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Criterios de Diagnósticos y Tratamiento

Criterios de Diagnósticos y Tratamiento

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Published by Irene Cristina
Criterios de diagnostico y tratamiento de coagulopatia adquirida y hereditaria
Criterios de diagnostico y tratamiento de coagulopatia adquirida y hereditaria

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Concepto, etiopatogeniay clasificación
Las coagulopatías constituyen un grupo he-terogéneo de enfermedades que cursancon diátesis hemorrágica, y que son pro-ducidas por alteraciones de las proteínasplasmáticas de la hemostasia primaria (porejemplo el factor de von Willebrand[FvW]), de la coagulación o de la fibrinó-lisis. Se clasifican en congénitas o heredi-tarias y adquiridas (tabla 1). Pueden coe-xistir ambos tipos en un mismo paciente,como ocurre en la deficiencia hereditariade un factor asociada a inhibidor circu-lante de dicho factor tras tratamiento sus-titutivo. La deficiencia puede afectar a unfactor procoagulante (factor VIII [FVIII]) oa un inhibidor natural (
α
2-antiplasmina).Las coagulopatías congénitas, a su vez,pueden ser consecuencia del defecto se-lectivo de un factor o, más raramente, deuna combinación de 2 o más defectos. Fi-nalmente, las alteraciones de la hemosta-sia pueden ser de tipo cuantitativo o cua-litativo (moléculas disfuncionales ovariantes). No se incluyen en esta revisiónlas coagulopatías congénitas o adquiridasesencialmente trombóticas (déficit de pro-teína C, S, etc.) por conllevar acerca-mientos clínicos muy diferentes a las detipo hemorrágico.Tanto una historia personal y familiar, conespecial énfasis en las manifestaciones he-morrágicas, como una cuidadosa explora-ción física son de gran valor en el diag-nóstico de cualquier coagulopatía, ya seacongénita o adquirida. La historia clínicase completará con una serie de pruebasde laboratorio que se indican más ade-lante, lo que en su conjunto, en la mayo-ría de los casos, permite deducir el diag-nóstico, así como las medidas terapéuti-cas a adoptar. Dentro de las coagulopatí-as congénitas merecen mención especialla enfermedad de von Willebrand (EvW),ya que afecta al 1%-3% de la población,y la hemofilia, con una frecuencia de 1/8.000-15.000 varones nacidos vivos, peroque es de gran relevancia sanitaria. En loque respecta a trastornos adquiridos elmás frecuente es el déficit de vitamina K(vit K). Por el contrario la coagulación in-travascular diseminada (CID), aunque me-nos frecuente, es de gran interés por sutrascendencia clínica. Un aspecto impor-tante a considerar en las coagulopatías sonlas medidas higiénico-dietéticas, talescomo evitar inyecciones intramuscularesy fármacos como el ácido acetilsalicílico(en su lugar debe recurrirse al paraceta-mol o metamizol), así como no realizarejercicios violentos y vacunarse contra lahepatitis A y B.
Métodos diagnósticosen coagulopatías
Se dispone de 2 tipos de
 pruebas
: unas
bá-sicas
, que analizan varios factores o com-ponentes a la vez, y son muy útiles comoprueba de escrutinio de anomalías coagu-lativas y otras son
específicas
, como lacuantificación individual de los distintosfactores.Se consideran pruebas básicas el recuen-to plaquetar, el tiempo de hemorragia(TH), el tiempo de protrombina (TP), eltiempo de tromboplastina parcial activa-do (TTPA) y el tiempo de trombina (TT).Las 2 primeras exploran la hemostasia pri-maria, mientras que las 3 restantes eva-lúan la coagulación. Su normalidad, salvoen raras excepciones, descarta trastornoshemostáticos de significación clínica. Sualargamiento puede ser debido a defi-ciencia de un factor o a la existencia deun anticuerpo inhibidor de proteínas de lacoagulación. La corrección, o no, de laprueba, al mezclar plasma del pacientecon plasma normal, informará si se tratade deficiencia o de un inhibidor, respec-tivamente.Las pruebas específicas permiten cuanti-ficar factores individuales. Se utilizan cuan-do una o más pruebas básicas aparecenalteradas, o aun siendo normales, cuandoexiste sospecha clínica de una coagulopa-tía sistémica. Son de 2 tipos: ensayos, fun-cionales e inmunológicos. Los primeros, asu vez, pueden ser métodos coagulativos(utilizan plasmas deficientes en el factora analizar), y métodos amidolíticos (em-plean sustratos cromogénicos). Los méto-dos inmunológicos, mediante anticuerpos,valoran la concentración del antígeno dela proteína (pero no su función). La dis-crepancia entre los niveles obtenidos pormétodos funcionales e inmunológicos re-velan la existencia de anomalías molecu-lares o disfuncionales (también llamadasformas “variantes”).El sistema fibrinolítico se analiza tambiéna través de métodos globales (lisis delcoágulo, lisis de las euglobulinas y la pla-
2809
C
OAGULOPATÍAS
. C
RITERIOSDIAGNÓSTICOS Y TRATAMIENTO
M. Viso Sarmiento, M.F. López Fernández, M.S. Noya Pereiray J. Batlle Fonrodona
Servicio de Hematología y Hemoterapia. Complexo Hospitalario Juan Canalejo. A Coruña.Departamento de Medicina. Universidad de Santiago de Compostela.
Medicine 2001; 8(53): 2809-2816
TABLA 1
Coagulopatías
Congénitas Adquiridas
Enfermedad de von WillebrandDéficit vitamina KHemofilia A y BEnfermedad hepatocelularOtras deficiencias (menos frecuentes):Coagulación intravascular diseminadaFibrinógeno, protrombinaAmiloidosisFV, FVII,FX, FXI, FXII, FXIIIAnticoagulantes circulantesPrecalicreína, etc.Hiperfibrinolisis primariaSíndrome de von Willebrand
 
ca de fibrina) o de métodos específicos,que permiten la cuantificación funcional oinmunológica del plasminógeno, de sus ac-tivadores o de los inhibidores de la fibri-nólisis. Otras pruebas permiten valorar laactuación de la fibrinólisis sobre el fibri-nógeno o fibrina (productos de degrada-ción del fibrinógeno/fibrina o PDF). La de-terminación en plasma o en suero de losdímeros D (DD), que se forman por la ac-ción de la plasmina sobre la fibrina esta-bilizada por el factor XIII, indica más es-pecíficamente la acción de la trombina. Acontinuación se revisan las coagulopatíasde mayor relevancia clínica.
Coagulopatías congénitas
Enfermedad de von Willebrand
La EvW constituye el desorden hemorrá-gico hereditario más frecuente, causadopor una deficiencia o anomalía del FvWque se transmite con herencia autosómi-ca dominante o, más raramente, recesiva.El gen del FvW se encuentra en el brazocorto del cromosoma 12, existiendo unpseudogén no funcionante en el cromo-soma 22. El FvW es una glucoproteína for-mada por multímeros de distinto peso mo-lecular, que circula en plasma unida nocovalentemente al FVIII impidiendo su rá-pido aclaramiento. Actúa como mediadoren la adhesión plaquetar al endotelio le-sionado interaccionando con 2 glucopro-teínas de membrana plaquetar (GPIb yGPIIb/IIIa). En la tabla 2 se definen los di-ferentes tipos de EvW.
Manifestaciones clínicas
Principalmente mucocutáneas (epístaxis,gingivorragias y metrorragias). Las hemo-rragias gastrointestinales acontecen en el10% de los casos, generalmente asocia-das a malformaciones vasculares o angio-displasias. Las hemorragias musculares ylas hemartrosis sólo se observan en el tipo3 y, ocasionalmente, en el tipo 2.
Diagnóstico
El TH está alargado en todos los casos,mientras que el TTPA está prolongado siel FVIII se encuentra disminuido. La pre-sencia de una trombopenia y/o agregadosplaquetares en frotis sugiere el tipo 2B.Dentro de las pruebas específicas se en-cuentran el FvW: RCo (actividad del FvWcomo cofactor de la ristocetina), FvW: Ag(antígeno del FvW)), análisis multimérico(fig. 1), dominio para el FVIII (capacidadde unión al FVIII), VIII: C (actividad coa-gulativa del FVIII), RIPA (aglutinación deplasma rico en plaquetas con el antibióti-co ristocetina). Además, se pueden incluirla capacidad de unión del FvW al coláge-no (FvW: CB) y el análisis de función pla-quetaria (PFA-100
®
). Este último podríasustituir en un futuro al TH, cuyo empleoestá siendo controvertido. Algunos auto-res, respecto al PFA-100
®
, indican que esaltamente sensible como despistaje de lasalteraciones del FvW, aunque no podríaser utilizado como prueba diagnóstica es-pecífica de la EvW. El diagnóstico se con-firma con una disminución del FvW: RCoy/o FvW: Ag. Ante un RIPA alterado hayque descartar alteraciones plaquetarias.Diversos tipos de anomalías genéticas (mu-taciones puntuales, inserciones, delecio-nes) pueden encontrarse en la EvW, es-pecialmente en el tipo 2 y muy raramenteen el tipo 1, a pesar de ser el más fre-cuente. De cara a un correcto diagnósticohay que tener en cuenta que el FvWaumenta durante el embarazo y con laedad, y su nivel es mayor en individuosdel grupo sanguíneo A que en el O.
Diagnóstico diferencial
El síndrome de Bernard-Soulier cursa connula aglutinación a la ristocetina. En la he-mofilia no se alteran los niveles de FvW.En la pseudoenfermedad de von Wille-brand la GPIb plaquetar es anormal. LaEvW 2B se confunde en ocasiones con lapúrpura trombopénica idiopática.
Tratamiento
Los recursos terapéuticos disponibles sonde 2 tipos: farmacológicos y el tratamien-to sustitutivo. Dentro de los primeros des-tacan:
1.
Antifibrinolíticosespecialmente útilesen hemorragias leves (contraindicados enhematurias).
 2.
DDAVP (acetato de desmopresina) (
Mi-nurín
®
,
 Ferring)
queprincipalmente se em-plea en el tipo 1, es parcialmente efecti-vo en el tipo 2 y prácticamente ineficazen el tipo 3, y puede originar aglutinaciónplaquetaria y trombopenia en el 2B y enla pseudoenfermedad de von Willebrand.Es aconsejable realizar la prueba de res-
2810ENFERMEDADES DE LA SANGRE (IV)
 Fig. 1. Autorradiografía del aná-lisis multimérico del factor vonWillebrand (FvW) normal y en laenfermedad de von Willebrand (EvW) en geles de baja (izquier-da) y alta (derecha) capacidad deresolución: lisado plaquetar (Pt) y plasma de individuo normal(N) y de pacientes con EvW tipos 2A (formas IIA y IIC de la clasifi-cación antigua), 2B y 3. Se apre-cia la ausencia de multímeros dealto peso y reducción o ausenciade los de tamaño intermedio enlas formas tipo 2, así como au-sencia total de FvW en el tipo 3. El patrón de bandaje del tipo 2es diferente al normal, y varíacon los diferentes subtipos. To-mada de Batlle J 
1
. Con el permisodel Fondo de Imagen en Hemato-logía, AEHH).
TABLA 2
Clasificación de la enfermedad de von Willebrand
Tipo 1 (75%): deficiencia cuantitativaTipo 2 (19%): deficiencia cualitativa2A: disminución de la interacción FvW-plaqueta con ausencia de los multímeros de mayor peso molecular2B: aumento de la afinidad del FvW por la GPIb2M: disminución de la interacción FvW-plaqueta sin ausencia de los multímeros de mayor peso molecular2N o variante Normandía: disminución de la afinidad por el FVIIITipo 3: deficiencia de FvW virtualmente completa
FvW: factor von Willebrand; FVIII: factor VIII.
 
puesta al DDAVP en el momento del diag-nóstico a todos aquellos pacientes en losque no esté contraindicado. Se debe rea-lizar en situación basal y sin diátesis he-morrágica, monitorizando el TH, TTPA,VIII: C, FvW, antes y después de su ad-ministración. Se considera como respues-ta positiva un aumento de 2-5 veces. Seestima que un 80% de los pacientes conEvW responden, y aun con una respuestapobre y en cirugía menor pueden ser su-ficientes la asociación de DDAVP y antifi-brinolíticos.
 3.
Estrógenos de síntesisse pueden em-plear en los tipos 1 y 2.El tratamiento sustitutivo incluye:
1.
Crioprecipitado, que está en desuso aldisponer de otros recursos con mayor ren-dimiento y seguridad.
 2.
Concentrados de FVIII ricos en FvW
(Ha-emate-P
®
, Aventis-Behring
 y Fandhy
®
, Gri- fols
, este último muy prometedor, se en-cuentra en fase de ensayo clínico en laEvW). Se emplean en hemorragias graves,en algunas cirugías y en el tipo 3 (e in-cluso algunos tipo 2). Mientras que parael segundo se utiliza un doble sistema deinactivación vírica el
 Haemate-P
®
se inac-tiva por pasteurización. La dosis está enfunción del incremento de FvW: RCo de-seado. Así, la infusión de 1 UI/kg de FvW:RCo aumenta 2 UI/dl el nivel plasmático.
 3.
Los concentrados de plaquetas están in-dicados en algún caso del tipo 3, en el tipoplaquetar o cuando persiste la hemorragiaa pesar de los tratamientos comentados.Algunos pacientes con EvW tipo 3, espe-cialmente multitransfundidos, desarrollanaloanticuerpos inhibidores del FvW, condiferentes efectos sobre las funciones dedicho factor (bloqueando la unión a laGPIb, al FVIII, etc.). Generalmente son detipo IgG y puede ser necesario, para suerradicación, el intercambio plasmático ola inmunoabsorción en columnas de pro-teína A, siendo en algunos casos efectivoel FVII activo recombinante (Novoseven
®
,Novo Nordisk).El desarrollo de la terapia génica en la EvWdependerá muy probablemente de los re-sultados que se obtengan en el campo dela hemofilia. El FvW recombinante se en-cuentra aún en fase experimental, obser-vándose en algunos ensayos una actividadcomparable a la del derivado plasmáticoy sin alguno de los inconvenientes de esteúltimo (degradación proteolítica en el pro-ceso de elaboración, necesidad de do-nantes, etc.).
Hemofilia
La hemofilia es una enfermedad heredi-taria caracterizada por una deficiencia dela actividad del F-VIII (hemofilia A o clá-sica) o del FIX (hemofilia B o enfermedadde Christmas), la primera es unas 6-8 ve-ces más frecuente. El tipo de herencia esrecesiva ligada al cromosoma X, por ellolas mujeres pueden transmitir la enfer-medad pero no padecerla (salvo raros ca-sos de homocigocias o en portadoras conalto grado de lyonización del cromosomanormal). El FVIII es sintetizado en el hí-gado (sinusoides) y el FIX es uno de losfactores vitamina K-dependiente, que sesintetiza en el hepatocito.
Manifestaciones clínicas
Existen una serie de parámetros clínico-biológicos propios de cada paciente queincluyen: modo de presentación, nivel ba-sal del factor deficitario y presencia oausencia de historia familiar. Las diátesishemorrágicas afectan sobre todo a articu-laciones, músculos, sistema génito-urina-rio y sistema nervioso central (SNC).De forma esporádica presentan hemorra-gias en mucosas, especialmente gingivo-rragias o epistaxis. La frecuencia e inten-sidad de las manifestaciones hemorrágicasgeneralmente guarda relación con las con-centraciones de factor circulante.Con fines clínicos, esta deficiencia se cla-sifica según los niveles plasmáticos de fac-tor como:
 grave
(< 0,01 IU/ml o < 1%del normal),
moderada
(0,01-0,05 IU/ml o1%-5%) y
leve
(> 0,05 – < 0,40 IU/ml o> 5%– < 40% del normal). El númerode accidentes hemorrágicos anuales esmuy variable y pueden aparecer a eda-des muy tempranas, incluso después delnacimiento. Las hemorragias más fre-cuentes (75%) son las articulares, prin-cipalmente de rodillas, tobillos, codos,hombros, caderas y muñecas. Se acom-pañan de inflamación y dolor. El trata-miento rápido y adecuado es fundamen-tal para evitar lesiones degenerativas(hiperplasia sinovial y destrucción del car-tílago articular).Las hemorragias musculares pueden pro-ducir atrofia muscular, contracturas y pa-rálisis nerviosas, de ahí la importancia deun tratamiento rehabilitador. El hemato-ma del iliopsoas (fig. 2) puede simular unaapendicitis aguda o un hemartros de ca-dera. El hematoma de la cara palmar delantebrazo puede ser responsable del sín-drome de Volkmann. A veces se formanquistes óseos y pseudotumores hemofíli-cos, cuyo único tratamiento es la cirugía.Mediante resonancia magnética articularse pueden observar signos iniciales no vi-sibles en la radiografía (hipertrofia sino-vial) y valorar el estado de la articulación,mientras que para el diagnóstico es sufi-ciente la ecografía. La hematuria, en lasformas graves, es casi siempre micros-cópica, y la formación de coágulos ure-terales pueden provocar cólicos nefríti-cos. Las hemorragias más graves son lasdel SNC, siempre a considerar ante unpaciente hemofílico con repentina cefa-lea intensa.
Diagnóstico
Se basa en la historia hemorrágica perso-nal y/o familiar, el TTPA prolongado y sucorrección con plasma normal, en la titu-lación específica de los factores y, si pro-cede, del inhibidor anti-FVIII. Las funcio-nes del FvW permanecen intactas. Elestudio de genética molecular permite enbastantes pacientes detectar las siguien-tes anomalías: deleciones, inserciones, du-plicaciones, mutaciones (por codon de ter-minación, en el lugar de
splicing
ypuntuales), inversión del intrón 22 (en el50% de hemofilias severas), etc. El co-rrecto diagnóstico prenatal (biopsia de ve-llosidades coriónicas y amniocentesis a las9-11 y 12-15 semanas, respectivamente).La detección de portadoras se realiza bienmediante la investigación del defecto ge-nético familiar (cuando se conoce) o me-diante el análisis de los fragmentos de res-tricción del ADN de longitud polimórfica(RFLP) o de los polimorfismos de un solonucleótido (SNP).
2811COAGULOPATÍAS. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Y TRATAMIENTO
 Fig. 2. Hematoma del psoas. Tomografía axial computarizada(TAC) abdominal mostrando un gran hematoma del psoas en paciente hemofílico con inhibidor del factor VIII de alta res- puesta. Se indican los diámetros de la lesión. Además de do-lor, el paciente presentaba un claro compromiso neurológico por compresión.

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