Capítulo 60 / Insulina, hipoglucemiantes orales y propiedades farmacológicas del páncreas endocrino
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segunda superficie de unión. La insulina se une a superficies localizadasen las regiones N-terminal y C-terminal de la subunidad del receptor,incluida una región con alto contenido de cisteína en la cadenadelreceptor. En la mayor parte de los casos hay correlación muy estrechaentre la afinidad de una insulina por el receptor de la misma y su po-tencia para desencadenar efectos sobre el metabolismo de la glucosa.Las insulinas humana, bovina y porcina son equipotentes; la de cobayosudamericano es mucho menos potente, en tanto algunas provenientesde aves son mucho más.La insulina es miembro de una familia de péptidos relacionadosdenominada
factores del crecimiento insulinoides
(
nsulinlike growth factors
, IGF). Dos de estos factores (1 y 2) tienen masas molecularesde unos 7 500 daltones, y estructuras homólogas a la de la proinsulina.Empero, los equivalentes cortos del péptido C en la proinsulina no seeliminan a partir los IGF. En contraste con la insulina, dichos factoresse producen en muchos tejidos y pueden tener una función de mayorimportancia en la regulación del crecimiento que en la del metabolismo.Esos péptidos, en particular el IGF-1, son los mediadores probables delefecto de la hormona del crecimiento, originalmente llamados
somato-medinas.
La
relaxina
, hormona uterina, pudiera ser un pariente lejanoen esta familia de polipéptidos, aunque netamente su receptor es dife-rente de los de la insulina y del factor del crecimiento insulinoide 1.Los receptores para insulina y el IGF-1 también muestran relaciónestrecha (Nakae
et al.
, 2001). De este modo, la insulina puede unirseal receptor de IGF-1 con afinidad baja y
viceversa
. Las acciones de lainsulina favorecedoras del crecimiento parecen estar mediadas en partepor el receptor de IGF-1, y es posible que haya discordancia entre lapotencia metabólica de un análogo de la insulina y su capacidad parafavorecer el crecimiento. Por ejemplo, la proinsulina sólo tiene 2% dela potencia metabólica de la insulina
in vitro
, pero tiene 50% menospotencia que la insulina como estimulante de la mitogénesis.
Síntesis, secreción, distribución y desinte-gración de la insulina
Producción de insulina.
Los fenómenos moleculares y ce-lulares que participan en la síntesis, el almacenamiento y lasecreción de insulina por la célula
β
, y la desintegración finalde la hormona por sus tejidos blanco se han estudiado en grandetalle y han servido como un modelo en el estudio de otrostipos de células en los islotes pancreáticos. El islote de Lan-gerhans está compuesto de cuatro tipos de células, cada unade las cuales sintetiza y secreta una hormona polipeptídicaistinta: insulina en la célula
β
(B),
glucagon
en la célula(A),
somatostatina
en la célula (D), y polipéptido pancreá-tico en la célula PP o F. Las célulasconforman hasta 60 a80% del islote y constituyen su centro. Las células, y Fforman un manto discontinuo, de una a tres células de grosor,alrededor de este centro.
Las células en el islote estn conectadas por uniones estrechas quepermiten el paso de moléculas pequeñas y hacen posible el control co-rdinado de grupo de las clulas. Las arteriolas entran en los islotes yse ramifican hacia la masa capilar parecida a glomrulo en el centro delas células
β
. A continuación, los capilares pasan al anillo del islote ypresentan coalescencia hacia vénulas recolectaras. La sangre fluye en elislote desde las células
β
hacia las y . De este modo, la clula
β
es eletector primario de glucosa para el islote, y los otros tipos de célulasprobablemente quedan expuestas a concentraciones en particular altase insulina.Como se mencionó, la insulina se sintetiza como un precursor deadenaúnica en el cual las subunidades A y B están conectadas por elpptido C. El producto de traducción inicial
,
preproinsulina, contieneuna secuencia de 24 residuos de aminocidos principalmente hidrófo-bos, fijos al amino terminal N de la cadena B. Esta secuencia sel serequiere para la relación y penetración de la preproinsulina naciente enla luz del retíulo endoplásmico rugoso; se desdobla con rapidez, y aontinuación se transporta la proinsulina en vesículas pequeñas hacia elomplejo de Golgi, donde se tapona en grnulos secretores junto con lanzima o las enzimas que se encargan de su conversión en insulina.La conversión de proinsulina en insulina empieza en el complejoe Golgi, continúa en los gránulos secretores, y es casi completa en elmomento de la secreción. De este modo, se liberan hacia la circulaciónvolúmenes equimolares de péptido C e insulina. El péptido C no poseefunción biológica identificada, pero constituye un índice útil de secre-ión de insulina para diferenciar entre los individuos que se han aplica-o en forma facticia insulina, y los tumores insulinógenos. A partir delas células
β
también se liberan pequeñas cantidades de proinsulina ye proinsulina des-31,32. Esto quizá manifiesta dos fenómenos: exoci-tosis de gránulos en que la conversión de proinsulina en insulina no esompleta, o secreción por otra vía. Puesto que la vida media de la proin-sulina en la circulación es mucho más prolongada que la de la insulina,hasta 20% de la insulina inmunorreactiva en plasma es, en realidad,proinsulina e intermediarios.Dos endopeptidasas dependientes de Ca
2
, que se encuentran en losrnulos de las clulas de los islotes y en otras clulas neuroendocrinas,se encargan de la conversión de proinsulina en insulina. Esas endopro-teasas, PC2 y PC3, tienen dominios catalíticos relacionados con los dela subtilisina y causan desdoblamiento en las secuencias de lisina-argi-nina (Lys-Arg) o arginina-arginina (Arg-Arg) (Steiner
et al.
, 1996). LaPC2 desdobla de modo selectivo la unión entre el péptido C y la cadenaA (fig. 60-1). La PC3 desdobla de modo preferencial la unión entre elpptido C y la cadena B, pero también posee alguna acción en la union la cadena A. Aunque hay al menos otros dos miembros de la familiae las endoproteasas (PC1 y furina), PC2 y PC3 parecen ser las enzimase las cuales depende el procesamiento de proinsulina hacia insulina.
Regulación de la secreción de insulina
La secreción de insulinas un proceso regulado de manera estrecha, diseñado para proporcionaroncentraciones estables de glucosa en la sangre tanto en ayuno comon la alimentación. Esta regulación se logra por medio de la interre-lación coordinada de diversos nutrimentos, hormonas gastrointestina-les, hormonas pancreáticas y neurotransmisores del sistema nervioso
Figura 60-2.
Modelo de la estructura tridimensional de la in- sulina.
Elárea sombreada indica la cara de unión a receptor de lamolécula de insulina.
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