ini berlangsung selama 5 minggu, dan dalam kelompok 2 dan 3 benazepril ditambahkan di atas valsartan setelah minggu pertama terapi dengan angiotensin receptor blocker.

Hasil: kreatinin serum meningkat pada ketiga kelompok (berarti perubahan dalam kelompok: 11 umol / l pada kelompok 1, P = 0,045; 9 mol / l dalam kelompok 2, P = 0,030; 15 umol / l dalam kelompok 3, P = 0,0006). Kalium serum juga meningkat pada ketiga kelompok pasien (rata-rata perubahan dalam suatu kelompok: 0,28 mmol / l dalam kelompok 1, P = 0,28, 0,48 mmol / l dalam kelompok 2, P = 0,0008, 0,36 mmol / l dalam kelompok 3, P = 0,02). Setelah 5 minggu pengobatan, penurunan terbesar dalam tekanan darah diamati pada kelompok 3 (perubahan berarti dari awal tekanan darah diastolik duduk (SDBP) dan tekanan darah sistolik duduk (SSBP), masing-masing, adalah: -2.0 dan -11.5 mmHg dalam kelompok 1, -7,6 dan -15,4 mmHg dalam kelompok 2, -12,6 -21,6 mmHg dan pada kelompok 3). Selain itu, kedua perawatan kombinasi mengakibatkan pengurangan proteinuria. Jumlah total pasien dengan pengalaman buruk adalah 10 (45,5%), 14 (33,3%) dan 11 (25%) pada kelompok 1, 2 dan 3, masingmasing. Dalam enam pasien (5,6%) terapi dihentikan sebagai akibat dari pengalaman buruk. Hanya satu pasien di setiap kelompok terapi kombinasi menarik diri dari penelitian karena hiperkalemia dan tidak ada pasien yang terpaksa mundur karena peningkatan serum kreatinin, gagal ginjal akut atau rawat inap.

Kesimpulan: Hasil ini menunjukkan bahwa jangka pendek kombinasi penghambat angiotensinconverting enzyme dan angiotensin receptor blocker aman dan ditoleransi dengan baik pada pasien dengan gagal ginjal

Ketidakseimbangan Kalium Jika keseimbangan cairan dan asidosis metabolik terkontrol maka hiperkalemia jarang terjadi sebelum stadium IV. Keseimbangan kalium berhubungan dengan sekresi aldosteron. Selama output urine dipertahankan kadar kalium biasanya terpelihara. Hiperkaliemia terjadi karena pemasukan kalium yang berlebihan, dampak pengobatan, hiperkatabolik (infeksi), atau hiponatremia. Hiperkalemia juga merupakan karakteristik dari tahap uremia. Hipokalemia terjadi pada keadaan muntah atau diare berat, pada penyakit tubuler ginjal, nefron ginjal, meresorbsi kalium sehingga ekskresi kalium meningkat. Jika hipokalemia persisten, kemungkinan GFR menurun dan produksi NH3 meningkat. HCO3 menurun dan natrium bertahan. . Ketidaseimbangan asam basa Asidosis metabolik terjadi karena ginjal tidak mampu mengekskresikan ion Hirdogen untuk menjaga pH darah normal. Disfungsi renal tubuler mengakibatkan ketidamampuan pengeluaran ioh H. Dan pada umumnya penurunan ekskresi H + sebanding dengan penurunan GFR. Asam yang secara terus-menerus dibentuk oleh metabolisme dalam tubuh tidak difiltrasi secara efektif melewati GBM, NH3 menurun dan sel tubuler tidak berfungsi. Kegagalan pembentukan bikarbonat memperberat ketidakseimbangan. Sebagian kelebihan hidrogen dibuffer oleh mineral tulang. Akibatnya asidosis metabolik memungkinkan terjadinya osteodistrophy.

Pengendalian K dalam darah Mengendalikan K darah sangat penting, karena peninggian K dapat menimbulkan kematian mendadak. Yang pertama harus diingat ialah jangan menimbulkan hiperkalemia karena tindakan kita sendiri seperti obat-obatan, diet buah,dan lain-lain. Selain dengan pemeriksaan darah, hiperkalemia juga dapat didiagnosa dengan EEG, dan EKG. Bila terjadi hiperkalemia maka pengobatannya dengan mengurangi intake K, pemberian Na Bikarbonat, dan pemberian infus glukosa. Penanggulangan asidosis Pada umumnya asidosis baru bergejala pada taraf lebih lanjut. Sebelum memberi pengobatan yang khusus faktor lain harus diatasi dulu, khususnya dehidrasi. Pemberian asam melalui makanan dan obat-obatan harus dihindari. Natrium bikarbonat dapat diberikan per oral atau parenteral. Pada permulaan 100 mEq natrium bikarbonat diberi intravena perlahan-lahan. kalau perlu diulang. Hemodialisis dan dialisis peritoneal dapat juga mengatasi asidosis.

You might also like