UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE CRAIOVA FACULTATEA DE MEDICIN

Rolul elastografiei ultrasonografice n diagnosticul formaiunilor focale ale snului

-REZUMAT-

Conductor tiinific, Prof. univ. dr. Andrei Bondari Doctorand, Ioana Andreea Gheonea

CRAIOVA 2011

Cuprins

Stadiul cunoaterii ----------------------------------------------3 Material i metod ----------------------------------------------6 Rezultate i discuii--------------------------------------------11

Studiu demografic ----------------------------------------------------12 Studiu imagistic -------------------------------------------------------12 Studiu citologic i imunohistochimic -----------------------------14 Studiu elastografic----------------------------------------------------15 Analiza calitativ-------------------------------------------------------------15 Analiza cantitativ-----------------------------------------------------------16

Concluzii ---------------------------------------------------------21 Bibliografie selectiv ------------------------------------------24

Cuvinte cheie: elastografie ultrasonografic, mamografie, ecografie, imagistica prin rezonan magnetic, imunohistochimie, leziuni focale mamare, cancer mamar

STADIUL CUNOATERII Cancerul mamar constituie o cauz important de morbiditate i mortalitate, reprezentnd a doua cauz de deces prin cancer la femei. Un studiu efectuat in 2005 de Society for Women's Health Research a indicat cancerul mamar ca fiind cea mai important afeciune n rndul populaiei feminine. n conformitate cu Organizaia Mondial a Sntii, mai mult de 1,2 milioane de persoane sunt diagnosticate cu cancer mamar n fiecare an, i peste 500.000 decedeaz datorit acestei afeciuni. Rata mortalitii prin cancer mamar a sczut ns ncepnd cu 1990 datorit diagnosticului precoce i mbuntirii metodelor de tratament. Diagnosticul cancerului mamar este o component principal a sntii populaiei, contribuind semnificativ la descreterea cu 23,5% a mortaliti ntre 1990 si 2000. Dei un numr semnificativ de medici recomand pentru screeningul cancerului mamar autoexaminarea, examinarea clinic i mamografia la femeile cu risc mediu, studii recente au pus sub semnul ntrebrii oportunitatea fiecrei metode. Mai este astfel valabil ntrebarea: este suficient screeningul cancerului mamar prin metode clasice sau este necesar implementarea unor tehnici imagistice moderne pentru diagnosticul acestei afeciuni? n ultimii ani studiile s-au concentrat asupra utilizrii ecografiei, elastografiei ultrasonografice, imagisticii prin rezonan magnetic i a altor metode morfo-imagistice noi, precum tehnicile de biopsie percutanat ghidat ecografic pentru creterea sensibilitii i specificitii diagnosticului cancerului mamar. Mamografia este actual tehnica de baza pentru detectarea cancerului mamar la femeile asimptomatice, reducnd rata mortalitii n numeroase studii. Totui, succesul oricrui program de screening pentru femeile asimptomatice depinde de detectarea leziunilor subtile i cu dimensiuni mici. Recent, o nou tehnologie a fost introdus n imagistica medical, mamografia digital. Un studiu recent al Institutului National de Cancer al SUA si ACRIN (American College of Radiology Imaging Network) a evaluat aproximativ 50.000 de femei intr-un trial care a comparat cele doua tehnici de mamografie (clasica si digitala). Rezultatele au artat c dei cele doua tehnici sunt echivalente pentru ntreaga populaie, totui mamografia digital este semnificativ mai bun pentru detectarea cancerului mamar la femeile mai tinere de 50 de ani (indiferent de

densitatea esutului mamar), la femeile cu esut mamar foarte dens sau dens heterogen (indiferent de vrst) i la femeile in premenopauza. Rolul ecografiei a crescut n ultimii ani datorit progreselor metodelor de diagnostic al cancerului mamar. Ecografia cu rezoluie crescut detecteaz leziunile foarte mici i crete acurateea diferenierii leziunilor solide benigne de cele maligne. Totui, identific numeroase leziuni benigne care necesit investigaii suplimentare. Aceasta este principala limit a ecografiei n studiile care au evaluat acurateea acestei metode n diagnosticul cancerului mamar, rata fals pozitiv fiind intre 5%-7% daca ecografia este folosit ca tehnic adjuvant screening-ului mamografic. Angiogeneza sau neovascularizaia este un factor important implicat n creterea i diseminarea tumorilor maligne. Arhitectura vascular a leziunilor mamare solide poate fi investigat prin utilizarea examenelor Doppler spectral, color sau power Doppler i a agenilor de contrast sonografici, fiind propuse diverse metode de analiza a informaiilor. Ecografia ductala reprezint ecografia radiara anatomic a snului, fiind o metod eficace de diagnostic nu numai al cancerului mamar infracentimetric, ci i al fibroadenomului mamar, dar i singura metod de diagnostic pentru patru afeciuni benigne mamare n general omise de mamografie i de ecografia clasic, anume: ectaziile ductale, papilomatozele, adenozele i mai ales hiperplaziile ductale, considerate ca leziuni precursoare fibroadenoamelor, chisturilor i cancerului mamar. Elastografia ultrasonografic a fost recent dezvoltat pentru aplicaii clinice, permind reconstrucia distribuiei elasticitii tisulare i relevnd n mod direct proprietile fizice ale esuturilor. Elastosonografia estimeaz duritatea axial a esuturilor de-alungul direciei ultrasunetului. Metoda dezvluie proprietile fizice ale esuturilor, caracteriznd diferena de duritate ntre esuturile patologice i normale. Elastosonografia este o metod complementar pentru caracterizarea nodulilor mamari, crescnd specificitatea sonografiei bidimensionale. Aceasta ar putea reduce numrul rezultatelor biopsiilor benigne pentru leziunile nonsuspecte, ca i examinrile ulterioare. Validarea elastografiei ar putea reprezenta probabil pasul iniial ctre imagistica tactil, cu vizualizarea i reconstrucia distribuiei elasticitii tisulare pe suprafaa mamar explorabil. Imagistica prin rezonan magnetic constituie o tehnic complementar mamografiei i ecografiei. Leziunile maligne pot fi

identificate prin studierea comportamentului post contrast paramagnetic administrat intravenos. Recent s-au perfecionat noi tehnici de RM cu posibile aplicaii n diagnosticul cancerului mamar, care, ns, n momentul actual sunt nc n evaluare (spectroscopie prin RM, diffusion-weighted images, perfusion, bold). Lucrarea de fa este structurat pe dou pri: o parte general stadiul cunoaterii i o parte personal - contribuii proprii. n prima parte, am ncercat s realizez o prezentare a datelor teoretice cele mai recente din literatura de specialitate privind subiectul abordat. n partea special am prezentat materialul i metodele utilizate, precum i rezultatele i discuiile reieite din studiul loturilor de pacieni.

MATERIAL I METOD Studiul s-a desfurat n cadrul Universitii de Medicin i Farmacie Craiova, Departamentul de Radiologie i Imagistic Medical, Centrul de Cercetare n Gastroenterologie i Hepatologie i Centrul Medical Camen Craiova n perioada noiembrie 2006 iunie 2011 avnd caracter prospectiv. Numrul total de paciente cu patologie mamar inclus n studiu a fost de 345 la care s-au adugat 17 cazuri cu sn indemn, dintre care i doi brbai, evaluai pentru alte afeciuni. Patologia mamar a fost reprezentat de: cancer mamar (n=95), fibroadenoame (n=87), mastoz fibrochistic (n=79), chisturi mamare (n=60), lipoame (n=14), papiloame (n=4), abcese mamare (n=6). Pe lotul de paciente evaluate s-au desfurat mai multe studii: Studiu demografic Studiu imagistic Studiu citologic i imunohistochimic Studiu elastografic Toate pacientele incluse au fost suspicionate cu afeciuni mamare tumorale prin cel puin una din urmtoarele: depistarea unei leziuni prin autopalpare, palpare de ctre medic, evidenierea unei leziuni suspecte la persoane de sex feminin examinate prin mamografie n cadrul programului de screening al cancerului mamar, evidenierea la un examen imagistic a unei mase suspecte (ecografie, mamografie, CT, MRI), mastodiniile i fenomenele inflamatorii. Datele au fost colectate printr-un formular structurat. Explorrile imagistice au inclus efectuarea ecografiei mamare ductale i a elastografiei la toate cazurile i, selectiv a mamografiei i/sau a rezonanei magnetice, cu un interval ntre examinri de maximum 7 zile. La cazurile cu suspiciune imagistic de cancer mamar s-a efectuat examen citologic sau intervenie chirurgical cu examen histopatologic. naintea efecturii explorrilor imagistice sau minim invazive i prelevrii de materiale biologice toate pacientele au semnat consimmntul informat dup explicarea detaliilor i lmurirea eventualelor neclariti aprute Ecografia i elastografia mamar s-a efectuat folosind un sistemele ultrasonografice Hitachi 8500 EUB, Hitachi Preirus i Siemens Acuson Antares, cu transductoare multifrecven (7-15
6

MHz), ce permit adaptarea la grosimea snului, realiznd astfel optimizarea rezoluiei spaiale i a contrastului, putnd fi examinate toate planurile snului cu acuratee maxim. Examenele ultrasonografice convenionale s-au efectuat cu pacientul n decubit dorsal sau oblic, cu braul ipsilateral ridicat deasupra capului pentru degajarea cadranului supero-extern, prelungirii axilar i anului submamar. S-au realizat seciuni longitudinale i transversale. S-a asigurat un bun contact ntre sond i tegument i o distribuie uniform a gelului. Examinarea a inclus explorarea grupelor ganglionare axilare, subclaviculare i mamare interne prin seciuni axiale i transverse pe traiectele vasculare. Examinarea a inclus i efectuarea ecografiei Doppler pentru studiul vascularizaiei, tiut fiind c leziunile maligne au vascularizaie multipolar, centripet, tortuoas, neovascularizaia aparnd chiar la dimensiuni tumorale sub 5mm. Similar cu examinarea in mod PowerDoppler, interfaa de examinare prin elastografie prezint n partea din dreapta a ecranului imaginea n mod gri i n stnga imaginile de elastografie. Imaginile elastografice au fost obinute dup evaluarea leziunilor prin ecografia convenional. n continuare s-a setat manual o regiune de interes (ROI) care a cuprins att leziunile mamare ct i esuturile subcutanate i muchii pectorali, fr arcurile costale. ROI a presupus includerea unei zone suficient de mare de esuturi nconjurtoare datorit faptului c valorile de elastografie sunt n strns corelaie cu compresibilitatea tuturor structurilor din ROI. Presiunea aplicat a fost stabilit ntre scorul 1 i 6 (scorul 1 indicnd presiunea cea mai mic, iar 6 cea mai mare). Am aplicat o presiune maxim de 3 sau 4, deoarece o presiune prea mare poate produce compresie chiar i n cazul leziunilor dure, ceea ce poate duce la informaii false. Imaginile elastografice au fost evaluate n funcie de scorul de elasticitate Tsukuba dezvoltat de Itoh i Ueno. Sistemul elastografic Hitachi este astfel setat nct zonele cu duritate foarte mare apar albastru nchis i n continuare, odat cu scderea duritii, culorile trec prin nuanele de verde, galaben i rou. n ceea ce privete sistemul Siemens, elasticitatea esuturilor a fost vizualizat n modul color i monocrom, ariile dure fiind afiate cu culoarea roie sau neagr, iar cele elastice cu culoarea albastr sau alb. Leziunile au fost clasificate folosind un scor cu cinci grade: scorul 1 pentru leziunile cu elasticitate identic cu esutul mamar nconjurtor, scorul 2 pentru leziunile cu alternan de zone dure i

elastice. Scorul 3 a fost folosit pentru leziunile cu elasticitate periferic i zona central dur. Scorul 4 a fost utilizat n cazul leziunilor n ntregime dure, dar cu esutul nconjurtor elastic, iar scorul 5 pentru leziunile necompresibile n totalitate, precum i zonele tisulare adiacente. Scorurile 1-3 sunt utilizate pentru leziunile benigne, n timp ce scorurile 4-5 caracterizeaz leziunile maligne. De asemenea, n cazul examenului ecografic efectuat cu modulul Hitachi, am calculat i raportul grsime/leziune fat-to-lession-ratio (FLR). Examenul elastografic a fost completat cu ecografiile ductale. Acestea din urm au fost realizate cu pacienta n poziie eznd, cu faa la examinator, cu minile pe olduri pentru examinarea poriunii superioare a snului i cu minile pe cap pentru partea inferioar. Sonda a fost poziionat perpendicular pe tegument i radial pe sn, cu una din margini plasat lng areola mamar, iar cealalt ctre periferie. Transductorul a fost orientat astfel nct areola apare n partea stng a imaginii. Acesta a fost rotat n jurul areolei, iar cnd o imagine ductal a fost identificat micarea de rotaie a fost oprit i am efectuat micri laterale nainte-napoi, pentru evaluarea ductului n ntregime i a canaliculelor sale. O a doua micare de rotaie a fost efectuat pentru analiza zonelor periferice ale ariei descrise. Astfel prin micri n sens orar i anti-orar s-a asigurat analiza lobului, cu urmrirea tuturor ductelor i evidenierea modificrilor patologice. Mamografia s-a efectuat cu un senograf General Electric DMR+. Incidenele standard au constat din mamografii bilaterale medio-laterale oblice i cranio-caudale, completate n funcie de necesiti cu incidene complementare sau particulare, cel mai des utilizate fiind incidenele localizat, mrit i localizat i incidenele exagerate. Rezonana magnetic a fost efectuat cu un aparat Magnetom Symphony de 1,5 Tesla, produs de SIEMENS. Rezonana magnetic a cuprins investigarea bilateral a snilor prin utilizarea antenei adaptate examinrii mamare i folosind secvenele convenionale i specifice n ponderaie T1, T2, cu supresia grsimii, postcontrast i cu substracie. Examenul citologic a constat din examinarea unor frotiuri obinute prin puncia fin aspirativ sau din secreiile mamare patologice. Puncia fin aspirativ s-a practicat n conformitate cu un protocol comun care a inclus 3 sau 4 pasaje cu acul la nivelul

leziunii, cu aspiraie simultan. Acul a fost direct vizualizat n timp real n timpul procedurii pentru certitudinea plasrii corecte in interiorul masei tumorale mamare sugestive. Puncia fin aspirativ s-a efectuat n diferite puncte ale leziunii, n centru i la periferie, prin ajustri subtile ale acului pentru a mri probabilitatea obinerii de material diagnostic. Un citopatolog a fost n permanen prezent pe durata procedurii pregtind lamele, verificnd calitatea materialului biologic extras i, totodat, avertiznd asupra necesitii pasajelor suplimentare. Pentru obinerea gradului histologic rezultatele au fost cuantificate astfel: gradul 1 bine difereniat, gradul 2 moderat difereniat, gradul 3 slab difereniat. Citologia negativ nu exclude cancerul, n timp ce rezultatele pozitive impun chirurgia cu examen histopatologic. Examen imunohistochimic Pentru evaluarea imunohistochimic am folosit anticorpi monoclonali anti receptori de estrogen (RE), anti receptori de progesterone (RP) n dilutie 1:50, i anti HER-2/neu (c-erbB2). Statusul fiecrui receptor hormonal a fost considerat negativ dac expresia nuclear a fost evideniat n mai puin de 10% din celule i pozitiv dac expresia a fost evideniat n peste 10% sau mai mare. Rezultatele pentru expresia Her2 au fost considerate negative pentru cazurile fr expresie sau cu intensitate 1+ i pozitive pentru cazurile cu 2+ i 3+ (supraexpresie). Urmrirea pacienilor Pacientele au fost urmrii cel puin 6 luni prin examinri clinice, explorri biologice i ecografie. Diagnostic final Diagnosticul final de cancer mamar s-a bazat bazat pe o combinaie de informaii obinute prin testele imagistice (inclusiv PFA i confirmare citologic a malignitii), urmrire timp de cel puin 6 luni prin examinri repetate clinice, ecografice, mamografice sau prin rezonan magnetic. Analiza computerizat a imaginilor Fiecare film de elastografie a fost supus analizei computerizate prin utilizarea unui instrument java de prelucrare a imaginii (ImageJ) dezvoltat la National Institutes of Health, Bethesda, Maryland pentru care a fost creat n Departamentul IT al UMF Craiova un plug-in special de analiz dinamic. Pentru a minimiza subiectivismul indus de medicul examinator, toate analizele de postprocesare digital au fost efectuate fr a cunoate

informaiile clinice i paraclinice ale pacienilor. Pentru fiecare film de elastografie US, de cte 10 secunde (aproximativ 125 de cadre), au fost automat selectate doar cadrele color (care conin informaie de elastografie) pentru care n continuare au fost calculate histogramele. Valoarea numeric final atribuit fiecrei examinri este compus din media valorilor individuale ale histogramelor fiecrui cadru de elastografie. Analiza statistic Analiza statistic a fost efectuat utiliznd MedCalc Software 9, 2008, Mariakerke, Belgium. Pentru fiecare metod imagistic au fost calculate sensibilitatea, specificitatea, valoarea predictiv pozitiv (VPP) i valoarea predictiv negativ (VPN). Studiul nostru a inclus i calcularea indicilor de corelaie Spearman i Kendall Tau.

10

REZULTATE I DISCUII STUDIU DEMOGRAFIC Un prim aspect studiat a fost cel legat de incidena cancerului mamar n cadrul lotului studiat. Am observat o tendin de cretere anual a cancerului mamar.

100

Numr pacieni

80 60 40 20 0 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Total An

Cancerul de sn repartiia pe ani

Un al doilea aspect studiat a fost cel legat de mediul de provenien i statusul socio-economic al pacienilor cu leziuni focale, att benigne ct i maligne, investigai imagistic. Se constat predominana pacienilor provenii din mediul urban (232 cazuri), comparativ cu cei din mediul rural (113 cazuri).

11

33%

Urban Rural

67%

Distribuia pe medii de provenien a cazurilor investigate

n ceea ce privete statusul socio-economic, se remarc o inciden crescut a leziunilor focale n cazul pacientelor provenite din mediu intelectual (202/143). Vrsta medie la diagnostic a cancerului mamar a fost de 59,35 8,54 ani. Repartiia pe grupe de vrst a fost urmtoarea: 2 paciente (20-30 ani), 8 paciente (31-40 ani), 15 paciente (41-50 ani), 29 paciente (51-60ani), 28 (61-70 ani), 13 peste 70 de ani. n studiu nostru, primul semn de prezentare a fost descoperirea ntmpltoare a formaiunii tumorale mamare de ctre bolnav. Durerea unilateral, constant, localizat, persistnd dup menstruaie sau la menopauz, a fost prezent pe cazuistica studiat de noi in proporii aproape egale, n cazul cancerului mamar. De asemenea, scurgerile mamelonare anormale au fost ntlnite ntr-un numr redus de cazuri. Topografia tumorii primare a fost un alt parametru studiat; studiul nostru a relevat o predominan pentru snul drept n lotul studiat. n ceea ce privete distribuia la nivelul glandei mamare am remarcat c localizarea cea mai frecvent a cancerului mamar este cadranul supero-extern, urmat in ordine descresctoare de cadranele centrale, supero-interne i infero-interne.
LOCALIZAREA TUMORII PRIMARE Cadran supero-extern Cadran supero-intern Cadran infero-extern Cadran infero-intern Central Multifocal Total DREAPTA 30 7 6 6 9 1 59 (62,11%) STNGA 18 4 1 2 10 1 36 (37,89%)

12

Topografia tumorii primare

STUDIU IMAGISTIC Mamografia fost efectuat la 125 de paciente. n cazul formaiunilor tumorale maligne au fost evideniate urmtoarele aspecte mamografice: - opacitate dens, neomogen, cu margini neregulate, estompate, cu prelungiri spiculate n esutul mamar, realiznd o imagine stelat; - opaciti aparent bine delimitate, omogene, uneori cu contur fin neregulat, vizibil numai cu lupa; - microcalcificri ca singur modificare mamografic sau nsoind o opacitate, reprezentnd calcificri intraductale in zonele de necroz tumoral; - dezorganizri arhitecturale ale structurii traveelor fibroase; - asimetrii focale de densitate; - ngroarea, edemul i retracia tegumentului, care pot fi evideniate radiologic nainte de a avea expresie clinic; Ultrasonografia n modul B, cu analiza Doppler color i evaluarea ganglionilor axilari, a fost efectuat la toate pacientele. Aceast metod a evideniat modificri caracteristice leziunilor benigne i maligne. Astfel principalele criterii de benignitate observate n lotul studiat au fost: - imagini transsonice rotund-ovalare, bine delimitate, avasculare, cu perei subiri i ntrire posterioar; - zone fibroase dense, reflectogene, cu chisturi de dimensiuni mici n interior; - formaiuni de tip solid, cu contur net, rotund-ovalare, cu ecostructur omogen, hipoecogen, cu axul longitudinal paralel cu pielea, uneori ncapsulate i cu mici calcificri n interior; - mas tumoral bine delimitat, hiperecogen; Urmtoarele aspecte de malignitate au fost observate n studiul nostru: - arie lacunar de form neregulat, imprecis delimitat, cu ecostructur heterogen si axul mare perpendicular pe suprafaa tegumentului; uneori cu calcificri punctiforme,
13

umbr acustic posterioar, extensie ductal i aspect ramificat, microlobulaie, dezorganizare arhitectural,; - ngroarea tegumentelor i a ligamentelor Cooper, asociat cu modificri edematoase ale esutului adipos subcutanat; - imagine fix, cu lips de mobilitate i compresibilitate; Arhitectura vascular a leziunilor mamare solide a putut fi investigat prin utilizarea examenului Doppler. Examenul Doppler a adus un plus de acuratee, n leziunile benigne vascularizaia fiind absent sau de tip periferic, n coule, cu cel mult 1-2 ramuri centripete, n timp ce n carcinom vascularizaia a fost bogat, cu multiple vase periferice cu grosime inegal i mai multe vase centripete, care au putut fi evaluate i prin reconstruciile 3D. Rezonana magnetic a fost realizat pe un lot de 58 de paciente, la care au fost efectuate examinri cu substan de contrast paramagnetic administrat intravenos, n scopul diferenierii tumorilor maligne de cele benigne. Examinarea prin rezonan magnetic a permis evidenierea unor caractere de malignitate n 25 de cazuri, i anume mase cu contururi spiculate sau neregulate, estompate, n hiposemnal T1 i semnal variabil T2 (hipo- hipersemnal). Dup injectarea substanei de contrast paramegnetice, cinetica captrii agentului de contrast tumoral a fost n platou la 15 de cazuri i n wash-out n 10 cazuri. Studiul dinamic prin IRM a constatat c n toate cazurile de tumori maligne captarea substanei de contrast a fost intens i precoce. Tumorile benigne cu contururi bine delimitate au fost evideniate n 33 de cazuri, avnd structur omogen i fiind preponderant unifocale. Dup injectarea substanei de contrast paramegnetice acestea au prezentat o captare omogen, cu o dinamic a captrii de tip washin, wash-out, tipic pentru leziunile benigne. Imagistica prin rezonan magnetic a permis i evaluarea ganglionilor axilari i a contribuit la stadializarea cancerului mamar prin depistarea metastazelor. STUDIU CITOLOGIC I IMUNOHISTOCHIMC Examenul citologic bazat pe examinarea frotiurilor obinute din secreii mamare patologice a fost efectuat n 10 cazuri i a fost pozitiv n 6 cazuri i negativ sau neconcludent n 4 cazuri. Am considerat frotiul pozitiv ca avnd valoare orientativ, care impune

14

continuarea investigaiilor clinice, imagistice i morfologice. Puncia fin aspirativ, a fost efectuat la 130 paciente (37,68%), i anume n toate cazurile de carcinom mamar i n 35 de leziuni benigne. Ea a fost pozitiv n 95% din totalul cazurilor analizate i negativ sau neconcludent n rest. Examenul imunohistochimic a fost efectuat pe un lot de 115 pacieni (95 tumori maligne i 20 leziuni benigne), dup exereza chirurgical a formaiunii tumorale. Studiul formelor histologice a artat c forma histopatologic dominant de cancer mamar a fost carcinomul ductal invaziv, urmat n ordine de carcinomul lobular invaziv, restul formelor histologice de cancer mamar fiind ntlnite excepional pe cazuistica noastr. Dintre cele 95 cazuri maligne analizate din punct de vedere imunohistochimic, 32 (33,69%) au fost ER-/PR-, 23 (24,21%) au fost ER+/PR, i 40 (42,10%) au fost ER+/PR+. Nu a fost evideniat nici un caz cu ER-/ PR+. Statusul Her2 (human epidermal growth factor receptor 2) a fost evaluat imunohistochimic pe toate cele 95 carcinoame, scorurile 0 i 1 fiind considerate negative iar scorurile 2+ i 3+ au fost interpretate drept status pozitiv. n funcie de statusul hormonal i Her2/neu am identificat patru subtipur. Conform acestei clasificri cel mai frecvent subtip a fost carcinomul luminal A, urmat de carcinomul triplu negativ, carcinomul luminal B i cel cu supraexpresia Her2/neu.

STUDIU ELASTOGRAFIC Analiza calitativ Leziunile au fost clasificate folosind un scor cu cinci grade: scorul 1 pentru leziunile cu elasticitate identic cu esutul mamar nconjurtor, scorul 2 pentru leziunile cu alterna de zone dure i elastice. Scorul 3 a fost folosit pentru leziunile cu elasticitate periferic i zona central dur. Scorul 4 a fost utilizat n cazul leziunilor n ntregime dure, dar cu esutul nconjurtor elastic, iar scorul 5 pentru leziunile necompresibile n totalitate, precum i zonele tisulare adiacente. Analiza s-a realizat separat pe pacienii la care s-a efectuat elastografie pe aparatele Siemens Antares i Hitachi 8500 EUB. Pentru aprecierea valorii scorului elastografic utiliznd
15

ecograful Hitachi 8500 EUB n diagnosticul diferenial al leziunilor focale ale snului am realizat analiza ROC care a evideniat valoarea de 0,918 (95%, 0,874 - 0,950) (P<0.0001) pentru aria aflat sub curb. Valoarea cutoff considerat optim pentru a putea utiliza metoda ca un test diagnostic a fost >3. Astfel, pentru aceast valoare sensibilitatea i specificitatea obinute au fost de 81,5%, respectiv 92,5%. Pentru aprecierea valorii scorului elastografic utiliznd Ecograful Siemens Acuson Antares n diagnosticul diferenial al leziunilor focale ale snului am realizat analiza ROC care a evideniat valoarea de 0,934 (95%, 0,874 - 0,971) (P<0.0001) pentru aria aflat sub curb. Valoarea cutoff considerat optim pentru a putea utiliza metoda ca un test diagnostic a fost >3. Astfel, pentru aceast valoare sensibilitatea i specificitatea obinute au fost de 83,3%, respectiv 91,1%. De asemenea, pentru aprecierea valorii scorului elastografic pe un numr cr mai mare de pacieni am realizat analiza statistic pe ntreg lotul format din pacienii examinai cu ambele sisteme ultrasonografice. Astfel, analiza ROC a evideniat valoarea de 0,923 (95%, 0,890 to 0,949) (P<0.0001) pentru aria aflat sub curb. Valoarea cutoff considerat optim pentru a putea utiliza metoda ca un test diagnostic a fost > 3. Astfel, pentru aceast valoare sensibilitatea i specificitatea obinute au fost de 82,1%, respectiv 92,0%. Din totalul leziunilor maligne evaluate de cele dou sisteme elastografice, o leziune a prezentat scorul 1, ase scorul 2 elastografic i zece scorul 3.

16

SCORE 100

80

Sensitivity: 82,1 Specificity: 92,0 Criterion : >3

Sensitivity

60

40

20

0 0 20 40 60 100-Specificity 80 100

Curba ROC pentru valorile scorului elastografic obinute la examinarea cu ecograful Hitachi EUB 8500 i Siemens

Analiza cantitativ Fat-to-lesion-ratio (FLR) Analiza cantitativ utiliznd FLR s-a realizat utiliznd sistemele ultrasonografice Hitachi 8500 EUB i Hitachi Preirus pe un numr de 224 pacieni cu leziuni focale benigne i maligne ale snului. Valorarea medie a FLR pentru leziunile benigne a fost 2,28 i pentru cele maligne 7,49. Pentru aprecierea valorii FLR utiliznd n diagnosticul diferenial al leziunilor focale ale snului am realizat analiza ROC care a evideniat valoarea de 0,922 (95%, 0,879 to 0,954) (P<0.0001) pentru aria aflat sub curb. Valoarea cutoff considerat optim pentru a putea utiliza metoda ca un test diagnostic a fost >4,25. Astfel, pentru aceast valoare sensibilitatea i specificitatea obinute au fost de 75,4%, respectiv 93,1%. o o Corelaia analiza calitativ (scor elastografic) analiza cantitativ (FLR) Corelaia ntre metodele analiza calitativ (scor elastografic) i cea cantitativ static (FLR) s-a realizat utiliznd coeficienii Spearman i Kendall's Tau. Coeficientul de corelaie Spearman
17

ntre valorile FLR i scorul elastografic a fost 0,827 (95%CI 0,781 0,864, p<0.0001), sugernd o corelaie foarte bun ntre cele dou metode. Coeficientul Kendall's Tau a artat de asemenea o corelaie satisfctoare ntre cele dou metode 0.686 (95%CI 0,632 - 0,735, p<0.0001)
Coeficienii Spearman i Kendall's Tau (MedCalc Software 9, 2008, Mariakerke, Belgium)

Rank Correlation Variable Y SCORE Variable X FLR Sample size Spearman's coefficient of rank correlation (rho) Significance level 95% Confidence Interval for rho Kendall's Tau Significance level 95% Confidence Interval for Tau

225 0,827 P<0,0001 0,781 to 0,864 0,686 P<0,0001 0,632 to 0,735

Analiza utiliznd histograme color

Datorit subiectivismului inerent determinat de selecia imaginilor statice, autori diferii au raportat necesitatea utilizrii unui diagnostic medical computerizat prin transformarea datelor histogramelor dintr-o secven dinamic elastografic intr-o matrice numeric, convertita intr-un format vectorial.

Analiza computerizat Analiza computerizat a fost efectuat utilizndu-se un sistem ecografic Hitachi EUB 8500, cu modul de elastografie ncorporat (Hitachi Medical Systems Europe Holding AG, Zug, Switzerland) i transductor linear de 6,5 MHz. Aceiai parametrii ecografici (luminozitate, contrast, intensitate, gain) au fost utilizai la toate examinrile. Totui, deoarece informaia numeric elastografic este afiat utilizndu-se o scal codificat de culori cu valori de la 1 la 256, modificrile parametrilor sistemului nu afecteaz rezultatele postprocesrii computerizate.

18

Elasticitatea esutului este reconstruit n interiorul regiunii de interes i translatat ntr-un semnal color ce se suprapune peste imaginea n scala gri. Pentru a vizualiza elasticitatea esutului, valorile diferite elastografice sunt marcate cu culori diferite pe o scal de la 1 la 256. Sistemul este organizat dintr-o hart de gradaie a culorilor (rou-verde-albastru), astfel nct esuturile dure sunt reprezentate cu culoarea albastru nchis, cele cu duritate medie cu albastru deschis, cele cu elasticitate intermediar de culoarea verde, esuturile moi intermediar cu galben iar cele moi cu rou. Codificarea complet a spectrului de culori de la albastru la rou, este aplicat la fiecare nregistrare elastografic, indicndu-se elasticitatea relativ gradat n interiorul regiunii de interes. Analiza calitativ a compresiei tisulare este indicat printr-o scal numeric de la 1 la 7. Fiecare film elastografic a fost supus unei analize dinamice computerizate utilizndu-se un program Java de procesare a imaginilor (Image J) cu un plugin special pentru analiza dinamic dezvoltat de Departamentul de IT al Universitii de Medicin i Farmacie din Craiova. Acelai plugin a fost validat cu rezultate foarte bune n cteva studii publicate. Plugin-ul a fost utilizat pentru a evalua i analiza dinamic histogramele gradate individuale ale fiecrui cadru dintr-un film elastografic, informaiile clinice i patologice nefiind disponibile pentru a minimaliza subiectivismul. Fiecare cadru color a fost ulterior transformat numeric, fiind caracterizat de o singur histogram vector. Fiecare valoare individual a vectorului corespunde numrului de pixeli ale fiecrei culori, i anume numrului de pixeli care corespunde fiecrui nivel de elasticitate de la 1 la 256.

19

Prelucrare computerizat utiliznd programul Image J. Se observ un fibroadenom cu aspect elastografic mixt i valoarea medie a histogramei de 164,78 Utiliznd analiza computerizat am obinut valorile medii al secvenelor de elastografie din filmele nregistrate. Analiza ROC efectuat (0.854 [95% CI, 0.804 0.894] (P<0.0001)) a evideniat pentru valoarea cutoff de 175 sensibilitatea i specificitatea metodei de 91.7% i respectiv 93.8%. Analiza automat Dezvoltarea sistemelor ecografice a permis ncorporarea programului de analiz prin histograme color (Strain Histogram Measurement, Hitachi, Japan) a unei arii selectate n interiorul

20

regiunii examinate. Astfel, se poate realiza un calcul automat al valorii medii a histogramelor obinute pe mai multe frame-uri color succesive. Spre deosebire de programul Image J valorile atribuite culorilor din spectrul vizibil au valori de la 0 la 256, astfel nct structurile dure au valori medii mici ale histogramelor n timp ce structurile compresibile au valori din ce n ce mai mari ale histogramelor.

Prelucrare automat utiliznd sistemul ultrasonografic Hitachi Preirus a unei leziuni maligne de la nivelul snului. Aspect elastografic foarte dur (albastru) i valoarea medie a histogramei de 17,1 Sistemul de ultim or Hitachi Preirus achiziionat n anul 2011 a fost testat n studiul nostru pe un numr limitat de pacieni (n=10) cu leziuni maligne (n=2) i benigne (n=8) ale snului. Valorile obinute au fost similare cu cele furnizate de softul Image J. Studiul este n curs de desfurare.

21

CONCLUZII Cancerul mamar este un factor important de morbiditate i mortalitate, avnd o inciden foarte ridicat n ntreaga lume, ceea ce a determinat un interes deosebit pentru dezvoltarea unor tehnici noi pentru diagnosticul precoce. n studiul nostru, am observat o tendin de cretere anual a cancerului mamar. Mediul de provenien i statusul socio-economic trebuie luat n considerare, incidena cancerului mamar fiind mai mare la femeile din clasele sociale cu status economic i educaional ridicat, probabil datorit unor factori precum dieta, vrsta primei menstruaii, folosirea hormonilor estrogeni, consumul de alcool, cafea, tutun. Vrsta medie (59,35 8,54 ani) a fost mai ridicat fa de studiile privind epidemiologia cancerului mamar. Astfel n studiul nostru, majoritatea cazurilor sunt distribuite n decadele VI, cu un numr semnificativ de paciente i n decada VII. Exprimarea clinic este srac ceea ce face din descoperirea ntmpltoare a tumorii principala modalitate de depistare a cancerului de sn. Topografia tumorii primare a relevat o predominan pentru snul drept n lotul studiat, cu o distribuie preponderent n cadranul supero-extern. Studiul prospectiv desfurat n cadrul Universitii de Medicin i Farmacie Craiova, Departamentul de Radiologie i Imagistic Medical, Centrul de Cercetare n Gastroenterologie i Hepatologie i Centrul Medical Camen Craiova n perioada noiembrie 2006 august 2011, a permis prin numrul mare de pacieni introdui n studiu o analiz statistic amnunit asupra noilor metode imagistice de explorare. Totodat, explorrile de ultim generaie efectuate (elastografie, imunohistochimie, analiza computerizat i automat a datelor) au dovedit capacitile deosebite de diagnostic n centrele de referin. Mamografia cotat cu o sensibilitate i o specificitate crescut n diagnosticul cancerului mamar a fost efectuat la 125 de cazuri, aceast metod de diagnostic evideniind aspecte
22

mamografice considerate patognomonice pentru cancerul mamar.

23

Ultrasonografia n modul B, cu analiza Doppler color i evaluarea ganglionilor axilari, a fost efectuat la toate pacientele, aceast metod evideniind modificri caracteristice leziunilor benigne i maligne. Examenul Doppler a adus un plus de acuratee, n leziunile benigne vascularizaia fiind absent sau de tip periferic, n coule, cu cel mult 1-2 ramuri centripete, n timp ce n carcinom vascularizaia a fost bogat, cu multiple vase periferice cu grosime inegal i mai multe vase centripete, care au putut fi evaluate i prin reconstruciile 3D. Examinrile prin rezonan magnetic au fost efectuate pe un numr restrns de pacieni, datorit invazivitii i costurilor crescute ale explorrii, urmrind caracteristicile de semnal ale formaiunilor tumorale. Examenul mamografic, precum i examenul prin rezonan magnetic au fost utile n caracterizarea suplimentar a unora din masele depistate ultrasonografic. Diagnosticul morfologic reprezint o etap important n algoritmul diagnostic i terapeutic al cancerului mamar. Studiul formelor histologice a artat c forma histopatologic dominant de cancer mamar a fost carcinomul ductal invaziv, iar tumorile mamare au avut un grad moderat de difereniere (G2). Utilizarea tehnicilor noi de imunohistochimie are un rol deosebit de important n algoritmul terapeutic al cancerului mamar, astfel analiznd distribuia receptorilor de estrogeni, progesteroni i Her2/neu, cel mai frecvent subtip a fost carcinomul luminal A. Analiza elastografic a leziunilor focale ale snului a constituit esena acestui studiu, cu caracterizarea din punct de vedere calitativ i cantitativ a proceselor patologice investigate. Analiza calitativ, prin utilizarea tehnicii ductale, a evaluat leziunile clasificndu-le n cinci scoruri. Analiza statistic pe ntreg lotul format a obinut, pentru o valoare cutoff peste 3, sensibilitatea i specificitatea de 82,1%, respectiv 92,0%, aceste date fiind n concordan cu studiile recente din literatur. Analiza cantitativ utiliznd FLR s-a realizat pe un numr de 224 pacieni cu leziuni focale benigne i maligne ale snului, examinai prin sistemele ultrasonografice Hitachi 8500 EUB i Hitachi Preirus. Valorarea medie a FLR pentru leziunile benigne a fost 2,28 i pentru cele maligne 7,49. Pentru valoarea cutoff de 4,25, am obinut sensibilitatea i specificitatea de 75,4%, respectiv 93,1%.
24

 Analiza statistic a demonstrat o corelaie foarte bun ntre analiza calitativ i cea cantitativ static, cu o rat a coincidenelor foarte nalt n evaluarea elasticitii i diferenierea tumorilor maligne de cele benigne. Pentru a elimina subiectivismul n ceea ce privete analiza static cantitativ a imaginilor elastografice, am realizat analiza dinamic computerizat utilizndu-se un program Java de procesare a imaginilor cu un plugin special dezvoltat de Departamentul de IT al Universitii de Medicin i Farmacie din Craiova. Utiliznd analiza computerizat am obinut pentru valoarea cutoff de 175 sensibilitatea i specificitatea metodei de 91.7% i respectiv 93.8%. Analiza automat s-a putut realiza prin utilizarea sistemului de ultim or Hitachi Preirus achiziionat n anul 2011, acesta calculnd automat valorile medii ale histogramelor obinute pe mai multe frame-uri color succesive. Acest sistem a fost testat n studiul nostru pe un numr limitat de pacieni, valorile obinute fiind similare cu cele furnizate de softul Image J.

25

Bibliografie selectiv

American Cancer Society. Cancer facts & figures 2006. Atlanta, Ga.: American Cancer Society, 2006. (www.cancer.org) Society for Women's Health Research. (www.womenshealthresearch.org) OMalley MS, Fletcher SW. U.S. Preventive Services Task Force. Screening for breast cancer with breast self-examination. A critical review. JAMA 1987;257:2196-2203 Screening for breast cancer: current recommendations and future directions. Am Fam Physician. 2007; 75:1660-1666 Berman CG. Recent advances in breast-specific imaging.Cancer Control. 2007 14:338-349 Pisano ED, Gatsonis C, Hendrick E, et al. Diagnostic performance of digital versus film mammography for breast-cancer screening. N Engl J Med. 2005;353:1773-1783. Stavros AT, Thickman D, Rapp CL, et al. Solid breast nodules: use of sonography to distinguish between benign and malignant lesions. Radiology 1995;196:123-134 Rahbar G, Sie AC, Hansen GC, et al. Benign versus malignant solid breast masses: US differentiation. Radiology 1999; 213: 889-894 Irwig L, Houssami N, van Vliet C. New technologies in screening for breast cancer: a systematic review of their accuracy. Br J Cancer 2004; 90: 2118-2122. Sftoiu A, Vilmann P, Ciurea T, Popescu GL, Iordache A, Hassan H, Gorunescu F, Iordache S. Dynamic analysis of EUS used for the differentiation of benign and malignant lymph nodes. Gastrointest Endosc. 2007; 66:291-300 Sftoiu A, Vilmann P, Hassan H, Gorunescu F. Analysis of endoscopic ultrasound elastography used for characterisation and differentiation of benign and malignant lymph nodes. Ultraschall Med. 2006; 27:535-542 Saftoiu A, Vilman P.Endoscopic ultrasound elastography -- a new imaging technique for the visualization of tissue elasticity distribution. J Gastrointestin Liver Dis. 2006; 15:161-165. Nunes LW, Schnall MD, Orel SG, et al. Breast MR imaging: interpretation model. Radiology. 1997; 202:833-841 Kuhl CK, Mielcareck P, Klaschik S, et al. Dynamic breast MR imaging: are signal intensity time course data useful for differential diagnosis of enhancing lesions? Radiology. 1999; 211:101-110

26