Farmacologa de la Diabetes

Existen varios tipos de diabetes, tipo I y tipo II. En la diabetes tipo I hay insuficiencia pancretica, por lo tanto, ya no hay ms insulina, entonces, la terapia esta enfocada en reemplazar la hormona. La diabetes tipo II, donde no necesariamente hay agotamiento de la secrecin de insulina en el pncreas, si no que ms bien hay otros elementos complementarios a la patologa, como por ejemplo, resistencia a la insulina del receptor perifrico y que por lo tanto, pueden ser tratados con otro tipo de frmacos distintos a la insulina, a no ser que se dae el pncreas y deje de producir insulina, donde en ese caso, s debemos darla en forma artificial. Hay otros casos, como en el embarazo, que por las caractersticas de los frmacos no se pueden utilizar, entonces la nica opcin es administrar insulina. Moraleja entonces, la insulina es central en el tratamiento de las alteraciones de los niveles de glucosa en la sangre. Debemos saber de que se trata cada tipo de diabetes. La diabetes tipo I es la deficiencia de secrecin de insulina por parte del pncreas y es de comienzo temprano, en nios y adolescentes, pero tambin puede ser de aparicin tarda. Se trata exclusivamente con insulina, no hay ningn otro tipo de tratamiento. Hay una serie de objetivos teraputicos, que se pretenden lograr con la terapia, pero estos son iguales para la diabetes tipo I y II (Diapo). En la diabetes tipo II, los pacientes tienen un enfoque farmacolgicos y no farmacolgicos que pueden ayudar. En la diabetes secundaria a una obesidad, si hace ejercicio, deja de comer porqueras y baja de peso, puede que no necesite ningn tipo de tratamiento por el resto de su vida. Lo ideal es que la glicemia, con el tratamiento o no, este alrededor de los parmetros normales. El hecho de que haya un aumento, aunque sea leve, de la glicemia, conduce a glicosilacin de protenas, que es no enzimtico y de carcter espontneo. Estas protenas glicosiladas sirven para 2 cosas, para nada y para nada (XD). Pero son factores de inflamacin, engruesan las membranas basales, lo que explica el engrosamiento arterial, porque hay dao de la membrana basal glomerular del rin, porque hay dao retiniano, porque hay daos mltiples en todo el organismo. Este es el fundamento de los exmenes de laboratorio, saber como ha estado el control de la diabetes a travs de la hemoglobina glicosilada, pues esta dura 120 das (vida media de un eritrocito), entonces nos cuenta la historia en los ltimos 4 meses de este paciente. Glicosilacin de protenas, dao mesenquimal, complicaciones a largo plazo, son fundamentos de mantener la glicemia normal, pues antes se deca que con tener la glicemia alrededor de 150 en ayunas no haba problema, porque el susto era la hipoglicemia, pero uno no se muere de hiperglicemia (inmediatamente), pero con una hipoglicemia se muere en segundos. Insulina La insulina es una protena y como tal, es producida en el organismo por el sistema de traduccin de una seal gnica por los ribosomas. Es una protena de exportacin, por lo tanto tiene que ser procesado ese pptido que se produce, lo que implica llevarlo al interior de una vescula, donde esta como pro-insulina y a medida que la vescula va madurando, sufre una escisin enzimtica hidroltica, generndose la insulina propiamente dicha y el pptido C, el cual se secreta junto

con la insulina en la clula del pncreas. La que tiene la mejor actividad biolgica, obviamente es la insulina y es la que tiene los receptores; el pptido C se ve involucrado en los procesos de angiognesis ocular y en la retinopata diabtica, pero aun no se sabe muy bien. La insulina esta muy bien estudiada y fue el primer dipptido en ser utilizado en la terapia de reemplazo hormonal. Se utilizaba la de bovino o porcino, que tiene diferencias muy sutiles con la humana, de 1 a 3 aminocidos. La insulina tiene 51 aminocidos, por lo tanto es un polipptido chico, secretado por el pncreas, pero metabolizado por el hgado y el rin por hidrlisis, con lo que termina su actividad. Desde el punto de vista fisiolgico, la insulina tiene una particularidad y es que se secreta directamente a la circulacin portal, llegando de forma masiva al hgado, que es su primer blanco. Cuando hacemos una terapia con insulina, la aplicamos de forma perifrica, por lo tanto no estamos igualando lo que ocurre a nivel fisiolgico, eso es una diferencia importante, aunque hay algunos tratamientos que tratan de simularlo. Las primeras insulinas se sacaban de pncreas de cerdos o de vacas y venan con una cantidad de contaminantes que desencadenaban respuestas inmunolgicas y reacciones adversas importantes. Reacciones inmunolgicas que podan ir desde atacar el sitio de administracin de la insulina, hasta generar anticuerpos inactivantes de la insulina y por tanto resistencia a la insulina, donde se observaban pacientes tomndose 200 unidades de insulina y no les pasaba nada. Gracias a la ingeniera recombinante, pudieron meter el gen humano a una levadura, la misma que la cerveza y el pan y como es un organismo eucaritico como nosotros, procesa la insulina y la secreta. Entonces, cosechamos el caldo donde esta viviendo la levadura, lo purificamos y obtenemos la insulina humana. Como esta tan estudiada, se sabe los aminocidos involucrados en su farmacocintica, entonces empezaron a cambiar aminocidos, reemplazando una lisina por una prolina o una lisina por un aspartato, produciendo insulinas modificadas que tienen perfiles farmacocinticos distintos. Tambin cambiaron una glicina por una arginina, que son de accin inmediata Formulaciones de la Insulina Insulina regulada: Tiene 2 o 6 complejos de molculas alrededor de una molcula de zinc. El hecho que sea hexamrica o dimrica alrededor del anillo de zinc, garantiza que al momento de administrarla por va subcutnea la disponibilidad sea rpida. Tambin se le llama Insulina cristalina, porque el medio donde esta es transparente De accin rpida, se absorbe rpido. Puede ser administrada por va subcutnea, intravenosa o intramuscular. Se obtiene un peak luego de 30 minutos de administrada (por lo tanto, se debe ser muy organizado, si me inyecto, debo saber que 30 minutos despus ya tengo que estar comiendo, porque sino me da una hipoglicemia). Monomrica: Lispro Insulina aspartato No forma ni dmeros ni hexmeros, por lo tanto su disponibilidad es inmediata A los 15 minutos tengo un peak (me inyecto y puedo comenzar a comer) Por lo anterior, facilitan la adhesin al tratamiento, pues hace ms cmoda la vida del paciente.

 NPH: De accin intermedia Adems de formar agregados alrededor del zinc, tiene una protamina unida. Hace que la liberacin de la insulina de este complejo sea muy lenta y garantiza que tenga una accin de hasta 24 horas, permitiendo, en algunos casos, una dosis de insulina al da. Eso si, no tiene un inicio rpido y el peak, que no es muy alto, se da alrededor de las 6 horas. Insulina Glargine: Su accin es prcticamente igual que la NPH No produce peak, sino que tiene un perfil farmacocintico plano, lo que es importante, porque el pncreas, en las situaciones fisiolgicas normales, produce insulina de manera constante y slo hay peaks cuando uno come. Entonces se usa junto con la glicina aspartato (lispro) para simular la situacin fisiolgica pancretica, dando la Glargine la base y la lispro los peaks. Efectos adversos La principal reaccin adversa a la insulina recombinante humana hoy en da, es la hipoglicemia. La hipoglicemia es ms peligrosa que la hiperglicemia, por lo que los pacientes deben tener un control muy estricto de sus niveles. Interacciones Hay frmacos que pueden potenciar el efecto hipoglicemiante de la insulina. Los Betabloqueadores, salicilatos y el etanol, pueden empeorar la situacin. Los pacientes que utilizan insulina, no debieran estar consumiendo ninguno de ellos. Por ejemplo, si le duele la cabeza, que no tome aspirina, sino que mejor un paracetamol. Los glucocorticoides y la adrenalina pueden provocar hiperglicemia, pues contrarrestan la accin hipoglicemiante de la insulina. Diabetes Tipo II Tenemos 2 estrategias. Una estrategia hipoglicemiante, cuyo objetivo teraputico es disminuir claramente la glicemia, lo que se logra con la insulina, pero tambin con sulfonilreas, que es un grupo de frmacos que se utiliza por la va oral. La otra estrategia es la antihiperglicemiante, en la cual, se bloquean los mecanismos que conducen a elevar la glicemia, lo que se logra con biguanidas, inhibidores de la -glucosidasa y Tiazolidiedionas.

 Sulfunilreas: Hay generaciones, que significa que va disminuyendo la vida media y las reacciones adversas. Las de primera generacin, como Tolbutamina y Clorpropamida, tienen duracin de accin prolongada y mayor riesgo de hipoglicemia. En cambio, las de segunda generacin (Gliburide y Glipizide), tienen vida media relativamente corta y menor riesgo de hipoglicemia. Hay otro frmaco, que es el Repaglinide, el cual no es estructuralmente una sulfonilrea, pero funciona igual que ella y tiene la ventaja que es de accin inmediata y una vida media sper corta. Mecanismo de accin de las Sulfonilreas Funcionan induciendo la secrecin pancretica de insulina. En condiciones normales, la secrecin de insulina se gatilla cuando la glucosa ingresa a la clula pancretica a travs de un transportador especfico, que es GLUT2 (tambin esta controlado por secretina). Rpidamente, un exoquinasa es fosforilada, lo que va a cambiar el contenido intracelular de ATP. Tenemos en la clula de pncreas, canales de potasio que censan el contenido de ATP. Estos canales de voltaje, dependientes de ATP, se cierran cuando este esta bajo, cambiando el potencial de membrana, un cambio de voltaje y una despolarizacin. Esta ltima, provoca la abertura de canales de calcio dependientes de voltaje, con lo que ingresa calcio, activando los motores celulares que van a llevar a que las vesculas que contienen insulina, se fusionen con la membrana y secreten la insulina. La Sulfonilrea, provoca down regulation de los canales de potasio dependientes de ATP, es decir, disminuye su nmero, que es como si los cerrara, entonces provoca una despolarizacin de la membrana, activando la secrecin de insulina. Por lo tanto, las sulfonilreas y el Repaglinide, son secretagogos de insulina, es decir, inducen la secrecin de insulina por el mecanismo que se nombr. De lo anterior radica su accin hipoglicemiante, pues al aumentar la insulina, baja la glicemia. Tambin tienen otros efectos, mejorando a nivel perifrico la respuesta a la insulina. No basta aumentar la secrecin de insulina si hay una resistencia perifrica a su accin.

Habamos dicho que hay diferencias segn sea la generacin, que son fundamentalmente de vida media y duracin de accin. La clorpropamida tiene una duracin de accin que puede ser hasta de 60 horas, entonces si el paciente la toma diariamente, se expone a una acumulacin excesiva y por lo tanto, el riesgo de hipoglicemia es muy alta. Contrario es lo que ocurre con el Glipizide, cuya vida media puede ser hasta de 24 horas y por lo tanto no va a haber esa acumulacin en esa dosis diaria.

El Repaglinide, tiene una vida media de 1 hora y un inicio de accin inmediato, por lo tanto, se usa antes de las comidas, con lo que logramos los peaks de insulina en las comidas. Es importante notar que para que estos frmacos funcionen, debemos tener un pncreas funcional. Si no hay insulina, no hay efecto. El principal efecto adverso es entonces, la hipoglicemia, que es ms frecuente en pacientes ancianos, alcohlicos o con dao heptico y se debe a su mecanismo de accin. Los otros efectos son de menor proporcin. Interacciones Las sulfonilreas, son medicamentos de metabolismo heptico a travs del citocromo P450, que es donde se van a producir innumerables interacciones medicamentosas, ya sea inhibiendo o induciendo su metabolismo. Si le inhiben el metabolismo, la consecuencia ser hipoglicemia. Si hay frmacos que induzcan su metabolismo, tendremos hiperglicemia. Un paciente diabtico tipo II que consume sulfonilrea, puede llegar a tener una falla en el tratamiento, que se puede deber a factores del paciente, pues come ms de lo que debe, aumenta de peso, no cumple con el rgimen establecido, no se toma la pastilla o consume frmacos que interfieren en su metabolismo. La terapia tambin puede fallar porque el pncreas deja de funcionar, que pasa con el diabtico tipo II, terminando todos ellos administrndose insulina.

 Biguanidas: Es un antihiperglicemiante. Son un grupo de frmacos que no interfieren en la secrecin insulnica, no la aumentan ni tampoco la detienen, por lo tanto, no tienen efecto hipoglicemiante. Modifican la funcin heptica o perifrica, de manera que no se instalen aquellos mecanismos que tienen que ver con aumentar la glicemia, como por ejemplo, la gluconeognesis (la inhiben) y se ha demostrado que mejoran la sensibilidad perifrica a la insulina. Tambin modifican el metabolismo intestinal de la glucosa, disminuyendo su velocidad de absorcin. Otra accin interesante es que disminuyen la concentracin y oxidacin de cidos grasos, lo que es importante, puesto que tambin tienen que ver con el problema de la acumulacin de grasa y los factores de riesgo que esto conlleva. Su vida media es corta y no se metaboliza, eliminndose por va renal. Hay un problema derivado de su mecanismo de accin, que es que al inhibir la gluconeognesis y modificar la gliclisis, podra, eventualmente, provocar acumulacin de cido lctico, lo que conlleva a una acidosis metablica, una acidosis lctica, pero como tenemos todos los mecanismos

compensatorios bloqueados, esta acidosis se vuelve intratable y es muy peligroso. La acidosis lctica, es un riesgo permanente en el uso de la Metformina, pero es muy rara y es por esto, que hoy en da es tan ampliamente usada como la sulfonilrea. Contrario es lo que ocurri con la Fenformina, que tuvo que ser sacada del mercado, pues mataba a los pacientes de acidosis lctica. Hoy da, la acidosis lctica se puede ver en un grupo especfico de pacientes, pacientes que tienen alteraciones hepticas, renales, cardiaca o que tienen una historia previa de acidosis lctica o consumo de alcohol. Es decir, es fcil de identificar a los pacientes del grupo de riesgo y por lo tanto, evitaramos el uso de la Metformina. Inhibidores de la -glucosidasa Son antihiperglicemiantes, pero son agentes coadyuvantes del tratamiento de la diabetes. Nunca son utilizados como tratamiento nico. Inhiben la accin de las enzimas encargadas de la digestin de los carbohidratos en el intestino, como son la amilasa pancretica, glucosidasa, glucoamilasa y dextrinasa. Son frmacos que van a disminuir la absorcin de carbohidratos complejos, pero no la eliminan del todo, por lo tanto vamos a disminuir la carga glicosdica

postpandrial (despus de la comida) y tiene que ser complementado con las terapias establecidas. Son frmacos que prcticamente no se absorben y si lo hacen no tienen muchas consecuencias. Son relativamente inocuos, excepto por el hecho de que dejan muchos carbohidratos disponibles para las bacterias intestinales y, por lo tanto, pueden generar cierto estado gaseoso XD. Tiazolidinedionas: Han demostrado cierta espectacularidad en el tratamiento de enfermedades de origen metablico, porque su mecanismo de accin esta relacionado con el bloqueo de un grupo de factores de transcripcin muy particulares, que son los factores nucleares de proliferacin de peroxisomas (PPAR), que intervienen en el metabolismo de la glucosa, de cidos grasos, particularmente la -oxidacin y tambin estn implicados en otro tipo de funciones metablicas, como por ejemplo, todas aquellas relacionadas con las hormonas tiroideas. Hay inclusive grupos de estos que se estn utilizando para el tratamiento de la arterioesclerosis establecida, donde hay un fenmeno de oxidacin lipdica muy importante. Lo anterior a modo de ejemplo. Al unirse a PPAR, activan una batera de factores de transcripcin que van a ser responsables de la regulacin de la expresin de genes controlados por la insulina, por lo tanto, influyen en muchos pasos del metabolismo de cidos grasos, que conllevan a mejorar la funcin heptica, del tejido adiposo, impidiendo los incrementos anormales de glucosa (Antihiperglicemiante). Tambin se ha demostrado que aumenta la sensibilidad perifrica a la insulina. Tienen buena absorcin oral, un buen perfil farmacocintico, pero tienen reacciones adversas, siendo la principal, el aumento de peso por la retencin de agua, por lo tanto hay que tener cuidado con los pacientes que la consumen, de si el aumento de peso es por el frmaco y no que haya empezado a comer de nuevo. Otros efectos que son bastante llamativos, son el reinicio de la ovulacin despus de la menopausia, lo cual es grave, pues podemos tener a una paciente de 50 aos embarazada. Tambin provoca la prdida del efecto anticonceptivo y tienen potencial riesgo de hepatotoxicidad en algunos casos (como el que dice en diapos, que fue retirado). Resumen: La diabetes se trata de 2 maneras. Una es el tratamiento hormonal con insulina, de las cuales tenemos 5 tipos, ya sea por la procedencia o por las manipulaciones, que modifican su perfil farmacocintico, con el fin de asimilar, de la mejor manera posible, el funcionamiento normal pancretico. Su principal RAM es la hipoglicemia. Tambin existen terapias orales, orientadas especficamente a la diabetes tipo II, donde aun exista funcin pancretica y son estrategias hipoglicemiantes como la de las sulfonilreas o antihiperglicemiantes, como biguamidas, tiazolidinedionas o los inhibidores de la -glicosidasa. Ahora, si hay una falla pancretica, obligatoriamente hay que usar insulina. La diabetes del embarazo, se trata exclusivamente con insulina y la razn principal es que las Sulfonilreas y las Tiazolidinedionas, son teratognicas.