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Arch Neurocien {Mex) Vol 11, Supl-I, 34-39, 2006 INNN, 2006

Articulo original

Fisiopatologia de la enfermedad de Alzheimer


Francisco Garcia-Sierra, Jose Luna-Munoz, Raul Mena-Lopez
RESUMEN La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa mas oomun de la demencia en los adultos mayores. A nivel neuropatologico la EA esta caracterizada por dos tipos de estructuras patologicas, llamadas maranas neurofibrilares y placas neuriticas. Mientras que las maranas representan densas acumulaciones de filamentos anormales formados de la proteina tau, las plaoas estan formadas por fibrillas insolubles del peptido amiloide B. La fisiopatologia de la EA se encuentra relacionada con un proceso destructivo enfocado en areas corticales especificas y el hipocampo. Estas regiones cerebrales se encuentran asociadas directamente con la funcion cognoscitiva y su estado de degeneraci6n correlaciona con el grado clinico de la demencia en la EA. De acuerdo a esto, se ha demostrado que la acumulacion progresiva de las marafias sigue un patron estereotipificado que se inicia en la zona transentorrinal y la capa 1 1 de la corteza entorrinal, seguido del hipocampo y otras regiones de la corteza cerebral y grupos especificos de nucleos subcorticales. La acumulacion jerarquica de las mararias en la EA puede predecirse por la estratificacion de Braak que se basa en tecnicas argenticas. Debido a que las maranas y no las placas, correlacionan mejor con ei deterioro cognoscitivo en la EA, estan ahora en progreso numerosas investigaciones de los mecanismos moleculares responsables de su formacion, en los cuales esta implicado un procesamiento anormal de la proteina tau. Palabras clave: enfermedad de Alzheimer, hipocampo, maranas neurofibrilares, amiloide B.
Departamento de Fisiologia, Biofisica y Neurociencias. CDMVESTAV-IPN, Apdo. Postal 14-740,07000, Mexico, D.F.

PHYSIOPATHOLOGY OF ALZHEIMER'S DISEASE ABSTRACT Alzheimer's disease (AD) is the comment cause of dementia in the elderly. Neuropathologically, AD is characterised by two pathological structures , namely neurofibrillary tangles and neuritic plaques. While tangles represent dense accumulation of abnormal filaments from tau protein, plaques are formed by fibrils of R amytoid.The physiopathogenesis of AD is related to a destructive process which is focused upon particular cortical areas and the hippocampus. These regions are directly related with the cognitive functioning and their state of degeneration correlates well with clinical degrees of dementia. Accordingly, the gradual accumulation of tangles has been proved to begin in transentorhinal and entorhinal cortical layer II and then invades the hippocampus follow up by other portions of cerebral cortex and specific sets of subcortical nuclei in a stererotyped fashion. The hierarchical accumulation of tangles in AD is predicted by the Braak s staging which is based on argentophilic labelled brain tissue. Since neurofibrillary tangles and not so plaques, correlate better with the cognitive disfunction in AD, the molecular mechanisms leading to their formation which involve abnormal tau protein processing are currently under intense research. Key words: Alzheimer's disease, hippocampus, neurofibrillary tangles, 3-amyloid.

a enfermedad de Alzheimer {EA) es un proceso neurodegenerativo que afecta principalmente a la corteza cerebral al hipocampo y en menor grado a ciertos nucleos subcorticales. Clinicamente la EA se caracteriza por un sindrome demencial progresivo cuyo grado correlaciona con la densidad de estructuras flbrilares patologicas conocidas como mara-

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nas neurofibrilares (MNF) que se localizan en areas especificas del cerebro. El diagnostico clfnico de la EA es muy dificil y, en la mayoria de ios casos solo puede ser efectuado por el analisis pos mortem del cerebro. En la EA, la acumuiacion de las lesiones neuropatoiogicas no ocurre en forma azarosa ni difusa, sino que sigue un patron estereotipificado que coincide con ciertas vias de transmision de la informacion entre areas corticales y subcorticales. En general, la fisiopatogenesis de la EA correlaciona anatomica y patologicamente con las fases clinicas de la enfermedad, por lo que es muy importante entender las caracteristicas anatomicas y celulares de las areas cerebrales implicadas en el proceso neurodegenerativo. Por esta razon, la primera parte de este capitulo comprende una breve revision de las vias anatomicas y celulares que se encuentran especificamente afectadas en la EA. Otros aspectos considerados en esta revision, son los relacionados con los hallazgos histopatologicos mas caracteristicos de la enfermedad, asi como los criterios convencionales recomendados por los comites internacionales para el diagnostico preciso del mal. Este documento tambien esta acompafiado de una breve descripcion de la neuropatologia molecular de la EA. Consideraciones anatomicas En los humanos, la corteza cerebral se encuentra dividida anatomicamente en dos regiones principales. Una de eltas, de constitucion celular extensa y uniforme, es denominada neocorteza {o isocorteza por su uniformidad celular), mientras que la region restante, de composicion celular heterogenea y de menores dimensiones, es la llamada alocorteza (figura 1). E! desarrollo de la neocorteza y sus vias anatomicas de comunicaclon con las areas alocorticaCuerpo del ver^triculo lateral P i i ^ posterior for nix Asta posterior dei ventriculo cerebral Cuerpo del nucleo caudado Cabeza del n Jcleo caudado

les, como el sistema limbico, represento una ventaja evolutiva que ontogeneticamente ha permitido a los primates superiores desarrollar las funciones mentales superiores, como el pensamiento y el lenguaje. La neocorteza frontal, parietal, occipital y temporal consiste de una area nuclear primaria acompanada de zonas de asociacion que funcionalmente se representan como sitios de procesamiento de informacion de orden elevado ^ La alocorteza se encuentra localizada principalmente en la region anteromedial del lobulo temporal e incluye centros del sistema limbico como la formacion dei hipocampo y la zona presubicular, asi como las cortezas entorrinal y transentorrinal (figura 2). El sistema limbico participa como punto vital de conexion de la informacion entre las areas de asociacion sensoriat y la corteza prefrontal. La informacion sensorial de elevado procesamiento en la neocorteza, ingresa a la alocorteza a traves de ia region transentorrinal y por el nucleo lateral de la amigdala, para ser retransmitida a diversas estructuras limbicas. En general, es asi como el circuito limbico se alimenta de informacion proveniente de la neocorteza.
Nucleo inferior Ml aiarrw ^^ longiludtnal Iriietna Cuerpo del t6bulo / sWa larminal E3tria msdular del I6bu(o Comisura habenuiaf y niideo de la

UiOulo temporal

Uamilar Bulbo olfewno' Cinllllo olfaiorjo' Cuerpo amigdalirvo L6bulo tampora;

Pllar posiaitor de< fotnii Mamales l Estria terminal Flmbria Clrconvolucibn dentada oliiCiSn del hipocampo

Figura 2. El sistema limbico (estructuras oscuras) forma parte de la alocorteza cerebral. C: isocorteza o neocorteza.

Cola del nucleo caudado Hipocampo

Nucleo amigdalino L6bulo temporal Asta Inferior del ventriculo lateral

Figura 1. El encefalo esta dividido en dos grandes Areas: C: isocorteza (de constitucion celular unifortne) y A: alocorleza (de constitucion celular mas variable).

La region entorrinal, la amigdala y el hipocampo son areas estrechamente interconectadas y en conjunto forman la entidad de! circuito del sistema limbico. Las proyecciones eferentes de este sistema contribuyen con la comunicacion de la isocorteza. La participacion del circuito limbico en las vias de entrada y salida de informacion en la neocorteza es una caracteristica anatomica propia del cerebro humano. Los elementos anatomicos que integran al circuito limbico tienen un papel esencial en el mantenimiento del equilibrio emocional y en las habilidades de aprendizaje y memoria^. Aunque no bien entendido, se sabe que la amigdala participa en funciones superiores como la memoria de largo plazo^ Por otro lado, la formacion

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del hipocampo parece participar en diversos aspectos funcionales, dentro de los cuales pueden citarse: la memoria, los mecanismos motivacionales y de atencion, los procesos inhibitorios y agresivos del comportamiento. asi como en los mecanismos de orientacion espacial que nos permiten reconocer y predecir relaciones y eventos en el ambiente que nos rodea y como mapa cognoscitivo que nos posibillta comparar situaciones presentes con aquetlas que experimentamos previamente^. La degeneracion neurofibrilar de la enfermedad de Alzheimer: en la EA, las poblaciones neuronales que integran las vias de comunicacion cortical y subcortica! descritas arriba, estan afectadas selectivamente por un proceso degenerativo en el cual se acumulan intracelularmente filamentos insolubles anormales que de

forma paulatina ocupan el espacio neuroplasmico disponible hasta que la celula es incapaz de sobrevivir y muere. Bajo el microscopio electronico estos polimeros protei'nicos patologicos se presentan como un filamento doble enrollado sobre su eje mismo aparentando una estructuracion helicoidal, por lo cual son conocidos como filamentos helicoidales apareados (FHA). Cuando estos filamentos se acumulan en cantidades considerables dentro de la celula neuronal forman los liamados ovillos o maranas neurofibrilares (MNF) {figura 3). Estas acumulaciones fibrosas son facilmente distinguibles al microscopio optico en material tehido con tecnicas argenticas. Las MNF se distribuyen principalmente en el soma neuronal, pero, tambien pueden acumularse en los segmentos distales de las arborizaciones dendriticas y prolongaciones axonales, dando

Figura 3. Maranas neurofibrilares observadas por mtcroscopfa confocal. A: marafia cxtracelular: B: maraiia intracelular.

Figura 4. Placas amiloideas observadas por microscopia confocal. A: placa senil de amiloide: B: placa neurilica. Se dislinguc el Eipico niicleo amiloideo (a) rodeado de una corona de neurilas distr6fica.s y otros componentes asociados (flechas).

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sion de la EA: a pesar de que los estadios de Braak han sido ampliamente aceptados e incorporados a los criterios del diagnostico neuropatologico de la EA, aun existe una reserva para considerarlos como marcadores especificos de correlacion clinico-patologico. Estas argumentaciones son sostenidas por lo siguiente: segun lo propuesto por Braak y Braak'^ la densidad y distribucion de las neuronas afectadas por MNFcorrelacionan con ia manifestacion clinica de la demencia. Sin embargo, los criterios de diagnostico histopatoiogico que estan basados en la cuantificacion de las estructuras argentofilicas consideran unicamente los danos y alteraciones encontradas en areas cerebrales que son afectadas en las ultimas etapas de la enfermedad {areas neocorticales; etapas Vy VI del BST). Esto principalmente porque las caracteristicas neuropatologicas en ias etapas previas (etapas I a IV del BST) pueden tambien encontrarse tanto en sujetos ancianos normales como en casos de EA). Por otro lado, la limitante de las impregnaciones metalicas, es su poca especificidad, razon por la cual se recomienda el uso de metodoiogias mas especificas que permitan conocer mas sobre la naturaleza molecular de las estructuras identificadas. A este respecto, las tecnicas inmunohistoquimicas, incluyendo ei uso de anticuerpos contras la proteina tau, la ubiquitina y el peptido amiloide B, se utilizan ya en los laboratorios de diagnostico neuropatologico como complemento de las etapas de Braak. Estadios de la progresion de la degeneracion Acumulacion intraneuronal de la proteina tau anorneurofibrilar propuesta porBraakyBraak: los doctores mal ysu asociacion con las estnjcturas neuropatologicas. H. y E. Braak, en 1991 ^^, estudiaron el cerebro de mas diferentes investigadores han encontrado que, en la EA, de mil sujetos que fallecieron por diversas causas inta fosfoproteina asociada a los microtubulos llamada cluyendo la EA asi como casos sanos controles. Con tau, sufre de alteraciones postraduccionales que la Heeste lote de cerebros, estos investigadores alemanes van a convertirse en una especie hiperfosforilada describieron las etapas neuropatologicas de la progrepatologica con caracteristicas funcionales anormales. sion de la EA, desde sus manifestaciones iniciales hasta Ademas de perder su capacidad de union a la tubulina sus etapas terminates de destruccion masiva de la corlo que condiciona la inestabiiidad de los microtuteza cerebral. Dicha descripcion se baso en el estudio bulos, la proteina tau se autoensambia anormalmente microscopico del cerebro humano, utilizando tincio- para formar los FHA^^'^ La hiperfosforilacion de la prones argenticas. En la actualidad, los estadios propuestos teina tau ha sido considerada, por la mayoria de los por Braak y Braak^^ son considerados como el criterio investigadores, como el evento molecular patologico mas recomendable para el diagnostico neuropatologi- mas importante que caracteriza a la EA. De acuerdo a co pos mortem de la EA, por lo cual es un protocolo esto, el desarrollo de diversos anticuerpos dirigidos obligado de rutina por los comites internacionales de contra diferentes sitios de fosforilacion anormal de la diagnostico neuropatologico'^. El criterio de Braak y proteina tau ha permitido analizar de una manera mas Braak'^ consiste en la determinacion de un numero especifica las caracteristicas de las estructuras neuroespecifico de etapas de neurodegeneracion que esta patologicas que caracterizan a la EA^^ ^^. En particular, basada en la presencia y distribucion de ias MNF (tamuno de los marcadores inmunologicos mas comunmenbien se consideran las neuritas distroficas) la isocorteza te usados para detectar una forma hiperfosforilada y alocorteza. La descomposicion detallada e! criterio de la proteina tau es el anticuerpo monoclonal AT8'^. neuropatologico de Braak y Braak se encuentra en el Con la inmunohistoquimica de! anticuerpo AT8, en 1994, capitulo de Mena ef ai ^\ en este mismo volumen. los doctores Braak^ tambien describieron ios cambios iniciales que ocurren en el citoesqueleto de las neuroValidez del BST como estimador de la progre37

lugar a los hilillos del neuropilo y a las neuritas distroficas. Otra alteracion neuropatologioa que acompafia la acumulacion de las MNF en la EA es el deposito extracelular del peptido amiloide-3^ en forma de dos lesiones tipicas conocidas como placas: la placa senil formada exclusivamente del amiloide B y la placa neuritica que esta constituida adicionalmente por un componente neuritico (figura 4). Estudios de correlacion clinico-patologico han evidenciado que el grado de demencia correlaoiona mejor con el componente neuritico que con los depositos de amiloide 6 en forma de placa seniP ^ Igualmente, la densidad de ias MNF en las diversas ^reas cerebrales, correlaciona positivamente con la severidad de la EA^-^'^". Hasta hace pocos arios, la acumulacion de las placas seniies era considerado el proceso molecular patologico inductor de la degeneracion cerebral en la EA, lo que determino que su cuantificacion, en areas cerebrales especfficas, haya sido utilizada, hasta la fecha, como el principal criterio del diagnostico neuropatologico posmorfem del padecimiento. No obstante, como se ha mencionado ya, la presencia de estas lesiones en el cerebro son discutidas cada vez mas, principalmente con base a los hailazgos de algunos neuropatologos, quienes no encontraron diferencias significativas entre el numero de placas seniies entre casos de EA y sujetos ancianos normales sin demen-

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El amiloide B es un producto normal de la pronas durante el desarrollo de la EA, antes de la formacion misma de las MNF Sus resultados indican que, en teotisis de su proteina precursora (PPAB)^^, la cual la EA, las acumuiaciones de un material granular de cumple funciones normales en las cetulas incluidas las apariencia no filamentosa, locaiizada en el soma neu- del sistema nervioso, como ser receptor en la superfironal, fue la estructura mas temprana detectada por el cie celular^^ y otras. AT8. El area cerebral en donde se presentaron dichas En la EA el peptido amitoide B, se acumuta anoracumuiaciones fue la region transentorrinal. De acuer- matmente en el espacio extracelular como un agregado do a este estudio, conforme la enfermedad progresa, fibrilar poco soluble, dando origen a tas Itamadas el resto de las prolongaciones de las neuronas tam- placas amiloideas. Existen dos tipos de placas diferenbien acumularian este material amorfo. Esta fue ciadas entre si en funcion de diversos componentes clasificada como una etapa pre-MNF^. que se asocian a eltas. Las llamadas ptacas senites o depositos de amiA pesar de estas observaciones, un estudio morfometrico recientemente efectuado en nuestro la- loide carecen de algun componente neuritico asociado^^ boratorio en el que se utilizo el AcM AT8, demostro no son solo exclusivas de la EA, sino que pueden enque, si bien es cierto que las estructuras neuropatolo- contrarse distribuidas en la corteza cerebral de sujetos gicas que inicialmente aparecen en la EA estan ancianos control sin datos de demencia^ 'V Estos deasociadas a la proteina tau hiperfosforilada, y que se positos corticales aparecen como parches globulares encuentran distribuidas en las regiones transentorrinal de diversos tamaiios (figura 4A). En la neocorteza, esy capa pre-a de la corteza entorrinal, la acumulacion tos depositos de amiloide B que caracteristicamente de material granular que fue descrito en el estudio de carecen del componente neuritico (figura 4A), se enBraak, no correlaciono ni con la progresion neuropa- cuentran distribuidos principatmente entre las capas III tologica de la enfermedad (de acuerdo al BST) ni con y V. Las evidencias neuropatologicas de que las ptacas seniies formadas det peptido amitoide B pueden la severidad clinica de la demencia^\ Por otro lado, Wischik y ef al ^^, encontraron que encontrarse en una variedad de animales mamiferos, la proteina tau asociada a los FHAs se caracteriza por como el oso, el perro y los monos, han dificultado el un truncamiento en la posicion glu^^. Esta especie trun- entendimiento de la participacion de esas lesiones en cada de la proteina tau se encuentra en la fraccion la EA. A este respecto, e! deposito de las placas seniinsoluble de los FHA que resisten el tratamiento con ies se considera, entonces, un factor de riesgo para pronasa y su presencia en el citoplasma de las celulas desarroliar la EA, esto es, su presencia se requiere pero nerviosas vulnerables ha sido considerado como el no es suficiente para producir la degeneracion de las evento patologico molecular que desencadena la poli- neuronas. Mas aun, cada vez se incrementa el numemerizacion masiva de tau en los FHAs, de manera ro de las pubticaciones cientificas que apoyan que los similar a lo referido para la proteina prion^". Estudios depositos de amitoide B es un acontecimiento molemorfometrlcos llevados a cabo por nuestro grupo han cular asociado estrictamente con et proceso det evidenciado que la inmunorreactividad asociada envejecimiento y no al proceso demencial que caraccon el anticuerpo monoclonal 423 que reconoce el teriza a la EA^'^". sitio especifico de truncamiento de tau, correlaciona Las placas neuriticas, a diferencia de las senites, con mejor con la progresion y severidad clinica de la con cierta variacion en su grado de madurez estan fordemencia de tipo Alzheimer que el marcador AT8^^ Es madas por un centro compacto de fibras de amitoide necesario profundizar mas en el entendimiento de los B rodeado por procesos neuriticos distroficos (axones mecanismos iniciales que producen el ensamble de la y dendriticas), celutas microgliales activadas y astrociproteina tau en los filamentos de Alzheimer para poder tos reactivos (figura 4B). Su tamafio varia entre 50 y contemplar el diseho de una estrategia farmacologica 200 mm^^, se distribuyen de manera importante en ta para controlar la cascada de eventos que parecen ca- neocorteza preferencialmente en las capas 1 1 , 1 1 1 y Vy racterizar la formacion de los FHAs y la consiguiente en el hipocampo, en la capa molecular del giro dentamuerte de las neuronas. do y la region CAI /subicular ^. La presencia de la placa neuritica, a diferencia Deposito extracelular del peptido amiloide By la formacion de las placas seniles: concomitantemente a de la placa senit, es propia de la EA y corretaciona con la participacion de la proteina tau, ta proteina amiloi- las manifestaciones clinicas de esta enfermedad^^. de 3 juega un papel importante en la patogenesis No obstante que el componente amiloideo por molecular de la EA. En un principio, esta proteina se si soto (en depositos de amiioide o de placas difusas) considero como el unico factor relacionado con este pa- haya sido puesto a consideracion como marcador neudecimiento, no obstante ahora se sabe que dicha ropatologico especifico de la EA, ta participacion de enfermedad es posiblemente el resultado de ia intera- ta proteina amiloide-B, en virtud de los haliazgos relaccion de muchos de estos. cionados con su neurotoxicidad^^'^^, no puede ser

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descartada como factor involucrado en lafisiopatogenesisdelaEA. Agradecimientos


Este trabajo fue posible garcias al apoyo financiero del CONACYT (donativo No. 26319-M).

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