SRANA INSUFICIJENCIJA

U skeletnim i sranim miiima, interakciju aktina i miozina kontroliu troponin i tropomiozin

Miozin

Doc. dr Miroslav Savi Institut za farmakologiju Farmaceutski fakultet Univerziteta u Beogradu

Aktin

Troponin

Tropomiozin

Vezivanje Ca++ za troponin uklanja tropomiozin i omoguuje vezivanje miozina za aktin

ATP-azna aktivnost glavica miozina obezbeuje energiju za koraanje miozina du aktinskog filamenta

ATP
Ca++

ADP

Ca++

Ca++

Ca++

Za aktivaciju RyR u srcu, neophodan je ulazak ekstracelularnog Ca++ kroz voltanozavisne Ca++ kanale, koji su slini sa DHPR
+++ --+ + +

KONTRAKCIJA osnovna funkcija miinih elija

Ca++
+ + +

---

Ca++

Ca++ Ca++ Ca++ Ca++

Definicija srane insuficijencije

Srana insuficijencija je kompleksni kliniki sindrom koji moe da nastane usled bilo kojeg strukturnog ili funkcionalnog poremeaja srca koje oteuje sposobnost komore da se puni krvlju ili da izbacuje krv Kardinalne manifestacije: dispneja, umor i retencija tenosti

+++ Ca++ Ca++ Ca++

Uzroci srane insuficijencije

Za ogromnu veinu pacijenata, uzroci su: 1. 2. 3. Ishemijska bolest srca Hipertenzija Dilatativna kardiomiopatija

4. Oboleli zalisci
Levo, dilatirano srce (zbog hipertenzije) Desno, normalno srce

NYHA (New York Heart Association) klasifikacija SI Klasa I: Fizika aktivnost nije ograniena Klasa II: Blago ogranienje fizike aktivnosti Klasa III: Izraeno ogranienje fizike aktivnosti Klasa IV: Nemogunost izvoenja fizikih aktivnosti bez nelagodnosti

Stadijumi srane insuficijencije (ACC/AHA)

Rizik od srane isuficijencije: Stadijum A Stadijum B Visok rizik od razvoja SI (bez simptoma i znakova) Asimptomatska disfunkcija LK

Srana insuficijencija: Stadijum C Stadijum D HF Simptomi SI u anamnezi (ili trenutno) Zavrni stadijum

Srana insuficijencija vs kongestivna srana insuficijencija

Minutni volumen
Zapremina krvi koju svaka od komora ispumpa za 1 minut Minutni volumen (MV) = srana frekvenca x sistolni volumen
SF = 70 otkucaja/min SV = 70 ml/otkucaju MV = 4.9 L/min *

Budui da optereenje zapreminom kongestija nije prisutno kod svih pacijenata (a postoje znaci hipoperfuzije tkiva), terminu srana insuficijencija se daje prednost u odnosu na stariji termin kongestivna srana insuficijencija

*Prosena ukupna zapremina krvi = 4-6 L

STARLING-OV ZAKON SRCA

Sistolni volumen: zavisi od kontraktilnosti, prethodnog i naknadnog optereenja

Prethodno optereenje (eng. preload) je optereenje srca volumenom na kraju dijastole, odnosno pritisak koji se stvara tokom punjenja komore Naknadno optereenje (eng. afterload) je optereenje srca pritiskom, odnosno arterijski pritisak koji komora mora da nadvlada tokom kontrakcije U razliitim stanjima poremeene funkcije srca ili cirkulacije, prethodno i naknadno optereenje su izmenjeni

35Rad 30 25 20 15 10 5 0 0

sistole

Poveanje prethodnog optereenja poveava rad srca tokom narednog sistolnog perioda. energija kontrakcije srca zavisi od duine vlakna srane miine elije na kraju dijastole

10

15

20

25

30

35

End-dijastolni pritisak, mm Hg

Zavisnost rada srca od dijastolnog punjenja moe da se objasni na celularnom nivou hipotezom klizajuih filamenata

Kompenzatorne promene u SI
Aktivacija SNS Aktivacija RAS Ubrzanje rada srca Oslobaanje ADH Oslobaanje atrijalnog natriuretskog peptida Uveanje komora Hipertrofija miokarda

Odnos izmeu plazma noradrenalina i mortaliteta kod pacijenata sa SI

Cumulative mortality (%) 100 Overall
p<0.0001

Noradrenaline > 900 pg/ml

80 60 40 Noradrenaline < 600 pg/ml 20 0 0 12 24 36 48 60 Months

NEJM 1984; 311: 819-823

Noradrenaline > 600 pg/ml and < 900 pg/ml

Zaarani krug SI
Oteenje srca Slabost pumpe

Neurohormonalni disbalans u nekompenzovanoj SI

Vazokonstrikcija Retencija natrijuma i vode Neurohormonalna aktivacija

Renin angiotenzin-aldosterone sistem Simpatikus Drugi: npr. natriuretski peptidi

Endotelin Aldosteron Angiotenzin II Vasopresin Noradrenalin

ANP BNP NO Bradikinin Prostaciklin

vazokonstrikcija

vazodilatacija

Biomarkeri u sranoj insuficijenciji

Plazma BNP Mortalitet nakon 35 meseci (%) Noradrenalin

Neurohormonalna aktivacija u SI
Aldosteron Angiotenzin II Noradrenalin

Kvartil Plazma BNP (pg/ml) Braunwald E. NEJM 2008, 358, 2148 Plazma noradrenalin (pg/ml)

Progresija bolesti

hipertrofija, apoptoza, ishemija, aritmije, remodelovanje, fibroza

Neurohormonalna blokada
Aldosteron Angiotenzin II ACE Inhibitor Antagonist aldosterona Noradrenalin -antagonist

Pristup pacijentu sa SI
Procena funkcije leve komore (ehokardiogram, radionuklidni ventrikulogram) EF < 40% Procena volumnog statusa Znaci i simptomi retencije tenosti Bez znaka i simptoma retencije tenosti ACE inhibitor *AT2 R ant. antagonist aldosterona digoksin hidralazin/ izosorbid

ARA
Progresija bolesti

Diuretici (titrirati do euvolemijskog stanja) * pacijenti sa perzistentnim simptomima i posebne populacije

hipertrofija, apoptoza, ishemija, aritmije, remodelovanje, fibroza

-antagonist

Uproeni algoritam za tretman SI

Kontrolisati volumen Usporiti progresiju bolesti Inhibicija sistema RAAS

Kardiotoniki glikozidi
Jedini srani glikozid koji se danas iroko kliniki koristi je digoksin Glavni mehanizmi dejstva lekova iz ove grupe su inhibicija Na+,K+ pumpe (prvenstveno u srcu) i poveanje parasimpatikusne aktivnosti Farmakoloki efekti su: usporenje rada srca i smanjenje brzine sprovoenja kroz AV vor; poveanje snage kontrakcije; poremeaji ritma (blok AV sprovoenja i poveana ektopika predvodnika aktivnost) se mogu javiti pri (viim) terapijskim koncentracijama Digoksin je jedini lek sa pozitivnim inotropnim dejstvom za koji je pokazano da ne poveava mortalitet kada se primeni kod pacijenata sa sranom insuficijencijom Digoksin ima dugo poluvreme eliminacije, glavni put eliminacije je bubrena ekskrecija neizmenjenog leka. Bubrena funkcija je glavna determinanta doziranja digoksina. Brza digitalizacija per os se postie primenom 1-1.5 mg u podeljenim dozama tokom 24 h. Doza optereivanja u veoma hitnim sluajevima moe da se primeni intravenskom infuzijom (retko neophodno)

Diuretik

Beta antagonist

Tretirati rezidualne simptome Digoksin

Na+-K+-ATPaza

Klinika primena
Ca-kanal Ca-ATPaza Sarkoplazmatski retikulum

Srana insuficijencija: Digoksin je indikovan za terapiju hronine srane insuficijencije kod koje je dominantni problem sistolna disfunkcija. Terapijska korist je najvea kod pacijenata sa ventrikularnom dilatacijom. Digoksin je posebno indikovan kada je srana insuficijencija praena atrijalnom fibrilacijom. Supraventrikularne aritmije: Digoksin je indikovan za terapiju pojedinih supraventrikularnih aritmija, posebno atrijalnih undulacija i fibrilacija, kada je glavni korisni efekat smanjenje ventrikularne frekvence.

Ca-Na antiport

Na+ Digoksin inhibie Na-KATPazu

Na+
Na-K ATPaza

K+

Toksinost kardiotonikih glikozida

Bezbednost primene
Hipokalemija senzitizuje miokard na dejstva sranih glikozida Redovno praenje serumske koncentracije leka tokom terapije odravanja nije neophodno, osim ako se sumnja na problem Kod pacijenata koji primaju digoksin treba periodino procenjivati serumske elektrolite i bubrenu funkciju (koncentracija kreatinina u serumu) esta neeljena dejstva (1-10%): vrtoglavica, vizuelne smetnje (zamagljen ili uto prebojen vid); bigeminija, trigeminija, produenje PR intervala, sinusna bradikardija; munina, povraanje, dijareja; koni osipi.

Plazmatske koncentracije ne mogu same da pouzdano ukau na toksinost, ali verovatnoa razvoja toksinosti raste progresivno sa porastom koncentracija u rasponu 1.5 do 3 ng/mL (terapijske koncentracije 1 do 2 ng/ml) Kod odraslih bez bolesti srca: 10 do 15 mg digoksina dovodi do smrtnog ishoda kod polovine pacijenata. Vie od 25 mg: smrt ili progresivna toksinost koja odgovara jedino na Fab fragmente antitela koji veu digoksin Srane manifestacije su najei i najozbiljniji znakovi kako akutne tako i hronine toksinosti: mogu gotovo svaki tip aritmije. Uobiajeni su viestruki poremeaji ritma kod istog pacijenta. Prevremene ventrikularne kontrakcije su esto najranija i najea aritmija. Bigeminija ili trigeminija se takoe esto javljaju. Sinusna bradikardija i druge bradiaritmije su veoma uobiajene, kao i srani blokovi prvog, drugog i treeg stepena i AV disocijacija. Rana toksinost moe da se manifestuje jedino produenjem PR intervala. Srani zastoj iz asistole ili ventrikularne fibrilacije: obino fatalan. Gastrointestinalni simptomi: anoreksija, munina i povraanje su vrlo uobiajeni i kod akutne i kod hronine toksinosti. Neuroloke i vizuelne manifestacije je javljaju i kod akutne i kod hronine toksinosti. Vrlo uobiajeni su vrtoglavica, zamor i iscrpljenost. Najea vizuelna smetnja je aberacija kolornog vida (predominacija uto-zelene). Ovi neuroloki i vizuelni simptomi mogu da perzistiraju ak i po povlaenju drugih znakova toksinosti.

Tretman predoziranja kardiotonikih glikozida

50
Nakon skoranje ingestije: lavaa (ispiranje) eluca; velike doze aktivnog uglja Ako je prisutna hipokalemija, treba je korigovati suplementima kalijuma, oralno ili intravenski, u zavisnosti od hitnosti situacije. U sluajevima ingestije velikih koliina digoksina moe da se razvije hiperkalemija, usled oslobaanja kalijuma iz skeletnih miia. Pre primene kalijuma kod predoziranja digoksina mora se odrediti serumska koncentracija kalijuma. Bradiaritmije mogu da odgovore na atropin, ali i ugradnja privremenog vodia sranog ritma moe da bude neophodna. Ventrikularne aritmije mogu da odgovore na lidokain ili fenitoin Digoksin-specifina Fab antitela su specifian i vrlo efikasan tretman za toksinost digoksina. Intravensku primenu digoksin-specifinih (ovjih) fragmenata antitela (Fab) prati brza reverzija komplikacija povezanih sa ozbiljnim trovanjem digoksinom, digitoksinom i srodnim glikozidima

Digoksin NE smanjuje mortalitet... Ali smanjuje hospitalizaciju (6%)

40 30 20 10 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Mortalitet (%)

placebo Digoxin

Meseci
Digitalis Investigation Group, N Engl J Med 1997;336:525-33

Ishod hronine terapije SI

Lekovi koji poveavaju mortalitet: Dobutamin Ksamoterol Pimobendam Flosekinan Vesnarinon Ibopamin Inamrinon Milrinon Enoksimon Lekovi koji smanjuju mortalitet: Antagonisti receptora ACE inhibitori Antagonisti receptora za AT Antagonisti aldosterona Izosorbid i hidralazin kod crnaca Lekovi koji mogu da poboljaju simptome bez pogoranja krajnjeg ishoda: Srani glikozidi Diuretici Henleove petlje

Terapije od pokazane koristi kroz kardiovaskularni kontinuum

IBS DM ...drugi faktori rizika
ACE Inhibitor
HOPE (ramipril) TIBBS

Post-MI Blaga-umer. Teka SI Post-MI disfunkcija LK SI

HOPE (ramipril) BHAT/Norwegian (propranolol/timolol) (metoprolol)

AIRE/SAVE (ramipril/kaptopril) CAPRICORN (karvedilol) VALIANT valsartan EPHESUS (eplerenon)

SOLVD /CONSENSUS (enalapril) MERIT/US CARV (karvedilol) ELITE II Losartan=Captopril Val-HFT (Valsartan) COPERNICUS (karvedilol) CHARM kandesartan RALES (spironolakton)

Beta-antagon. (bisoprolol) ARA Aldosteronski Antagonist

Smanjenje rizika od smrtnog ishoda zapaeno u klinikim ispitivanjima ACEI u SI i disfunkciji leve komore Studije SI Studije nakon infarkta miok.

Beta antagonisti smanjuju smrtnost U blagoj do uznapredovaloj simptomatskoj SI

MERIT-HF
Kumulativni mortalitet (%)

Verovatnoa preivljavanja

S m a n j e n j e ri z i k a

CIBIS-II
100 Preivljavanje(% )

COPERNICUS
n=2289 90 80

20 15 10 5 0 0

P=.0062 (adjusted) P=.00009 (nominal)

Placebo n=3991 ER Metoprolol sukcinat 3 6 9 12 15 18 21

1.0 .9 .8 .7 .6 .5 .4 .3 .2 .1 0 0

Bisoprolol

Karvedilol Placebo

Placebo
Log ranga P=.00006

70 60 50 P=.00014 (neprilagoeno) P=.0014 (prilagoeno)

n=2647

200

400

600

800

8 12 16 20 24 28

Praenje (meseci)
P=.003
vs placebo

Vreme (dani)

Meseci

P=.0036
vs placebo

P=.3
vs placebo

P=.128
visoka doza vs niska doza

P=.002
vs placebo

P=.019
vs placebo

P=.001
vs placebo

Mortalitet:

34%

34%

35%
ER, produeno oslobaanje

CONSENSUS Trial Study Group. NEJM. 1987;316:1429-1435. SOLVD Investigators. NEJM. 1991;325:293-302. SOLVD Investigators. NEJM. 1992;327:685-691. AIRE Study Investigators. Lancet. 1993;342:821-828. Pfeffer MA et al. NEJM. 1992;327:669-677. Kober L et al. NEJM. 1995;333:1670-1676. Packer et al. Circulation. 1999;100:2312-2318.

MERIT-HF Study Group. Lancet. 1999;353:2001-2007. CIBIS-II Investigators. Lancet. 1999;353:9-13. Packer M, et al. N Engl J Med. 2001;344:1651-1658.

Preporuke za beta antagoniste (HFSA)

Adams KF et al. J Card Fail 2006;12:10-38
Terapija sa beta antagonistima se preporuuje kod pacijenata sa skoranjom dekompenzacijom SI, nakon optimizacije volumnog statusa i uspenog obustavljanja diuretika i.v. i vazoaktivnih lekova, kao i inotropne podrke. Kad god je mogue, terapiju sa beta antagonistima treba zapoeti u bolnikim uslovima, u niskoj dozi pre otputanja stabilizovanih pacijenata Terapija beta antagonistima se preporuuje kod velike veine pacijenata sa sistolnom disfunkcijom leve komore, ak i ako postoji dijabetes, HOBP, ili periferna vaskularna bolest. Oprez je neophodan kod pacijenata sa rekurentnom hipoglikemijom, astmom ili ishemijom ekstremiteta u mirovanju. Poseban oprez zahteva odluka da se ovi lekovi uvedu kod pacijenata sa izraenom bradikardijom (frekvenca <55) ili izraenom hipotenzijom (sistolni pritisak <80 mmHg). Ovi lekovi se ne preporuuju kod pacijenata sa astmom sa aktivnim bronhospazmom

Spironolakton smanjuje smrtnog kod pacijenata sa tekom kongestivnom SI

1663 NYHA III & IV pacijenata sa LVEF 35% leenih sa ACE, diuretikom petlje, digoksin 25 mg spironolakton vs placebo; 24 meseca praenja 30% smanjenja moratliteta; 35% smanjenja hospitalizacije zbog pogoranja SI, oba p<.001

50

% mortalitet

40 30 20 10 0 Spiro Placebo

Pitt et al NEJM 1999;341:709-17

EPHESUS: Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study
Kaplan-Meier procena smrtnosti bez obzira na uzrok
40 35 Kumulativna incidenca (%) 30 25 20 15 10 5 0 0
Broj na riziku
Placebo, N: Eplerenone, N: 3.313 3.319 3.064 3.125 2.983 3.044

CHARM-Alternative
Primarni praeni parametar: KV smrt ili hospitalizacija

50 KV smrt ili SI hospitalizacija (%)

placebo

Placebo Eplerenon

smanjenje relativnog rizika od smrti bez obzira na uzrok od 15%

40 30 20 10 0 0 1013 1015

23% RR

406 (40.0%) 334 (33.0%)

kandesartan cileksetil

P=.008 RR = 0.85 (95% CI: 0.750.96)

HR 0.77 (95% CI 0.670.89), P=.0004 Prilagoeni HR 0.70, P<.0001

12

15

18

21

24

27

30

33

36

Vreme od randomizacije (meseci)

2.830 2.896 2.418 2.463 1.801 1.857 1.213 1.260 709 728 323 336 99 110 2 0 0 0 0 0

Broj na riziku: kandesartan cil. placebo

1 929 887

Vreme (godine)

3.5

831 798

434 122 427 126

Granger CB, et al. Lancet. 2003;362(9386):772-776.

RR, redukcija rizika

Pitt B, et al. N Engl J Med. 2003;348:1309-1321.

HR, hazard racio; CI, interval poverenja

Terapija hronine srane insuficijencije

Vodii-smernice koje su objavili: European Society of Cardiology (ESC), American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA), Canadian Cardiovascular Society (CCS) i Heart Failure Society of America (HFSA) Svi vodii se slau da ACE inhibitori i beta antagonisti predstavljaju osnovu terapije hronine srane insuficijencije: nivo dokaza za ovu preporuku je optimalan podaci su dobijeni iz veeg broja randomizovanih klinikih studija Od beta antagonista, preporuuju se bisoprolol, karvedilol i metoprolol sukcinat (ESC dodatno preporuuje nebivolol) Svi vodii preporuuju i antagoniste receptora za aldosteron, kod umerenih-izraenih simptoma/uznapredovale SI, ali nivo dokaza je suboptimalan (jedino HFSA procenjuje da su dokazi optimalni) Antagonisti receptora za angiotenzin II se preporuuju kod pacijenata koji ne podnose ACE inhibitore Postoje znaajna neslaganja u tipa preporuke (preporuuje se, treba razmotriti, moe se razmotriti) i proceni nivoa dokaza (optimalan ili suboptimalan) za uvoenje antagonista receptora za angiotenzin II kod pacijenata koji ve primaju ACEI; ipak, postoje dokazi da ovakva polifarmacija moe da smanji uestalost hospitalizacija

Terapija hronine srane insuficijencije

Preporuke za digoksin su takoe u izvesnoj meri neusaglaene Kod pacijenata u sinusnom ritmu, prema trima smernicama, digoksin treba razmotriti (nivo dokaza optimalan ili suboptimalan) dok CCS preporuuje primenu ovog leka (sa optimalnim nivoom dokaza) Kombinacija hidralazin-izosorbid dinitrat je pokazala znaajnu efikasnost u studiji sa Afrikim Amerikancima, i preporuuje se ili je treba razmotriti kod ovih pacijenata; podaci za optu populaciju su nedovoljni za utvrivanje realnog mesta ovog tretmana kod pacijenata sa sranom insuficijencijom Vodii nisu usaglasili ni preporuke za nefarmakoloke procedure terapije resinhronizacije srca i implantacije kardioverter defibrilatora

Konvencionalna terapija akutne srane insuficijencije

Akutna srana insuficijencija

Dve primarne hemodinamske determinante akutne SI su smanjen minutni volumen (koji moe biti praen poveanim sistemskim vaskularnim otporom) i poveani pritisci punjenja leve komore Ako su prisutne obe komponente, pacijent je hladan i vlaan (perfuzija tkiva je nedovoljna i prisutna je kongestija); mogue su i sve druge kombinacije, tako da postoje 4 osnovna hemodinamska profila

Smanjiti volumen

Smanjiti prethodno i/ili naknadno optereenje

Poveati kontraktilnost

IV diuretici Smanjuju Optereenje volumenom Diuretici Henleove petlje

Vazodilatatori Smanjuju preload i afterload

Inotropna sredstva Poveavaju kontraktilnost

Nitroglicerin Dobutamin Nitroprusid Milrinon Nesiritid (rekombinantni Dopamin oblik BNP) Levosimendan

Pozitivni inotropni lekovi

cAMP nezavisni agensi Srani glikozidi Soli kalcijuma Liotironin (T3) -AR agonisti Kalcijumski senzitizeri (levosimendan) cAMP zavisni agensi -adrenergiki agonisti Dobutamin Dopaminergiki agonisti Dopamin Dopeksamin Inhibitori PDE Milrinon Amrinon -Glukagon: kod ASI izazvane predoziranjem -adrenergikim agonistima

Farmakoterapija akutne SI
Dodatno, ukoliko je sistemski krvni pritisak nizak, moe se ukazati potreba za uvoenjem vazokonstriktornih lekova: dopamin u viim dozama (5 i vie mikrograma/kg/min), u kojima deluju i kao agonist na 1 receptorima, adrenalin, fenilefrin, vazopresin Produena primena vazokonstriktora moe dovesti do zatajenja bubrega i jetre, kao i gangrene ekstremiteta, tako da se oni primenjuju iskljuivo u urgentnim situacijama