( CIDO RICO )

( OXALATO de CALCIO )

=0
No ms clculos

Mineral Electrolyte Metab. 13: 257-266 (1987)

CITRATO Y CLCULOS RENALES

Charles Y. C. Pak Seccin de metabolismo mineral, Southwestern Medical School, University of Texas Health Science Center at Dallas. Tex. USA. Palabras clave: Citrato, Citrato de Potasio, Clculos renales, Acidosis tubular renal, Hipocitraturia, Nefrolitiasis, Oxalato de calcio, Litiasis por cido rico. Abstracto: El citrato de potasio es una nueva y prometedora opcin teraputica que ha ampliado nuestra capacidad para el control clnico de la enfermedad litisica renal. La discusin sumariza los datos que avalan la utilidad del citrato de potasio en el manejo de la acidosis tubular renal con clculos de calcio, la nefrolitiasis hipocitratrica por oxalato de calcio (idioptica o secundaria a sndrome diarreico crnico o teraputica con tiazidas) y la litiasis por cido rico con o sin clculos de calcio. Razonamiento para la teraputica con citrato de potasio Muchas condiciones, tales como la acidosis tubular renal por clculos de calcio, nefrolitiasis hipocitratrica por oxalato de calcio y la litiasis por cido rico con o sin clculos de calcio, se caracterizan por hipocitraturia y un pH inusualmente bajo. Estos descalabros siolgicos predisponen al entorno urinario a favorecer la cristalizacin de las sales de calcio y cido rico, y por tanto contribuyen en la formacin de clculos. El razonamiento para el uso de citrato de potasio est basado en la capacidad de este tratamiento de sobreponerse a los disturbios siolgicos y al marco sicoqumico anormal antes descritos. Con la intencin de aclarar este concepto, se proporcionar una breve descripcin de la sicoqumica de la formacin de clculos y los efectos del citrato y pH sobre el proceso de cristalizacin. Fsico qumica de la formacin de clculos. La formacin de clculos comienza con la formacin de un nido de cristal seguido del crecimiento del nido hacia un clculo macroscpico por crecimiento de los cristales, agregacin de cristales y crecimiento epitaxial. La nucleacin es el mecanismo por el cual se forma un nido de cristal. Puede ser homogneo cuando el cristal se forma de novo, o heterogneo cuando se produce material cristalino heterlogo. El crecimiento del cristal representa su crecimiento sobre el nido de igual composicin qumica, donde el trmino epitaxial hace referencia al sobrecrecimiento de material cristalino heterlogo. La agregacin de cristales describe el proceso mediante el cual los cristales preformados se agregan a grupos grandes [1]. Actualmente disponemos de tcnicas para cuanti car los diferentes pasos en la formacin de los clculos. El rango de saturacin relativa (RSR) [2] provee una medida estimada de la saturacin urinaria. El rango calculado del producto de actividades inicas en la orina (ej. iones de oxalato y calcio), el producto de la solubilidad termodinmica (representa el producto de actividad en equilibrio en un medio sinttico que contiene una fase slida) sugiere el rango de saturacin relativa. El rango de actividad de productos (RAP) [3], otra medida de saturacin urinaria, es obtenida incubando una muestra de orina hasta el equilibrio con una fase sinttica slida contra la cual se mide el estado de saturacin. El rango de actividad de productos, antes y despus de la incubacin, representa el estado de saturacin. Mayor a 1 denota sper saturacin y menor a 1 sub saturacin.

El rango de formacin de productos (RFP) [3] es el menor estado de sper saturacin en el que se inicia la nucleacin, y por tanto de ne el lmite metaestable. Usado principalmente en estudios bien controlados, el RFP es el nmero de veces que la muestra de orina debe ser sobresaturada para permitir la precipitacin espontnea. Un score discriminante (SD) RFP-RAP [4] provee una medida cuantitativa de la propensin a la nucleacin espontnea. El SD re eja tanto la saturacin (RAP) como la actividad inhibitoria (RFP), y por tanto es una medida para determinar la posibilidad de nucleacin espontnea, donde los valores positivos representan una propensin incrementada y los valores negativos una propensin disminuida. El incremento permisible (IP) de oxalato [5] provee una versin ms simple que el SD en la estimacin de la nucleacin espontnea de oxalato de calcio. Este representa la cantidad mnima de oxalato adicional (como oxalato de sodio soluble) que puede ser agregado a la orina (desarrollo de cristales), antes de que se inicie la precipitacin espontnea de oxalato de calcio a las 3 horas. La concentracin de acido rico no disociado [6] da una medida de la saturacin de cido rico. Es mayor a pH bajo, particularmente por debajo de la constante de disociacin con pH 5.5. Usando las de niciones descritas arriba, la formacin de clculos, as como su prevencin, podran ser cuanti cadas (Tabla I).
Tabla I Cuantificacion de la formacin de clculos y prevencin Parmetro RAP RSR RFP RFP-RAP SD PI Medicin saturacin saturacin lmite metaestable posibilidad de nucleacin espontnea posibilidad de nucleacin espontnea Clculo Formacin incremento incremento disminucin incremento disminucin Prevencin disminucin disminucin incremento disminucin incremento

La formacin de clculos podra ser facilitada cuando la saturacin urinaria es alta o sobresaturada (incremento de RAP y RSR), el lmite metaestable es bajo (RFP bajo) o si hay un incremento de posibilidades de nucleacin espontnea (SP alta o IP baja). Alternativamente, la formacin de clculos puede ser prevenida mediante el uso de medidas para reducir la saturacin urinaria, incrementar el lmite metaestable o reducir la propensin de nucleacin espontnea. Efectos sicoqumicos del citrato y el pH. El citrato es un inhibidor bien conocido de la cristalizacin de las sales de calcio. Primero, el citrato disminuye la concentracin de calcio inico mediante la unin en complejos y por tanto reduce la saturacin de oxalato de calcio y fosfato de calcio (en este caso s el pH no est alterado). Segundo, el citrato inhibe directamente la nucleacin espontnea de oxalato de calcio y brucita (CaHPO4-2H2O). En una solucin arti cial, la adicin de citrato increment signi cativamente la formacin de productos, e increment permisivamente ambas sales de calcio.

Los pH extremos incrementan el riesgo de formacin de clculos. Un ambiente urinario inusualmente cido (pH < 5.5) puede ser asociado a litiasis por cido rico debido a la predominancia de cido rico no disociado; la disociacin constante del cido rico comienza a una pH 5.47 [8]. Por otra parte, una pH inusualmente alto (>7) favorece la formacin de clculos de fosfato de calcio (apatita) debido al incremento de la disociacin del fosfato, especialmente si hay presencia de hipercalciuria y el pH urinario alto no se acompaa de un incremento de la actividad inhibitoria. En general, el mantenimiento de un pH urinario entre 6 y 7 es deseable para el control de la litiasis por cido rico y la nefrolitiasis por oxalato de calcio. En tal rango de pH, la concentracin de cido rico no disociado se espera sea baja debido a que la mayora del cido rico estara disociada [8]. A dicho pH, habra un reforzamiento de la actividad inhibitoria de citrato y pirofosfato debido a que la mayora de ellos estara en su forma de iones activos. Aun, las concentraciones de calcio ionizado disminuyen a medida que el pH incrementa, debido al refuerzo de la disociacin de fosfato y citrato, y la formacin de complejos de calcio por estos aniones, reduciendo as la saturacin de oxalato de calcio. Ocurrencia frecuente de hipocitraturia en nefrolitiasis. Hay numerosos reportes que demuestran que el citrato urinario est disminuido en pacientes con nefrolitiasis[9-11], variando entre 19 a 63%. En el estudio de Dallas[17], la hipocitraturia se present sola en 5% de los pacientes y coexisti con otras anormalidades en 50% de los pacientes. La hipocitraturia fue un resultante de la acidosis tubular renal, acidosis metablica adquirida por estados diarreicos crnicos, la hipokalemia inducida por tiazidas o de causas desconocidas (idioptica). En el caso de la hipocitraturia, la formacin de los clculos de calcio (tanto de oxalato de calcio como de fosfato de calcio) est incrementada, debido a la reduccin en la accin protectiva del citrato previamente citado. La saturacin urinaria de oxalato de calcio y fosfato de calcio se incrementa debido a la reduccin en la formacin de complejos de citrato de calcio. El proceso de cristalizacin de ambas sales de calcio se vera facilitado debido a la prdida de la actividad inhibidora directa del citrato. De la discusin precedente, queda claro que un ambiente inusualmente cido y la hipocitraturia son contribuyentes en la formacin de clculos de cido rico y de sales de calcio, respectivamente. Por otro lado, aparentemente las maniobras que mantienen el pH entre 6 y 7, y que incrementan el citrato urinario a niveles normales, seran deseables para la prevencin de la formacin de clculos tanto de cido rico como de oxalato de calcio, sin exagerar la formacin de clculos de fosfato de calcio. Hay amplia evidencia que indica que el tratamiento con citrato de potasio cubre este propsito de manera ptima. Efectos siolgicos y sicoqumicos del citrato de potasio. Accin siolgica del citrato de potasio. Efecto sobre el pH urinario y el citrato. En todos los 8 estudios a corto plazo [12-16], la teraputica con citrato de potasio (30-80 mEq/d) increment de manera signi cativa el pH urinario y el citrato (Tabla II). El pH urinario se mantuvo entre 6 y 7 durante el tratamiento, excepto en la acidosis tubular renal. El citrato urinario estuvo dentro del rango normal y se aproxim a una media de 640 mg/d, luego del tratamiento. En 89 pacientes sometidos a tratamientos a largo plazo, el citrato de potasio (30-100 mEq/d) caus un incremento signi cativo sostenido en el pH urinario y el citrato [17]. Durante el tratamiento, el pH urinario se mantuvo en una media de 6.5 y el citrato urinario promedio se mantuvo entre 400-700 mg/d, dentro de lmites normales.

La hipokalemia resultantes de la terapia con diurticos tiazdicos podra causar hipocitraturia, probablemente debido a que podra causar acidosis intracelular [12], y por tanto podra atenuar el efecto ben co hipocitratrico de este tratamiento en la formacin de clculos renales [16-18].

Tabla II. Efecto de la terapeutica con citrato de potasio en el pH urinario y citrato Estudio Pacientes Ambiente Tratamiento dosis mEq/d 60 60-80 60 30-60 60-80 30-60 60 30-60 Duracin del tratamiento antes pH urinario despus de citrato de potasio 6.56 0.44*** 6.68 0.14*** 6.66 0.27*** 7.05 0.16*** 6.61 0.34*** 6.77 0.39*** Citrato urinario mg/d antes despus de citrato de potasio 579 227 203 119 398 119 243 147 221 163 284 105 387 151 325 255 1.012 194** 739 228*** 856 103*** 636 218*** 494 304*** 547 213*** 749 272*** 658 331***

Pak et al. [13] Pak et al. [13] Sakhaee et al. [14] Nicar et al. [12] Preminger et al. [15] Pak et al. [16] Nicar et al. [35] Griffith [36]

5 12 5 13 9 13 28 49

metablico ambulatorio metablico ambulatorio metablico ambulatorio ambulatorio ambulatorio

1 semana 1-15 meses 4 semanas > 1 semana 3-8 meses 4 meses 1 semana 4 meses

5.57 0.36 5.35 0.18 5.84 0.49 6.47 0.28 6.21 0.39 5.94 0.51 -

Los valores de pH y citrato urinario fueron dados como promedios DS. Las diferencias significativas antes y despus de la fase de tratamiento con citrato de potasio, obtenidas por pruebas T pareadas se muestran con ** para p< 0.01 y *** para p< 0.001

Se ha sugerido que el citrato de potasio podra ser menos efectivo que el cloruro de potasio en la correccin de la hipokalemia inducida por los diurticos tiazdicos, debido a la pobre reabsorcin de citrato a nivel de los tbulos renales [19]. Sin embargo, en 13 pacientes con nefrolitiasis por oxalato de calcio que tomaban tiazidas y fueron randomizados a citrato de potasio y cloruro de potasio a dosis equivalentes [12], el citrato de potasio fue igual de efectivo que el cloruro de potasio en la correccin de hipokalemia inducida por tiazidas. Adems, la adicin de citrato de potasio a la teraputica tiazdica incrementa el pH urinario y los niveles de citrato [12,16]. Otros efectos bioqumicos del citrato de potasio. Durante terapia a corto plazo (menos de un mes), la teraputica con citrato de potasio redujo el calcio urinario en pacientes con litiasis por cido rico o nefrolitiasis idioptica por oxalato de calcio [14]. Sin embargo, con terapia continua, este efecto hipocalcirico se desvaneca. En pacientes con acidosis tubular renal la terapia con citrato potsico caus una reduccin sostenida del calcio urinario [15]. El potasio urinario se increment en un monto (40-70 mEq/d) que se aproximaba a la cantidad de potasio contenida en la medicacin durante tratamientos a corto plazo [14] y largo plazo [17]. El amonio urinario disminuy signi cativamente durante el tratamiento con citrato de potasio de 30.1 +/- 7.8 a 9.7 +/- 3.6 mEq/d (p< 0.001), re ejando la entrega de una carga alcalina [14]. En estudios metablicos [14] en los que la ingesta de lquidos se mantuvo constante, la terapia con citrato de potasio no modi c los volmenes urinarios ni los niveles de oxalato, fsforo, sodio, magnesio, sulfato o cido rico. En un estudio a largo plazo de 89 pacientes conducido en un ambiente ambulatorio [17], el volumen urinario promedio aument durante la teraputica con citrato de potasio; sin embargo, este cambio no fue signi cativo durante la mayora de periodos de tratamiento. No se observ cambios signi cativos o consistentes en el cido rico urinario, oxalato, sodio o fsforo.

Acciones sicoqumicas del citrato de potasio. Efecto sobre la cristalizacin del oxalato de calcio. En estudios a corto plazo, el citrato potsico redujo signi cativamente la saturacin urinaria del oxalato de calcio (Tabla III).

Tabla III. Efecto de la terapeutica con citrato de potasio en la saturacin urinaria de oxalato de calcio Estudio Pacientes Diagnstico Tratamiento dosis mEq/d AU ATR TZ I 60 60-80 30-60 60 Duracin del tratamiento antes Saturacin despues de citrato de potasio 1.69 0.76** 3.14 1.23*** 4.04 2.05* 4.68 2.64**

Sakhaee et al. [14] Preminger et al. [15] Nicar et al. [12] Nicar et al. [35]

5 9 13 28

4 semanas 3-8 meses < 1 semana 1 semana

(RAP) 3.21 0.96 (RSR) 5.73 2.08 (RSR) 5.66 2.58 (RSR) 7.78 4.97

Valores para saturacin, derivados de RAP o RSR estn dados como medias DS. La diferencia significativa producida por el citrato de potasio determinado por pruebas t pareadas, se muestra con * para p< 0.05, ** para p< 0.01 y *** para p< 0.001. En el estudio de Nicar et al [12], la fase pretratamiento esta representada por tiazidas solas, y la fase de tratamiento por citrato de potasio y tiazidas. AU: litiasis por cido rico; ATR: acidosis tubular renal, TZ: hipocitraturia inducida por tiazidas, I: nefrolitiasis idioptica por oxalato de calcio.

Previo al tratamiento, el grupo de 89 pacientes sometidos a estudios a largo plazo [17] tuvo un RSR de oxalato de calcio signi cativamente superior a lo encontrado en el grupo control de 4.01 +/- 2.41 (p< 0.001, prueba T de Student). Como vemos, el entorno urinario en los pacientes que participaron en el estudio fue sobresaturado en oxalato de calcio con relacin a los individuos control. Posterior al tratamiento con citrato de potasio (30-100 mEq/d), usualmente 20 mEq tres veces al da, el RSR urinario de oxalato de calcio disminuy signi cativamente y se mantuvo dentro del rango encontrado en los individuos control durante el tratamiento. Por lo tanto, la terapia con citrato de potasio redujo la extensin de la sobresaturacin urinaria en relacin a los niveles de oxalato de calcio encontrados en sujetos normales sin litiasis renal. En un estudio agudo, el RFP de oxalato de calcio aument signi cativamente de 16.1 +/- 5.6 a 22.2 +/- 6.6 (p< 0.05) cuando se administr citrato de potasio por 4 semanas en una dosis de 60 mEq/d, indicativo de un nivel mayor de meta estabilidad [3]. La propensin de nucleacin espontnea de oxalato de calcio fue reducida signi cativamente por el tratamiento, dado que las DS de RFP y RAP [4] disminuyeron de + 0.378 +/- 0.102 a 0.250 +/- 0.122 (indistinguible del control normal) luego del tratamiento (p< 0.001). El IP en oxalato [5] fue medido en muestras de orina de 89 pacientes en un estudio a largo plazo en Dallas [17]. Antes del tratamiento con citrato de potasio, el IP de oxalato de 35.4 +/- 30.1 mg/l fue signi cativamente inferior a los encontrados en individuos normales sin clculos. Entonces, sera necesario aadir ms oxalato soluble a la orina para desencadenar una precipitacin espontnea de oxalato de calcio luego del tratamiento con citrato de potasio. Efectos del citrato de potasio en la cristalizacin de cido rico. La litiasis por cido rico est tpicamente asociada con un ambiente urinario inusualmente cido (pH < 5.5) [20]. Algunos pacientes podran tener ditesis gotosa con hiperuricemia y gota clnica.

El tratamiento con citrato de potasio increment signi cativamente el pH urinario desde un valor promedio bajo de 5.3 a un superior de 5.8, pero menor a 7. Debido a esta disociacin reforzada de cido rico resultante, la cantidad de cido rico no disociado disminuy signi cativamente a niveles promedio encontrados en individuos normales sin clculos (< 150 mg/d). La terapia con citrato de potasio increment signi cativamente la solubilidad del cido rico [6]. Resumen de las acciones siolgicas y sicoqumicas. El citrato de potasio es capaz de mantener el pH urinario entre 6 y 7, y el citrato urinario en niveles normales en pacientes con acidosis tubular renal, nefrolitiasis hipocitratrica por oxalato de calcio, y litiasis por cido rico con o sin clculos de calcio. En la acidosis tubular renal, este tratamiento podra disminuir el calcio urinario as como mejorar el balance de calcio. En la hipocitraturia inducida por tiazidas , la teraputica con citrato de potasio refuerza la excrecin de citrato manteniendo los electrolitos sricos normales. Los cambios bioqumicos de la teraputica con citrato de potasio descritos arriba, resultan en la creacin de un ambiente sicoqumico normal y pobremente til para la formacin de clculos. La cristalizacin de oxalato de calcio es inhibida ya que la saturacin urinaria disminuye y la actividad inhibitoria aumenta. La cristalizacin del cido rico es prevenida por la disociacin incrementada de cido rico y la disminucin resultante de el cido rico no disociado. Estas acciones del citrato de potasio son nicas para esta sal. (Tabla IV)
Tabla IV. Especificidad de la accin del citrato de potasio

K citrato ph urinario Citrato Urinario Calcio urinario (agudo) Saturacin urinaria Fosfato de Calcio Oxalato de Calcio Urato de Sodio Lmite urinario de metaestabilidad Oxalato de Calcio Duracin de la accin Efectividad de la hipocitraturia inducida por tiazidas

K HCO3

KCI

NaCI

Na3 Citrato

Na HCO3

larga si

corta si

corta parcial

corta no

larga no

corta no

Otras sales de potasio solubles, con componentes aninicos que son metabolizados in vivo a alkalis, podran tener cualitativamente acciones similares a las del citrato de potasio. El "=" significa sin cambios

En trminos siolgicos y sicoqumicos, la terapia con citrato de potasio podra ser til en la prevencin de la formacin de clculos en la acidosis tubular renal, la nefrolitiasis hipocitratrica por oxalato de calcio y en la litiasis por cido rico con o sin clculos de calcio (Tabla V). Los parmetros sicoqumicos actuales obtenidos durante el tratamiento, se aproximan a aquellos predictivos de formacin de clculos en la Tabla I. Estudios clnicos con citrato de potasio. Respuesta clnica en indicaciones espec cas. Acidosis tubular renal distal incompleta. Nueve pacientes con acidosis tubular renal distal incompleta, recibieron citrato de potasio (60-80 mEq/d) [15]. Seis pacientes no formaron posteriormente clculos. Tres pacientes continuaron pasando clculos. Para este anlisis, los clculos que pasaron fueron considerados como de reciente formacin, aunque ms parecera representar el pasaje de clculos preexistentes [15].

Tabla V Efectos fisiolgicos y fisicoqumicos de la terapia con citrato de potasio Acidosis tubular renal Orina pH Citrato Calcio Oxalato de calcio RAP/RSR RFP RFP-RAP SD PI Acido rico No disociado Fosfato de calcio RAP/RSR Nefrolitiasis hipocitratrica por oxalato de calcio incremento incremento transitorio disminucin desconocido desconocido incremento disminucin incremento Litiasis por cido rico con o sin calculos de Ca incremento incremento transitorio disminucin incremento disminucin incremento disminucin incremento

incremento incremento disminucin disminucin desconocido desconocido incremento disminucin disminucin

Usando esta asumpcin, la tasa de remisin fue del 66.7%: la tasa de formacin disminuy individualmente en los nueve pacientes, y la tasa promedio de formacin de clculos del grupo disminuy en 91.2% luego de instituida la teraputica por citrato de potasio (Tabla VI).

Tabla VI. Respuesta clnica a la terapia con citrato de potasio en indicaciones especficas

Acidosis Nefrolitiasis hipocitratrica por oxalato de calcio tubular renal Idioptico SDC Citrato de K Citrato de K combinado + Tiazidas Pacientes n. Pretratamiento duracin aos/paciente tasa de formacin de clculos, n/ao Tratamiento duracin aos/paciente tasa de formacin de clculos, n/ao Remision % Tasa de reduccion individual de formacin de clculos % Reduccion en la tasa de formacin de clculos pre vs post tratamiento 9 3 13.1 26.6 2.20 1.15 2.23* 66.7 100 91.2 23 3 1.36 2.45 1.74 0.14 0.55** 87.0 100 89.7 12 3 3.80 9.43 1.67 0.81 2.82** 91.7 100 78.7 35 3 2.20 5.84 1.71 0,42 1,72* 88.6 100 80.9 9 3 4.96 10.7 3.07 0,57 1.34** 66.7 100 88.5

TZ

Litiasis por cido rico

13 2.09 5.12 10.87 1.76 0,77 1.65** 76.9 100 85.0

17 3 1.25 1.71 2,27 0.01 0,04*** 94.4 100 99.2

En la nefrolitiasis por oxalato de calcio hipocitraturica inducida por tiazidas, los valores pretratamiento representan la teraputica con tiazidas solas, y la fase de tratamiento indica la teraputica combinada con tiazidas y citrato de potasio. La diferencia significativa en la tasa individual de formacin de clculos producida por le tratamiento, determinada por la prueba t de Wilcoxon se muestra con * para p< 0.05, ** p< 0.01, y *** para p< 0.001. SDC= Sindrome diarrico crnico, TZ= Tiazidas, TZ/A= Tiazidas o alopurinol.

Nefrolitiasis hipocitratrica idioptica por oxalato de calcio. Esta entidad incluye la hipocitraturia ocurriendo slo con clculos de calcio [9], la hipocitraturia ocurriendo en conjunto con hipercalciurias renales y absortivas [21], y nefrolitiasis hiperuricosrica por oxalato de calcio [21]. Los clculos formados fueron predominantemente compuestas de oxalato de calcio. Durante el tratamiento con citrato, 88.6% de los pacientes estuvieron en remisin, todos los pacientes experimentaron una reduccin en la tasa de formacin de clculos, y la tasa promedio de formacin de clculos del grupo disminuy en un 80.9% (Tabla VI). Sndrome diarreico crnico. En nueve pacientes con sndrome de diarrea crnica con hipocitraturia, como en los grupos previos, fue establecida una respuesta similar favorable al tratamiento con citrato de potasio. (Tabla VI). Hipocitraturia inducida por tiazidas. Trece pacientes con nefrolitiasis hipercalciurica por oxalato de calcio (11 con hipercalciuria absortiva y 2 con hipercalciuria renal [21]) continuaron formando clculos de calcio (principalmente de oxalato de calcio) cuando recibieron tratamiento con tiazidas (5.12 +/- 10.87 clculos/paciente/ao) [16]. Debido a que ellos tuvieron hipocitraturia (250 +/- 86 mg/d vs. 643 +/- 236 mg/d en sujetos normales), el citrato de potasio (10-20 mEq tres veces al da) fue adicionado al tratamiento en curso con tiazidas. Durante el tratamiento combinado con citrato de potasio y tiazidas, 10 pacientes dejaron de formar nuevos clculos y los 13 tuvieron una tasa de formacin reducida (Tabla VI). Litiasis por cido rico con o sin clculos de calcio. En esta condicin, el pH urinario es tpicamente menor de 5.5., algunos pacientes con litiasis por cido rico pueden formar clculos mixtos con oxalato de calcio y pueden, ocasionalmente formar clculos con predominio de oxalato de calcio. Durante la teraputica con citrato de potasio, la tasa de formacin de nuevos clculos disminuy de 1.25 +/- 1.71 a 0.01 +/- 0.04 clculos/ao (p< 0.001, test x2). La remisin se experiment en 94.4% de los pacientes, y la tasa de formacin en el grupo disminuy en 99.2% (Tabla VI). Evidencia para los efectos espec cos favorables de la teraputica con citrato de potasio. A pesar de la carencia de randomizacin en los estudios abiertos descritos hasta ahora [17], las siguientes lneas de evidencia sugieren que el citrato de potasio ejerce un efecto favorable espec co en el curso de la enfermedad litisica, exclusivo del efecto clnico del clculo (alta ingesta de lquidos y modi caciones en la dieta) [22]. Prevencin en la formacin de clculos en pacientes con recurrencias en otros tratamientos. Quince pacientes continuaron formando clculos (4.9 +/- 10.1 clculos/ao) mientras se mantenan en una teraputica convencional (tiazidas, alopurinol o conservador) [17]. La adicin de citrato de potasio redujo signi cativamente la tasa de formacin de clculos de 0.69 +/- 1.98 clculos/ao, caus remisin en 66.7% y redujo la tasa de formacin de clculos individualmente en el 100% de los pacientes. Este efecto clnico sobre los clculos [22] no puede todava ser implicado, dado que el mismo tratamiento conservador basado en recomendaciones dietticas y de hidratacin fue proporcionado en la misma clnica durante la recesin de la enfermedad con tratamiento convencional, as como luego de la adicin de citrato de potasio.

Recurrencia luego de suspendida la teraputica. Diez pacientes (8 con nefrolitiasis hipocitratrica por oxalato de calcio, 1 con litiasis por cido rico solo y 1 con clculos de cido rico y calcio) requirieron la cesacin de la teraputica con citrato de potasio (2 semanas a 16 meses). En 4, el tratamiento fue reiniciado. Cinco de 10 pacientes formaron clculos cuando el tratamiento fue suspendido. Para el grupo, la tasa de formacin de clculos disminuy de 3.15 +/- 4.57 clculos/paciente/ao antes del tratamiento (3 aos) a una cesacin total de la formacin de clculos durante un promedio de 7.5 meses de tratamiento de citrato de potasio (p < 0.05). Esto se increment a 10.9 +/- 17.4 clculos/paciente/ao luego de la cesacin de la teraputica (promedio 4.2 meses; no diferencias signi cativas con el valor pretratamiento). Al reasumir la teraputica, la formacin de clculos fue de 0.38 clculos/paciente/ao (sobre una media de 20.3 meses). Se impuso el mismo cuidado conservador en cuanto a uidos y modi cacin diettica a lo largo del seguimiento (antes, durante, a la interrupcin, a la reasumpsin del tratamiento). Entonces la recurrencia de formacin de clculos luego de cesada la teraputica, sugiere un efecto espec co de la droga. Superioridad del citrato de potasio sobre el tratamiento conservador. Para poder establecer el efecto del tratamiento mdico espec co en el efecto clnico sobre los clculos [22], los resultados de la terapia con citrato de potasio de nuestros estudios clnicos a largo plazo [17], fueron comparados con 11 estudios publicados con teraputicas conservadoras o placebo [22-31]. Dado que los pacientes participantes en estos estudios conservadores o con placebo tiene enfermedades litisicas con severidad de leve a moderada, 54 pacientes con una formacin de clculos de 1 o menos/ao, fueron seleccionados para ser comparados con los 89 pacientes [32]. La tasa inicial de formacin de clculos vari de 0.31 a 0.78/paciente/ao en los estudios conservadores o de placebo, comparable con 0.48 a 0.75/paciente/ao en los grupos de citrato de potasio. Durante el manejo conservador o con placebo, la formacin de clculos persisti entre 0.11 y 0.33/paciente/ao. Sin embargo, la formacin de nuevos clculos virtualmente ces en el grupo del citrato de potasio (0-0.06/paciente/ao). La tasa de remisin fue menor durante la terapia con citrato de potasio (89-100% vs. 43-83%). El promedio de formacin de clculos del grupo disminuy en 13-84% del valor pretratamiento cuando se aplic un tratamiento conservador o placebo, pero disminuy mucho ms (89-100%) luego del tratamiento con citrato de potasio. Los determinantes previos fueron normalizados para todos los pacientes que participaron en el grupo de tratamiento conservador o placebo y para todos los pacientes en los cuatro grupos del citrato de potasio. La tasa de formacin de clculos antes de iniciar el tratamiento fue comparable entre los grupos combinados de tratamiento conservador y placebo (0.54 clculos/paciente/ao) y los grupos combinados de pacientes que recibieron tratamiento con citrato de potasio (0.52 clculos/paciente/ao). Durante el tratamiento con citrato de potasio, slo dos nuevos episodios de nuevos clculos se dieron entre los 54 pacientes, dando una tasa de formacin de nuevos clculos de 0.02 clculos/paciente/ao. Esta tasa fue sustancialmente menor que el valor de 0.25 clculos/paciente/ao del grupo de tratamiento conservador o placebo. La tasa de remisin para todos los grupos en el estudio del citrato de potasio fue de 96% mientras que solamente 61% de los pacientes con tratamiento conservador o placebo permanecieron sin clculos. En adicin, la tasa de disminucin en la formacin de clculos no fue tan dramtica en el grupo de tratamiento conservador o placebo (0.54 a 0.25 clculos/paciente/ao, 54% de disminucin) como lo fue en el estudio de citrato de potasio, donde la tasa de formacin de clculos cay en 96%, de 0.52 a 0.02 clculos/paciente/ao (p < 0.001). Entonces, en este grupo de pacientes con enfermedad litisica con severidad de leve a moderada, el tratamiento con citrato de potasio virtualmente elimin la formacin de nuevos clculos. La respuesta ampliamente superior al citrato de potasio sugiere que este tratamiento mdico espec co ejerce un efecto favorable adicional sobre el tratamiento clnico en la enfermedad litisica.

Eliminacin total de la formacin de nuevos clculos con tiazidas y citrato de potasio. En 10 pacientes con nefrolitiasis hipercalciurica por oxalato de calcio (hipercalciuria absortiva) tomando tiazidas y citrato de potasio concurrentemente [17], ninguno form nuevos clculos durante el tratamiento. Esta remisin del 100% es claramente superior a los estudios publicados con tiazidas que mostraban persistencia en la formacin de clculos en algunos pacientes [18, 24, 25, 28]. En la clnica de Dallas, en donde el estudio de terapia combinada de tiazidas y citrato de calcio di un 100% de remisin [17], las tiazidas solas en un grupo similar de pacientes con nefrolitiasis hipercalciurica por oxalato de calcio, dieron una tasa de remisin de 38%. Dado que se haba proporcionado las mismas medidas generales de cuidado a los pacientes en los dos grupos, la superioridad de la terapia combinada sugiere que el citrato de potasio ejerci un efecto favorable adicional. Requerimientos disminuidos de ciruga por litiasis. En 89 pacientes que participaron en un estudio a largo plazo [17], algunos pacientes requirieron ciruga para la remocin de los clculos, antes y despus del tratamiento con citrato de potasio. Todas las cirugas fueron por emergencias, dadas por obstruccin, sangrado intratable, dolor o ebre. Ninguna fue efectiva. Durante los tres aos previos al tratamiento, los 89 pacientes participantes en el estudio requirieron 61 cirugas para remocin de clculos (45 abiertas, 16 canastas). Durante un promedio de 2 aos de tratamiento con citrato de potasio, solo se requiri 10 cirugas (8 abiertas, 2 canastas), todas por clculos, las cuales ya estaban presentes cuando se inici el tratamiento [17]. Los resultados obtenidos apoyaron la evidencia de que el tratamiento con citrato de potasio inhibe la formacin de nuevos clculos. Disolucin de los clculos de calcio existentes. En aproximadamente 40 pacientes con nefrolitiasis de calcio presente, la terapia con citrato de potasio (> 9meses) caus una reduccin de la masa del clculo, lo cual no siempre era cuanti cable por el paso de los clculos [33].

Seguridad
Examen endoscpico de la mucosa gastrointestinal alta. Aunque no hay literatura sobre los efectos adversos de una preparacin slida de citrato de potasio, McMahon et al. [34] encontr una ocurrencia ms frecuente de lesiones mucosas del tracto gastrointestinal alto luego de la ingesta de cloruro de potasio de liberacin lenta. El estudio en Dallas [17], realizado en 30 voluntarios normales, fue randomizado, doble ciego. Los sujetos eran adultos saludables de cualquier sexo, sin antecedentes de enfermedad gastrointestinal o uso de medicaciones ulcerognicas. Luego de una endoscopa de evaluacin, los sujetos sin o con una enfermedad de la mucosa incipiente fueron randomizados para recibir SlowK (96 mEq/d), Urocit (95 mEq/d) o placebo. Las drogas de estudio fueron administradas tres veces al da, una antes de cada comida, por una semana, con glicopirrolato (2 mg tres veces al da). Los sujetos fueron tratados como ambulatorios. La cali cacin en este estudio fue realizada por dos endoscopistas quienes mantuvieron scores separados y no se consultaron el uno al otro. La cali cacin era la siguiente: 0 = no lesin, 1 = eritema, 2 = eritema y friabilidad, 3 = erosiones, exudado o sangrado, 4 = lcera o lceras. Cada paciente era examinado en 10 sitios anatmicos diferentes. El score de cada rea era sumado, y luego se aadieron los scores de ambos endoscopistas.

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Cuarenta y dos voluntarios fueron analizados para proveer los 30 sujetos de estudio, 10 en cada grupo. Para resumir, de los 10 pacientes de Urocit, 8 mostraron lesiones en la endoscopa postestudio. Cuatro sujetos mostraron erosiones y ninguno lceras. El score total fue de 63. En el grupo de SlowK, 7 pacientes tuvieron lesiones, 5 erosiones y ninguno lceras. El score total fue de 75. En el grupo placebo hubo 1 paciente con una lesin menor, ninguno tuvo erosiones ni lceras. El score total fue de 5. En este estudio el Urocit pareca ser tan imitativo como el SlowK. Ambas drogas fueron considerablemente ms imitativas que el placebo. El estudio fue repetido con un protocolo ligeramente diferente. Los sujetos reclutados fueron 7 pacientes en el grupo de SlowK y 8 pacientes en el grupo de Urocit, quienes mostraron lesiones en la mucosa en el primer estudio. El nico sujeto con alteraciones gstricas del grupo de placebo no fue incluido. Los sujetos recibieron la misma droga que recibieron inicialmente, pero no se uso glicopirrolato. En la endoscopia de evaluacin inicial, 2 individuos del grupo de Urocit tuvieron lesiones mucosas antes de recibir la droga. Ambos re rieron exposicin a drogas ulcerognicas (1 fue expuesto a agente antiin amatorio no esteroidal y 1 a una dosis inusual de alcohol), ellos fueron descartados, entonces fueron seis pacientes en el grupo de Urocit y siete en el de SlowK quienes completaron el estudio. Esta vez los 6 pacientes del grupo de Urocit tuvieron lesiones, pero solo 1 tuvo erosiones; no hubo lceras, el score total fue de 36. En el grupo de SlowK, los 7 sujetos tuvieron lesiones. Dos tuvieron erosiones, y no hubo lceras, el score total fue de 37. Los scores en cada grupo fueron reducidos signi cativamente con relacin a los previos con glicopirrolato. Entonces, el potencial irritativo de Urocit parece ser similar al de SlowK. Reacciones adversas Veintids de 81 pacientes (27.2%) tomando citrato de potasio lquido (en agua), y 7 de 75 pacientes (9.3%) tomando citrato de potasio slido (Urocit) mostraron efectos adversos gastrointestinales (diarrea, indigestin, nausea, pirosis). Ningn paciente re ri melena. Estudios de sangre oculta en heces (Hemoccult test) fueron negativos en los 59 pacientes que tomaron Urocit en quienes el test fue realizado. Entre los 89 pacientes participantes en el estudio a largo plazo en Dallas, no se observ ningn cambio signi cativo en la cuenta reticulocitaria en sangre venosa, calcio srico o aclaramiento de creatinina. Hubo un leve incremento en el hematocrito de sangre venosa, potasio srico y dixido de carbono durante algunos periodos de tratamiento; sin embargo, estos valores permanecieron dentro de lmites normales. No se observ cambios signi cativos en otros ndices celulares en sangre, hierro srico, fsforo, sodio, cloro, albmina, protenas totales, bilirrubina, deshidrogenasa lctica, glutamato-oxaloacetato, transaminasas o fosfatasa alcalina. Referencias
1. Pak, C. Y. C.: Calcium urolithiasis: pathogenesis, diagnosis and management. pp. 5-36 (Plenum Press. New Cork 1978). 2. Pak, C. Y. C.; Havashi, Y.; Finlyson, B.; Chu, S.: Estimation of the state of saturation of brushite and calcium oxalate in urine: A comparison of three methods. J. Lab. Clin. Med. 89: 891-901 (1977). 3. Pak, C. Y. C.; Holt, K.: Nucleation and growth of brushite and calcium oxalate in urine of stone formers. Metabolism 25; 665-673 (1976). 4. Pak, C. Y. C.; Galosy, R. A.: Urinary FPR-APR discriminant store for the quantitative assessment of the propensity for spontaneous nucleation of calcium oxalate. Am. J. Med. 69: 681-689 (1980). 5. Nicar, M. J.; Hill, K,; Pak, C. Y. C.: A simple technique for assessing the propensity for crystallization of calcium oxalate and brushite in urine from the increment in oxalate of calcium necessary to elicit precipitation. Metabolism 32; 906-910 (1983). 6. Pak, C. Y. C.; Sakhaee, K.; Fuller, C.: Successful management of Eric acid of nephrolithiasis with potassium citrate. Kidney int. (in press). 7. Pak, C. Y. C.; Nicar, M.; Northcutt, C.: The de nition of the mechanism of hypercalciuria is necessary for the treatment of recurrent stone formers. Contr. Nephrol., vol 33, pp. 136-151 (Karger, Basel 1982). 8. Finlayson, B.; Smith, A. : Stability of rst dissociable proton of uric acid. J. chem. Engng. Data 19: 94-97 (1974). 9. Nicar, M. J.; Skurla, C.; Sakhaee, K.; Pak, C. Y. C.: Low urinary citrate excretion in nephrolithiasis. Urology 21: 8-14 (1983). 10. Menon, M.; Khalifa, M. S.; Mahle, C.J.: Urinary citrate excretion is decreased in patients with renal calculi (Abstract). Am. Urol. Ass. Abstr. 365, 169 (1982). 11. Schwille, P. O.; Schotz, D.; Schwille, K.; Leutsebalt, R.; Goldberg, E.; Sigel, A.: Citrate in urine and serum and associated variables in subgroups of urolithiasis. Nephron, 31: 194-202 (1982).

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12. Nicar, M. J.; Peterson, R.; Pak, C. Y. C.: Use of potassium citrate as potassium suplement during thiazide therapy of calcium nephrolithiasis. J. Urol. 131: 430-433 (1984). 13. Pak, C. Y. C.; Skurla, C.; Brinkley, L.; Sakhaee, K.: Augmentation of renal citrate excretion by oral potassium citrate administration: time course, dose frequency Schedule, and dose-response relationship. J. clin. Pharm. 24: 19-26 (1984). 14. Sakhaee, H.; Nicar, M.; Hill, K.; Pak, C. Y. C.: Contrasting e ects of potassium citrate and sodium citrate therapies on urinary chemistries and crystallization of stone-forming salts. Kidney int. 24; 348-352 (1983). 15. Preminger, G.,; Sakhaee, H.; Skurla, C.; Pak, C. Y. C.: Prevention of recurrent calcium stone formation with potassium citrate therapy in patients with distal renal tubular acidosis. J. Urol. 134: 20-23 (1985). 16. Pak, C. Y. C.; Peterson, R.; Sakhaee, K.; Fuller, C.; Preminger, G.; Reisch, J.: Correction of hypocitraturia and prevention of stone formation by combined thiazide and potassium citrate therapy in thiazide unresponsive hypercalciuric nephrolithiasis. Am. J. Med. 134: 11-19 (1985). 17. Pak, C. Y. C.; Fuller, C.; Sakhaee, K.; Preminger, G.; Britton, F.: Long-term treatment of calcium nephrolithiasis with potassium citrate. J. Urol. 134: 11-19 (1985) 18. Yendt, F.R.; Cohanim, M.: Prevention of calcium stones with thiazides. Kidney int. 13: 397-409 (1978). 19. Kassirer, J. P.; Berkman, P. M.; Lawrenz, D.R.; Schwartz, W. B.: The critical role of chloride in the correction of hypokalemic alkalosis in man. Am. J. Med. 38: 172-189 (1965). 20. Pak, C. Y. C.: Renal calculi in Wyngarden, Smith, Plum, Cecil textbook of medicine. 89th ed. pp. 628-633 (Saunders, Philadelphia 1985). 21. Pak, C. Y. C.; Britton, F.; Peterson, R.; Ward, D.; Northcutt, C.; Brestau, N. A.; McGuire, J.; Sakhaee, K.; Bush, S.; Nicar, M.; Norman, D. A.; Peters, P.: Ambulatory evaluation of nephrolithiasis. Classi cation, clinical presentation and diagnostic criteria. Am. J. Med. 69: 19-30 (1980). 22. Hosking, D. H.; Ericsson, S. B.; Van der Berg, C. J.; Wilson, D. M.; Smith, L. H.: The stone clinic e ect in patients with idiopathic calcium urolithiasis. J. Urol. 130: 1115-1118 (1983). 23. Etlinger, B.: Recurrent nephrolithiasis: natural history and e ect of phosphate therapy. A double-blind controlled study. Am. J. Med. 61: 200-206 (1976). 24. Coe, E. L.: Treated and untreated recurrent calcium nephrolithiasis in patients with idiopathic hypercalciuria, hyperuricosuria, or no metabolic disorder. Ann. intern. Med. 87: 404-410 (1977). 25. Brocas, P.; Dahl, C.; Wolf, I. L.: Do thiazides prevent recurrent idiopathic renal calcium stones? Lancet ii: 124-125 (1981). 26. Johansson, G.; Backman, U.; Danielson, B. G.;Fellstrom, B.; Ljungball, S.; Wikstrom, B.: Biochemical and clinical e ects of the prophylactic treatment of renal calcium stones with magnesium hydroxide. J. Urol. 124: 770-774 (1980). 27. Ljungball, S.; Backman, U.; Danielson, B. G.; Fellstrom, B.; Johanson, G. Wikstrom, B.; Walinder, O.: Experiences with long-term use of sodium cellulose phosphate for prevention of renal calcium stones: in Smith, Robertson, Finlayson, Urolithiasis: clinical and base research. pp 275-282 (Plenum Press. New York 1981). 28. Scholz, D.; Schwille, P. O.; Sigel, A.: Double-blind study with thiazide in recurrent calcium lithiasis. J. Urol. 128: 903-907 (1982). 29. Etlinger, B.; Citton, J. T.; Tang, A.; Dolman, L.; Livermore, B.: controlled studies in stone prophylaxis: comparison of placebo versus allopurinol/chlortalidone/magnesium hydroxide: in Cohn, Potts, Fujita, Endocrine control of bone and calcium metabolism. pp. 128-129 (Elsevier, msterdam 1984). 30. Ulmann, A.; Clavel, J.; Sayeg, F.: A prospective study of the e cacy on stone recurrence of water diuresis alone or associated with thiazide or phosphate therapy: in Cohn, Potts, Fujita, Endocrine control of bone and calcium metabolism. pp. 134-135 (Elsevier, msterdam 1984). 31. Wikstrom, B.; Backman, U.; Danielson, B. G.; Fellstrom, B.; Johansson, G.; Ljunghall, S.; Wide, U.: Long-term phosphate treatment in calcium urolithiasis: in Cohn, Potts, Fujita, Endocrine control of bone and calcium metabolism. pp. 136-137 (Elsevier, msterdam 1984). 32. Preminger, G. M.; Harvey, J. A.; Pak, C. Y. C.: Comparative e cacy of speci c potassium citrate therapy vs. conservative management in nephrolithiasis of mild-moderate severity J. Urol. 134: 658-661 (1985). 33. Pak, C. Y. C.; Sakhace, K.; Fuller, C. J.: Physiological and physicochemical prevention of calcium stone formation by potassium citrate therapy. Trans. Ass. Am. Physns. 96: 294-305 (1983). 34. McMahon, E. G.; Ryan, J. R.; Akdamar, K.; Ertam, A.: E ect of potassium chloride supplements on upper gastrointestinal mucosa. Clin. Pharmacol. Ther. 35: 852-855 (1984). 35. Nicar, M. J.; Hsu. M. C.; Fetner, C.: Urinary response to oral potassium citrate therapy for nephrolithiasis in a private practice setting. Clin. Therapeutics. 8: 219-225 (1986). 36. Gri th, D.: Personal communication. Charles Y. C. Pak, MD. Section on Mineral Metabolism. Southwestern Medical School. University of Texas. Health Sciences Center at Dallas. Dallas, TX 75235 (USA).

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DOSIS: 1 tableta 2 veces al da