INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE COMPLETARE: 1.

. INTERACTIUNI IN VITRO - interactiuni intre substanta active excipienti / incompatibilitati chimice - pot sa apara in cursul procesului de fabricatie si sunt evitate prin reformulare cu utilizarea unor tehnici rationale in procesul de preparare a medicamentului - interactiuni in cazul asocierii medicamentelor in aceeasi seringa / perfuzie reactii fizico chimice intre substante cu modificarea proprietatilor fizice / aspect si a efectului terapeutic. Ex: * Heparina (anticoagulant) + Gentamicina (chimioterapic antibacterian aminoglicozidic) Hidrocortizon (corticosteroid) inactivarea heparinei * Papaverina (alcaloid din opium, antispastic i vasodilatator slab) + Aminofilina (metilxantina cu efect bronhodilatator, indicata in status asthmaticus) descompunerea papaverinei * Tetraciclina + Peniciline Hidrocortizon formare de precipitat * Adrenalina, Fenilefrina + Benzilpeniciline inactivare antibiotic Interaciunile antibioticelor n soluii injectabile Denumirea antibioticului Aminoglicozide (Gentamicin sulfat, Kanamicin, Streptomicin sulfat) Cloramfenicol Lincomicina Peniciline (benzilpenicilina sodic /potasic, ampicilin, oxacilina, carbenicilin) Tetracicline Cefalosporine Combinri incompatibile Peniciline, Polimixina B, Cefalosporine Aminoglicozide, Ampicilin sodic, Carbenicilin, Polimixina B, Cefalosporine, Eritromicina fosfat Kanamicina, Benzilpenicilina sodic /potasic, Eritromicina Aminoglicozide, Lincomicina, Cloramfenicol, Cefalosporine (doar cu benzilpenicilina sodic /potasic) Aminoglicozide, peniciline, polimixina B, cefalosporine, eritromicina, Cloramfenicol Aminoglicozide, benzilpenicilina sodic /potasic, Polimixina B, Cloramfenicol, Lincomicina

Eritromicina fosfat 2. INTERACTIUNI IN VIVO

Cloramfenicol, Lincomicina

2.1 INTERACTIUNI FARMACOCINETICE MECANISME A. la nivel de absorbtie a medicamentelor - in functie de mecanismul implicat, pot sa apara: - interactiuni fizico chimice: formare de complexe neabsorbabile, procese de chelare, adsorbtie Ex: - carbune medicinal adsorbtia medicamentelor in caz de supradozaj / substante toxice - colestiramina (vezi suport LP Interactiuni farmacocinetice) - antiacide alcalinizante, saruri de ioni (vezi suport LP Interactiuni farmacocinetice) - modificarea pH-ului gastro - intestinal Ex: - interactiuni ale: medicamentelor antiacide, blocante ale receptorilor histaminergici H2 (ranitidina, cimetidina, famotidina, etc), inhibitori ai pompei de protoni (Omeprazol, Esomeprazol, Pantoprazol, etc) (vezi suport LP Interactiuni farmacocinetice). - modificarea motilitatii gastro intestinale: Deoarece majoritatea medicamentelor sunt absorbite la nivelul portiunii superioare a intestinului subtire, medicamentele care afecteaza procesul de golire gastrica influenteaza absorbtia. Ex: *Propantelina (actiune anticolinergica reducerea motilitatii) reduce absorbia Acetaminofen *Metoclopramid (antiemetic, prokinetic) stimuleaza absorbtia Acetaminofen. Prin acest mecanism, biodisponibilitatea Acetaminofen poate fi redusa / nemodificata. Pe de alta parte, medicamente care reduc motilitatea intestinala (de ex. Anticolinergice Atropina, Propantelina) stimuleaza absorbia altor medicamente prin faptul ca produc o crestere a timpului pentru dizolvare si a timpului de absorbtie la nivelul intestinului. Ex: *Propantelina stimuleaza absorbtia Hidroclorotiazidei (diuretic tiazidic) sau a Dicumarol (anticoagulant).

- alterarea florei intestinale Ex: *Eritromicina (chimioterapic antibacterian din clasa macrolidelor) distruge flora intestinala responsabila de metabolizarea a 40% Digoxin (digitalic inotrop - pozitiv) creste nivelul de Digoxin nemetabolizat, deci si toxicitatea acestuia. *Tetraciclinele modifica flora intestinala saprofita producatoare de vitamina K interfera cu absorbtia anticoagulantelor orale. - alte mecanisme: Ex: Neomicina (chimioterapic antibacterian aminoglicozidic) poate produce sindrom de malabsorbtie intestinala; astfel, poate sa reduca absorbtia unor medicamente precum Digoxin sau Metotrexat (agent antineoplazic). B. la nivelul transportului medicamentelor 1. transportul plasmatic al medicamentelor In plasma, medicamentele circula sub forma de fractii libere si legate de proteine plasmatice, cel mai frecvent implicate in transport fiind albuminele si, in masura mai redusa, 1 glicoproteinele plasmatice. Legarea de aceste proteine este un proces reversibil, ce asigura intodeauna un echilibru intre fractiile libere si cele legate de proteine. Pe masura ce fractiile libere sunt metabolizate si eliminate din organism, molecule de medicament legate de proteine devin libere si active, fiind ulterior metabolizate si excretate. Interactiunile farmacocinetice intre medicamente la nivelul proteinelor plasmatice transportoare este dependent de: - Concentratia plasmatica de medicament - Afinitatea relativa a medicamentului pentru proteina transportoare. Importanta clinica a acestor interactiuni este relativa, deoarece fractia libera de medicament obtinuta in urma deplasarii de pe proteinele transportoare de catre un medicament cu afinitate mai mare este tranzitorie, fiind metabolizata si excretata. Aceste interactiuni sunt importante insa pentru medicamente care: - au volum de distributie redus - timp de eliminare (injumatatire plasmatica) mare - indice terapeutic redus Ex : anticoagulante (Warfarina), Fenitoin (anticonvulsivant), Tolbutamida (antidiabetic oral).

2. transportul transmembranar al medicamentelor Interactiuni medicamentoase pot surveni cel mai frecvent la nivelul moleculelor transportoare: glicoproteina P (unul dintre cei mai importanti si studiati transportori transmembranari studiati). Glicoproteina P este implicata in foarte multe procese farmacocinetice, avand actiune de pompa de eflux: - absorbtie (la nivel intestinal), actioneaza ca bariera in absorbtia medicamentelor; - distributie (la nivel cerebral, placentar, testicular) ; - excretie (renala sau biliara). Interactiuni la nivelul glicoproteinei P (gp P) : Gp P - Substrat pentru : Amitriptilina Amoxicilina Atorvastatina Carbamazepina Chinidina Corticoizi Ciclosporina Inhibitori ai Gp P: Amiodarona Atorvastatin Claritromicina Ciclosporina Diltiazem Eritromicina Fluoxetina Suc de grapefruit Usturoi Inductori ai Gp P: Amitriptilina Doxorubicin Dexametazona Fenobarbital Nefazedona Sunatoare (Hypericum perforatum) Daunorubicina Digoxin Diltiazem estradiol lovastatin Morfina Fenitoin Terfenadina Verapamil Ceai verde Ketoconazol Lovastatin Quercetina (flavonoizi) Ritonavir Sertralina Simvastatina Verapamil

De exemplu, Rifampicina reduce concentratiile plasmatice ale Digoxin deoarece stimuleaza activitatea glicoproteinei P de la nivel intestinal, stimuland astfel efluxul Digoxinei din enterocite spre lumenul intestinal.

la nivelul metabolismului medicamentelor Cele mai cunoscute interactiuni la nivelul metabolizarii hepatice sunt cele care implica reactiile de faza I sub actiunea izoformelor citocromului P 450:

CYP3A4

Interactiuni medicamentoase au mai fost descrise insa si in cazul altor forme de metabolizare hepatica: - reactii de faza I : hidroliza Ex: Valproatul creste biodisponibilitatea si toxicitatea Carbamazepinei prin inhibarea enzimei epoxid hidrolaza (responsabila de degradarea Carbamazepinei) - reactii de faza II : conjugare Ex: Valproat de sodiu creste biodisponibilitatea si toxicitatea Carbamazepinei prin inhibarea glucuronoconjugarii Carbamazepinei. Valproat si Carbamazepina sunt medicamente anticonvulsivante.

C. la nivelul excretiei medicamentelor 1. excretia renala a medicamentelor: Interactiunile medicamentoase farmacocinetice la acest nivel pot surveni prin urmatoarele mecanisme: - modificarea fluxului sanguin renal: Rata filtrarii glomerulare a medicamentelor este dependenta de fluxul sangvin renal. Antiinflamatoarele nesteroidine reduc excretia Litiului ca urmare a inhibarii productiei de prostaglandine cu efect vasodilatator la nivel renal. - modificarea pH-ului urinar Ex: *medicamente acetilsalicilic antiacide reduc excretia Chinidinei sau Acidului

* alcalinizarea urinii creste excretia Metotrexat. - interactiuni la nivelul proceselor tubulare renale: apar prin competitia la proteina transportoare implicata * Probenecid reduce excretia de penicilina, cefalosporine, Metotrexat, chinolone, etc prin competitie la nivelul proteinei transportare OAT * Probenecid poate inhiba activitatea glicoproteinei P localizata la nivel renal. 2. excretia biliara a medicamentelor: ex: * Chimioterapice antibacteriene (Peniciline, Tetracilcine) modifica flora intestinala, reducand astfel rata reabsorbtiei si, respectiv, concentratia plasmatica a medicamentelor care prezinta circuit entero hepatic (contraceptive orale). *Colestiramina poate stimula eliminarea unor medicamente (ex. anticoagulante orale) prin legarea acestora la nivel intestinal si intreruperea circuitului entero hepatic.

2.2. INTERACTIUNI FARMACODINAMICE 1. interactiuni de tip sinergic: sinergism de sumare sau de potentare ex: *Atropina (anticolinergic) + Tioridazina (antipsihotic cu actiune de blocare a receptorilor muscarinici) efecte antimuscarinice accentuate *Agonisti 2 adrenergici (Salbutamol) + diuretice de ansa (Furosemid)/ diuretice tiazidice (Hidrocloritiazida) hipokaliemie *anti- histaminice H1 + medicamente cu actiune asupra sistemului nervos central (benzodiazepine, barbiturice, opioide, anestezice) alterarea performantelor psihomotorii, ameteli, depresie cardio- respiratorie *Amiodarona + Disopiramida (antiaritmice) efecte aditive asupra prelungirii intervalului QT si cresterea riscului de torsada varfurilor. *chimioterapice antibacteriene aminoglicozidice (Gentamicina, Ciclosporina, Vancomicina nefrotoxicitate crescuta Kanamicina) +

*suplimente care contin potasiu + medicamente economizatoare de potasiu (inhibitori ECA, antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina ATII, diuretice economizatoare de potasiu) hiperkaliemie 2. interactiuni de tip antagonic: ex: *antiinflamatoarele nesteroidiene antagonizeaza efectele antihipertensive ale IECA sau ale diureticelor de ansa *Vitamina K antagonizeaza efectele anticoagulantelor orale *glucocorticosteroizii antagonizeaza efectul hipogliceminat al antidiabeticelor orale *medicamente antipsihotice cu actiune de antagonist la nivelul dopaminergici antagonizeaza efectul antiparkinsonian al Levodopa receptorilor

2.3. INTERACTIUNI SPECIALE 1. medicamente alimente mecanisme implicate: influentarea medicamentelor absorbitiei si / sau metabolizarii

2. medicamente alcool influentarea absorbtiei medicamentelor *Alcoolul crete secreia de acid clorhidric stomacal i faciliteazi evacuarea gastric la doze mici, dar o ncetinete la doze medii i mari absorbia medicamentelor nedisociate la pH acid este crescut. *Consumul regulat de alcool declaneaz o inflamaie la nivel dicestiv i vasodilataie, cu creterea debitului sanguin la acest nivel supradozare. influentarea metabolizarii medicamentelor *n intoxicaiile alcoolice acute, alcoolul provoac inhibiie enzimatic poteneaz efectul terapeutic i crete riscul apariiei efectelor adverse (supradozarea relativ). * Consumul cronic de alcool efect inductor enzimatic al alcoolului cu diminuarea eficacitii tratamentului. 3. medicamente suc de grapefruit Furanocumarinele sau naringenina din grapefruit inhibitori ai metabolizarii hepatice (izoforma CYP3A4); inhibitori ai Gp P intestinal ex: *sucul de grapefruit creste biodisponibilitatea Terfenadinei si risc de aparitie sindromului QT prelungit *administrarea medicamentelor statine hipocolesterolemiante (Simvastatina, Pravastatina, etc) in asociere cu sucul de grapefruit mialgii, sindrom de rabdomioliza 4. alte interactiuni Allium sativa (usturoiul) reduce agregarea plachetara; in asociere cu warfarina creste timpul de protrombina, creste INR Hypericum perforatum (sunatoarea) inductor al CYP3A4, Gp P reduce nivelurile plasmatice ale Ciclosporinei, Tacrolimus, Digoxin, Amitriptilina, Simvastatina inhiba recaptarea serotoninei sindrom serotoninergic in cazul asocierii antidepresivelor (Sertralina, Trazodina, Nefazedona) Ginko biloba reduce agregarea plachetara risc de hemoragii in cazul asocierii anticoagulantelor (Warfarina)