De Vioxx debacle

Door: Chimed Jansen

Student Nummer: 1438042
MOF: Case 2
Inhoudsopgave

Hoofdstuk Pagina

1 Introductie . . . . . . . . 3

2 De ontwikkeling van de NSAIDs . . . . 4

3 De Cyclooxygenase Remmers . . . . . 5
3.1 Hoe werken COX-2 remmers? . . . . 5
3.2 Celecoxib . . . . . . . 6
3.3 Rofecoxib . . . . . . . 6
3.4 Valdecoxib . . . . . . . 8

4 COX-2 remmers en cardiovasculair aandoeningen . 9

4.1 Indicaties tijdens R&D . . . . . 9
4.2 VIGOR, 090 en Manipulatie . . . . 9
4.3 Verdacht gedrag . . . . . . 11

5 Het economische verhaal . . . . . 12

5.1 Markt en Marketing . . . . . . 12
5.2 FDA . . . . . . . . 12
5.3 Doctors . . . . . . . 13
5.4 De kost van het terug trekken van Vioxx . . . 13

6 Conclusie . . . . . . . . 14

7 Bijlage financieel informatie . . . . . 15

8 Bibliografie . . . . . . . . 20
Introductie

Dit essay beschrijft de ontdekking van Vioxx, de relatie tussen Vioxx en cardiovasculaire
aandoeningen (vooral hartinfarcten) en de regelgevende en financiële aspecten die hier
bij speelde. Uit deze data word een beoordeling gemakt over de inzichten die deze
debacle geeft op de farmaceutische industrie en zijn maneer van werken. Vioxx is een
van de commerciële namen van rofecoxib, die ook als Ceoxx (vooral in Zuid Amerika)
en Ceeoxx (vooral in Rusland) op de markt kwam. Vioxx werd ontwikkeld door het
bedrijf Merck als een COX-2 selectief NSAID, nonsteroidal anti-inflamitory drug, voor
de behandeling van osteoartritis, scherpe pijn condities, en dysmenorrhoea. De medicijn
was op de markt vanaf de goedkeuring van de FDA op 21-5-1999 tot de terugtrekking
door Merck op 30-11-2004. In die tijd werd er na schatting 61,000 fatale hartaanvallen
veroorzaakt door Vioxx en 79,000 niet-fatale hartaanvallen. 1 De vraag of de gevaren
van deze medicijn bekend waren voor dat ie op de markt kwam is urgent, niet alleen voor
de overlevende die Merck nu voor de rechtbank proberen te brengen, maar ook voor de
vertrouw in de farmaceutische industrie en de regulering daar op.

1
www.cjr.org/issues/2005/4/lieberman.asp Bitter Pill By Trudy Lieberman
De ontwikkeling van de NSAIDs
Vioxx was een ontwikkeling uit de NSAID class van medicijnen. De geschiedenis van
deze class begint met het isoleren van salicylzuur in 1829 en de synthese er van in 1859.
Als actieve stof van de schors van wilgen en het kruid mirte werd salicylzuur al minstens
3500 jaar gebruikt voor behandeling van pijn.2 In 1899 werd acetylsalicylzuur (aspirine)
ontdekt door Dr. Arthur Eichengruen (niet Felix Hoffmann zoals in veel literatuur wordt
vermeld) van het bedrijf Bayer in Duetsland. 3 Het mechanisme achter de werking van
aspirine (en de andere NSAID) werd pas in 1971 ontdekt door John Vane, die ontdekte
dat het een remmer is voor de productie van prostaglandinen en thromboxanen. 4 Deze
werking wordt verricht door de remming van het enzym cyclooxygenase (COX). Waar
aspirine verschild van andere NSAID medicijnen is dat het irreversibel is (bind covalent
met het cyclooxygenase enzym) terwijl andere NSAID medicijnen zoals diclofenac and
ibuprofen reversibel zijn. 5 Cortisone werd ontdekt in 1849 maar het duurde tot 1949 dat
de eigenschappen werden uitgevonden. Cortisone bleek een steroïdale behandeling te
zijn voor artritis en sinds dien worden alle niet steroïdale medicijnen NSAIDs genoemd. 6
De volgende toevoegingen aan de NSAIDS class waren indomethacin (1965), ibuprofen
(1969), naproxen (1976) en diclofenac (1988).

Figuur 1: Structuren van traditionele NSAIDs.

2
www.columbia.edu/itc/gsas/g9600/2004/StojanovicReadings/DiscoveryRofecoxib.pdf From Asperin to
Coxibs and Beyond
3
http://academic.reed.edu/chemistry/alan/201_202/lab_manual/Experiment_1/background.html Synthesis
of Salicylic Acid from Oil of Wintergreen (Methyl Salicylate)
4
http://en.wikipedia.org/wiki/Aspirin Asperin
5
Aspiring to aspirin http://www.dotpharmacy.co.uk/upasp.html
6
Dharsini Dharmalingam, http://www.chem.yorku.ca/hall_of_fame/essays97/cortisone/cortison.htm
De Cyclooxygenase-2 Remmers
Hoe werken COX-2 remmers?
COX-2 remmers zijn remmers van het cyclooxygenase enzym die prostaglandinen
produceren uit arachidonic zuur, gevormd uit fosfolipiden uit de cel membraan door
fosfolipase. De prostaglandine die gemaakt word hangt af van weefsel afhankelijke
isomerases. In de bloedplaatjes, waar alleen COX-1 aanwezig is, word voornamelijk
thromboxane geproduceerd die tot vasoconstrictie leid en verhoogde bloedplaatje
aggregatie leid dat ook tot thrombosis en hemeostasis kan leiden. In de endothiliale
cellen, waar COX-1 en COX-2 aanwezig zijn, wordt voornamelijk prostacyclin
geproduceerd die tot vasodilatie leid, en tot pijn signalen en tot remming van bloedplaatje
aggregatie. Hierdoor is remmen van COX-2 een maneer om bepaalde soorten pijn te
vermijden, maar als de remmer te selectief is kan dit tot verhoogde risico van
hartinfarcten door vasoconstrictie en bloedplaatje agregatie.8

Figuur 4: Het werking mechanisme van de COX-2 remmers. 7

COX-2 selectieve remmers werden onderzocht omdat traditionele NSAIDs

verantwoordelijk voor 103,000 ziekenhuis bezoeken en 16,500 doden per jaar door
hogere gastro-intestinale klachten. 8 In theorie zou dit niet gebeuren met de selectieve
COX-2 remmers. Toch bleek na de introductie van Vioxx dat in die geval het effect op
het aantal ernstige hartaandoeningen groter was dan het effect op het aantal ernstige
gastro-intestinaal aandoeningen. Ongeveer 70 patiënten op Vioxx voor een jaar zijn
statistisch nodig voor een extra CV ziekenhuisbezoek, terwijl ongeveer 157 patiënten op
7
Time Magazine, http://www.time.com/time/covers/1101050228/map/index2.html
8
NSAIDs, Coxibs, and Cardio-Renal Physiology: A Mechanism-Based Evaluation
http://www.medscape.com/viewprogram/1000_pnt
Vioxx voor een jaar statistisch nodig zijn om het aantal GI ziekenhuisbezoeken met een
te verminderen. Dit is deels te verklaren door dat meer patiënten die Vioxx gebruiken
een geschiedenis hebben van hart klachten dan CV klachten.

Celecoxib
Phillip Needelman was de eerste die de werking van de twee vormen van cyclooxygenase
postuleerde. 9 Door experimenten op konijn lever, kwam hij achter deze functies. COX-1
geeft normale niveaus van prostaglandine waardoor de maag, bloed, nieren en andere
weefsels goed kunnen functioneren. COX-2 (ontdekt door Daniel L. Simmons in 1991) 10
wordt alleen geproduceerd tijdens ontsteking of trauma en genereert hoge niveaus van
prostaglandinen die ontsteking vooroorzaken. In 1990 makte Needelman zijn hypothese
publiek op een international conferentie. Daarna werkte hij met Monsanto Company om
een selectieve medicijn te ontwikkelen die alleen op de receptor van de COX-2 receptor
zou binden. Door COX-2 te isoleren en verschillende verbindingen te testen voor hun
affiniteit werd uiteindelijk celecoxib (toen bekend als Celebra) ontdekt. In maart 1995
werd celecoxib voor het eerst op mensen getest.6 En na klinische trials waarin 50 studies
werden uitgevoerd op een totaal van 13,000 mensen in 23 landen, werd celecoxib op 31-
12-1998 goedgekeurd door de FDA. 11 Celecoxib was daardoor een first in class medicijn
op een van de grootste markten binnen de farmaceutische industrie. In 2000 werd Pfizer
eigenaar van celecoxib door een merger met de Phamacia, die conglomeraat was van
Monsanto, Searle, Upjohn en Pharmacia. 12

Figuur 2: Structuren van coxibs.

Rofecoxib
Merck was bewust van de ontdekkingen op het gebied van het cyclooxygenase enzym en
begon hun eigen COX-2 specifiek remmer te ontwikkelen. Zij vonden in 1992 de lead
stoffen DuP 697 (ontdekt door DuPont) en NS 398 (ontdekt door Taisho). 13 Werk aan
beide stoffen was afgelegd door de respectievelijke bedrijven. Dit gaaf Merck Frosst, de
ontwikkelende groep uit Merck, een voorsprong in hun zoek. Verder gebruikte ze
flosulide die recent bekend werd als een COX-2 remmer. De groep van Merck Frosst
begon hun leads te optimaliseren op de COX-2 receptor door bioessays uit te proberen.
Eerst door in vitro en in vivo onderzoek en uit eindelijk kwamen ze op een bioessay uit
9
http://arthritis.about.com/library/weekly/aa062398.htm "Super Aspirins": Superior New Arthritis Drugs
10
http://en.wikipedia.org/wiki/NSAID NSAIDs
11
http://arthritis.about.com/library/weekly/aa010399.htm Celebrex Approved by FDA
12
http://www.pfizer.com/pfizer/history/2003.jsp Pharmacia Corporation: A History
13
http://www.chemsoc.org/chembytes/ezine/2001/gauthier_aug01.htm A class act
waarin verse menselijk bloed werd gebruikt. Met deze bioessay konden ze de natuurlijke
omgeving beter na gaan waardoor het bioavailability beter geschat kon worden. De
chemici van Merck produceerde duizenden analogen van de leads en testte ze door de
bioessay. Uiteindelijk kwamen ze op twee stoffen met de zelfde werking die de nodige
structuur groepen hadden en de nodige activiteit (L-748,706 en L-748,731).

Figuur 3: De ontdekking van rofecoxib uit de gebruikte lead moleculen.

Door de hoge competitie om als eerste op de markt te komen werden beide stoffen mee
genomen in de clinical trials want Merck kon dan kiezen op grond van de veiligheid
profiel van de stoffen. 14 Tegen het eind van 1993 begon werk aan het opschallen van de
synthase routes van de stoffen en in april 1994 was 5 kg van elk stof beschikbaar voor de
eerste Phase I klinische onderzoek. De toxiciteit en globale veiligheid van beide stoffen
bleek de zelfde te zijn. Er werd gekozen om alleen verder te gaan met L-748,731, wat
later bekend zou worden als Vioxx, vanwege de mogelijke drug-drug interacties van L-
748-706. Het mechanisme van werking van de stof werd ook intensief onderzocht en de
eventuele voordelen over bekende NSAID medicijnen. Dit onderzoek is belangrijk voor
de goedkeuring van een medicijn door de FDA en om aandacht punten voor de veiligheid
profiel te vinden.

14
http://www.chemsoc.org/chembytes/ezine/2001/gauthier_aug01.htm A class act
In oktober 1994 werd onderzoek gedaan naar de specificiteit van rofecoxib in het lichaam
en de werking duur van de remming op COX-2. Dit onderzoek vond een hoge
specificiteit en een werking duur van 17 uren dat Vioxx later tot best in class zou maken.
De Phase II en trials begonnen in januari 1995 met een studie van 12 mensen die net tand
chirurgie hadden om de pijnstillende effecten van de stof te versificeren. Deze studie
gaaf positief resultaten en werd uitgebreid tot negen studies van in totaal 1002 mensen
met verschillende vormen van pijn. Hierna werden Phase II en Phase III studies
gehouden in mensen met osteoartritis. In totaal deden 2500 mensen mee aan vier, zes
week studies en 1400 mensen in twee een jaar studies. In een studie van 167 mensen
werd de invloed op gastro-intestinaal aandoeningen van Vioxx vergelijken met aspirine
en ibuprofen. Hier uit bleek dat zelfs bij tien keer de gerecomendeerde dosage het aantal
letsels veel kleiner was bij gebruik van Vioxx. Na deze studies werd rofecoxib naar de
FDA gebracht voor goedkeuring en op 21-5-1999 kreeg Merck de goed keuring om
Vioxx op de markt te brengen. Met een werkingsduur van 17 uur in plaats van 11 uur
zoals Celebrex hoeft Vioxx maar een keer per dag worden genomen. 15 Door zijn hogere
specificiteit en langere werkingsduur was Vioxx een best in class drug.

Valdecoxib
Op 16-11-2001 werd Bextra goedgekeurd door de FDA. Bextra werd ontwikkeld door
Phamacia in samen werking met Pfizer en vormde hun tweede COX-2 remmer. Bextra
heeft een hogere COX-2 specificiteit dan celebrex en hoeft ook maar een keer per dag te
worden genomen. Met deze eigenschappen probeerde Pfizer de markt onderdeel van
Vioxx terug te winnen. Op 13-11-2002 werd nieuwe labels geijsd van de FDA met
waarschuwing over reacties met huidcondities na aanleiding van reporten van patiënten.
Valdecoxib is wegens bijwerkingen van de markt genomen op 7-4-2005. De
bijwerkingen die hebben geleid tot de afname warren de verhoogde kans op
cardiovasculaire aandoeningen (o.a. hartinfarcten en angina) en huid reacties (o.a.
Stevens-johnson syndroom) die soms fataal warren. 16

15
http://arthritis.about.com/od/celebrex/a/celebvioxbattle.htm
16
http://en.wikipedia.org/wiki/Valdecoxib
COX-2 remmers en cardiovasculair aandoeningen
Indicaties tijdens R&D
De eerste indicatie dat er een verband was tussen het gebruik van COX-2 remmers en
cardiovasculaire aandoeningen kwam al uit een studie in 1997. 17 In die studie door
Bishop-Bailey, Pepper, Larkin en Mitchell kwam duidelijke aanwijzingen naar voor dat
COX-2 aanwezig is bij locaties van inflamatie in bloed vatten en het hart. COX-2
produceert daar prostacyclin die een cardioprotectieve rol speelt. 18 In hun studie werd
NS 387 gebruikt als COX-2 remmer. In 1998 heeft de zelfde groep weer een studie
uitgevoerd met een COX-2 remmer, in dit geval werd L-748,731 (Vioxx) gebruikt als
remmer. 19 “…we hypothesize that COX-2 will be expressed rapidly as a response to
vascular injury and is likely therefore to play a role in modulating and controlling
subsequent vascular pathologies.”14 Deze studies wijzen op de noodzaak om verdere
studies uit te voeren na de mogelijke invloed van COX-2 remmers op mensen met hart
problemen.

VIGOR, 090 en Manipulatie

In 2000 kwamen de resultaten van twee studies door Merck vrij. Die twee studies zouden
tot het hart van de controversie rond hun schuld in deze debacle behoren. De Vioxx
Gastrointestinal Outcomes Research Study (VIGOR) was een dubbel blind, willekeurige
verdeling studie met 8076 patiënten met reumatoïde artritis. 20 Daar werd geen placebo
groep mee genomen in de studie, de patiënten werden rofecoxib of naproxen gegeven.
De resultaten die hier van belang zijn worden weergaven in Tabel 1. 21 Deze studie was
nooit bedoeld om de cardiovasculair gevaren van Vioxx te testen. De resultaten die een
sterke aanwijzing geven van cardiovasculaire aandoeningen (vooral hartinfarcten) werden
verklaard door Merck door de fijt dat patiënten geen aspirine mocht gebruiken en de
indicatie dat naproxen een protectief cardiovasculair effect zou kunnen geven. Toen de
resultaten van deze studie voor het eerst werd gepubliceerd werden twee belangrijke
missrepresentaties verricht. 22 Ten eerste werden het aantal doden niet weergegeven, en
er werd alleen vermeld dat die ongeveer de zelfde was voor beide groepen. Ten tweede
werden een aantal cardiovasculaire incidenten uit de rofecoxib groep niet vermeld. De
090 studie werd in geen enkele publicatie geprint en kwam pas tot het publiek toen het op
een FDA report werd beschreven.

17
Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1997;17:1644-1648
18
Jane A Mitchell, Timothy D Warner, Correspondence, The Lancet, Vol 365 January 1, 2005
19
Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1998;18:1655-1661
20
Biochemical Pharmacology 63 (2002) 817-821
21
The New England Journal of Medicine. Dec 2004; Vol. 351:2875-2878,#27
22
The New England Journal of Medicine. Dec 2004; Vol. 351:2875-2878,#27
Tabel 1: Cardiovasculaire gebeurtenissen tijdens de VIGOR en 090 studies. 23

Het duurde tot februari 2001 dat de resultaten complete werden gepubliceerd door de
FDA. 24 De FDA begon daar na onderhandelingen met Merck om veiligheidsbijsluiter
aan te passen met een waarschuring voor CV gevaren. Deze onderhandelingen duurden
tot april 2002 en Merck blijf beweren dat er geen CV gevaar bij het gebruik van Vioxx
speelde. Terwijl in een intern memorandum uit 2000 Edward Scolnick, hoofd van
onderzoek, scheef dat de CV gebeurtenissen “are clearly there” maar hij wou beweren

23
The New England Journal of Medicine. Dec 2004; Vol. 351:2875-2878,#27
24
http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3677b2_06_cardio.pdf
dat het om een class effect ging, en niet alleen om Vioxx, voor dat hij de resultaten aan
het publiek liet zien.

Er zijn nu duidelijke aanwijzingen dat Merck de VIGOR studie zo danig heeft opgezet
dat ze de CV aandoedingen zouden kunnen ontkennen. In 1997 scheef Merck officieel
Briggs Morrison, dat een studie die Vioxx met aspirine vergoelijkte en een hoger aantal
bloedstolsels aantonend voor Vioxx, zou “kill the drug”. 25 Alise Reicin, huidige vice
presedent van klinisch onderzoek, stelde voor om patiënten te selecteren die geen
geschiedenis van CV problemen hadden. Want het verschil tussen de CV invloed van
Vioxx en de ouder NSAIDs, “would not be evident”. In een nieuws brief over de studie
van Merck werd beweerd dat Vioxx een “favorabel cardiovascular safety profile” heeft
en dat er “NO DIFFERENCE in the incedence of cardiovascular events” is tussen Vioxx
en placebo of oudere NSAIDs. Verder werd in een intern instructie brief voor verkoop
representeren van het bedrijf het correcte antwoord gegeven voor vragen over mogelijke
CV aandoening door Vioxx aangeduwd met “DODGE!”25

Verdacht gedrag
Een verdere indicatie voor een cover-up is de actie die Merck heeft genomen tegen de
Spaans arts Dr. Joan-Ramon Laporte. Hij publiceerde een artikel met mogelijke gevaren
over Vioxx en werd een correctie verstuurd van Merck. Toen hij die weigerde te
publiceren bracht Merck de arts voor de rechter. De rechter oordeelde in de gunst van
Laporte. Na die zaak heeft Merck $140,000 in sponsor geld terug getrokken van een
conferentie waar Laporte een spreker was.25

De conclusies uit een FDA gesponsorde studie in Frankrijk van 1.4 miljoen mensen
verzekerd door het bedrijf Kaiser Permanente werd op 25-8-2004 vermeld op een
conferentie. In deze studie werd onder andere 40,405 patiënten op Celebrex vergelijke
met 26,748 patiënten op Vioxx. Uit de studie blijk dat patiënten op Vioxx een 50%
groter kans op hartaanval hadden dan die op Celebrex. Verder hadden patiënten op hoge
dosissen van Vioxx drie keer de kans op hart aanval vergelijken met die op oudere
pijnstillers. 26 De conclusies van die studie werden veranderd door drukt binnen de FDA
op de onderzoeker om ze minder erg te maken. 27

Vioxx werd pas van de markt genomen op 30-11-2004 op basis van resultaten uit de
APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention Vioxx® trail) studie. In deze studie van
2600 mensen die een geschiedenis van colorectal adenomas hadden, werd gekeken naar
de terug komst van darm polyps. De studie werd naar 18 maanden gestopt door de Data
and Safety Monitoring Board van de studie, die vonden dat er bij patiënten op Vioxx twee
keer zo veel hartinfarcten gebeurden als bij de placebo groep. 28 Dit was “the first time
we had good evidence” voor een risico voor hartaandoeningen beweerde CEO Raymond
Gilmartin. 29 In een verklaring van na de afname zijde ze dat het bedrijf “was vigilant in

25
www.californiahealthline.org/index.cfm?Action=dspItem&itemID=106927&ClassCD=CL117
26
http://arthritis.about.com/od/vioxx/a/kaiserheartrisk.htm
27
http://www.msnbc.msn.com/id/6205699/
28
http://www.continuingeducation.com/pharmacy/cardio-cox/prospective_trials.html
29
http://www.msnbc.msn.com/id/6472384/
monitoring and disclosing the cardiovascular safety of Vioxx and we absolutely disagree
with any implication to the contrary.” 30

Het economische verhaal

Markt en Marketing
Wat zou een bedrijf als Merck, die voor deze affaire bekend stond als een ideale
farmaceutische bedrijf, trekken om zo schandalige om te gaan met het publiek? Geld. Er
worden 73 miljoen NSAID prescripties geschreven voor 17 miljoen Amerikanen per jaar,
daar bij worden er ook 30 miljard over the counter NSAID pillen verkocht per jaar. 31 De
markt voor NSAIDs is dus een van de grootste voor de farmaceutische industrie. Merck
deed zijn beste om zo veel van die markt op te nemen met hun nieuwe product door de
grootste direct-to-consumer advertentie campagne ($160 miljoen) te hebben van 2000. 32
Sinds 1997 mogen farmaceutische bedrijven hun medicijnen ook op televisie adverteren
in Amerika. De tactiek werkte en tegen 2002 waren maar 39% van de mensen die COX-
2 remmers name kandidaten voor die class in plaats van de oudere pijnstillers. 33 De FDA
zou Merck in 9-2001 in een brief hebben verschuldigde dat hun Vioxx promotie
campagne “minimalizes the potentially serious cardiovascular findings” en
“misrepresents the safety profile for Vioxx.” 34 Toch lukt het Merck om Vioxx naar 84
miljoen mensen in 80 landen te brengen in de korte tijd dat het op de markt was. 35 De
jaarlijkse omzet voor Vioxx was 2.5 miljard dollar tegen de tijde dat het van de markt
kwam. 36

FDA
De FDA (Food and Drug Administration) is de Amerikaanse regelgever voor de
farmaceutische industrie en wordt international beschouwd als streng en onafhankelijk.
Toch zijn er indicaties dat dit niet het geval is. Een probleem voor de regelgevende
kracht van de FDA is, volgens Dr. Jerry Avorn:

“…once the drug is approved, the FDA has very few tools in its toolkit for what it can do
about safety problems. It can take a drug off the market but that is a pretty draconian
step to take. It’s as if there were a court whose only punishment was capital punishment.
A judge might be reluctant to use that punishment for a burglary. If that is the only
punishment he has, then he might let some criminals go unpunished …” 37

Andere vinden dat er echt sprake is van ongezonde invloed van de farmaceutische
industrie op de regelgevers. Sen. Jeff Bingaman, D-New Mexico, zegt dat het probleem
uit de culture binnen de FDA komt. “The culture within the FDA, being one where the

30
http://www.msnbc.msn.com/id/6413454/
31
http://www.continuingeducation.com/pharmacy/cardio-cox/discovery.html
32
http://www.nature.com/drugdisc/news/articles/436910a.html
33
http://www.nature.com/drugdisc/news/articles/050124-4.html
34
http://www.msnbc.msn.com/id/9911203/
35
http://arthritis.about.com/od/vioxx/a/vioxxrecall.htm
36
Anthony N. DeMaria The Fallout From Vioxx Journal of the American College of Cardiology Vol. 44,
No. 10, 2004
37
http://www.msnbc.msn.com/id/6513892/site/newsweek/
pharmaceutical industry, which the FDA is supposed to regulate, is seen by the FDA as
its client instead,” zie die. 38 Financiële onderhandelingen tussen de farmaceutische
industrie en de FDA warden aangeduid in een Government Inspector General report uit
10-12-2004. Die gaf aan dat van het $187 miljoen gebruikt voor de reviews van nieuwe
medicijnen werd er $86 miljoen verstrekt door de farmaceutische industrie. Veel
medicijnen krijgen versnelde reviews en 20% van FDA wetenschappers voelen een druk
om nieuwe medicijnen goed te keuren. 39

Doctors

De schuld voor het over gebruik van de COX-2 remmers licht ook aan de doctors die de
medicijn aan patiënten hebben voorgeschreven. Als het getal van 39% van patiënten die
COX-2 remmers werden voorgeschreven hadden ze nodig klopt, kan dit niet alleen aan
consument advertentie liggen. Doctors worden door de farmaceutische industrie
gesponsord op allerlei manieren, soms door direct financieel steun voor elk recept, maar
soms indirect door vakanties of luxe vergaderingen. Veel doctors worden ingetrokken
door zulke acties en schijven recepten voor bepaalde medicijnen zonder dat die
medicijnen altijd de beste zijn. Dit laid doctor Chester B. Good tot de quote van Pogo:
“We have met the enemy, and the enemy is us.” 40 In het geval van Vioxx hadden ze veel
sneller tot actie moeten komen door het aantal recepten die ze scheven te verminderen na
de eerste aanduidingen dat er een CV gevaar bestond. 41

De kost van het terug trekken van Vioxx

De financiële schade van de terug trekking van Vioxx voor Merck was onverwacht groot.
Binnen de eerste dag van de verklaring waren de aandelen van Merck met 25% in waarde
gevallen van $44 naar $33 (zie grafieken van Forbes in de bijlage). Dit Vertaalde in een
verlies in markt waarde van $27 miljard. Als we naar het effect op langere termijn kijken
zien we dat Merck van de positie als top farmaceutisch bedrijf op de Frobes 500 lijst in
2003 met een markt warde van bijna $120 miljard in 2005 tot de 6de plaats is gevallen
met een markt warde van $70 miljard. Pfizer in tegen deel is over de zelfde periode
gestegen van de tweede rang tot eerste plaats als grootste farmaceutische bedrijf met een
markt warde van bijna $200 miljard in beide jaren. De terug trek van Vioxx uit de markt
heeft een grote impact gemakt op Merck en de effecten zijn nog niet afgewerkt. De
processen die nu plaats vinden tegen het bedrijf hebben de mogelijkheid om tussen de
$10 en $15 miljard te kosten. 42 Maar met een verlies en twee winnen tot nu toe bij de
rechter is er een grote kans dat Merck maar een beperkt deel van die geld zal moeten
betalen. Een andere misschien zelfs waardevollere bezit dat Merck heeft verloren is een
deel van zijn prestige. Dit vertaalt in minder applicaties door top wetenschappers en het
verlies van hun eigen top wetenschappers naar andere bedrijven. Verder is er door de

38
http://www.msnbc.msn.com/id/6520630/
39
http://www.msnbc.msn.com/id/6727955/ (video)
40
The American Journal of Medicine, Vol 118, No 9, September 2005, Pagina 1055
41
The American Journal of Medicine, Vol 118, No 9, September 2005, Pagina 1056
42
www.thelancet.com Vol 364 December 4, 2004 pagina 1995
Vioxx affaire veel minder geld in R&D geïnvesteerd waardoor Merck nu een verkrimpt
aantal medicijnen op de markt heeft en weinig nieuwe medicijnen in onderzoek heeft.

Conclusie

Uit de geschiedenis van Vioxx is duidelijk dat het ontwerpen van een medicijn een
complexe taak is met veel invloeden en gevolgen. In het geval van Vioxx was er een
sterke dwang voor Merck om op de markt te komen met een COX-2 remmer, deels door
de grote markt er voor en deels door competitie met Pfizer. Merck had geluk in dat hun
onderzoek was wat later dan die van Pfizer en dit leidde tot een me-too medicijn, maar ze
hadden geluk in dat hun medicijn tot een best in class medicijn behoorde. Dat geluk was
niet lang geleven want al snel bleek dat gebruik van Vioxx tot cardiovasculaire
complicaties kon leiden. Opmerkelijk is dat er nooit een studie was uitgevoerd om de
cardiovasculaire gevaren van Vioxx vast te stellen. Merck lijkt het probleem te hebben
probeert te verbergen in plaats van het onderzoeken. Dit is deels te verklaren door de
lucratieve markt waarin Vioxx werd verkocht wat Merck ongeveer 2,5 miljard dollar per
jaar leverde tegen de tijd dat het van de markt kwam. Maar er zijn ook aanwijzingen dat
Merk eerst wou vast stellen of het probleem een class probleem was of alleen iets met
hun medicijn. Dit heeft weer te maken met competitie binnen de markt, waar Merck niet
hun medicijn uit wilde hallen zonder alle andere COX-2 remmers ook van de markt te
krijgen. Toch is gebleken dat Vioxx gebruikers dubbel de kans hebben op hart aanval
van Celebrex gebruikers. Merck heeft Vioxx op de markt gehouden als een van de meest
verkochte NSAIDs voor vijf en een half jaar, dit wijst niet alleen op hun eigen te korten,
maar ook naar de incompetentie en krachtlosheid van de FDA en de opkoopbaarheid van
doctors. Merk wijst op een farmaceutische markt waarin er een ongezonde stand van
zakken is gegroeid. Farmaceutische bedrijven oefenen kracht op alle niveaus van de
markt van ‘onafhankelijke’ wetenschappers, de regulering systemen van de markt en
doctors tot patiënten die vaak medicijnen op naam vragen na aanleiding van advertenties.
In deze situatie is nog een debacle als Vioxx niet te verkomen. De kracht van
farmaceutische bedrijven moet beperkt worden tot het produceren van medicijnen. Want
als Merck een hoog geëerbiedigd bedrijf binnen het vak was, tot hoe ver zou een mindere
bedrijf gaan?
Bijlage
Financiële overzichten van Forbes website:
Forbes 2003
Sales $51.79 miljard, profits $7.15 miljard, Assets $47,56 miljard, Market Value $117.5
miljard Employees 78,100

Forbes 2005
Sales $22.94 miljard Profits $5.81 miljard Assets $40.58 miljard Market Value
$70.30 miljard Employees 63,200

Tabel 2: Forbes 500s lijst uit 2003, Health Care Bedrijven

Tabel 3: Forbes 2000 lijst uit 2005 Drugs & Biotechnology
Grafiek 1: Waarde van Merck aandelen over de tijd van de markt afname van Vioxx
Figuur 2: Merck aandeel waarde met NASDEQ100 als index:
Donker blauw: Merck
Licht blauw: NASDEQ100 Index
Grafiek 3: Pfizer aandeel waarde met NASDEQ100 als index
Donker blauw: Pfizer
Licht blauw: NASDEQ100 Index
Bibliografie
Offensive Medicine http://www.forbes.com/business/healthcare/2005/11/03/merck-trial-strategy-
cz_rl_mh_1103mercknext.html

Merck & Company

http://www.forbes.com/finance/mktguideapps/compinfo/CompanyTearsheet.jhtml?cusip=589331107

FDA urges alternatives to Celebrex (& videos) http://www.msnbc.msn.com/id/6727955/

Patient Information Sheet Celecoxib http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/celebrex/celebrex-ptsk.htm

Celebrex And Vioxx Set To Battle http://arthritis.about.com/od/celebrex/a/celebvioxbattle.htm

Vioxx (rofecoxib) Questions and Answers http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/vioxx/vioxxQA.htm

Vioxx http://www.drugs.com/vioxx.htm

FDA accused of silencing Vioxx warnings http://www.msnbc.msn.com/id/6205699/

Chronology of Events Surrounding Vioxx http://www.msnbc.msn.com/id/9911203/

Vioxx: New Evidence Again Links Arthritis Drug To Heart Problems

http://arthritis.about.com/od/vioxx/a/kaiserheartrisk.htm

FDA failed public on Vioxx, scientist says http://www.msnbc.msn.com/id/6520630/

‘FDA Has Been Asleep at the Switch’ http://www.msnbc.msn.com/id/6513892/site/newsweek/

CEO defends Merck on Vioxx heart dangers http://www.msnbc.msn.com/id/6472384/

Study: Merck should have pulled Vioxx in 2000 http://www.msnbc.msn.com/id/6413454/

Report: Merck tried to bury Vioxx concerns http://www.msnbc.msn.com/id/6380014/

Pfizer warns of arthritis drug heart risks http://www.msnbc.msn.com/id/6254199/

Molecule of the month: Vioxx http://www.3dchem.com/molecules.asp?ID=198#

Vioxx: How Safe Is FDA Approval www.wired.com/news/medtech/0,1286,65205,00.html?

Bitter Pill By Trudy Lieberman www.cjr.org/issues/2005/4/lieberman.asp

Vioxx risk could signify trouble in class http://www.nature.com/drugdisc/news/articles/nrd1560.html

Non-steroidal anti-inflammatory drug http://en.wikipedia.org/wiki/NSAID

From Aspirin to Coxibs and Beyond

www.columbia.edu/itc/gsas/g9600/2004/StojanovicReadings/DiscoveryRofecoxib.pdf

Synthesis of Salicylic Acid from Oil of Wintergreen (Methyl Salicylate)

http://academic.reed.edu/chemistry/alan/201_202/lab_manual/Experiment_1/background.html

Aspirin http://en.wikipedia.org/wiki/Aspirin

Drug firms back-pedal on direct advertising http://www.nature.com/drugdisc/news/articles/436910a.html

The Context for COX-2 Inhibitors Discovery and Use
http://www.continuingeducation.com/pharmacy/cardio-cox/discovery.html

FDA Issues Warning About Bextra http://arthritis.about.com/cs/bextra/a/bextrawarning.htm

Celebrex Approved By FDA http://arthritis.about.com/library/weekly/aa010399.htm

"Super Aspirins": Superior New Arthritis Drugs http://arthritis.about.com/library/weekly/aa062398.htm

Pharmacia Corporation: A History http://www.pfizer.com/pfizer/history/2003.jsp

A class act http://www.chemsoc.org/chembytes/ezine/2001/gauthier_aug01.htm

Painkiller blamed for heart-disease epidemic http://www.nature.com/drugdisc/news/articles/050124-4.html

David Bishop-Bailey; John R. Pepper; Simon W. Larkin; Jane A. Mitchell; Differential Induction of
Cyclooxygenase-2 in Human Arterial and Venous Smooth Muscle Arteriosclerosis, Thrombosis, and
Vascular Biology. 1997;17:1644-1648 http://atvb.ahajournals.org/cgi/content/full/17/9/1644

Jane A Mitchell, Timothy D Warner, Correspondence, The Lancet, Vol 365 January 1, 2005
David Bishop-Bailey; John R. Pepper; Simon W. Larkin; Jane A. Mitchell Differential; Induction of
Cyclooxygenase-2 in Human Arterial and Venous Smooth Muscle

Role of Endogenous Prostanoids Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1998;18:1655-1661

Debabrata Mukherjee; Selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors and potential risk of cardiovascular
events Biochemical Pharmacology 63 (2002) 817-821
http://atvb.ahajournals.org/cgi/content/full/18/10/1655

Correspondence Rofecoxib, Merck and the FDA The New England Journal of Medicine. Dec 2004; Vol.
351:2875-2878,#27 http://content.nejm.org/cgi/content/full/351/27/2875

Review of cardiovascular safety database rofecoxib

http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3677b2_06_cardio.pdf

Internal E-mails Indicate Merck Was Aware of Vioxx Risks

www.californiahealthline.org/index.cfm?Action=dspItem&itemID=106927&ClassCD=CL117

Cardiovasular Safety of COX-2 inhibitors http://www.continuingeducation.com/pharmacy/cardio-

cox/prospective_trials.html

Vioxx Recalled By Merck Worldwide http://arthritis.about.com/od/vioxx/a/vioxxrecall.htm

Anthony N. DeMaria, The Fallout From Vioxx, Journal of the American College of Cardiology Vol. 44,
No. 10, 2004

http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/021042_52_Vioxx.htm
http://content.nejm.org/cgi/content/full/351/27/2875#T1

Cortisone: The Wonder Drug, Dharsini Dharmalingam,

http://www.chem.yorku.ca/hall_of_fame/essays97/cortisone/cortison.htm

NSAIDs, Coxibs, and Cardio-Renal Physiology: A Mechanism-Based Evaluation

http://www.medscape.com/viewprogram/1000_pnt

Aspiring to aspirin http://www.dotpharmacy.co.uk/upasp.html