Laboratorio Inmunopatologa, Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biolgicas-San Luis (IMIBIO-SL) CONICET-UNSL. Inmunologa, Fac.

de Qumica, Bioqumica y Farmacia, Universidad Nacional de San Luis (UNSL)

MODULO 4: Schock sptico

Dra. Mara Silvia Di Genaro

Especialidad en Bacteriologa Clnica Universidad Nacional de San Luis, 13 de abril de 2013

Spsis
Spsis desarrolla en 750.000 personas anualmente, y ms de 210.000 de ellas mueren (N Engl, 2009). Avances en el conocimiento de la patofisiologa y la base gentica de la respuesta del husped a la spsis ha desafiado el conocimiento del sndrome.

LPS

Resistentes al shock endotxico por

Ratones C3H/HeJ (mutacin en TLR4)

TNF unido a su Receptor

TNF:
Citoquina con funciones pleiotrpica producida por un amplio nmero de clulas, aunque son las clulas de estirpe monoctica- macrfagos, las principales productoras. El pro-pptido de TNF es expresado como una protena tipo II de membrana, mediante un dominio de anclaje y es clivado por una metaloproteinasa de matriz, denominada enzima convertidora de TNF (TACE). Los monmeros de TNF se asocian en homotrmeros que adoptan una configuracin cuaternaria, esencial para la interaccin con el receptor

TNF Receptor

Receptor

TNF

TNF

Receptor

Copyright 2011 by Saunders, an imprint Elsevier Inc. Abbas, Lichtman, and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7th edition. Copyright 2012 by Saunders, an imprint of of Elsevier Inc.

Vas de sealizacin de TNFRp55

Falschlehner C. y col. 2012.

PAMPs inducen a travs de TLRs y por activacin de NF-B, la expresin de TNF

Actions of Cytokines in Inflammation (1)

El TNF, IL-1 e IL-6, producidas durante la respuesta inmunitaria innata de la infeccin tienen efectos sistmicos que contribuyen a la defensa del husped y son responsables de muchos de los signos clnicos de la infeccin

Copyright 2011 by Saunders, an imprint Elsevier Inc. Abbas, Lichtman, and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7th edition. Copyright 2012 by Saunders, an imprint of of Elsevier Inc.

Actions of Cytokines in Inflammation (2)

Copyright 2011 by Saunders, an imprint Elsevier Inc. Abbas, Lichtman, and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7th edition. Copyright 2012 by Saunders, an imprint of of Elsevier Inc.

Actions of Cytokines in Inflammation (3)

Gasto cardiaco bajo

Inhibe contractilidad miocardiaca

Aumenta factor tisular

Prdida de clulas musculares y de adipocitos (caquexia) por prdida de apetido e inhibicin de la sntesis de lipoproteinas lipasa

Inhibe tono musculo liso vacular

Potente activador de la coagulacin

Activa neutrfilos que forman tapones vasculares

Disminuye presin arterial

Copyright 2011 by Saunders, an imprint Elsevier Inc. Abbas, Lichtman, and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7th edition. Copyright 2012 by Saunders, an imprint of of Elsevier Inc.

LPS
Shock endotxico 38% de casos en neonatos

cido lipoteicoico Shock sptico

Principalmente por Streptococcus del grupo B (GBS) coagulasa negativo y Staphylococcus aureus (CoNS)

Colapso vascular Coagulacin intravascular diseminada Trastornos metablicos

Por seales por TLR inducidas por LPS o Ac. lipoteicoico

TNF y otras citocinas (IL-6 e IL-1, tambin IL-12 e IFN-)

(tormenta citocnica) Progresin de la infeccin por inmunosupresin por agotamiento o supresin de LT

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PAMPs
flagelina del flagelo bacteriano peptidoglicano de bacterias Gram-positivas lipopolisacridos (LPS o endotoxinas) de bacterias Gram-negativas ARN de doble cadena (algunos virus de animales y plantas tienen genoma dsARN o ARN convertido en el husped en dsARN ADN no metilado (originalmente CpG, deoxiciticinfosfato-guanocina)

LPS de las bacterias Gram-negativas es el estmulo ms potente inductor de TNF.

Mutaciones en TLR4, MD2, CD14 o molculas d ela cascada de activacin predisponen a la sepsis

La LBP y CD14, que unen LPS.

DAMPS contribuyen a la patofisiologa de la spsis (Hsp60 y Hsp70 se han asociado a shock sptico peditrico)

Reclutamiento celular al detectarse el patgeno

Respuesta a patgenos implica interacciones entre diferentes tipos celulares

Spsis: Inflamacin descontrolada?

Modelos animales tormenta de citoquinas causa la muerte, pero en pacientes solo 11/43 tuvieron niveles detectables de TNF (Debets y col, 1989). Tambin, 10% de los pacinetes con spsis tuvieron niveles detectables de TNF o IL-1 (Oberhozer y col, 2000; Pruit y col, 1996 ).

Spsis: falla del sistema inmune?

Pacientes tienen inmunosupresin, prdida de DTH

Patofisiologa del shock sptico

Mecanismos efectores antimicrobianos)

Sndrome de respuesta inflamatoria sistmica

PMN, Mo, CDs Eosinfilos Mastocitos

Trombocitopenia, comn en neonatos infectados

Coagulacin intravascular diseminada

Respuesta a patgenos implica interacciones entre diferentes tipos celulares

Necrosis induce estimulacin inmune y citoquinas proinflamatorias

Apaotosis induce anergia o citoquinas anti-inflamatorias

Gran nmero de linfocitos y clulas epiteliales mueren por apoptosis durante la spsis

Spsis induce reduccin de linfocitos B

Spsis induce reduccin de clulas dendrticas foliculares (FDC)

FDC (CD21+) Trauma FDC (CD21+) Spsis

Spsis induce reduccin de linfocitos T

Spsis induce reduccin de linfocitos B Reduccin de clulas dendrticas foliculares (FDC)

Spsis induce reduccin de linfocitos T

Disminucin de Acs. Disminucin de la activacin de macrfagos. Disminucin de la presentacin de Ags.

Factores genticos del husped que determinan la susceptibilidad a la muerte por enfermedades infecciosas

Polimorfismos en: Receptores de TNF. Receptores de IL-1 Receptores de Fc TLRs Citoquinas (TNF)

Neutrfilo en el shock sptico

Oxidasas y proteassas, ROS liberados por neutrfilos son responsables de la injuria en rganos. Por el secuestro intrapulmonar de neutrfilos , sndrome de distrs respiratorio en sepsis es atribuido a neutrfilos que provocan injuria pulmonar. Sin embargo, administracin de GM-CSF (que aumenta nmero y funcin de Neutrfilos, mejora supervivencia de pacientes. Neutropenia es comn en sepsis por Gram-negativos en neonatos. PMN de neonatos tienen menos capacidad para deformarse que en adultos, entonces mayor riesgo de oclusin vascular. Agregacin irreversible lleva a diapedesis irreversible, deplecin de reserva de MO, agregacin vascular, aumento de compromiso de perfusin tisular y disfuncin del rgano.

Apoptosis de clulas de la inmunidad adaptativa y de clulas epiteliales del tracto gastrointestinal

Necrosis en hepatocitos en la regin de la vena central (por vulnerabilidad a la hipoxia)

Ausencia de protenas de fase aguda en pacientes con spsis se asocia con alta moralidad y puede reflejar fase inmunosupresora de la spsis. Manifestaciones tempranas: cambios en estado mental, mnimo incremento o disminucin en el conteo de % de neutrfilos o aumento de glucemia. El reconocimiento temprano es clave para el tratamiento exitoso.

Respuesta inmune en tres hipotticos pacientes

Tipo inicial de RI determinada por: Factores de virulencia, inoculo, estado nutricional del paciente, edad, factores genticos

Alto TNF, muerte puede ocurrir por estado hiperinflamatorio. Tratamiento anti-inflamatorio puede ser benfico Hiporespuesta inmune , si la infeccin persiste, respuesta hipoinflamatoria persistente puede conducir a recuperacin o muerte.

Respuesta inmune inicial pobre, y la prolongada depresin de la funcin inmune, culmina en muerte.

Tratamientos
Nuevas terapia:
Protena C activada (previene formacin de trombos, antiapopttica). Mantener la glucemia (80-110 mg); funcin fagoctica de neutrfilos disminuye cuando glucocemia aumenta). Tratamiento con insulina ( baja glucemia, previene apoptosis). Resucitacin de volumen: agentes vasoactivos, transfusiones ce GR incrementa liberacin de O2. Intervenciones terapeticas tempranas para restaurar el balance de O2, mejora la supervivencia de los pacientes con sepsis severa. Corticoides: no usar altas dosis en pacientes con sepsis. Bajas dosis pueden ser eficientes en el shock sptico . Efecto anti-inflamatorio, aumenta sensibililidad a catecolaminas. Activar al SI? Bloqueo de C5a Bloquero de apoptosis de linfocitos y clulas epiteliales. Estimulacin elctrica del nervio del vago SNC, modulador de la inflamacin).

MUCHAS GRACIAS