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PAULA MARIA PRETO

ASPECTOS CLNICOS E ELETRENCEFALOGRFICOS DA SNDROME DE DRAVET E DA SNDROME DE DOOSE

CAMPINAS/SP 2010

PAULA MARIA PRETO

ASPECTOS CLNICOS E ELETRENCEFALOGRFICOS DA SNDROME DE DRAVET E DA SNDROME DE DOOSE

Dissertao de Mestrado apresentada PsGraduao da Faculdade de Cincias Mdicas da Universidade Estadual de Campinas para obteno do ttulo de Mestre em Cincias Mdicas, rea de Concentrao em Neurologia

Orientadora: Profa. Dra Marilisa Mantovani Guerreiro Co-Orientadora: Profa. Dra Maria Augusta Montenegro

CAMPINAS UNICAMP 2010

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minha me Martha e ao meu marido Nelson. Com minha me aprendi a voar e com meu marido, a pacincia e eis aqui uma demonstrao.

Agradecimentos
A todos os pacientes e familiares, que confiaram e acreditaram em nosso trabalho. A Profa. Dra. Marilisa Mantovani Guerreiro, que oportunizou a realizao desse trabalho, por sua excelente capacidade na orientao e por ter compartilhado comigo, muita ateno, pacincia, conhecimento e dedicao. A Profa. Dra. Maria Valeriana Leme de Moura- Ribeiro, que incentivou e acreditou em mim desde os meus primeiros passos na Neurologia Infantil. A Profa. Dra. Maria Augusta Montenegro, pela colaborao nos momentos decisivos desse trabalho. A Profa. Dra. Catarina Abrao Guimares, que colaborou com as avaliaes neuropsicolgicas, compartilhando os conhecimentos, amizade e compreenso sempre que necessitei. A Profa. Dra. Clarissa Lin Yasuda e a Livia Lucena de Medeiros que alm de amigas, colaboraram na realizao desse trabalho. A Profa. Dra. Iscia Lopes-Cendes e a Marina Coelho Gonsales, pela colaborao e realizao das avaliaes genticas atravs da tese de mestrado da Marina.. As amigas Anglica, Elisabete, Marcia e Marisa que so minhas irms de corao e sempre me apoiaram, cada uma com sua maneira especial de ser. Aos funcionrios dos Departamentos de Neurologia e Gentica, do Ambulatrio de Neurologia, do Laboratrio de Gentica e do Servio de

Eletrencefalografia, que estiveram presentes nesta minha jornada, pelo apoio e dedicao. Aos meus verdadeiros amigos, que acreditaram e me incentivaram para a realizao desse trabalho.

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Ainda que eu falasse as lnguas dos homens e dos anjos, e no tivesse amor, seria como o metal que soa ou como o sino que tine. E ainda que tivesse o dom de profecia, e conhecesse todos os mistrios e toda a cincia, e ainda que tivesse toda a f, de maneira tal que transportasse os montes, e no tivesse amor, nada seria.

I Corntios 13:1-2

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RESUMO
A Epilepsia Mioclnica Grave da Infncia ou Sndrome de Dravet (SDr) e a Epilepsia Miclnico-Asttica ou Sndrome de Doose (SDo) so epilepsias raras da infncia, que cursam com crises epilpticas refratrias, nas quais h predomnio das mioclonias, e que podem levar deteriorao do desenvolvimento neuropsicomotor. Em aproximadamente 2/3 dos pacientes com SDr encontra-se mutao da subunidade alfa do canal de sdio (SCN1A). Nosso objetivo neste estudo foi de avaliar as caractersticas clnicas e eletrencefalogrficas na SDr e SDo. Avaliamos 14 pacientes com SDr, com idade de incio das crises entre trs e 18 meses (mdia: 9 4 meses), sendo quatro do sexo masculino e 10 do sexo feminino. Avaliamos tambm 13 pacientes com Sdo, com idade de incio das crises entre dois e seis anos (mdia: 3, 02 1,22 anos), sendo sete do sexo masculino e seis do sexo feminino. Em todos os pacientes foram realizados exame neurolgico tradicional, EEG (2 a 8 exames por paciente), RM crnio e Escala de Vineland, que estabelece o nvel de maturidade social e psicomotora da criana, para permitir a avaliao do comportamento adaptativo nas reas relacionadas comunicao, atividade de vida diria, socializao e habilidades motoras fina e grossa. Foram encontradas alteraes no exame neurolgico em todos os pacientes com SDr e quatro pacientes com SDo. Ocorreu deteriorao do comportamento adaptativo em todos os pacientes com SDr e oito pacientes com SDo. Nosso estudo encontrou ataxia, sinais leves de liberao piramidal, hiperatividade, espectro autstico nos pacientes com SDr e SDo. Foi observada lentificao da atividade de base e atividade epileptiforme no EEG em dez pacientes com SDr e ritmo de Doose em nove pacientes com SDo, alm de atividade epileptiforme em todos os pacientes com SDo. Observamos alteraes epileptiformes focais e generalizadas na SDr e alteraes epileptiformes predominantemente generalizadas na SDo. A pesquisa da mutao da subunidade alfa do canal de sdio (SCN1A) foi realizada em 10 pacientes com SDr e em 10 pacientes com SDo e foi encontrada a mutao em seis pacientes com SDr, sendo normal nos demais. Nas SDr e SDo os nossos dados concordaram com os achados da literatura em relao aos achados clnicos, exame neurolgico, EEG, exames de imagem, genotipagem e tratamento; no entanto, foi discordante da literatura quanto distribuio quanto ao sexo na SDr, o que pode ser justificado pela nossa casustica modesta. A aplicao da Escala de Vineland foi dado inovador nos estudos da SDr e SDo. Acreditamos que nossa pesquisa permitiu melhor caracterizao dessas duas sndromes epilpticas e mostrou resultados semelhantes aos estudos europeus, onde foram originalmente descritos.

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ABSTRACT
Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy or Dravet syndrome (SMEI) and Mioclonic-Astatic Epilepsy or Doose Syndrome (MAE) are rare childhood epilepsies, which occur with refractory seizures, where there is a predominance of myoclonic seizures. Deterioration of the neuropsychomotor development usually occurs. Approximately two thirds of patients of the patients with SMEI may have mutation of the alpha subunit of the sodium channel (SCN1A). Our objective was to evaluate the clinical and electroencephalographic features of SMEI and MAE. We evaluated 14 patients with seizure onset between three and 18 months of age with SMEI (mean age: 9 4 months). Four were male and 10 female. We also evaluated 13 patients with seizure onset between two and six years with MAE (mean age: 3, 02 1, 22 years). Seven were male and six female. We performed traditional neurological examination, EEG (2-8 exams per patient), cerebral MRI and Vineland Scale, that establishes the level of psychomotor and social maturity of the child to allow an assessment of the adaptive behavior in areas related to communication, activity of daily living, socialization and fine and gross motor skills. Our study found changes in the neurological examination of 14 patients with SMEI and four patients with MAE. We observed slowing of background activity and epileptiform activity in 10 patients with SMEI. Doose rhythm was detected in nine patients with MAE and epileptiform activity in all patients with MAE. Deterioration of adaptive behavior occurred in all patients with SMEI and eight patients with MAE. Our study showed ataxia, mild signs of pyramidal liberation, hyperactivity and autistic spectrum in patients with SMEI and MAE. We observed focal and generalized epileptiform discharges in patients with SMEI and disturbance was predominantly generalized in patients with MAE. The study of mutation of the alpha subunit of the sodium channel (SCN1A) was performed in 10 patients with SMEI and 10 patients with MAE and the mutation was found in six patients with SMEI and the remaining examination was normal. In SMEI and EMA our data are in keeping with the findings of the literature regarding clinical, neurological examination, EEG, cerebral MRI, genotyping and treatment; except for gender distribution in the SMEI, which can be attributed to the small study group. The assessment with Vineland scale brought a new light to the understanding of SMEI and MAE. We believe that our research has enabled better characterization of these two epileptic syndromes, showing that the results are similar to those from Europe, where they were originally described.

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LISTA DE ABREVIATURAS
A BEIM CEOL CLB CNZ CPC CPEOL CPS CTCG DAE DG DL DM DP DPH DPT E EEG EGCF+ ENT Adequado Bateria de erros inatos do metabolismo Complexo espcula onda lenta Clobazam Clonazepam Crise parcial complexa Complexo poliespcula onda lenta Crise parcial simples Crise tnico-clnico generalizada Droga antiepilptica Dficit Grave Dficit leve Dficit moderado Dficit profundo Fenitona Difteria, ttano e coqueluche Espcula Eletrencefalograma Epilepsia generalizada com convulses febris plus Exame Neurolgico Tradicional

ETX FCM HC ILAE LTG NTZ NL OA OXC PB RM SDo SDr SLG TPM UNICAMP VABS VPA

Etossuximida Faculdade de Cincias Mdicas Hospital de Clnicas The International League Against Epilepsy (Liga Internacional de Epilepsia) Lamotrigina Nitrazepam Normal Onda aguda Oxcarbazepina Fenobarbital Ressonncia Magntica Sndrome de Doose Sndrome de Dravet Sndrome de Lennox-Gastaut Topiramato Universidade Estadual de Campinas Escala Vineland de Comportamento Adaptativo Valproato de sdio

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LISTA DE FIGURAS E TABELAS


LISTA DE FIGURAS Figura 1 Lentificao da atividade de base na SDr....................................................pag. 42 Figura 2 Atividade epileptiforme generalizada e focal na SDr..................................pag. 43 Figura 3 Atividade epileptiforme com bissncronia secundria na SDr.....................pag. 44 Figura 4 Atividade epileptiforme focal na SDr..........................................................pag. 45 Figura 5 Ritmo de Doose............................................................................................pag. 54 Figura 6 Atividade epileptiforme generalizada na SDo.............................................pag. 55 Figura 7 Atividade epileptiforme focal e generalizada na SDo.................................pag. 56 Figura 8 Atividade epileptiforme focal na SDo ........................................................pag. 57 Figura 9 Crise eletroclnica na SDo ..........................................................................pag. 58 Figura 10 Crise eletrogrfica na SDo ........................................................................pag. 59 Figura 11 Atividade epileptiforme na Sdo.................................................................pag. 60 Figura 12 Atividade epileptiforme na Sdo.................................................................pag. 61 Figura 13 Atividade epileptiforme na Sdo.................................................................pag. 62

LISTA DE TABELAS Tabela 1 - Dados demogrficos e clnicos na SDr........................................................pag. 38 Tabela 2 - Dados da Epilepsia na SDr...........................................................................pag. 40 Tabela 3 - Dados do Eletrencefalograma na SDr..........................................................pag. 41 Tabela 4 - Dados da Escala de Vineland na SDr...........................................................pg. 46 Tabela 5 - Dados demogrficos e clnicos na SDo........................................................pag. 49 Tabela 6 - Dados da Epilepsia na SDo..........................................................................pag. 51 Tabela 7 - Dados do Eletrencefalograma na SDo.........................................................pag. 53 Tabela 8 - Dados da Escala de Vineland na SDo..........................................................pag. 63

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SUMRIO
1. INTRODUO.............................................................................................................. 15 2. REVISO DA LITERATURA..................................................................................... 18 2.1 Epilepsia Mioclnica Grave da Infncia........................................................................ 19 2.1.1 Aspectos clnicos da Sndrome de Dravet................................................................... 20 2.1.2 Aspectos eletrencefalogrficos da Sndrome de Dravet.............................................. 22 2.2 Epilepsia Mioclnico-Asttica....................................................................................... 23 2.2.1 Aspectos clnicos da Sndrome de Doose................................................................... 24 2.2.2 Aspectos eletrencefalogrficos da Sndrome de Doose.............................................. 25 2.2.2.1 EEG Interictal........................................................................................................... 25 2.2.2.2 EEG Ictal.................................................................................................................. 26 3. OBJETIVOS................................................................................................................... 27 3.1 Geral............................................................................................................................... 28 3.2 Especficos..................................................................................................................... 28 4. SUJEITOS E MTODOS............................................................................................. 29 4.1 Aspectos ticos da Pesquisa.......................................................................................... 30 4.2 Sujeitos/Pacientes........................................................................................................... 30 4.2.1 Critrios de Incluso................................................................................................... 30 4.2.2 Critrios de Excluso.................................................................................................. 30 4.3 Mtodos.......................................................................................................................... 31

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5. RESULTADOS............................................................................................................... 36 5.1 Sndrome de Dravet........................................................................................................ 37 5.1.1 Avaliao por Neuroimagem: RM Crnio.................................................................. 47 5.1.2 Avaliao Laboratorial................................................................................................ 47 5.1.3 Evoluo...................................................................................................................... 47 5.2 Sndrome de Doose........................................................................................................ 48 5.2.1 Avaliao por Neuroimagem: RM Crnio.................................................................. 64 5.2.2 Avaliao Laboratorial................................................................................................ 64 5.2.3 Evoluo...................................................................................................................... 64 6. DISCUSSO................................................................................................................... 65 6.1 Sndrome de Dravet........................................................................................................ 66 6.2 Sndrome de Doose........................................................................................................ 68 7. CONCLUSO................................................................................................................ 71 8. REFERNCIAS............................................................................................................. 73 9. ANEXOS......................................................................................................................... 81 10. APNDICE................................................................................................................... 92 10.1 Formulrio para Coleta de Dados................................................................................ 93 10.2 Escala de Vineland Aplicada nas SDr e SDo............................................................... 96 10.2.1 Tabela 9: Escala de Vineland com Subdomnios na SDr.......................................... 97 10.2.2 Tabela 10: Escala de Vineland com Subdomnios na SDo....................................... 98

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1. INTRODUO

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Epilepsia no uma condio homognea. Segundo a classificao das epilepsias proposta pela ILAE, epilepsia compreende vrias condies extremamente heterogneas do ponto de vista clnico, etiolgico, eletrofisiolgico e prognstico (1,2). A primeira dcada de vida talvez seja um dos melhores exemplos da diversidade da epilepsia. Nessa poca, a maioria dos pacientes apresenta sndromes epilpticas benignas e de fcil controle. A relativa simplicidade no manejo teraputico desses pacientes contrasta com os inmeros detalhes e peculiaridades de cada sndrome. A riqueza da semiologia das crises epilpticas, juntamente com os achados eletrofisiolgicos, permite, no s a determinao do tratamento, como tambm a definio do prognstico. Aproximadamente 20 a 30% das crianas com epilepsia apresentaro crises epilpticas refratrias ao tratamento medicamentoso (3,4). Desde a dcada de 80, com o advento da ressonncia magntica (RM), muitas crianas com epilepsia refratria foram diagnosticadas com malformaes do desenvolvimento cortical ou tumores de baixo grau (ganglioglioma, tumor neuroepitelial disembrioplstico, etc). Esse grupo de pacientes pode, ento, se beneficiar do tratamento cirrgico (5). Mais recentemente, as canalopatias foram descritas. So doenas que podem ter como causa alteraes nos canais inicos, ou seja, sem alterao aparente nos exames de neuroimagem, mas com disfuno neurolgica a nvel celular. Alguns tipos de epilepsias tem sido associados a canalopatias e algumas delas so caracterizadas por crises epilpticas autolimitadas, com tima evoluo e controle das crises. Entretanto, muitas vezes o quadro clnico caracteriza-se por crises refratrias e deteriorao neurolgica (6). A Epilepsia Miclnica Grave da Infncia, ou Sndrome de Dravet, e a Epilepsia Mioclnico-Asttica, ou Sndrome de Doose, so epilepsias raras e graves da infncia e podem levar deteriorao neuropsicomotora (7-11). J est estabelecido que aproximadamente 70% dos pacientes com SDr apresentam mutao na subunidade alfa do canal de sdio (SCN1A) e um determinismo monognico ou um grupo de genes diferentes na Sdo (12-14).

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Entretanto, as caractersticas clnicas dessas sndromes podem ser heterogneas. Nesse estudo, esperamos contribuir com maiores detalhes as caractersticas clnicas e eletrencefalogrficas mais freqentes no grupo de pacientes com SDr e no grupo de pacientes com SDo a fim de aprimorarmos o diagnstico dessas duas sndromes.

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2. REVISAO DA LITERATURA

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2.1 Epilepsia Mioclnica Grave da Infncia A Epilepsia Mioclnica Grave da Infncia foi descrita pela primeira vez em 1978 pela psiquiatra e epileptologista, Charlotte Dravet (15), a qual se graduou na Universidade de Marselha e trabalhou no Centro Saint-Paul, foi presidente da Liga Francesa de Epilepsia e membro da Comisso e Classificao das Epilepsias, ILAE (International League Against Epilepsy). Em 1989, atravs da reviso pela Commission on Classification and Terminology of the ILAE, a Sndrome de Dravet (SDr) foi classificada como sndrome epilptica no determinada com crises focais e generalizadas que mostra paroxismos eletrencefalogrficos focais e generalizados (2). Em 2001 foi preconizado pela ILAE, cham-la primeiramente de epilepsia com crises polimrficas ou como Sndrome de Dravet (16). A epidemiologia da SDr ainda desconhecida e a incidncia de 1/40000 (Hurst) (17), 1/20000 ou 1/30000 (Yakoub et al.) (18) e afeta os sexos masculino e feminino na proporo 1: 2 respectivamente (Dravet) (7,9). No foi encontrada correlao da SDr com anormalidades perinatais, traumas obsttricos e alteraes metablicas (9). Os fatores genticos tm um papel importante, sendo que a histria de epilepsia ou convulses em familiares so observadas em 25-64% dos casos (9, 17,19, 20, 21) e afetam pares de gmeos monozigticos (7, 22, 23, 24). Em 2001, Claes et al. (25) demonstraram que a mesma mutao encontrada na SDr tambm est presente em 25% dos pacientes com Epilepsia com CTCG sem mioclonias (26), e em 70% dos pacientes com SDr (13, 27-31). Segundo Nabbout et al., a maior parte das mutaes do SCN1A so mutaes de novo (13, 14).

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Singh et al., sugerem que a SDr possa ser uma expresso mais grave do mutao do gene SCN1A e a Epilepsia Generalizada com Convulses Febris plus (EGCF+) seja uma expresso mais atenuada da mesma mutao (32). A EGCF+ caracterizada por surtos de CTCG desencadeadas por febre ou CTCG afebris, que persistem aps os seis anos de idade e geralmente desaparecem na adolescncia. As crises so predominantemente generalizadas podendo ser ausncias, mioclnicas e atnicas, porm raramente podem estar associadas a crises parciais. O exame neurolgico e o intelecto so preservados, com exceo dos quadros mais graves. Os exames de neuroimagem so normais. O EEG pode ser normal ou lentificado e durante as crises pode apresentar atividade epileptiforme generalizada (33-4).

2.1.1 Aspectos clnicos da Sndrome de Dravet A Epilepsia Mioclnica Grave da Infncia ocorre no primeiro ano de vida e, tipicamente, inicia por volta dos seis meses de idade. O desenvolvimento neuropsicomotor normal e deteriora aps o incio das crises epilpticas. As crises, no incio, so clnicas generalizadas ou unilaterais e sem prdromo. Os espasmos mioclnicos e crises parciais ocorrem mais tardiamente. O retardo neuropsicomotor e outros dficits neurolgicos podem ocorrer nesta entidade (7,9,35). As primeiras crises so clnicas generalizadas ou unilaterais, de breve ou longa durao e, geralmente, associadas febre. As crises febris recorrem aps seis a oito semanas, tem durao prolongada e por vezes observam-se status epilepticus. Ao longo da evoluo, as crises podem ocorrer sem elevao da temperatura corporal (7,9). Em 28-35% dos casos o fator desencadeante das convulses pode ser vacinaes, infeces leves e banho quente (22). Os achados eletrencefalogrficos ictais no permitem a classificao das crises clnicas ou tnico-clnicas. A manifestao destas crises predominam inicialmente em face e cabea, unilateral ou bilateralmente e com perda da conscincia. As crises de curta durao apresentam sintomas autonmicos (7,9).

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O segundo tipo de crise so as mioclnicas. s vezes elas iniciam na cabea ou em um dos membros, evoluindo para generalizao secundria. Os espasmos mioclnicos usualmente ocorrem vrias vezes ao dia. Algumas crianas apresentam status epilepticus sem perda da conscincia (7,9). O terceiro tipo de crise a ausncia atpica, frequentemente de curta durao, o EEG com espcula onda lenta e clinicamente acompanhada de espasmos mioclnicos errticos, com durao de vrias horas (7,9). O quarto tipo de crise a parcial complexa com atonia ou fenmenos autonmicos e ocasionalmente com generalizao secundria (7,9). O desenvolvimento neuropsicomotor e o comportamento so previamente normais e deterioram ou ficam estagnados aps o incio da epilepsia (7,9,35,36). Wolff et al. (36), realizaram avaliao neuropsicolgica em 20 crianas com idade entre 11 meses a 16 anos. Os autores aplicaram bateria de 50 testes neuropsicolgicos e utilizaram a Escala de Desenvolvimento de Brunet-Lzine (BL), que avalia quatro reas, as quais variam de acordo com a idade da criana: postura, habilidades sociais, linguagem e coordenao visuomotora. Em estudo longitudinal, foram avaliadas 14 crianas com idade entre um e quatro anos, sendo observado declnio do QI, o qual se estabilizou aps quatro anos de idade. Observou-se ainda algum grau de deficincia mental, distrbio de comportamento, distrbios afetivos, hiperatividade, espectro autstico, estereotipias e deficincia das habilidades visuomotoras. Nas crianas abaixo de seis anos de idade foi observada deficincia mental grave. Nesse estudo sugerido que os fatores genticos possam estar associados ao acometimento neurodegenerativo da SDr, porm a etiologia do distrbio comportamental e da cognio ainda no esto claros. Foi encontrada correlao entre nmero de crises superior a cinco por ms e deteriorao mental. Relataram como fatores de risco: idade no incio do quadro inferior a um ano, mais de 50 crises epilpticas e status epilepticus. O EEG e tratamento com DAE no se correlacionaram com a deteriorao cognitiva. Segundo os autores, provvel que a presena da mutao do SCNA1 possa estar relacionada com a gravidade das crises e da encefalopatia.

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Com a evoluo, todos os pacientes com SDr invariavelmente apresentam algum grau de comprometimento cognitivo, distrbio de comportamento, crises epilpticas refratrias, oscilaes no exame neurolgico (sinais piramidais ou ataxia, temporrios ou permanentes). No comum a presena de agressividade e a incapacitao para a marcha ocorre raramente, devido a ataxia (7). O tratamento das crises em geral tem um resultado desapontador, frequentemente a politerapia necessria. As drogas mais utilizadas so o valproato de sdio, fenobarbital e benzodiazepnicos (destes, o clonazepam e nitrazepam so os mais eficazes). A fenitona uma boa opo, apesar dos efeitos colaterais pelo uso prolongado. O valproato, benzodiazepnicos e etossuximida em altas doses podem melhorar as mioclonias (7). A dieta cetognica deve ser utilizada com cuidados em alguns pacientes (37). A carbamazepina, e a lamotrigina podem piorar as crises epilpticas (7,38).

2.1.2 Aspectos Eletrencefalogrficos da Sndrome de Dravet Os achados eletrencefalogrficos so geralmente normais no primeiro ano de vida, e subsequentemente, apresentam alteraes progressivas e inespecificas, com aparecimento de alteraes generalizadas, focais e multifocais. A atividade de base usualmente normal no incio, e evolui com aparecimento de ritmo teta (de 5-6 Hz) em regies do vertx e centrais (7,9,17,22). Nabbout et al. (39), estudaram 82 pacientes com SDr e encontraram alteraes semelhantes no EEG. Durante a viglia observaram espcula onda lenta e poliespcula onda lenta de alta amplitude, bifsicas ou trifsicas, predominantemente frontais e por vezes assimtricas, e ondas lentas de 1-2 Hz isoladas ou paroxsticas. Um padro com espculas de alta amplitude, na frequncia de 10Hz com durao de 2-3 segundos, seguidas de uma sequncia rtmica de 5 Hz atingindo uma atividade rtmica de 1Hz e todo o evento durando at aproximadamente 15 segundos, pode ser observado no exame tanto em sono como em viglia. Durante o sono de ondas lentas, a atividade epileptiforme frontal mais evidente e por vezes contnua. 22

2.2 Epilepsia Mioclnico-Asttica A Epilepsia Miclnico-Asttica foi descrita pela primeira vez em 1970, como Centrencephalic Myoclonic Astatic Petit Mal pelo neuropediatra e epileptlogo infantil Hermann Doose, o qual estudou na Universidade de Kiel e Freiberg em Breisgau (40). O termo epilepsia Miclnico-Asttica foi designado como epilepsia idioptica generalizada da infncia, com crises multiformes onde predominam as crises mioclnicas ou mioclnicoastticas (41-2). Segundo Guerrini (43), Doose et al. (42) no definiram um critrio rgido da sndrome, mas simplesmente identificaram um grande subgrupo de epilepsias de origem idioptica, caracterizadas por mioclonias e crises atnicas, que foram atribudas a etiologias multifatoriais (41). Esta classificao (41) inclui todas as formas de epilepsias mioclnicas idiopticas e tambm inclui a Epilepsia Mioclnica Benigna da Infncia, Epilepsia Mioclnica Grave da Infncia e outras formas difceis de classificar (43). Pela Classificao da ILAE 1989 (2), a sndrome de Doose foi classificada no grupo das epilepsias generalizadas de origem sintomtica ou criptognica (com formas benignas e graves) de acordo com os achados clnicos e eletrencefalogrficos. A prevalncia e a incidncia da Epilepsia Mioclnico-Asttica ainda desconhecida. Segundo Doose e Baier (42) a estimativa de ocorrncia de 1% - 2% de todas as epilepsias infantis e afetam 2,7: 2,3 a favor do sexo masculino (44,45). A histria de epilepsia em familiares observada em 15% a 32% dos casos e a febre pode ser considerada um fator desencadeante de crises (41,45). Um dos poucos trabalhos (se no o nico) que relatam mutaes em SCN1A na SDo o de Harkin (2007) (46), que identificou duas mutaes de novo em 10 pacientes. Acredita-se que o gene SCN1A no desempenha um papel fundamental na etiologia da SDo, ao contrrio do que acontece na SDr.

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2.2.1 Aspectos clnicos da Sndrome de Doose O incio do quadro clnico ocorre entre os sete meses e oito anos de idade, com pico entre dois e seis anos. No comum o incio tardio (41,43,45). Precedendo as crises, o desenvolvimento na maioria das vezes normal (43). Em 60% dos casos, o incio das crises com CTCG febris ou afebris, hemiconvulses podem ocorrer e o quadro inicial pode ser indistinguvel da SDr (22). Em curto espao de tempo as crises iniciam e passam a ocorrer inmeras vezes ao dia, so caracterizadas na maioria das crianas por crises mioclnicas, quedas atnicas, precedidas ou no por mioclonias, e crises mioclnico-astticas. As crises mioclnicoastticas com quedas ao solo ocorrem em 64% dos casos. As mioclonias so limitadas aos msculos proximais, com breve perda da conscincia (11). Na crise mioclnico-asttica ocorre um abalo simtrico breve envolvendo a musculatura do pescoo, ombros, braos e pernas, resultando em queda da cabea para frente, abduo dos braos e flexo de pernas e joelhos, podendo levar a quedas. A durao dos abalos de dois a trs segundos e podem ser isolados ou agrupados. As quedas so violentas e podem levar a trauma em face, nariz e dentes (8,10,11). Um dos diagnsticos diferenciais mais frequentes a Sndrome de LennoxGastaut (SLG), uma encefalopatia epilptica caracterizada pela trade de crises epilpticas multiformes (com predomnio das crises tnicas axiais, atnicas e ausncia atpica), anormalidades no EEG (caracterizadas por surtos difusos de CEOL e desorganizao da atividade de base na viglia e por surtos de CPEOL e atividade rpida ao redor de 10 Hz no sono) e rebaixamento intelectual associado a transtornos de personalidade (34). A idade de incio est entre trs e dez anos de idade, com pico entre trs e cinco anos de idade, predomina no sexo masculino, ausncia de histria familiar de SLG, a frequncia de 2 a 3% da populao infantil com epilepsia. A etiologia na maioria dos casos uma encefalopatia pr-existente, mas tambm pode ter origem idioptica (34,44,45).

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Com o progredir do quadro epilptico, a maioria das crianas apresenta outros tipos de crises: CTCG, ausncia atpica e status epilepticus. Ocorre alterao do nvel de conscincia variando de sonolncia, estupor e apatia, associados com abalos musculares errticos, com predomnio em cabea e msculos distais (33,43). O status epilepticus leva alterao do nvel de conscincia, presena de ataxia e hipertonia que podem durar de minutos a semanas e levar deteriorao cognitiva (22). O prognstico e evoluo so imprevisveis, independente da idade de incio e da gravidade das crises epilpticas. A SDo pode ser autolimitada, com melhora das crises em 50-89% dos pacientes (11,41,45). O comprometimento intelectual pode estar ausente em at 59% dos casos, ser leve em 20% e grave em 22% (11). Algumas crianas podem apresentar mnimas alteraes de comportamento, como hiperatividade (45) e outras evolurem com crises refratrias, dficit mental grave, srios problemas comportamentais, mesmo que as crises epilpticas desapaream (33). As drogas mais utilizadas so o valproato de sdio, lamotrigina e benzodiazepnicos (destes, o clobazam e o clonazepam so os mais eficazes). O valproato, benzodiazepnicos e etossuximida podem melhorar as mioclonias. O topiramato, levetiracetam e dieta cetognica so boas opes. A carbamazepina e vigabatrina podem aumentar a frequncia do estado de mal mioclnico (8,47,48).

2.2.2 Aspectos eletrencefalogrficos da Sndrome de Doose 2.2.2.1 EEG Interictal No incio do quadro o EEG pode ser normal. Mais tarde aparecem paroxismos generalizados de complexos espcula-onda lenta de 3 Hz, que ocorrem predominantemente durante o sono. Atividade epileptiforme focal pode ocorrer, porm no habitual. A maioria das crianas apresenta atividade teta rtmica de 4-7 Hz, com acentuao parietal (Ritmo de Doose). A resposta fotoparoxstica no comumente encontrada (41).

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2.2.2.2 EEG Ictal As crises mioclnico astticas so acompanhadas por complexos espcula e poliespcula onda lenta, irregulares, generalizados, com frequncia de 2-4 Hz, bilaterais e sncronos. Com a deteriorao do quadro clnico, ocorre tambm alterao da atividade eltrica cerebral, podendo ocorrer status epilepticus no convulsivo, caracterizado por longos perodos de ondas lentas, complexos espcula e poliespcula onda lenta. Por vezes o traado to desorganizado que pode simular hipsarritmia (33,43).

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3. OBJETIVOS

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3.1 Geral: Descrever as caractersticas clnicas e eletrencefalogrficas nas SDr e SDo.

3.2 Especficos: Determinar o perfil clnico neurolgico Determinar os tipos predominantes de crises epilpticas Determinar as alteraes eletrencefalogrficas predominantes em pacientes com SDr e SDo Determinar o nvel de maturidade social e psicomotora nos pacientes com SDr e SDo.

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4. SUJEITOS E MTODOS

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4.1 Aspectos ticos da Pesquisa Este estudo foi aprovado pelo Comit de tica em Pesquisa da Faculdade de Cincias Mdicas da Unicamp (Anexo 1). Todos os indivduos participantes e seus pais ou responsveis foram devidamente esclarecidos quanto s finalidades da pesquisa e assinaram o consentimento informado (Anexo 1).

4.2 Sujeitos (Pacientes) O presente estudo foi descritivo e envolveu os pacientes com SDr e Sdo, procedentes do ambulatrio de Epilepsia Infantil do Hospital das Clnicas Unicamp, avaliados entre julho de 2004 a maro de 2010. Os dados de cada paciente, prvios a este perodo de avaliao, tambm foram coletados.

4.2.1 Critrios de incluso 1. Diagnstico de Epilepsia Grave da Infncia e Epilepsia Mioclnico Asttica; 2. Assinatura do termo de consentimento informado (Anexo 1).

4.2.2 Critrios de excluso: 1. No preencher critrios diagnsticos; 2. No assinatura do termo de consentimento informado; 3. Presena de distrbios metablicos e cromossomopatias que justificassem o quadro clnico.

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4. Alterao do desenvolvimento neuropsicomotor precedendo o incio das crises epilpticas. 5. Alteraes na neuroimagem (RM crnio) que justificassem o quadro clnico.

4.3 Mtodos Considerando-se que as crianas possam apresentar quadros clnicos variveis, o preenchimento de formulrio com dados clnicos mais abrangentes foi necessrio (Apndice 1). As SDr e a SDo foram definidas baseadas nos critrios clnicos e EEG propostos pela Comisso da ILAE 1989 (2) ou segundo as propostas de Engel, 2001 e 2006 (16,49). Consideramos SDo de evoluo favorvel quando o paciente ficou livre de crises epilpticas e com bom desenvolvimento neuropsicomotor. Consideramos SDo de evoluo desfavorvel quando o paciente no atingiu o controle das crises e/ou quando permaneceu com algum grau de comprometimento neuropsicomotor. Foram avaliados dados demogrficos como: sexo, idade ao incio das crises e a idade atual. A idade atual foi considerada aquela na poca da realizao da Escala Vineland de Comportamento Adaptativo (50), comentada no seguimento deste texto. O Exame Neurolgico Tradicional (ENT), segundo a tcnica de exame da Clnica Neurolgica da FMUSP (51) avaliou permetro craniano (formato e tamanho), psiquismo, atitude, linguagem receptiva e expressiva, fcies, crnio, motricidade, fora muscular, tono muscular (atravs da palpao, movimento passivo e balano passivo dos membros superiores e inferiores), reflexos miotticos profundos e superficiais; equilbrio esttico e dinmico, coordenao apendicular, coordenao tronco-membros, sensibilidade, nervos cranianos e sinais meningorradiculares. O padro neurolgico normal implicou a execuo de todas as provas do ENT.

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Foram obtidos dados da epilepsia em ambos os grupos. Foram avaliados os tipos de crises epilpticas que cada um dos pacientes apresentou, a presena ou no de status epilepticus, frequncia de crises, os fatores precipitantes das crises epilpticas, a elevao mnima de temperatura que provocava desencadeamento de crises em cada paciente, se houve ou no o controle de crises no decorrer da evoluo e as medicaes atuais. As crises epilpticas foram caracterizadas foram caracterizados conforme a Classificao Revisada de crises da ILAE (1). O status epilepticus foi definido pela presena de uma crise contnua ou duas ou mais crises recorrentes, por um perodo de 30 minutos ou mais, sem uma completa recuperao da conscincia entre as crises (1,52). A frequncia mxima de crises foi definida como a maior frequncia de crises apresentada pelo paciente ao longo do seguimento. Foi considerado controle de crises presente quando o paciente apresentou um tempo mnimo de controle de crises de um ano em algum perodo do seguimento. A histria familiar de epilepsia e/ou convulso febril foi considerada positiva quando parentes de primeiro e segundo graus fossem acometidos. Foram realizados de um a dez EEG interictais seriados por paciente (mdia de exames: 5,3 3,3). Os EEG anteriores foram considerados e revistos (Anexo 4). A realizao dos exames de EEG obedeceu s normas internacionais para colocao de eletrodos "Sistema 10-20" (53). O aparelho utilizado foi digital, Nihon Kohden, de 32 canais. As montagens esto em conformidade com as recomendaes da Sociedade Brasileira de Neurofisiologia Clnica, usando a montagem com eletrodo zigomtico, alm das montagens referencial com vertx e bipolares (longitudinal e transversa). A durao dos traados foi de 30 a 60 minutos, a velocidade do papel de 30 mm por segundo. Os exames foram realizados sob sono e viglia. Mtodos de estimulao (hiperpnia trs minutos, e fotoestimulao intermitente com flashes de 1, 2, 3, 9, 18, 20, 30 Hz de freqncia) foram utilizados em todos os pacientes. Nas crianas menores e naquelas pouco colaborativas, a fase de sono foi induzida por hidrato de cloral a 10% na dose de 20 a 75 mg/kg. O laudo foi elaborado pela autora e orientadora. Foram avaliados todos os exames de EEG disponveis de cada paciente e para o resultado final, utilizado para anlise, em cada paciente, foram consideradas todas as anormalidades, de forma compilada. A anlise levou em

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considerao a atividade de base em viglia, sonolncia e sono e a presena ou no de atividade epileptiforme. Na atividade de base foram valorizadas anormalidades de amplitude e de frequncia (lentificao dos ritmos de base) e ainda presena de anormalidades de grafoelementos fisiolgicos do sono. Buscou-se especificamente a presena ou no do Ritmo de Doose, descrito como ritmo teta 4-7 Hz, monomrfico, difuso e com predomnio em regies parietais (8,10,41,46). A presena do Ritmo de Doose foi valorizada tanto nos casos de aparecimento transitrio do mesmo, como naqueles em que o padro foi persistente. Foram consideradas alteraes epileptiformes as ondas agudas, espculas e os complexos espcula e poliespcula onda lenta. Quando presentes, as anormalidades epileptiformes foram categorizadas em focais ou generalizadas. As alteraes generalizadas com pseudofocalidade (54) tambm foram descritas nas Sdo. A presena de resposta fotoparoxstica foi considerada conforme a descrio de Britto et al (55). Todos os pacientes foram submetidos avaliao pela Vineland Adaptive Behavior Scale VABS (Escala Vineland de Comportamento Adaptativo, Anexo 5) (50). Trata-se de uma entrevista semi-estruturada que visa avaliar o nvel de maturidade social e psicomotora da criana, sendo utilizada a verso revisada de 1984, Interview Edition Survey Form. Essa oferece, alm do nvel de comportamento adaptativo global, o nvel em quatro reas especficas: comunicao (linguagem receptiva e expressiva), atividades de vida diria (pessoal, domstica, comunidade), socializao (relaes interpessoais, brincadeira e lazer, habilidades de adaptao) e habilidades motoras (global e fina). A aplicao da escala foi realizada pela autora aos pais, que responderam s questes de acordo com a idade da criana, respeitando-se os critrios de incio e interrupo. A forma de aplicao e correo foi a mesma sugerida pelos autores, Sparrow et al.(50), segundo os critrios do manual. Alm das informaes recolhidas com os pais, a pesquisadora verificou a veracidade das informaes realizando ela mesma a avaliao das crianas com a escala. A avaliao inclui escores brutos e padro, nveis de percentis, nveis adaptativos e idades equivalentes, conforme demonstrado no Anexo 6. Nesta pesquisa, foram utilizados os resultados brutos e ponderados, os nveis adaptativos em reas e subreas e as idades

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equivalentes. Esta escala j foi utilizada em trabalho internacional em pacientes com epilepsia (57) e apesar de no haver padronizao para a populao brasileira, esse instrumento j foi utilizado em nosso meio em outros estudos, sendo comumente usado na avaliao de pacientes com epilepsia (58-62). Optou-se pelo seu uso devido sua grande abrangncia quanto s faixas etrias, sendo possvel a utilizao de um mesmo instrumento para avaliar todos os pacientes deste estudo. Os dficits nas reas e subreas foram categorizadas como deficincia leve, deficincia moderada, deficincia grave e deficincia profunda de acordo com a Classification in Mental Retardation (1983 revision) (56). O exame de ressonncia magntica de crnio foi realizado em todos os pacientes. 19 exames foram realizados em nosso servio em aparelho de 1,5 T (Elscint Prestige, Haifa, Israel), seguindo o protocolo de epilepsia do servio: (1) sagital T1 spin echo, 6 mm de espessura (repetition time = 430 ms, echo time = 12 ms) para orientao das imagens; (2) coronal T1-inversion recovery, 3 mm de espessura (flip angle = 200 graus; repetition time = 2800 ms, echo time = 14 ms, inversion time TI = 840 ms, matrix = 130X256, field of view = 16X18 cm); (3) coronal T2 fast spin echo, 3 to 4 mm de espessura (flip angle = 120 grauss; repetition time = 4800 ms, echo time = 129 ms, matrix = 252X320, field of view = 18X18 cm), (4) imagens axiais paralelas ao longo eixo do hipocampo; T1 gradient echo, 3 mm de espessura (flip angle = 70 graus, repetition time = 200 ms, echo time = 5 ms, matrix = 180X232, field of view = 22X22 cm); (5) axial T2 fast spin echo, 4 mm de espessura (flip angle = 120 graus, repetition time = 6800 ms, echo time = 129 ms, matrix 252X328, field of view = 21X23 cm); (6) volume (3D) T1 gradient echo, adquirido no plano sagital para reconstruo multiplanar, 1 to 1.5 mm de espessura (flip angle = 35 graus, repetition time = 22 ms, echo time = 9 ms, matrix = 256X220, field of view = 23X25 cm). Oito exames foram realizados em servios externos e considerados, independente do padro tcnico de realizao, sendo revisados em nosso servio. Foi realizada coleta de sangue para a realizao de gasometria venosa, avaliao tireoidiana e bateria de erros inatos do metabolismo. Realizou-se ainda coleta de sangue para exame de caritipo. Foram colhidos cinco mililitros de sangue perifrico no mesmo dia de uma das consultas, aps o 34

consentimento dos pais ou responsvel. Os exames foram realizados no laboratrio de gentica da Faculdade de Cincias Mdicas do Hospital das Clnicas da Universidade Estadual de Campinas, por meio de bandeamento G em linfcito de sangue perifrico (resoluo: 500 bandas por lote haplide). Inclumos ainda nesta pesquisa os dados obtidos da pesquisa da mutao da subunidade alfa do canal de sdio SCN1A, que foi objetivo de um trabalho paralelo realizado por Gonsales MC, em sua tese de mestrado (63). Para tal, foi colhida amostra de sangue perifrico dos pacientes, em trs frascos de cinco mililitros cada, com anlise no laboratrio de gentica da Faculdade de Cincias Mdicas do Hospital das Clnicas da Universidade Estadual de Campinas.

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5. RESULTADOS

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Durante o perodo de coleta de dados foram avaliados 30 pacientes. O tempo mdio de seguimento dos pacientes pela autora variou de 4 meses at 4,7 anos (mdia 2,6 1,9 anos). Trs desses pacientes foram excludos por no atenderem a todos os critrios de incluso. Assim, do nmero total de sujeitos avaliados, 27 fizeram parte deste estudo, cujos resultados do processo de avaliao so apresentados a seguir.

5.1 Sndrome de Dravet A Tabela 1 encontra-se a idade atual dos pacientes com SDr e na poca em que se iniciaram as crises epilpticas. Considerando-se os 14 pacientes do grupo amostral com SDr, quatro (29%) so do sexo masculino e 10 (71%) so do sexo feminino. As idades de incio das crises epilpticas variaram entre trs meses e um ano e seis meses (mdia: 9 4 meses). No houve limite de idade para incluso no presente estudo. O desenvolvimento neuropsicomotor era normal antes do incio das crises, em todos os pacientes com SDr. Aps incio das crises, todos os pacientes evoluram com alterao no exame neurolgico: sndrome atxica 10/14 (71%), sndrome de liberao piramidal frustra 7/14 (50%), hipotonia 1/14 (7 %), distrbio de linguagem 4/14 (28%), espectro autstico 4/14 (28%) e hiperatividade 8 /14 (57%).

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Tabela 1 - Dados demogrficos e clnicos na SDr Paciente 1 2 3 4 Sexo F F F F IdIC 5m 7m 1a 1a Idade Atual 18a1m 5a11m 10a11m 13a8m EN atual ataxia, sd. piramidal ataxia, sd. piramidal atraso de linguagem ataxia, sd. piramidal, espectro autstico, hiperatividade ataxia, hipotonia, espectro autstico, hiperatividade ataxia ataxia, sd. piramidal, espectro autstico, hiperatividade ataxia, hiperatividade ataxia, hiperatividade ataxia, sd. piramidal, hiperatividade atraso de linguagem, hiperatividade hipotonia, atraso de linguagem ataxia, sd.piramidal, atraso de linguagem ataxia, sd.piramidal, espectro autstico, hiperatividade

5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

F M M M F F F F F M

8m 3m 3m 1a6m 4m 3,5m 3m 6m 5m 5m

8a2m 9a1m 9a4m 11a 3a5m 9a10m 6a4m 2a3m 6a9m 11a3m

IdIC = Idade de incio das crises, EN = exame neurolgico, F = feminino, M = masculino, a = anos, m = meses, sd= sndrome

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Em relao histria familiar de epilepsia e/ou convulso febril: quatro pacientes (29%) tiveram histria familiar de epilepsia e cinco pacientes (36%) apresentaram histria familiar de convulso febril. No houve relato de consanguinidade dos pais. Na tabela 2 encontram-se os dados referentes epilepsia. As crises se iniciaram em 13 pacientes (93%) como CTCG febril e prolongada (sendo que em dois desses pacientes ocorreu aps a primeira dose de vacinao DPT, em um paciente (7%) como CTCG prolongada e afebril. Observamos como fatores precipitantes de crises: febre, banho quente, elevao de temperatura corporal, infeces, excesso de luminosidade, agitao psicomotora, emoes e atos motores. Com a evoluo todos os pacientes apresentaram crises multiformes: CTCG, crises clnicas unilaterais alternantes, mioclonias, ausncias atpicas, crises focais (CPS, CPC com ou sem generalizao secundria) e crises tnicas. A droga antiepilptica utilizada foi o valproato seguido ou no de associao com benzodiazepnico (clobazam, clonazepam e nitrazepam). Tambm optamos pelo topiramato associado ou no ao valproato e benzodiazepnico. Devido a refratariedade das crises a politerapia foi instituda precocemente na maioria de nossos pacientes.

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Tabela 2- Dados da Epilepsia na SDr


P 1 Tipos de Crises mio,mio-ast, aus,CTCG, parcial, tnica mio, mio-ast, CTCG, parcial, tnica mio,CTCG, parcial mio, aus,CTCG, parcial, tnica mio, aus, CTCG, parcial mio, CTCG, parcial mio,aus,CTCG, parcial, tnica mio, CTCG mio,aus, CTCG, parcial mio,aus,CTCG, parcial, tnica mio, mio-ast, CTCG, parcial SE sim Frequncia de crises dirias Fatores Precipitantes febre, foto, infec TEMP 37,5 DAEs Atuais dieta cetognica, LTG, TPM TPM, CNZ, ETX, VPA VPA VPA, OXC, CNZ VPA, CBZ, PB TPM, VPA, CLB VPA, LTG, CNZ TPM,CLB, PB 37,5 VPA, CLB VPA, LTG, CNZ,ETX 38 TPM,LTG, CLB C HF

no no CF, epi

2 3 4

no no sim

dirias somente com febre dirias

febre, foto, infec febre

37-37,3 39- 40

sim

sim epi no no

sim

dirias

febre,infec, banho 37,7-38 quente,cansao febre, alterao temp (alta ou baixa), 37,5 agitao, vacina DPT febre, infec febre, infec, foto,"tropear", mexer nos ps febre, infec febre febre, foto, correr febre, infec, correr, vacina DPT, aumento temp ambiente febre,infec, aumento temp ambiente febre, agitao, atos motores 37,3 38

no epi

6 7 8 9 10

no sim no no sim

1-2x/ms dirias dirias 1x/ms dirias

sim no no CF, epi

no no no no no CF

11

sim

dirias

no no

mio, aus,CTCG, VPA, LTG, sim dirias 38 no CF parcial, tnica CLB mio, aus,CTCG, 13 sim 1x/semana 38 VPA, CLB no CF parcial, tnica mio, mio-ast, 14 sim 1-2x/semana febre 37,8 CNZ no no aus,CTCG P= paciente; mio=mioclonias; mio-ast=crise mioclnico asttica; aus=ausncia; CTCG=crise tnico-clnica generalizada; SE=Status epilepticus; foto=fotossensibilidade luz ambiente; infec= infeces; DPT=vacinao difteria, ttano e coqueluche; TEMP=temperatura em graus Celsius que desencadeava crises; DAE=esquema atual de drogas antiepilpticas; VPA=valproato de sdio; OXC=oxcarbazepina; CLB=clobazam; CNZ=clonazepam; ETX=etossuximida; TPM=topiramato; NTZ=nitrazepam; LTG=lamotrigina; PB=fenobarbital; C=controle de crises maior ou igual a um ano; HF=histria familiar de epilepsia ou convulso febril; CF=convulso febril; epi=epilepsia. 12

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Na tabela 3, esto demonstrados os dados dos eletrencefalogramas que foram realizados em 14 pacientes com SDr. Quatro pacientes (29%) no apresentaram alterao da atividade de base e dez pacientes (71%) apresentaram lentificao da atividade de base. Em dois pacientes (14%) no foi observada atividade epileptiforme e em 12 pacientes (86%) foi observada atividade epileptiforme focal e/ou generalizada. A fotoestimulao intermitente desencadeou atividade epileptiforme (resposta fotoparoxstica) em dois pacientes (14%).

Tabela 3- Dados do Eletrencefalograma na SDr Paciente 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Atividade de Base lentificada lentificada NL lentificada lentificada NL lentificada lentificada NL lentificada lentificada lentificada NL lentificada Atividade Epileptiforme G/F (Ft/C/T/M) G/F (P/O) G G/F (Ft/C/T/M) G/F (Ft/O/M) G/F (Ft/C/T) G/F (Ft/T/M) G/F (Ft//T/P) G/F (F) G/F (F/T/M) G/F (Ft/T) G/F (Ft/T/M) Resposta Fotoparoxstica No No No Sim No No Sim No No No No No No No

NL= normal; G= generalizada; F= focal; - = ausente; Ft= regio frontal; C= regio central; T= regio temporal; P= regio parietal; O= regio occipital; M= multifocal.

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As figuras 1 a 4 ilustram achados anormais no EEG de pacientes com SDr.

Figura 1 Amostra de EEG em sonolncia com presena de lentificao da atividade de base cerebral, com padro de ondas lentas na faixa teta, na frequncia de 4-5 Hz, semi rtmicas, de mdia amplitude com predomnio em regies parietais na SDr (paciente 4).

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Figura 2 Amostra de EEG em sono com presena de lentificao da atividade de base, paroxismo de complexos poliespcula onda lenta generalizados, seguido por onda aguda focal em regio central direita, com reverso de fase em regio central direita (C4) e difuso para rea homloga contralateral na SDr (Paciente 4).

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Figura 3 Amostra de EEG em sono com presena de lentificao da atividade de base, com ondas agudas focais envolvendo as regies fronto centro temporais esquerda, seguidas de complexos espcula e poliespcula onda lenta generalizados (bissincronia secundria) na SDr (Paciente 4).

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Figura 4 Amostra de EEG em sono com presena de atividade epileptiforme focal, com ondas agudas e complexos onda aguda onda lenta irregulares e focais em regies frontocentrais e fronto-temporais bilateralmente na SDr (Paciente 4).

Na tabela 4 encontram-se os dados da Escala de Vineland nos quatro domnios (comunicao, atividades de vida diria, socializao e habilidades motoras) e o nvel de maturidade social e neuropsicomotora. Observou-se alterao da comunicao nos 14 pacientes estudados (100%), sendo: um paciente (7%) com dficit leve, seis pacientes (43%) com dficit moderado, cinco pacientes (36%) com dficit grave e dois pacientes (14%) com dficit profundo. Nas atividades de vida diria tambm foi observada alterao nos 14 pacientes estudados (100%), sendo: um paciente (7%) com dficit leve, quatro pacientes (29%) com dficit moderado e nove pacientes (64%) com dficit profundo.

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Na socializao: dois pacientes (14%) apresentaram-se adequados para a idade, trs pacientes (21%) com dficit leve, quatro pacientes (29%) com dficit moderado, um paciente (7%) com dficit grave e quatro pacientes (29%) com dficit profundo. Nas habilidades motoras: um paciente (7%) apresentou-se adequado para a idade, dois pacientes (14%) apresentaram dficit leve, oito pacientes (58%) com dficit moderado e trs pacientes (21%) com dficit profundo. Houve comprometimento do comportamento adaptativo nas quatro reas especificadas em todos pacientes analisados com SDr. o maior comprometimento ocorreu nas atividades de vida diria.

Tabela 4- Dados da Escala de Vineland na SDr P 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 COMUNICAO AVD SOCIALIZAO HM NMSP NA IE NA IE NA IE NA IE NA IE 18a1m DP 1a7m DP 1a4m DP 8m DP 1a2m DP 1a2m 5a11m DM 1a7m DM 2a7m DL 2a1m DM 2a3m DM 2a1m 10a11m DM 2a11m DP 3a10m DL 5a8m A 5a5m DM 4a2m 13a8m DP 1a1m DP 1a4m DP 1a4m DM 2a4m DP 1a4m 8a2m DG 1a10m DP 2a3m DM 1a5m DM 2a9m DG 1a10m 9a1m DP 4a1m DP 4a4m DP 5a3m DP 2a2m DP 4a5m 9a4m DG 10m DP 10m DP 10m DP 8m DP 10m 11a DP 1a7m DP 1a9m DS 1a9m DM 1a11m DP 1a6m 3a5m DM 1a9m DM 1a10m A 2a1m DM 1a6m DM 1a8m 9a10m DM 3a4m DP 2a7m DM 1a9m DM 2a8m DG 2a5m 6a4m DM 2a3m DM 2a8m DM 2a DM 2a3m DM 2a3m 2a3m DL 8m DL 10m A 1a8m DL 8m DL 11m 6a9m DM 2a5m DM 3a1m DL 2a10m DM 2a4m DM 2a7m 11a3m DP 1a11m DP 2a9m DM 2a11m DL 3a11m DG 2a5m P= Paciente, IA= idade atual, a= anos, m= meses, AVD= atividades de vida diria, HM= habilidades motoras, NMSP= nvel de maturidade social e neuropsicomotora, NA= nvel adaptativo, IE= idade equivalente, A= adequada, DL= deficincia leve, DM= deficincia moderada, DP= deficincia profunda, DG= deficincia grave. A escala no oferece escore ponderado e nveis adaptativos da rea motora para crianas acima de 5 a 11m. A ordem de apresentao dos resultados refere-se a: nveis adaptativos e idade equivalente. 46 IA

5.1.1 Avaliao por Neuroimagem: RM crnio Em 12 pacientes (86%) a RM foi normal, dois pacientes (14%) apresentaram alterao do exame: atrofia hipocampal direita (paciente 2) e assimetria dos cornos temporais dos ventrculos laterais com alargamento relativo direita (paciente 14).

5.1.2 Avaliao Laboratorial Os exames de gasometria venosa e erros inatos do metabolismo foram normais em todos os pacientes estudados. A avaliao tireoideana foi normal em 13 pacientes (93%) e alterada em um paciente (paciente 10), revelando hipotireoidismo leve. A avaliao do exame do caritipo resultou normal em 12 pacientes (86%) e houve alterao compatvel com variante da normalidade em dois pacientes (14%): 46 XX + 9qh+ (paciente 1) e 46 XX, inv (9) (p21q13) (paciente 4). A avaliao para mutao de DNA, pesquisa de SCN1A, foi realizada nos pacientes: 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 10, 11 e 14. A presena da mutao foi confirmada em 6/10 (60%) nos seguintes pacientes: 1, 2, 4, 6, 9, e 14. Nos demais pacientes a coleta foi realizada, porm ainda no foi iniciada a pesquisa da mutao (63).

5.1.3 Evoluo Todos pacientes mantiveram, desde o incio do quadro epilptico at o momento atual, alguma alterao no exame neurolgico (ataxia, sndrome piramidal, hipotonia, espectro autstico e hiperatividade). Trs pacientes (21%) obtiveram melhora das crises, uma paciente (7%) obteve controle parcial das crises com dieta cetognica, dois pacientes (14%) obtiveram controle

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parcial das crises de ausncia-like com etossuximida, dois pacientes (14%) melhoraram o controle de suas crises parciais com a carbamazepina. Durante o acompanhamento foi observado um perodo de piora das crises em trs pacientes (21%) em uso de carbamazepina, trs pacientes (21%) em uso fenitona, um (7%) paciente em uso topiramato, um paciente (7%) em uso de fenobarbital, trs pacientes (21%) em uso de lamotrigina e dois pacientes (14%) com dieta cetognica. Houve comprometimento dos nveis de maturidade social e psicomotora em todos pacientes estudados e a maioria com dficits de moderado a profundo. Dois pacientes (14%, sujeitos 9 e 13) foram a bito, a paciente 9 apresentou morte sbita com quatro anos de idade, na poca, encontrava-se sob controle das crises e a paciente 13 foi a bito com diagnstico de broncopneumonia, com nove anos de idade.

5.2 Sndrome de Doose A Tabela 5 apresenta 13 pacientes do grupo amostral com SDo, sete (54%) so do sexo masculino e seis (46%) do sexo feminino. As idades de incio das crises epilpticas variaram de oito meses a seis anos (mdia: 3 1,22 anos). No houve limite de idade para incluso no presente estudo. O desenvolvimento neuropsicomotor era normal antes do incio das crises em todos os pacientes e, aps o incio das crises, 9/13 (69%) permaneceram com exame neurolgico normal e 4/13 (30%) evoluram com alterao ao exame neurolgico: sndrome atxica 4/13 (30%), sndrome de liberao piramidal 3/13 (23%) e hiperatividade 2/13 (15%). Em relao histria de epilepsia e/ou convulso febril, seis pacientes (46%) tiveram histria familiar de epilepsia e nenhum apresentava familiares com convulso febril. No houve relato de consanguinidade dos pais.

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Tabela 5- Dados demogrficos e clnicos na SDo Paciente 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Sexo M F M M M M F F M M F F F IdIC 3a6m 6a 8m 3a 2a6m 2a6m 3a 2a11m 3a7m 2a6m 2a4m 4a 3a Idade atual 8a1m 13a4m 6a10m 10a1m 7a6m 13a4m 15a6m 21a10m 10a8m 5a5m 17a1m 20a 9a6m EN atual nl nl nl nl ataxia, hiperatividade ataxia,sd.piramidal nl ataxia, sd. piramidal, hiperatividade ataxia, sd.piramidal nl nL nL nL

IdIC = Idade de incio das crises, EN = exame neurolgico, F = feminino, M = masculino, a = anos, m = meses, sd= sndrome, nl= normal

Na tabela 6 observamos os dados referentes epilepsia. Todos os pacientes apresentaram crises mioclnicas e mioclnico-astticas e, menos freqentemente, CTCG, ausncia e crises pseudofocais (quatro pacientes). Clinicamente as mioclonias caracterizaram-se por abalos breves e sbitos, isolados ou em srie de at trs abalos, com queda abrupta ao solo, que em muitos desses pacientes, levaram a trauma em face envolvendo fronte, mandbula, lngua e dentes.

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Ao contrrio da SDr, apenas quatro pacientes (10 a 13) apresentaram crises epilpticas desencadeadas por febre baixa. Nosso tratamento inicial de escolha foi o valproato de sdio, seguido ou no de associao com benzodiazepnicos e/ou de lamotrigina, constituindo o tratamento de melhor resposta teraputica no momento do estudo. Em alguns casos utilizamos o topiramato e evitamos o uso de carbamazepina e vigabatrina. A etossuximida foi utilizada em alguns casos, para as crises de ausncia. Curiosamente, vrios pacientes (pacientes: 1, 2, 7, 11, 13), obtiveram melhora do quadro epilptico aps a adio de fenitona. Os pacientes 6 e 8 utilizaram a fenitona e no houve alterao da frequncia das crises. Paciente 1: antes da introduo da fenitona apresentava quatro a cinco CTCG por ms e aproximadamente 20 crises mioclnico astticas por ms. Aps a fenitona mantm CTCG uma vez por ms e uma a trs crises mioclnico astticas por ms. Paciente 2: antes da introduo da fenitona apresentava status epilepticus frequentes com durao de dias e inmeras crises mioclnico astticas, ausncias, mioclonias palpebrais e CTCG. Aps a fenitona houve melhora da durao e da frequncia do status epilepticus, porm no houve reduo no nmero de crises. Paciente 7: antes da introduo da fenitona apresentava CTCG a cada 10 dias, mioclonias diariamente e crises mioclnico-astticas freqentes. Aps a fenitona vem apresentando uma CTCG ao ms e raras crises mioclnico-astticas e mioclonias. Pacientes 11e 13: aps a introduo da fenitona obtiveram controle das crises.

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Tabela 6- Dados da Epilepsia na Sdo


P 1 2 3 4 5 Tipos de Crises mio,mio-ast,CTCG mio,mio-ast, aus,CTCG mio,mio-ast mio,mio-ast, aus,parcial, tnica mio,mio-ast, aus,CTCG mio,mio-ast, aus,CTCG, parcial, tnica mio,mio-ast, aus,CTCG, parcial mio,mio-ast, aus,CTCG, parcial, tnica mio,mio-ast,CTCG, CPC mio,mio-ast mio,mio-ast, aus,CTCG mio,mio-ast mio,mio-ast, aus,CTCG SE sim sim no no sim Frequncia de crises dirias dirias dirias dirias dirias Fatores precipitantes de crises ansiedade ansiedade, infec febre,sol, calor, ansiedade febre, infec agitao DAEs atuais DPH,VPA DPH,TPM VPA,CLB VPA VPA, LMT,CNZ VPA, DPH,NTZ C no no sim sim no HF epi no no epi epi

sim

dirias

no

no

no

no

dirias

febre

DPH,LMT,CLB no TPM, DPH, ETX,CLB TPM, CLB VPA DPH, LMT, CLB J usou VPA, CLB DPH, CLB

epi

sim

dirias

falar muito

no

no

9 10 11 12 13

sim no sim no sim

dirias 3-4x/sem dirias dirias dirias

no febre, infec, agitao febre, foto febre febre, infec, foto

sim Sim Sim Sim Sim

no epi no no epi

P= paciente; mio=mioclonias; mio-ast=crise mioclnico asttica; aus=ausncia; CTCG=crise tnico-clnica generalizada; SE=Status epilepticus; foto=fotossensibilidade luz ambiente; infec= infeces; DPT=vacinao difteria, ttano e coqueluche; DAE= esquema atual de drogas antiepilpticas; VPA=valproato de sdio; OXC=oxcarbazepina; CLB=clobazam; CNZ=clonazepam; ETX=etossuximida; TPM=topiramato; NTZ=nitrazepam; LTG=lamotrigina; PB=fenobarbital; C=controle de crises maior ou igual a um ano; HF=histria familiar de epilepsia; epi=epilepsia.

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Na tabela 7 observamos os dados do eletrencefalograma: trs pacientes (23%) no apresentaram alterao da atividade de base e 10 pacientes (77%) apresentaram lentificao da atividade de base e desses nove com ritmo de Doose (Figura 5). Em todos os 13 pacientes foi observada atividade epileptiforme pseudofocal e/ou generalizada e raramente focal (Figuras 5 a 13). A pseudofocalidade caracterizada por descargas epileptiforme fragmentadas e frustras, sncronas, nas regies de mxima expresso das descargas generalizadas. A fotoestimulao desencadeou atividade epileptiforme em um paciente (8%). Todos os pacientes que no apresentaram alterao da atividade de base realizaram exames durante o perodo intercrtico. No paciente 1 (Figura 8) observa-se durante a viglia, espcula de baixa amplitude em regio temporal anterior, bilateralmente, mxima em T3 e durante o sono a atividade epileptiforme intensifica e generaliza. Na paciente 2 (Figura 9) foi verificado crise eletroclnica com durao de 10 segundos, caracterizada clinicamente por crise mioclnica e eletrograficamente por atividade rpida poliespicular, 12 Hz, por 1 segundo, evoluindo com poliespcula onda lenta generalizada, seguida de lentificao do traado. O paciente 3 (10) apresentou crise eletrogrfica, caracterizada por atividade epileptiforme generalizada, seguida de lentificao pseudofocal esquerda. No paciente 5 (Figuras 11 e 12), foram observados trechos do traado em sono, com paroxismos que lembram padro hipsarrtmico, com CEOL generalizados, de amplitude muito elevada, assemelhando-se a surto supresso. No mesmo paciente, precedendo os achados acima, foi observado durante o sono presena frequente de padro com atividade rpida poliespicular, de elevada amplitude, ao redor de 14-15Hz, com durao de at 3 segundos. Frequentemente encontrada pseudofocalidade, com predomnio nas regies anteriores (regies fronto-temporal e fronto-central). em regio frontal espcula e

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Na paciente 7 (Figuras 13) no EEG realizado em evoluo tardia, verificou-se focalidade caracterizada por ondas agudas raras em regio fronto-temporal anterior, com reverso de fase em F8. Nos demais EEGs observamos atividade epileptiforme generalizada.

Tabela 7 - Dados do Eletrencefalograma na SDo Paciente 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Atividade Base Ritmo Doose Ritmo Doose lentificada NL Ritmo Doose Ritmo Doose Ritmo Doose Ritmo Doose Ritmo Doose NL NL Ritmo Doose Ritmo Doose Atividade Epileptiforme G/PF/F (Ft/T) G/PF (Ft/T) G/PF (Ft/C/T) G G/PF (Ft/C) G G/PF/F (Ft/T) G/PF (Ft/C/T) G/PF (Ft) G G/PF (F) G/PF G/PF(CT) Resposta Fotoparoxstica no no no no no no no no no no no no sim

NL= normal, G= generalizada, PF= pseudofocal; F= focal; Ft= regio frontal; C= regio central; T= regio temporal.

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As figuras 5 a 13 ilustram achados anormais no EEG de pacientes com SDo.

Figura 5 Amostra de EEG em viglia com Ritmo de Doose (28), caracterizado por ritmo teta 4-7 Hz, monomrfico, difuso e com predomnio em regies parietais na SDo (paciente 9).

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Figura 6 Amostra de EEG em sono, com atividade epileptiforme generalizada na Sdo, com presena de complexos poliespcula onda lenta generalizados e irregulares, com frequncia ao redor de 2,5Hz, de elevada amplitude (Paciente 9).

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Figura 7 Amostra de EEG em sono, com atividade epileptiforme generalizada com pseudofocalidade, com presena de Complexos Espcula Onda Lenta irregulares em regies frontais bilateralmente e sncronos e Complexos Espcula e Poliespcula Onda Lenta generalizados irregulares, na frequncia aproximada de 3Hz, de elevada amplitude, na Sdo (Paciente 9).

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Figura 8 Amostra de EEG em viglia, observando espcula de baixa amplitude em regio temporal anterior, bilateralmente, mxima em T3, na Sdo (Paciente 1).

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Figura 9 Amostra de EEG em sono, com atividade rpida poliespicular, 12 Hz, por 1 segundo, evoluindo com espicula e poliespcula onda lenta generalizada, na Sdo (paciente 2).

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Figura 10 Amostra de EEG em sono, mostrando crise eletrogrfica, caracterizada por atividade epileptiforme generalizada, na Sdo (Paciente 3).

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Figura 11 Amostra de EEG em sono, com padro de atividade rpida poliespicular, de elevada amplitude, ao redor de 14-15Hz, com durao de 3 segundos. Observa-se pseudofocalidade, com predomnio nas regies anteriores (regies fronto-temporal e frontocentral) na SDo (Paciente 5).

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Figuras 12 Amostra de EEG em sono, mostrando paroxismos que lembram padro hipsarrtmico, com CEOL generalizados, de amplitude muito elevada, assemelhando-se a surto supresso, na SDo (Paciente 5).

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Figura 13 Amostra de EEG em viglia, mostrando focalidade caracterizada por ondas agudas raras em regio fronto-temporal anterior direita, na SDo (paciente 7).

Na tabela 8 encontram-se os dados da Escala de Vineland nos quatro domnios (comunicao, atividades de vida diria, socializao e habilidades motoras) e o nvel de maturidade social e neuropsicomotora. Na comunicao: trs pacientes (23%) apresentaram-se adequados para a idade (sendo todos casos com boa evoluo), trs pacientes (23%) com dficit leve (sendo um deles com SDo de boa evoluo), trs pacientes (23%) com dficit moderado, dois pacientes (15%) com dficit grave e dois pacientes (15%) com dficit profundo. Nas atividades de vida diria: cinco pacientes (38%) foram adequados (sendo quatro deles com boa evoluo), um paciente (8%) com dficit leve, cinco pacientes (38%) com dficit moderado, um paciente (8%) com dficit grave e um paciente (8%) com dficit profundo.

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Na socializao: cinco pacientes (38%) apresentaram-se adequados para a idade (sendo quatro com boa evoluo), 6 pacientes (46%) com dficit leve e dois pacientes (16%) com dficit moderado. Nas habilidades motoras: oito pacientes (61%) apresentaram-se adequados para a idade (sendo quatro com boa evoluo), dois pacientes (16%) com dficit leve e trs pacientes (23%) com dficit moderado. Ocorreu deteriorao da idade equivalente em oito pacientes desse grupo e cinco pacientes com idade equivalente adequada (desses, quatro pacientes correspondem SDo de boa evoluo).

Tabela 8 - Dados da Escala de Vineland na SDo


P 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 IA COMUNICAO AVD NA IE NA IE SOCIALIZAO NA IE HM NA IE NMSP NA IE

DM 3a8m DM 5a7m DL 3a3m DM 2a8m DM 4a2m 8a1m DG 4a7m DG 5a9m DM 4a11m A 5a9m DM 5a1m 13a4m DL 4a2m A 6a4m A 5a7m A >5a11m A 5a3m 6a10m DP 1a1m DM 7a DL 5a A >5a11m DM 4a4m 10a1m DL 3a5m DM 3a1m DL 3a DM 2a10m DM 3a2m 7a6m DP 2a6m DP 1a6m DL 3a11m DL 3a11m DP 2a11m 13a4m DM 6a8m DM 7a2m DL 10a4m A >5a11m DM 8a 15a6m DG 8a5m DM 5a2m DM 7a11m DM 2a3m DM 7a2m 21a10m DM 5a11m DL 7a5m DL 5a5m DL 5a1m DM 6a1m 10a8m DL 3a5m A 6a4m A 4a4m A >5a11m A 5a 5a5m A >18a11m A 18a9m A >5a11m A >5a11m A 17a7m 17a1m A >18a11m A >18a11m A >18a11m A >5a11m A >18a9m 20a A 10a4m A 8a6m A >5a6m A >5a6m A 10a4m 9a6m P= paciente, IA= idade atual, a= anos, m= meses, AVD= atividades de vida diria, HM= habilidades motoras, NMSP= nvel de maturidade social e neuropsicomotora, NA= nvel adaptativo, IE= idade equivalente, A= adequada, DL= deficincia leve, DM= deficincia moderada, DP= deficincia profunda, DG= deficincia grave. A escala no oferece escore ponderado e nveis adaptativos da rea motora para crianas acima de 5 a 11 m. A ordem de apresentao dos resultados refere-se a: nveis adaptativos e idade equivalente.

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5.2.1 Avaliao por Neuroimagem: RM crnio A RM foi normal em todos os pacientes.

5.2.2 Avaliao Laboratorial Os exames de gasometria venosa, erros inatos do metabolismo e funo tireoideana mostraram-se normais em todos os pacientes estudados, assim como a avaliao do caritipo. A avaliao do DNA para mutao da subunidade alfa do canal de sdio (SCN1A) foi realizada nos pacientes: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12 e 13. Est em andamento no paciente 5 e revelou-se normal nos demais pacientes. Nos pacientes 7 e 11 o exame foi colhido, porm ainda no iniciado a pesquisa (63).

5.2.3 Evoluo Cinco pacientes (3, 10, 11, 12 e 13) obtiveram 100% de controle das crises epilticas, sinais e sintomas sugestivos encefalopatia transitria (observada somente no perodo mximo de crises), exame neurolgico normal e nveis adequados de maturidade social e neuropsicomotora. Dois pacientes (4 e 9) obtiveram controle das crises, porm permaneceram com deficincia moderada nos nveis de maturidade social e psicomotora, com exame neurolgico permanecendo sem alteraes no paciente 4 e alterado (ataxia e sndrome piramidal) no paciente 9. Os demais (1, 2, 5, 6, 7 e 8) permanecem com crises refratrias, algum grau de encefalopatia epilptica, a maioria apresentou deficincia moderada nos nveis de maturidade social e psicomotora e os pacientes 5, 6 e 8 mantiveram exame neurolgico alterado (ataxia e sndrome piramidal). Os pacientes 3, 4, 8, 9, 10, 11, 12 e 13 permanecem sem crises h mais de um ano e 50% destes em uso de valproato de sdio e/ou associaes com outras drogas (clonazepam, topiramato, fenitona e lamotrigina).

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6. DISCUSSO

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6.1 Sndrome de Dravet A idade de incio dos sintomas nos nossos pacientes compatvel com os dados da literatura: de trs meses a um ano e seis meses (mdia: 9 4 meses), o que concorda com os achados de outros autores (35,7) que observaram idade de incio de dois meses at o final do primeiro ano de vida. Este estudo demonstrou uma distribuio quanto ao sexo na proporo de 1: 2, 5 a favor do sexo feminino, o que discorda com os dados de Dravet et al., (7), que obteve distribuio de 2:1 a favor do sexo masculino. Entretanto, Nietto-Barrera et al., (38) encontraram a proporo de 1:1,5 a favor do sexo feminino. Talvez isto seja reflexo das casusticas mais modestas, tanto do nosso estudo quanto de Nietto-Barrera et al. Encontramos alterao do exame neurolgico em todos os nossos pacientes, pois alm de marcha atxica e sinais frustros de liberao piramidal, consideramos tambm como alterao neurolgica a presena de hiperatividade, espectro autstico e distrbio de linguagem. Dados semelhantes foram observados por Caraballo e Fejerman (37). Alterao de exame neurolgico e marcha atxica podem ocorrer em aproximadamente 60% dos pacientes (7). Em nosso estudo, 29% dos pacientes tiveram histria familiar de epilepsia e 36% apresentaram histria familiar de convulso febril, dados semelhantes aos encontrados na literatura, onde a histria de epilepsia ou convulses em familiares observada em 25 a 64% dos casos (7,17,19-21). Em 13 pacientes (93%) o incio do quadro epilptico foi com CTCG febril e em um paciente (7%) CTCG afebril no primeiro ano de vida. Na evoluo, os pacientes apresentaram crises multiformes de difcil controle, tanto generalizadas com predomnio das mioclonias como crises focais e status epilepticus. Esses resultados so semelhantes aos achados de Dravet et al. (7). A presena de fatores precipitantes de crises como febre baixa, banho quente, temperatura ambiente elevada, fotossensibilidade, infeces, e agitao psicomotora encontrados em nosso estudo tambm foram observados por Dravet et al. (7) e Caraballo e

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Fejerman (37). A vacinao DPT como fator precipitante tambm foi observada em dois pacientes (14%) e foi descrita nos trabalhos de Nieto-Barrera et al. (38), onde ele observou a presena da primeira crise sendo precipitada por vacinao DPT em 57% dos casos. Foi encontrado hipotireoidismo leve no paciente (10), no entanto , foi tratado e no houve correlao com o quadro neurolgico. Em relao ao EEG, a atividade de base permaneceu normal em quatro pacientes e lentificada em 10 pacientes. Esses achados so semelhantes aos de Dravet et al. (7), que relatam que a atividade de base pode flutuar, dependendo do nmero e durao das crises. No foi observada atividade epileptiforme interictal em dois pacientes e foi observada atividade epileptiforme focal, multifocal e generalizada em dez. A fotoestimulao desencadeou atividade epileptiforme em dois pacientes e tais achados concordam com os estudos de Dravet et al. (7). Observamos que os resultados do tratamento medicamentoso ainda desapontador, pois a maioria dos nossos pacientes (79%) refratria s drogas antiepilpticas e necessita de politerapia, fato tambm demonstrado por Dalla Bernardina et al. (35) e Dravet et al. (7). O valproato de sdio associado a benzodiazepnicos e/ou topiramato foram as drogas que melhor controlaram as crises de nossos pacientes e esse dado tambm foi observado nos estudos de Dravet et al. (7). Utilizamos a dieta cetognica em trs pacientes, com melhora parcial em apenas um deles. A dieta cetognica melhorou 65% dos pacientes do estudo de Caraballo e Fejerman (37). Este estudo acrescentou informaes a respeito do comportamento adaptativo global e subreas (comunicao, atividade de vida diria, socializao e habilidade motora) dos pacientes com SDr, pois desconhecemos estudos que tenham aplicado a escala de Vineland, sendo portanto um dado inovador. Essa escala nos permitiu avaliar todos os pacientes com a mesma metodologia, independente da idade apresentada no momento da consulta. Observamos dficits importantes nas habilidades motoras, atividade de vida

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diria, socializao, motricidade fina e grossa e nveis baixos de maturidade social e psicomotora e o maior comprometimento ocorreu na atividade de vida diria. Outros autores chegaram a dados semelhantes com a aplicao de outras escalas de avaliao. Wolff et al. (36) realizaram avaliao neuropsicolgica em 20 crianas com idade entre 11 meses a 16 anos e aplicaram bateria de 50 testes neuropsicolgicos utilizaram a Escala de Desenvolvimento de Brunet-Lzine que avalia quatro reas: postura, habilidades sociais, linguagem e coordenao visuomotora. Dravet et al. (2005) (7) observaram deficincia mental com QI menor que 50, em 50% do pacientes com SDr. Caraballo e Fejerman (37) avaliaram o QI pelo teste de WPPSI (Spanish version of Wisc) e observaram deficincia mental leve em 34% dos pacientes, moderada em 41,5% e grave em 26% dos pacientes, alm de distrbio de linguagem de compreenso e expresso em 15%, hiperatividade em 85% e autismo em 3,5%. Em relao aos exames de neuroimagem, vrios autores (7,35,38,64) que realizaram estudos com TC ou RM crnio observaram que a maioria dos exames normal. Encontraram, entretanto, alteraes mnimas como atrofia cerebral difusa, atrofia cerebelar, aumento de sinal na substncia branca em T2, dilatao ventricular e esclerose hipocampal. Nossos resultados concordam com esses achados, onde observamos 12 exames normais, um exame com atrofia hipocampal e um exame com pequena dilatao ventricular. A avaliao para pesquisa da mutao na subunidade alfa do canal de sdio, SCN1A, foi realizada em dez pacientes e constatou alteraes em seis pacientes (60%) que esto de acordo com os achados da literatura (13,27-29). Foi encontrado hipotireoidismo leve em um paciente, o qual foi tratado e no houve correlao clnica com a encefalopatia epilptica.

6.2 Sndrome de Doose A idade de incio e sexo dos nossos pacientes so semelhantes aos dados da literatura. A idade de incio foi de oito meses a seis anos (mdia: 3 1,22 anos). Kaminska et al. (45) observaram a idade de incio entre 18 a 60 meses e no encontraram casos com

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incio aps os sete anos de idade. A nossa proporo de distribuio quanto ao sexo foi 2,7: 2,3 a favor do sexo masculino. Doose (41) e Kaminska et al. (45) encontraram a distribuio quanto ao sexo na proporo de 3,1: 2,7 tambm a favor do sexo masculino. Detectamos nove pacientes com exame neurolgico normal e quatro com ataxia, liberao piramidal frustra e/ou hiperatividade. Os nossos resultados so compatveis com os achados de outros autores, pois o exame neurolgico pode ser normal ou apresentar ataxia (43), alm de pequenas alteraes comportamentais e hiperatividade (11,65). Em nosso estudo, 46% dos pacientes tiveram histria familiar de epilepsia. A histria de epilepsia em familiares costuma ser observada em 15% a 32% dos casos (41,45). Todos os pacientes apresentaram predominantemente crises mioclnicas e mioclnico-astticas e menos freqentemente CTCG, mioclonias, ausncia e

esporadicamente crises parciais (quatro pacientes). Os nossos dados esto de acordo com os de outros autores (41,43,46). Observamos febre como fator precipitante em seis pacientes, dado concordante com Guerrini et al. (2003) (43). Outros fatores precipitantes tambm foram encontrados no presente estudo, tais como, agitao psicomotora, infeces, calor, emoes e os mesmos tambm foram demonstrados com Kaminska et al. (45), Doose (41), Guerrini et al. (43), Oguni et al. (11). A evoluo clnica foi favorvel em quatro pacientes e desfavorvel em nove, nos quais observamos crises refratrias e deteriorao do DNPM. Esses dados concordam com os achados de outros autores (11,41,43). O tratamento com valproato de sdio, associado ou no a benzodiazepnicos e lamotrigina trouxe benefcio aos nossos pacientes, corroborando os achados de Doose (41), Guerrini et al.(43) e Oguni et al. (11). Dado novo foi a boa resposta teraputica com a fenitona em cinco pacientes. Apesar desta DAE ter efeitos colaterais estticos indesejveis e at mesmo irreversveis (atrofia cerebelar), foi considerada a DAE mais utilizada nos EUA e uma medicao de baixo custo, fato de extrema relevncia no nosso pas (66).

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Em relao ao EEG, a atividade de base permaneceu normal em trs pacientes e lentificada em dez, havendo o ritmo de Doose em nove desses pacientes. Atividade epileptiforme predominantemente generalizada foi observada em todos os pacientes e paroxismos de atividade epileptifome pseudofocal ocorreram em dez pacientes. Os nossos achados so semelhantes aos de Doose (41) e Guerrini (43). O paciente 5 apresentou no EEG sob sono, atividade rpida paroxstica bilateral, sendo que j foi descrito por Niedermeyer a presena desse achado em sndromes similares SLG (67). O nosso estudo acrescentou informaes a respeito do desenvolvimento dos pacientes com SDo, pois desconhecemos estudos que tenham aplicado a escala de Vineland, sendo portanto um dado inovador. Essa escala nos permitiu avaliar todos os pacientes com a mesma metodologia independente da idade apresentada no momento da consulta. Ao contrrio da SDr, observamos dficits nas habilidades motoras, atividade de vida diria, socializao, motricidade fina e grossa e deteriorao dos nveis de maturidade social e psicomotora em dez pacientes e a avaliao mostrou-se adequada em quatro pacientes. Esses dados reforam outros estudos, tais como o trabalho de Filipini et al. (65) que avaliaram quatro pacientes com SDo e observaram que o DNPM era normal no incio do quadro, e sendo mnimos os achados de distrbios do comportamento e hiperatividade. Em nosso grupo de SDo de evoluo favorvel (4 pacientes) no houve deteriorao do DNPM e no grupo de evoluo desfavorvel (9 pacientes) ocorreu a deteriorao do mesmo. A avaliao para mutao de DNA foi realizada em dez pacientes e no foram encontradas alteraes potencialmente deletrias no gene SCN1A . Esse achado concorda com Ebach et al. e Singh et al (12,32), que afirmam que a mutao pode ser encontrada esporadicamente na SDo.

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7. CONCLUSES

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1. As manifestaes clnicas na SDr e na SDo encontradas foram: alteraes neurolgicas (exame neurolgico e espectro autstico) em todos os pacientes com SDr e na maioria dos pacientes com SDo. Aproximadamente 30% dos nossos pacientes com SDo no apresentavam alteraes neurolgicas na poca da nossa avaliao. 2. Na SDr, a maioria dos pacientes apresentava crises multiformes, parciais e generalizadas (predominando as mioclonias) refratrias. Na SDo, a maioria dos pacientes apresentava crises generalizadas (predominando as mioclnico-astticas) e aproximadamente 50% atingiram o controle do quadro epilptico. 3. O eletrencefalograma pode ser normal no incio tanto na SDr quanto na SDo, porm evoluiu com lentificao da atividade de base na SDr, e lentificao e ritmo de Doose na SDo. Na SDr, observou-se atividade epileptiforme focal e generalizada e na SDo, a atividade epileptiforme foi predominantemente generalizada. 4. O comportamento adaptativo global e nvel de maturidade social e psicomotora mostraram-se comprometidos em todos os pacientes com SDr e na maioria dos pacientes com SDo. Aproximadamente 30% dos nossos pacientes com SDo no apresentaram alteraes cognitivas e evolutivas, configurando SDo de boa evoluo. 5. Os exames de imagem (RM de crnio) foram normais ou apresentaram mnimas alteraes. 6. A investigao laboratorial (BEIM, avaliao tireoidiana, caritipo e exames gerais) foi normal, exceto em um paciente no qual se detectou hipotireoidismo leve. A pesquisa da mutao para SCN1A foi encontrada na maioria dos pacientes examinados com SDr e em nenhum dos pacientes examinados com SDo. 7. O tratamento medicamentoso foi eficaz nos pacientes com SDo de evoluo favorvel; os pacientes com SDr e aqueles com SDo de evoluo desfavorvel apresentaram melhores resultados aps o uso de politerapia, porm ainda sem controle satisfatrio das crises. 8. Acreditamos que nossa pesquisa permitiu uma melhor caracterizao dessas duas sndromes epilpticas, mostrando que os resultados so semelhantes aos europeus, onde foram originalmente descritas.

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8. REFERNCIAS

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74

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80

9. ANEXOS

81

9.1 ANEXO 1

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

TTULO DA PESQUISA: Aspectos clnicos e eletrencefalogrficos das canalopatias

PESQUISADORA: Paula Maria Preto

ORIENTADORA: Prof. Dra. Marilisa Mantovani Guerreiro

Eu __________________________________________, portador do RG_______________ responsvel pelo paciente______________________________________________ de ____ anos, portador do RG ____________________, aceito participar da pesquisa referente a avaliao dos aspectos clnicos, neuropsicolgicos, eletrencefalogrficos, radiolgicos (ressonncia magntica de crnio) e caritipo de indivduos com epilepsias mioclnico asttica (sndrome de DOOSE), mioclnica severa da infncia (sndrome de DRAVET) e epilepsia generalizada febril plus (GEFS PLUS). Declaro estar ciente de que os dados de identificao pessoal meus e do meu filho(a) no sero em hiptese alguma revelados ou utilizados em publicaes enquanto que os outros dados sero analisados e podero ser publicados. Sei ainda que posso deixar de participar da pesquisa a qualquer tempo, sem prejuzo do atendimento, cuidado e tratamento pela equipe de Neurologia do HCUNICAMP ao paciente do qual sou (grau de parentesco) ___________________________. 82

Para quaisquer dvidas ou esclarecimentos acerca de assuntos relacionados com a pesquisa, posso contar com os responsveis pelo estudo tanto no ambulatrio de neurologia infantil quanto pelos telefones 35217754. Em caso de reclamaes, o telefone da secretaria do Comit de tica em pesquisa (19) 35218936. Campinas,____de __________________ de 2007 _________________________________________ Assinatura do responsvel pelo paciente _________________________________________ Prof. Dra. Marilisa Mantovani Guerreiro _________________________________________ Paula Maria Preto

83

84

85

86

9.2 ANEXO 2

87

88

9.3 ANEXO 3

89

90

91

10. APNDICE

92

10.1 FORMULRIO PARA COLETA DE DADOS

Dados demogrficos: Nome do paciente:__________________________________________HC:_____________ Data do incio da investigao: _________ Idade de incio do quadro epilptico:_____ Sexo: Feminino ( ) Masculino ( ) Dados Clnicos: SDr ( ) SDo ( )

Convulso febril: sim ( ) no ( ) Se responder sim: CTCG ( ) Hemiclnica ( ) Mioclnica ( ) Mioclnica- Asttica ( ) CPS ( ) CPC ( ) Ausncia ( ) Ausncia- Like ( ) Atnica ( ) Tnica ( )

Tipo de crise epilptica: Tipo de crise Mioclnia Mioclnico-Asttico CTCG CPS CPC Ausncia Ausncia-Like Atnica Tnica Status epilepticus Idade de incio Idade de Trmino Frequncia crises

93

Caracterstica das crises mioclnicas e mioclnico-astticas: Generalizada: cabea e pescoo ( ) Generalizada: cabea, pescoo e ombros ( ) Generalizada: cabea, pescoo, ombros, braos e pernas ( ) Segmentar ( ), quais segmentos:

Fatores precipitantes de crises: Febre ( ), qual temperatura: Banho quente ( ) Outros fatores ( ), quais: Desenvolvimento neuropsicomotor antes das crises: ( ) normal ( )anormal Se anormal, qual alterao: Desenvolvimento neuropsicomotor aps o incio das crises: ( ) normal ( )anormal Se anormal, qual alterao: Histria Familiar de CF: Sim ( ) No ( ) Se sim, quem? Histria Familiar de Epilepsia: Sim ( ) No ( ) Se sim, grau de parentesco? que tipo? Consanguinidade dos pais: Sim ( ) No ( ) Se sim, que tipo? Aumento temperatura ambiente ( ) Infeces ( ) Atos motores ( ), quais:

Exame Neurolgico: EN Sim No Ataxia Piramidal Alterao marcha Hipotonia Tnus Distrbio

flutuante comportamento

94

Tratamento: Efeitos colaterais Frequncia crises

Tratamento Fenobarbital Ac. Valprico Divalproato Fenitona Carbamazepina Oxcarbazepina Topiramato Lamotrigina Etossuximida Levetiracetan Dieta Cetognica Diazepam Clobazam Clonazepam Nitrazepam

Incio

Trmino

Melhora

Piora

95

10.2 ESCALA DE VINELAND APLICADA NAS SDr e SDo Realizamos a avaliao comportamental adaptativa em todos pacientes pela Vineland Adaptive Behavior Scale VABS (Escala Vineland de Comportamento Adaptativo, Esta oferece alm do nvel de comportamento adaptativo global, o nvel em quatro reas especficas: comunicao (linguagem receptiva e expressiva), atividades de vida diria (pessoal, domstica, comunidade), socializao (relaes interpessoais, brincadeira e lazer, habilidades de adaptao) e habilidades motoras (global e fina).

96

10.2.1 Tabela 9: Escala de Vineland com subdomnios na SDr


Comunicao P IA NA 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 18a1m 5a11m 10a11m 13a8m 9a1m 8a2m 9a4m 11a 3a5m 9a10m 6a4m 2a3m 13a4m 6a9m B B B B MB B B B MB MB MB B B MB LR IE 1a10m 1a10m 3a11m 1a5m 3a11m 2a6m 9m 1a10m 2a6m 3a11m 3a11m 8m 3a11m 3a11m NA B B B B B B B B B B B B B B LEx IE 1a7m 1a7m 2a8m 10m 3a8m 1a9m 10m 8m 1a8m 3a3m 2a1m 6m 2a4m 2a3m NA B B B B B B B B A B B A B B LEs IE 1a6m 1a6m 3a7m 1a6m 5a 1a6m 10m 1a6m 1a6m 3a 2a11m 7m 2a4m 2a3m NA B B B B B B B B A B B MB B B P IE 1a7m 2a7m 4a5m 1a8m 4a5m 2a4m 10m 2a2m 1a10m 2a8m 3a1m 9m 2a5m 3a1m NA B B B B B B B B A B B MB B B AVD Do IE 2a 3a3m 3a3m 1a9m 4a9m 1a4m 14m 1a4m 2a6m 2a3m 2a9m 9m 2a 2a6m NA B B B B B B B B B B B B B B Co IE 1a5m 3a1m 3a8m 1a5m 2a10m 2a8m 1a5m 5m 1a5m 2a8m 5m 9m 1a5m 3a6m NA B B B B MB B B B MB B B A B B RI IE 3m 2a 7a 1a5m 5a4m 1a4m 1a2m 1a4m 1a2m 1a11m 2a2m 2a2m 1a6m 2a11m NA B MB B B MB B B B A B B B B B Socializao BL IE 1a3m 1a7m 5a6m 6m 4a11m 1a7m 5m 1a5m 2a8m 11m 2a1m 4m 1a7m 1a10m NA B B B B MB B B B B MB B MA B B HA IE 11m 11m 5a4m 3a3m 5a3m 11m 10m 11m 11m 11m 1a5m 3a3m 11m 3a10m NA B B A B B B B B B B B B B B G IE 10m 1a8m 5a11m 2a2m 3a3m 2a5m 12m 2a5m 1a6m 2a7m 2a1m 8m 2a 2a1m NA B B A B B B B B B B B B MB B HM F IE 1a4m 2a10m 5a11m 2a4m 2a8m 3a 1a2m 2a4m 1a8m 2a8m 2a4m 8m 5a11m 2a6m

P= paciente, IA= idade atual, a= anos, m= meses, AVD= atividades de vida diria, HM= habilidades motoras, LR= linguagem receptiva, LEx= linguagem expressiva, LEs= linguagem escrita, P= pessoal, Do= domstica, Co= comunidade, RI= relaes interpessoais, BL= brincadeira e lazer, HA=habilidades adaptativas, G= grossa, F= fina, NA= nvel adaptativo, IE= idade equivalente, B= baixo, A= adequado, MA= moderadamente alto, MB= moderadamente baixo. 97

10.2.2 Tabela 10: Escala de Vineland com subdomnios na SDo


Comunicao P IA LR NA 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
MB B MB B MB A MB B B A 3a11m 3a11m 3a11m < 0,1m 3a11m 7a10m 7a10m 1a 10m 3a11m 3a11m

AVD LEs P IE
B B A MB B B B B MB MA

Socializao Co IE
B B MB MB B B B B MB Alta

HM HA G IE
B A A A B MA B MB MB A

LEx IE
B B B B B B B B B MB

Do IE
B B A B B B B B MB A

RI IE
B B A MB B B B B MB A

BL IE
B B MB B B MB A B B A

F IE
B A A A B MA B MB A MA

NA
3a3m 4a3m 4a 1a7m 3a 7a5m 8a9m 2a 5a9m 3a3m < 18a11m < 18a11m 9a6m

IE
B B MB B B B B B B MB

NA
4a4m 5a5m 4a8m 4a8m 4a8m 6a7m 8a1m 1a6m 5a11m 3a7m > 18a11m > 18a11m 10a4m

NA
4a8m 6a4m 7a8m 6a4m 2a11m 6a8m 5a8m 3a 6a2m >5a11m

NA
5a1m 5a1m 6a10m 9a 2a9m 6a5m 3a3m 2a6m 7a7m 5a

NA
4a7m 7a1m 5a9m 6a5m 3a6m 7a8m 5a8m 2a2m 7a1m > 5a11m > 18a11m > 18a11m 8a4m

NA
2a11m 7a 5a8m 5a8m 4a1m 7a 4a10m 3a6m 5a8m 4a10m

NA
2a8m 9a6m 4a4m 5a6m 3a 11a6m 18a 3a5m 4a4m 4a11m

IE
B B A MB B MB B B B B

NA
4a4m 2a3m 6a 5a 1a11m 12a 5a10m 1a11m 5a8m 4a > 18a11m >18a11m 12a

NA
1a1m > 5a11m > 5a11m >5a11m 3a1m > 5a11m 2a 4a7m 4a7m > 5a11m > 5a11m > 5a11m > 5a11m

NA
3a6m > 5a11m > 5a11m > 5a11m 2a8m > 5a11m 2a6m 3a8m 5a10m > 5a11m > 5a11m > 5a11m > 5a11m

IE
MB B MB B MB A MB B B A

>18a11m

>17a6m

16a > 18a11m 7Aa2m

Alta

MB

13a

15a6m > 18a11m 9a6m

MA

MA

A A

>18a11m > 7a10m

A A

A A

A A

>18a11m >11a8m

A MB

Mal A

A A

18a11m 11a

MB A

A A

MA A

MA A

A A

P= paciente, IA= idade atual, a= anos, m= meses, AVD= atividades de vida diria, HM= habilidades motoras, LR= linguagem receptiva, LEx= linguagem expressiva, LEs= linguagem escrita, P= pessoal, Do= domstica, Co= comunidade, RI= relaes interpessoais, BL= brincadeira e lazer, HA=habilidades adaptativas, G= grossa, F= fina, NA= nvel adaptativo, IE= idade equivalente, B= baixo, A= adequado, MA= moderadamente alto, MB= moderadamente baixo.

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