FARMAKOLOGI ANTI ANGINA

BAGIAN FARMAKOLOGI FK UISU

Jaringan jantung yang rusak dan mati yang berwarna ungu

Angina Pectoris Sindrom klinis dimana pasien serangan sakit dada yang khas : seperti ditekan atau terasa berat di dada yang seringkali menjalar ke lengan kiri
Heart attack

Angina pektoris adalah gejala utama dari penyakit jantung iskemik Kondisinya ditandai dengan rasa nyeri yang dsangat didaerah substernal Penyebab utama dari angina dikarenakan kesetidak seimbangan diantara kebutuhab oksigen miokard dengan suplai oksigen yang diantar oleh pembuluh coronary Kestidak seimbangan ini mungkin disebabkan berkurangnya pengiriman O2 ke miokard atau bertambahnya kebutuhan miokard akan O2, atau keduaduanya Karena jantung normal akan menarik75% dari O2 darah pada keadaan istirahat, bertambahnya kebutuhan O2 terjadi dengan menambah pengaliran darah ke pembuluh coronary

FISIOLOGI KONTRAKSI & RELAKSASI OTOT POLOS

Tonus pembuluh darah : key regulator perfusi jaringan , yang menentukan apakah jaringan menerima O2 dan nutrien sesuai kebutuhannya. Keseimbangan yang baik antara suplai & kebutuhan O2 PENTING untuk fungsi semua jaringan, khususnya otot jantung (miokardium) Tonus pembuluh darah adalah penentu pentingtdalam hal suplai O2 ke miokard dan kebutuhan akan O2 Suplai O2 ke miokardium tergantung : tonus arteri koroner Kebutuhan O2 miokardium tergantung : arteriol sistemik (resistance vessels) dan vena (capacitance vessels)

Suplai O2 ke miokard

Perfusi dari jantung

Tonus pemnbuluh darah arteri coronary

Arteri coronary circumfle kiriLeft Ateri coronary kanan

Arteri coronay kiri anterior desendens

Myocardial O2 DEMAND

Ventricular wall stress

Preload Venous tone

Altering jlh darah yg kembali ke jantung Veins

Heart (pump)

Afterload Arteriolar tone

arteries Altering SVR

capillaries

Veins (capacitance vessels)

Faktor yang mempengaruhi kebutuhan oksigen otot jantung

Arterioles ( resistance vessels)

volume ventrikel pada akhir diastole (preload jantung) yang ditentukan terutama oleh banyaknya alir balik vena tegangan dinding ventrikel selama sistole (afterload jantung), yang ditentukan oleh tekanan aorta dan ukuran ventrikel. Tekanan aorta atau tekanan darah ditentukan terutama oleh resistensi perifer frekuensi denyut jantung , kontraktilitas miokard faktor lain (minor) : energi aktivasi dan metabolisme basal

Regulasi Tonus Vaskular

1. Endotelium Pembuluh Darah - NO (gbr1) - Endothelin (gbr2) 2. SSO - SSS lebih besar pengaruhnya dibanding SSParasimpatis - Aktivasi reseptor adrenergik -1 : vasokonstriktor - Aktivasi reseptor adrenergik -2 : vasodilatasi Efek NE pada reseptor adr -1 lebih besar dibanding reseptor adr 2 sehingga efek vasokonstriktor >>. 3. Neurohormonal - Mediator neurohormonal berperan pada otot polos vaskular, sel endotelial dan neuron utk mengatur tonus vaskular. Mis : - katekolamin/epinefrin - AT II reseptor AT 1 : vasokonstriktor arteriol & vol. intravaskular - aldosteron : vol. intravaskular - antidiuretik hormon / arginin vasopresin : menstimulasi reseptor V1 arteriol konstriktor arteriol & mengaktivasi reseptor V2 renal vol. intravaskular. 4. Mekanisme lokal Autoregulasi merupakan mekanisme homeostasis sel otot polos vaskular utk atau kan tekanan perfusi dengan cara vasokonstriksi atau vasodilatasi untuk mempertahankan aliran darah pada level yang konstan. - Tonus vaskular aliran darah juga di atur oleh metabolit : H+, CO2, O2, adenosine, lactate dan K+ yang berada di jaringan. - Mekanisme lokal ini terutama terdapat di organ utama seperti jantung, otak, paru & ginjal, sehingga aliran darah suplai O2 - dapat diatur secara cepat sesuai kebutuhan metabolisme lokal organ-organ ini.

STRATEGI PENGOBATAN ANGINA

1. MEMPEBANYAK O2 DARAH 2. MENGURANGI KEBUTUHAN O2

Obat-obat yang digunaka terapi angina

Vasodilator

Kardiak depresan

Nitrat
Kerja lama

Calcium bloker

Beta bloker

Kerja sedang
Kerja singkat

Tujuan pemberian obat antiangina : - mengatasi atau mencegah serangan akut angina pektoris - pencegahan jangka panjang serangan angina Cara : mengembalikan imbangan dan cegah ketidakseimbangan suplai & kebutuhan oksigen miokard

Organic nitrates
preload, afterload, vasodilate coronary arteries, inhibit platelet aggregation

Antiangina

CCB
HR, contractility, afterload, CO, inhbit platelet aggregation

Beta blockers afterload, vasodilatae coronary arteries, may inhibit platelet aggregation, HR, contractility Profilaksis

SENYAWA NITRAT ORGANIK

Nitroglycerin:
Menurunkan tekanan darah Dilatasi pembuluh darah Sublingual : 0,3-0,6 mg 1,5-3 menit selama 30 menit Transdermal: Salep 2%, dioleskan 15 mg/2,5 cm2 diatas kulit dada atas ditutup plastik tiap 6-8 jam

 Mekanisme kerja NO : melibatkan pembentukan cGMP. Misalnya : bila NO dibentuk oleh sel endothelial segera berdifusi keluar sel dan menuju sel otot polos yang terikat dengan gugus heme pada guanylyl cyclase mengaktivasi enzim ini menghasilkan cGMP dari GTP cGMP: * mengaktivasi kinase yang selanjutnya menghambat influks Ca ke sel otot polos, * stimulasi ca-calmodulin dari MLCK. me fosforilasi MLC me perkembangan tekanan otot polos vasodilatasi. * mengaktivasi fosfatase defosforilasi MLC

Cara Pemberian Obat

Inhalasi : Amyl nitrate : - gas pada suhu ruangan - onset sangat cepat dan masa kerja sangat singkat (3 - 5 min) Sublingual : - cepat (mula kerja 1-3 min) - effektif untuk angina pectoris akut dan menghindari first-pass effects - masa kerja singkat (20-30 min) tidak cocok untuk terapi maintenance IV nitroglycerin : - mula kerja cepat mengatasi kambuhnya unstable angina Sediaan yang absorbsinya lambat (oral, buccal, transdermal) dapat digunakan sebagai profilaksis jangka panjang terhadap serangan angina (3 - 10 jam), tapi dapat menyebabkan tolerance

Nicorandil dapat diberi per-oral (2 kali sehari) atau i.v. sedikit atau tidak ada toleransi

-BLOKER ADRENERGIK
BETA BLOKER

Memblokade stimulasi simpatik kejantung,mengurangi tekanan sistolik, denyut jantung, kontraktilitas otot jantung, cardiac output, mengurangi kebutuhan O2
Kegunaan klinik untuk pencegahan. Tidak untuk mengatasi serangan angina pectoris

Peranan Ca2+ terhadap Kontraksi Otot Polos

Konsentrasi ion Ca2+ di sitosol rendah (10 -7M), sedang di extracellular & SR tinggi (2x10-3M). Ca2+ dapat memasuki sitoplasma otot polos pembuluh darah dari bagian extracellular atau dari SR melalui kanal Ca2+ yang selektif. nya konsentrasi Ca2+ di sitosol menginisiasi kontraksi melalui pembentukan ikatan aktin miosin.

Ca2+

Vascular smooth muscle cells Extracellular space

SR

Ca2+ Actin myosin crossbridges Ca2+ contraction

Ca2+

Mekanisme Kontraksi & Relaksasi Otot Polos

Kontraksi & relaksasi otot polos pembuluh darah dikontrol oleh beberapa mediator intrasel
Ca2+ masuk melalui kanal Ca2+ tipe L yang tergantung voltage ( L-type volgated Ca2+ channels) stimulus utama untuk kontraksi. Ca2+ masuk ke sel mengaktivasi calmodulin (CaM). Kompleks Ca2+-CaM mengkativasi MLCK menjadi MLC fosforilasi. MLC terfosforilasi berinteraksi dengan actin menjadi actin myosin crossbridges proses yang meenginisiasi kontraksi sel otot polos. Relaksasi dikoordinasi oleh tahap sampai terjadinya defosforilasi inaktivasi MLC. Difusi NO ke sel mengaktivasi guanylyl cyclase guanylyl cyclase yang teraktivasi mengkatalisis GTP menjadi cGMP. cGMP mengaktivasi MLC fosfatase defosforilasi mencegah pembentukan actin-myosin crossbridge relaksasi.
L-type voltage-gated Ca2+ channel

contraction Ca2+

relaxation
NO

Guanylyl cyclase*

Guanylyl cyclase

Ca2+ + CaM Ca2+ + CaM Ca2+ + CaM Ca2+ +CaM CaM Ca2+ + Ca2+ + CaM Ca2+ + CaM
MLCK MLCK MLCK Myosin-LC Myosin-LC Myosin-LC MLCK MLCK MLCK MLCK Myosin-LCP Myosin-LCP Myosin-LCP

cGMP cGMP cGMP cGMP cGMP cGMP

GTP GTP GTP GTP GTP GTP Myosin-LC-Phospatase Myosin-LC-Phospatase Myosin-LC-Phospatase Myosin-LC-Phospatase Myosin-LC-Phospatase Myosin-LC-Phospatase

Myosin-LC-Phospatase Myosin-LC-Phospatase Myosin-LC-Phospatase Myosin-LC-Phospatase Myosin-LC-Phospatase Myosin-LC Myosin-LC Myosin-LC

Actin-myosin Actin-myosin crossbridges crossbridges Vascular smooth muscle cells contraction contraction relaxation relaxation

Calcium Channel Blocker

Kimia 4 klas sebagai anti angina : 1. Phenylalkylamines : Verapamil (Calan) 2. Benzothiazipines : Diltiazem (Cardizem) 3. Dihydropyridines : Nifedipine (Procardia), nimodipine (Nimotop), nicardipine (Cardene) 4. Diarylaminopropylamine ethers: Bepridil (Vascor)

CALCIUM CHANNEL BLOCKERS

A. Klasifikasi dan farmakokinetika Obat-obat dari golongan ini antara lain adalah: nifedipine, diltiazem, verapamil Aktive diberikan per oral, half-lives 3 6 jam. B. Mekanisme kerja Obat ini memblokadecalcium channel. C. Efek Merelaksasi pembuluh darah. D. Kegunaan diklinik Nifedipine digunakan untuk mengatasi serangan angina pectoris makut untuk mencegah E. Toksisitas: S, oedem,nausea, , pening.embelit

Farmakokinetik
- Oral aktif - First-pass metabolism dan protein binding tinggi -Sebagian besar CCB digunakan untuk mengatasi angina aktif dalam waktu 30 menit setelah pemberian oral (t1/2 beberapa jam) - Bepridil , amlodipine memiliki t1/2 yang lebih lama (24-50 jam) Obat Amlodipin e Felodipine Bioav oral 65-90 15-20 Mula kerja (rute) Tidak ada data 2-5 jam (oral) T1/2 (jam) 30-50 11-16 Disposisi > 90%%pp, metab. Luas > 90% pp, metab luas 90% pp, dimetab jadi lactic acid 80% obat & metabolit dieksresi dlm urin >99% pp, metab luas 70-80% pp, eksresi feses 90% pp, 70% eliminasi di ginjal, 15 % oleh sl. cerna

Nifedipine

45-70

< 1 menit (IV), 5-20 menit (sublingual,oral)

Bepridil

60

60 menit (oral)

24-40

Diltiazem

40-65

< 3 menit, > 30 menit (oral)

3-4

Verapamil

20-35

<1,5 menit (IV), 30 menit (oral)

-BLOKER ADRENERGIK
BETA BLOKER

Memblokade stimulasi simpatik kejantung,mengurangi tekanan sistolik, denyut jantung, kontraktilitas otot jantung, cardiac output, mengurangi kebutuhan O2
Kegunaan klinik untuk pencegahan. Tidak untuk mengatasi serangan angina pectoris