DIURETICI

Doc. dr Katarina Ili

Institut za farmakologiju Farmaceutski fakultet u Beogradu 11.3.2009.

DIURETICI
Mehanizam dejstva Mesto dejstva Indikacije, kontraindikacije, neeljena dejstva Najvanije interakcije

Urogenitalni sistem
enski Muki

http://catalog.nucleusinc.com/imagescooked/5518W.jpg

http://catalog.nucleusinc.com/imagescooked/5496W.jpg

http://kvhs.nbed.nb.ca/gallant/biology/nephron_structure.html

http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/N/nephron.png

DIURETICI (D)
Lekovi koji sreavaju tubularnu reapsorpciju natrijuma i poveavaju izapreminu izluene mokrae - diurezu. Osmotski diuretici deluju tako to za sebe vezuju veliku koliinu vode i tako poveavaju izapreminu izluene mokrae. Diureza 4.5 L 24 h Oligurija < 400 ml 24h

INDIKACIJE ZA DIURETIKE
Edemi Hipertenzija Kongestivna srana insuficijencija Nefrotski sindrom Insipidni dijabetes DHP, metolazon, indapamid bubrena insuficijencija DHP-hiperkalcemija
DHP-diuretici Henlejeve petlje

EDEMI-nakupljanje abnormalno velike koliine tenosti u EC prostoru.

DIURETICI
Podela, mesto delovanja i mehanizam dejstva
INHIBITORI UGLJENE-ANHIDRAZE i OSMOTSKI DIURETICI-proksimalni tubul DIURETICI HENLEJEVE PETLJE (DHP)
Inhibiraju Na+ K+ 2Cl- kotransport

TIAZIDNI DIURETICI -inhibiraju Na+ Cl- transport DIURETICI KOJI TEDE K - distalni tubul
Spironolakton antagonist aldosterona

DIURETICI
Podela jaini dejstva
JAKI: furosemid, etakrinska kiselina UMERENI: tiazidi SLABI: diuretici koji tede kalijum Jaki i umereni diuretici pored toga to uzrokuju pojaano izluivanje natrijuma, istovremeno uzrokuju i gubitak kalijuma. Slabi diuretici tede kalijum.

MESTO DEJSTVA DIURETIKA

Svi diuretici (osim spironolaktona) deluju u lumenu tubula. Dospevaju u tubularnu tenost sekrecijom u proksimalnom tubulu. Manitol dospeva putem filtracije. Efekat dejstva diuretika zavisi od mesta u nefronu na kome deluju.

MESTO DEJSTVA DIURETIKA

Proksimalni tubul
Od naroitog znaaja reapsorpcija NaHCO3 i NaCl. Na+ se reabsorbuje u zamenu za H+ jon i transportuje u intersticijalni prostor pomou Na+/K+ATP-aze. Bikarbonat se slabo resorbuje, ve se gradi H2CO3 koja disocira u CO2 i H2O . CO2 se lako resorbuje u tubularne elije gde se gradi H2CO3. HCO3 se transportuje iz elije putem bazolateralnog membranskog transportera. Ugljena anhidraza odgovorna za reabsorpciju bikarbonata se moe inhibirati acetazolamidom.

Ascendentni krak Henlejeve petlje

Relativno nepropustljiv za vodu. Transport NaCl pomou Na+/K+/Clkotransportera. Inhibiraju ga diuretici Henlejeve petlje. Aktivnost transportera doprinosi viku K+ jona intracelularno. Povratna difuzija K+ jona u lumen tubula K+ kanalima uzrokuje pozitivni elektrini potencijal u lumenu koji je pokretaka sila za reabsorpciju katjona Mg2+ i Ca2+ paracelularnim putevima. Inhibicija Na+/K+/Cl- kotransportera diureticima Henlejeve petlje dovodi do poveanog izluivanja NaCl, Ca 2+ i Mg2+ .

Distalni tubul
Resorbuje se oko 10% filtriranog NaCl pomou Na+/Clkotranportera, koji se moe blokirati tiazidnim diureticima. Kalcijum se takoe resorbuje u ovom segmentu pod kontrolom paratireoidnog hormona.

Sabirni kanali
Reabsorpcija Na+ i ekskrecija K+ se odvija posredstvom kanala (ne transportera) i praena je ekvivalentnim gubitkom kalijumovih ili vodonikovih jona. Reabsorpcija Na+ posredstvom Na+ kanala i sekrecija K+ je regulisana aldosteronom. Reabsorpcija vode je pod kontrolom ADH. Aldosteronski receptor i kalijumovi kanali su mesta dejstva diuretika koji tede K+.

Proksimalni tubul
INHIBITORI UGLJENE ANHIDRAZE
acetazolamid oralno dorzolamid-topikalno brinzolamid-topikalno Inhibiraju ugljenu anhidrazu:
u elijama proksimalnog tubula poveavaju izluivanje bikarbonata, te se poveano izluuje alkalna mokraa i moe nastati metabolika acidoza. u cilijarnom epitelu oka smanjuje se intraokularni pritisak

INDIKACIJE: glaukom, alkalizacija urina kod predoziranja nekih lekova.

Proksimalni tubul
OSMOTSKI DIURETICI Manitol Ne reapsorbuje se u tubulima, a pri izluivanju osmotskim mehanizmom sa sobom povlai vodu. Primenjuje se iskljuivo iv. Indikacije: Prevencija akutne bubrene insuficijencije Kod poveanog intrakranijalnog pritiska Kontraindikacija: Srana insuficijencija jer poveava volumen plazme i plunog edema.

DIURETICI HENLEJEVE PETLJE Diuretici sa jakim i brzim dejstvom

furosemid bumetanid torsemid etakrinska kiselina

DIURETICI HENLEJEVE PETLJE

Diuretici sa jakim i brzim dejstvom Najefikasniji diuretici. Izazivaju diurezu i kod BI. Deluju u ushodnom delu Henlejeve petlje. Inhibiraju Na+ K+ 2Cl- kotransport . izluivanje Na+,Cl-, K+, Ca2+, Mg2+ i H+, a izluivanje mokrane kiseline. Ca2+ se aktivno resorbuje u distalnim tubulama, te DHP za razliku od tiazida ne uzrokuju hipokalcemiju.

BI-bubrena insuficijencija

10

DIURETICI HENLEJEVE PETLJE

FARMAKOKINETIKA Dobro se resorbuju iz GIT-a, daju se per os, iv, im. Dejstvo furosemida nastaje posle 20 minuta ako se daje iv, a posle 1h ako se daje per os. Dejstvo furosemida traje- per os -4-6 sati - iv -do 2-3 sata Mogu se davati 2x dan bez da ugroavaju san.
GIT-gastrointestinalni trakt iv-intravenski im-intramuskularno

DHP-furosemid (Lasix)-INDIKACIJE
Hipertenzivna kriza Maligna hipertenzija Akutni edem plua- i.v. Edemi- kod kongestivne SI, obolenja B, ciroze jetre, refraktarnih edema (koji se ne mogu smanjiti restrikcijom soli i primenom tijazida) + tiazidi i DHP izbegavaju se NE koji bi se javili ako bi se svaki od ovih diuretika primenjivao sam, ali u poveanoj dozi. ABI- furosemid moe poveati diurezu Hiperkalcijemija- gubitak Ca Hiperkalijemija-DHP urinarnu ekskreciju kalijuma. Ovaj efekat se jo vie pojaava istovremenom primenom izotoninog rastvora NaCl. Trovanje jodidima, fluoridima i bromidima

11

DIURETICI HENLEJEVE PETLJE NEELJENA DEJSTVA

Dehidratacija kod produene primene HipoK, hipoMg, metabolika alkaloza (zbog gubitka H+ jona), hipotenzija i kolaps (zbog hipovolemije) Ototoksino dejstvo (kad se predozira, kad je smanjena funkcija bubrega, kad se istovremeno daju aminoglikozidni antibiotici) Intersticijalni nefritis Hiperuricemija i napad gihta Hiperglikemija, hiperlipidemija Reakcije preosetljivosti utrikarije, ree trombocitopenija, leukopenija, anemija Ukrtena senzibilizacija sa sulfonamidima, jer im je hemijska struktura slina TERATOGENI ne smeju se davati u prva 3 meseca trudnoe!!!

TIAZIDNI DIURETICI
Diuretici sa umerenim srednjim dejstvom

hidrohlorotiazid hlorotiazid politiazid

NJIMA SLINI: hlortalidon kinetazon metolazon indapamid

12

TIAZIDNI DIURETICI
Diuretici sa umerenim srednjim dejstvom

Deluju na nivou distalnog tubula. Inhibiraju Na+ Cl- transport izluivanje Na+, Cl-, H2O a takodje i K+, Mg2+. izluivanje jona Ca2+ i fosfata i mokrane kiseline.

TIAZIDNI DIURETICI
FARMAKOKINETIKA Dobro se resorbuju iz GIT-a, uzimaju se per os 1x dnevno. Dejstvo nastaje posle 1h i traje 12-24 h. Daju se ujutro, da pacijent moe da spava. Izluuju se preko bubrega nepromenjeni, pri emu deluju kompetitivno s mokranom kiselinom pa uzrokuju hiperuricemiju.

13

TIAZIDNI DIURETICI-DEJSTVA
DIURETIKO-pojaavaju izluivanje Na+, Cl-, H2O i K +. Nema promene acido-bazne ravnotee. ANTIHIPERTENZIVNO Smanjuju zapreminu plazme. Smanjuju osetljivost glatkim miia krvnih sudova prema dejstvu vazokonstriktora. ANTIDIURETIKO Samo kod bolesnika sa insipidnim dijabetesom. Mehanizam je nejasan.

TIAZIDNI DIURETICI
INDIKACIJE Hipertenzija Srana insuficijencija-blaga do umerena Edemi Nefrogeni dijabetes insipidus Idiopatska hiperkalcurija Nefrolitijaza DOZE I PREPARATI Primena - oralno Ako je indikovana dugotrajna primena tijazida poeljna je dvodnevna pauza (5 dana sa lekom 2 bez) u cilju izbegavanja NE. Ova
Th ema omoguava pun terapijski efekat, ali bez pojave hipokalemije.

14

TIAZIDNI DIURETICI-ND
Tei neeljeni efekti su retki, ovo su lekovi sa velikim terapijskim indeksom. Hipokalemija Simptomi: anoreksija, muka, nauzeja, umor, malaksalost, slabost miia, parestezije, pospanost. Fibrilacije i zastoj srca. Tijazide davati u maloj dozi, u kombinaciji sa preparatima kalijuma, ili sa diureticima koji tede kalijum. Hiponatremija Hiperglikemija Hiperlipidemija-poveanje holesterola i LDL-a Hiperuricemija- moe doi do napada gihta Ukrtena reaktivnost sa sulfonamidima Reakcije preosetljivosti urtrikarije, dermatiti, ree trombocitopenija, anemija, leukopenija

Giht

http://www.rheumanet.org/bibliothek/images/gicht.jpg

http://www.fwiegleb.de/gicht02.jpg

15

TIAZIDNI DIURETICI
KONTRAINDIKACIJE: Hipokalemija, dijabetes mellitus, giht Oprezno: kod Th kardiotonikim glikozidima kod ciroze jetre, da bi se izbegao gubitak kalijuma koji ovde moe dovesti do hepatine encefalopatije Bubrena insuficijencija- ne deluju ako je klirens kreatinina manji od 20 ml/min.

DIURETICI KOJI TEDE K

spironolakton-blokira aldosteronske receptore triamteren Amilorid Direktno inhibiraju transport Na+ u lumenima tubula.

16

DIURETICI KOJI TEDE K- Diuretici slabog dejstva

Deluju na nivou sabirnih kanalia. Slabog su dejstva jer od ukupno filtrovanih jona Na+ u glomerulima, do sabirnih kanalia dospeva samo 3%.

Spironolakton
Sintetski steroid. Kompetitivni antagonist aldosterona na aldosteronskim receptorima. Blag diuretik. Daje se oralno. Dejstvo se sporo razvija, maksimum posle 2-3 dana. Diuretiko dejstvo zavisi od nivoa aldosterona : u hiperaldosteronizmu sa edemima snano, u odsustvu aldosterona (npr. kod adrenalektomisane ivotinje) nema efekta.

17

Spironolakton-INDIKACIJE
Kongestivna SI - mortalitet Primarni hiperaldosteronizam- Connov Sy Sekundarni hiperaldosteronizam- kod ciroze jetre, kongestivne SI, nefrotskog Sy

SI-srana insuficijencija Sy-sindrom

Spironolakton neeljena dejstva

Hiperkalemija, hiperhloremijska metabolika acidoza (kombinacijom spironolaktona i tiazida NE jednog diuretika se mogu ispraviti drugim). Zbog dejstva na steroidne receptore u drugim tkivima: kod mukaraca- ginekomastija, impotencija; kod ena- hirzutizam, poremeaj menstrualnog ciklusa.
NE-neeljeni efekt

18

SPIRONOLAKTON u sranoj insuficijenciji (SI)

U SI nivo aldosterona u plazmi moe biti povean i 20 X. Aldosteron doprinosi remodelovanju srca u SI. Pacijent na spironolaktonu ima za 30% manji mortalitet i hospitalizaciju (RALES trial) Glavno ND: ginekomastija u 10% ND-neeljeno dejstvo

INTERAKCIJE DIURETIKA
Tiazidi dejstvo oralnih antidijabetika Tijazidi toksinost litijuma i aminoglikozidnih Ab (gentamicin, tobramicin, amikacin) - njihov klirens Diuretici koji izazivaju hipokalemiju - toxinost kardiotonikih glikozida. Glikokortikoidi i sami uzrokuju gubitak K+ te se toksinost tijazida i diuretika Henlejeve petlje. NSAIL- aspirin, ibuprofen i ostali natriuretiko i antihipertenzivno dejstvo diuretika jer inhibiraju sintezu PG u bubrezima.
Ab-antibiotici; PG-prostaglandini -poveava; -smanjuje

19