HEMATOPOIESIS

Hematopoiesis merupakan proses pembentukan komponen sel darah, dimana terjadi proliferasi, maturasi dan diferensiasi sel yang terjadi secara serentak. Proliferasi sel menyebabkan peningkatan atau pelipatgandaan jumlah sel, dari satu sel hematopoietik pluripotent menghasilkan sejumlah sel darah. Maturasi merupakan proses pematangan sel darah, sedangkan diferensiasi menyebabkan beberapa sel darah yang terbentuk memiliki sifat khusus yang berbeda-beda. Proses yang terjadi bisa lebih jelas dilihat melalui gambar di bawah ini :

Hematopoiesis meliputi proses - proses yang terjadi pada darah :

1. Pembentukan/produksi 2. Diferensiasi 3. Perkembangan

Tempat hematopoiesis 0-2 bulan Janin 2-7 bulan Yolk sac Hati dan limpa

5-9 bulan Bayi Dewasa

Sumsum tulang

Sumsum tulang (semua bagian tulang) Os.Vertebrae,Costae,Sternum,Cranium,Sacrum,Pelvis Ujung proksimal os.femur

Daerah yang melakukan hematopoiesis disebut daerah hematopoietik. Sumsum tulang merupakan tempat terpenting selama 6-7 bulan kehidupan janin Setelah dewasa, disepanjang tulang panjang (femur,humerus,dll) terjadi penggantian sumsum tulang oleh lemak, sehingga proses hematopoiesis terbatas pada tulang rangka sentral ,dan ujung-ujung proksimal os femur, dan humerus.Tetapi pada daerah hematopoietik tersebut 50% sumsum tulang telah mengalami perlemakan.

Sumsum tulang merupakan tempat intramedullary hematopoiesis. Hati & limpa dapat berperan hematopoetik seperti pada masa janin.Prosesnya disebut juga Extra medullary hematopoiesis.

Perkembangan Sel Darah Hematopoiesis bermula dari suatu sel induk pluripoten bersama, yang kemudian membelah dan berdiferensiasi menjadi 2 macam sel, yaitu : 1. Sel progenitor mieloid campuran (CFUGEMM) BFUE ---CFUE---eritrosit CFU Meg (progenitor megakariosit) --- trombosit CFU GMEo (progenitor granulosit monosit) a.CFUGM (progenitor granulosit-monosit) CFU-M --- monosit CFU-G --- neutrofil b. CFUEo (progenitor eosinofil) --- eosinofil CFU baso --- basofil 2. Sel induk limfoid Limfosit B

Limfosit T (di timus) Sel NK Membentuk lingkungan yang sesuai dengan perkembangan dan pertumuhan sel induk. Sumsum tulang tersusun atas sel stroma dan jaringan mikrovaskular Sel stroma meliputi sel lemak,fibroblas,sel retikulum,sel endotel, dan makrofag. Sel-sel stroma mensekresi molekul ekstraseluler seperti kolagen,glikoprotein (fibronektin

Stroma Sumsum Tulang:

dan trombospondin), serta glikosaminoglikan (asam hialuronat, dan kondroitin) untuk membentuk matriks ekstraselular Sel-sel stroma juga mensekresi beberapa faktor pertumbuhan

Faktor pertumbuhan hematopoietik : . Adalah hormon glikoprotein yang mengatur proliferasi dan diferensiasi sel-sel progenitor dan fungsi sel-sel matur. Efek biologik diperantarai melalui reseptor spesifik pada sel target. Terdapat macam-macam faktor pertumbuhan yang memiliki karakteristik yang umum. Bekerja pada berbagai stadium hematopoiesis Biasanya dihasilkan oleh beberapa jenis sel Biasanya mempengaruhi lebih dari satu jalur sel Biasanya menunjukkan interaksi yang sinergis maupun aditif dengan faktor pertumbuhan lain Seringkali bekerja dengan sel neoplastik yang setara dengan suatu sel normal Kerja multipel :proliferasi,diferensiasi,maturasi,aktivasi fungsional, menghambat apoptosis

Macam-macam faktor pertumbuhan hematopoiesis : Bekerja pada sel stroma : o IL-1 o TNF (Tumour Necrosis Factor) Bekerja pada sel induk pluripoten o Faktor sel induk (stem cell factor) o Ligan Flt (Flt-L) Bekerja pada sel progenitor multipotensial (progenitor mieloid campuran) o IL-3

o GM-CSF (Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor) o IL-6 o G-CSF (Granulocyte Colony Stimulating Factor) o Trombopietin Bekerja pada sel progenitor terikat (progenitor eritroid,megakariosit,dll) o G-CSF (Granulocyte Colony Stimulating Factor) o M-CSF (Macrophage Colony Stimulating Factor) o IL-5 (eosinophil-CSF) o Eritropoietin o Trombopoietin ERITROPOIESIS Setiap orang memproduksi sekitar 1012 eritrosit baru tiap hari melalui proses eritropoiesis yang kompleks dan teratur dengan baik. Eritropoiesis berjalan dari sel induk melalui sel progenitor CFUGEMM (colony-forming unit granulocyte, erithroid, monocyte and megakaryocyte), BFUE (burst forming unit erythroid) menjadi prekursor eritrosit yang dapat dikenali pertama kali di sumsum tulang, yaitu pronormoblas.Pronormoblas adalah sel besar dengan sitoplasma biru tua, dengan inti di tengah dan nukleoli, serta kromatin yang sedikit menggumpal. Pronormoblas menyebabkan terbentuknya suatu rangkaian normoblas yang makin kecil melalui sejumlah pembelahan sel. Normoblas ini juga mengandung hemoglobin yang makin banyak (yang berwarna merah muda) dalam sitoplasma; warna sitoplasma makin biru pucat sejalan dengan hilangnya RNA dan aparatus yang menyintesis protein, sedangkan kromatin inti menjadi makin padat. Inti akhirnya dikeluarkan dari normoblas lanjut di dalam sumsum tulang dan mengandung sedikit RNA ribosom dan masih mampu menyintesis hemoglobin. Sel ini sedikit lebih besar daripada eritrosit matur, berada selama 1-2 hari dalam sumsum tulang dan juga beredar di darah tepi selama 1-2 hari sebelum menjadi matur, terutama berada di limpa, saat RNA hilang seluruhnya. Eritrosit matur berwarna merah muda seluruhnya, adalah cakram bikonkaf tidak berinti.Satu pronormoblas biasanya menghasilkan 16 eritrosit matur.Sel darah merah berinti (normoblas) tampak dalam darah apabila eritopoiesis terjadi di luar sumsum tulang (eritropoiesis ekstramedular) dan juga terdapat pada beberapa penyakit sumsum tulang.Normoblas tidak ditemukan dalam darah tepi manusia yang normal.

Eritopoietin Eritropoiesis diatur oleh hormon eritropoietin.Hormon ini adalah suatu polipeptida yang sangat terglikosikasi yang terdiri dari 165 asam amino dengan berat molekul 30,400. Normalnya, 90% hormon ini dihasilkan di sel interstisial peritubular ginjal dan 10%-nya di hati dan tempat lain. Tidak ada cadangan yang sudah dibentuk sebelumnya, dan stimulus untuk pembentukan eritropoietin adalah tekanan oksigen (O2) dalam jaringan ginjal. Karena itu, produksi eritropoietin meningkat pada hemoglobin tidak dapat melepaskan oksigen secara normal, jika oksigen atmosfer rendah atau jika gangguan fungsi ginjal memengaruhi pengiriman oksigen ke ginjal. Eritropoietin merangsang eitropoiesis dengan meningkatkan jumlah sel progenitor yang terikat untuk eritropoiesis.BFUE dan CFUE lanjut yang mempunyai reseptor eritropoietin terangsang untuk berproliferasi, berdiferensiasi, dan menghasilkan hemoglobin.Proporsi sel eritroid dalam sumsum tulang meningkat dan dalam keadaan kronik, terdapat ekspansi eritropoiesis secara anatomik ke dalam sumsum berlemak dan kadang-kadang ke lokasi ekstramedular.Pada bayi, rongga sumsum tulang dapat meluas ke tulang kortikal sehingga menyebabkan deformitas tulang dengan penonjolan tulang frontal dan protrusi maksila. Sebaliknya, peningkatan pasokan oksigen ke jaringan (akibat peningkatan massa sel darah merah atau karena hemoglobin dapat lebih mudah melepaskan oksigen dibandingkan normalnya) menurunkan dorongan eritropoietin. Kadar eritropoietin plasma dapat bermanfaat dalam penegakan diagnosis klinis. Kadar eritorpoietin tinggi bila tumor yang menyekresi eritropoietin menyebabkan terjadinya polisitemia, tetapi kadarnya rendah pada penyakit ginjal berat atau polisitemia rubra vera. Sintesis Hemoglobin Fungsi utama eritorsit adalah membawa oksigen ke jaringan dan mengembalkan karbondioksida dari jaringan ke paru.Untuk mencapai pertukaran gas ini, eritrosit mengandung protein khusus yaitu hemoglobin.Tiap eritrosit mengandung sekitar 640 juta molekul hemoglobin. Tiap molekul hemoglobin A pada orang dewasa normal (Hb yang dominan dalam darah setelah usia 3-6 bulan) terdiri atas empat rantai polipeptida
2 2,

masing-masing dengan gugus hemenya sendiri. Berat , tetapi secara

molekul HbA adalah 68.000. Darah orang dewasa normal jua mengandung dua hemoglobin lain dalam jumlah kecil, yaitu HbF dan HbA2. Keduanya juga mengandung rantai berturutan, dengan rantai dan , selain rantai hemoglobin dewasa terjadi 3-6 bulan setelah lahir. .Perubahan utama dari hemoglobin fetus ke

Sintesis heme terutama terjadi di mitokondria melalui suatu rangkaian reaksi biokimia yang bermula dengan kondensasi glisin dan suksinil koenzim A oleh kerja enzim kunci yang bersifat membatasi kecepatan reaksi yaitu delta-aminolevulinat (ALA) sintase. Piridoksal fosfat (vitamin B6) adalah suatu koenzim untuk reaksi ini, yang dirangsang untuk eritropoietin.Akhirnya, protoporfirin bergabung dengan besi dalam bentuk ferro untuk membentuk heme, masing-masing molekul heme bergabung dengan satu rantai globin yang dibuat pada poliribosom.Suatu tetramer yang terdiri dari empat rantai globin masing-masing dengan gugus hemenya sendiri dalam suatu kantung kemudian dibentuk untuk menyusun satu molekul hemoglobin. Eritrosit Untuk mengangkut hemoglobin agar berkontak erat dengan jaringan dan agar pertukaran gas berhasil, eritrosit yang berdiameter 8 yang diameter minimumnya 3,5 m harus dapat secara berulang melalui mikrosirkulasi m, untuk mempertahankan hemoglobin dalam keadaan

tereduksi (ferro) dan untuk mempertahankan keseimbangan osmotok walaupun konsentrasi protein (hemoglobin) tinggi di dalam sel. Perjalanan secara keseluruhan selama masa hidupnya yang 120 hari diperkirakan sepanjang 480 km. Untuk memenuhi fungsi ini, eritrosit adalah cakram bikonkaf yang fleksibel dengan kemampuan menghasilkan energi sebagai adenosin trifosfat (ATP) melalui jalur glikolisis anaerob dan menghasilkan kekuatan pereduksi sebagai NADH melalui jalur ini serta sebagai nikotinamida adenin dinukleotida fosfat tereduksi (NADPH) melalui jalur pintas heksosa monofosfat. Membran Eristrosit Membran eritrosit terdiri atas lipid dua lapis, protein membran integral, dan suatu rangkaian membran.Sekitar 50% membran adalah protein, 40% lemak, dan 10% karbohidrat.Karbohidrat hanya terdapat pada permukaan luar sedangkan protein dapat di perifer atau integral, menembus lipid dua lapis. Beberapa protein eritrosit telah diberi nomor menurut mobilitasnya pada elektroforesis gel poliakrilamid. Rangka membran terbentuk oleh protein-protein struktural yang mencakup spekstrin alfa dan beta, ankirin, protein 4.1 dan aktin.Protein-protein tersebut membentuk jaring horisontal pada sisi dalam membran eritrosit dan penting untuk mempertahankan bentuk bikonkaf.Spektrin adalah protein yang terbanyak, terdiri atas dua rantai (alfa dan beta) yang saling mengelilingi untuk membentuk heterodimer, kemudian berkumpul sendiri dengan posisi kepala-kepala

membentuk tetramer.Tetramer ini terkait pada aktin di sisi ekornya dan melekat pada protein band 4.1. Pada sisi kepala, rantai spektrin beta melekat pada ankirin yang berhubungan dengan band 3, protien transmembran yang bekerja pada saluran anion (hubungan vertikal). Protein 4.2 memperkuat interaksi ini. Defek protein-protein tersebut dapat menjelaskan terjadinya beberapa kelainan bentuk eritrosit, misalnya sferositosis dan eliptositosis herediter, sedangkan perubahan komposisi lipid akibat kelainan kongenital atau didapat dalam kolesterol atau fosfolipid plasma dapat disertai dengan kelainan membran yang lain. Contohnya, peningkatan kadar kolesterol dan fosfolipid telah diperkirakan sebagai salah satu penyebab terjadinya sel target sedangkan peningkatan selektif yang besar dalam kadar kolesterol dapat menyebabkan pembentukan akantosit.