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Slamon Dennis 2011_ita

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01/13/2014

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The
 
NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE
ESTABLISHED IN 1812
6 OTTOBRE 2011
VOL. 365 NO. 14
Trastuzumab adiuvante nel cancro al seno HER2-positivo
Dennis Slamon, M.D., Ph.D., Wolfgang Eiermann, M.D., Nicholas Robert, M.D., Tadeusz Pienkowski, M.D.,Miguel Martin, M.D., Michael Press, M.D., Ph.D., John Mackey, M.D., John Glaspy, M.D., Arlene Chan, M.D.,Marek Pawlicki, M.D., Tamas Pinter, M.D., Vicente Valero, M.D., Mei-Ching Liu, M.D., Guido Sauter, M.D.,Gunter von Minckwitz, M.D., Frances Visco, J.D., Valerie Bee, M.Sc., Marc Buyse, Sc.D.,Belguendouz Bendahmane, M.D., Isabelle Tabah-Fisch, M.D., Mary-Ann Lindsay, Pharm.D., Alessandro Riva, M.D., and John Crown, M.D., for the Breast Cancer International Research Group*
SOMMARIO
SFONDO
 Trastuzumab migliora la sopravvivenza nel trattamento adiuvante del cancroal seno HER-positivo; ciò nonostante una terapia combinata con regimi a basedi antraciclina è stata associata a una tossicità cardiaca. Nel presente studio siè voluto valutare l’efficacia e la sicurezza di un nuovo regime non-antraciclinacon trastuzumab.
METODI
Abbiamo randomizzato 3.222 donne affette da cancro al seno di stadio precoce eHER2-positivo per ricevere doxorubicina e ciclofosfamide, seguiti da docetaxel ogni 3settimane (AC-T), oppure lo stesso regime più 52 settimane di trastuzumab (AC-T piùtrastuzumab), o docetaxel e carboplatino più 52 settimane di trastuzumab (TCH). Ilpunto finale primario dello studio era la sopravvivenza libera da malattia. Ipunti finali secondari erano la sopravvivenza globale e la sicurezza.
RISULTATI
Ad un follow-up mediano di 65 mesi, la comparsa di 656 eventi hanno dato il via aquesta analisi specificata da protocollo. Il tasso di sopravvivenza libera damalattia stimata a 5 anni era 75% tra i pazienti riceventi AC-T, 84% tra colororiceventi AC-T più trastuzumab, e 81% tra quelli riceventi TCH. I tassi stimati disopravvivenza globale erano rispettivamente 87%, 92% e 91%. Tra i due regimicon trastuzumab, non è emersa alcuna differenza significativa di efficacia (nellasopravvivenza libera da malattia o in quella globale), mentre entrambi si sonorivelati migliori ad AC-T. I tassi di insufficienza cardiaca congestizia e disfunzionecardiaca erano significativamente maggiori nel gruppo ricevente AC-T piùtrastuzumab che non nel gruppo TCH (P<0,001). Sono stati riportati otto casi dileucemia acuta:
 
sette nei gruppi riceventi i regimi a base di antraciclina e uno nelgruppo TCH, cui seguiva la somministrazione di un’antraciclina al di fuori dellostudio.
CONCLUSIONI
L’aggiunta di 1 anno di trastuzumab adiuvante migliora significativamente lasopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale in donne con cancroal seno HER2-positivo. Il rapporto rischio/beneficio era tale che il regime non-antraciclina TCH fosse da preferire ad AC-T più trastuzumab, in ragione della suasimile efficacia, dei minori effetti tossici acuti, e dei minori rischi di cardiotossicitàe di leucemia. (Ricerca finanziata da Sanofi-Aventis e Genentech; BCIRG-006ClinicalTrials .gov number, NCT00021255.)
Le affiliazioni degli autorisono riportate in Appendice.Rivolgere le richieste diristampa al Dr. Slamon,University of California—LosAngeles, 10945 Le ConteAve., Suite 3360, LosAngeles, CA 90095-1678, odslamon@mednet.ucla.edu.*Ulteriori ricercatori nellostudio del Breast CancerInternational ResearchGroup (BCIRG) 006 sonoelencati nell’Appendicesupplementare inNEJM.org
 
I
L GENE HER2 CODIFICA PER UNA TIROSIN
chinasi che media importanti funzionidi
 
segnalazione nelle celluledell'epitelio mammario normali emaligne.
1
Un’alterazione acquista,costituita dall’amplificazione o l'over-espressione del prodotto genico, sirinviene in circa 20 - 25% dei cancrimammari umani.
2,3
L’over-espressione di HER2 è associata adun fenotipo clinico aggressivo nelquale si contemplano tumori digrado elevato, maggiori tassi dicrescita, metastatizzazionesistemica precoce, e minori tassi disopravvivenza libera da malattia eglobale.
2,3
Dati preclinici indicano chetale quadro clinico avverso èascrivibile a modifiche fondamentalioccorrenti alle caratteristichebiologiche delle cellule di cancromammario contenenti talealterazione, caratteristichebiologiche quali l’aumentataproliferazione, la soppressionedell’apoptosi, una maggiore motilità, ilmaggiore potenziale invasivo emetastatico, un’angiogenesiaccelerata, e l’indipendenza daormoni steroidei.
4-11
In precedenti studi, innumerevoli talicaratteristiche avverse mediate daHER2 sono state soppresse con l’usodi anticorpi monoclonali diretti contro ilrecettore tirosin chinasi,
10,12-15
e questidati hanno promosso un trial di fase 1di un anticorpo monoclonale anti-HER2 murino 4D5.
16
Dati preliminaridi efficacia e sicurezza hannopromosso lo sviluppo di un anticorpomonoclonale umanizzato, portandoalla produzione di trastuzumab.
17
Èemerso che trastuzumab, da solo o incombinazione con unachemioterapia, ha un riscontroaccettabile di sicurezza oltre adessere attivo in una malattiaavanzata HER2-positiva.
18-20
Inseguito, in un grande studiorandomizzato, l’aggiunta di tras-tuzumab ad una chemioterapia haportato a miglioramenti significatividei tassi di risposta oggettiva, duratadi risposta e tempo alla progressionedella malattia (con unmiglioramento, rispettivamente, del56%, 58% e 65%), noncad unmiglioramento, pari al 30%, del tassodi sopravvivenza globale in pazienticon una malattia metastatica diprima linea.
21
Un effetto collateralesignificativo è stato un aumento, diun fattore 4, del tasso di disfunzionecardiaca, quale un’insufficienzacardiaca congestizia, in particolarequando trastuzumab è stato usato incombinazione con regimi a base diantraciclina.
21
Questi dati hanno portatoall’iniziale approvazione regolatoriadi trastuzumab per un tumoremammario metastatico HER2-posi-tivo e alla sua valutazione in unamalattia di stadio precoce. Quindisono stati lanciati cinque trialrandomizzati (quattro di grandidimenzioni, e uno più piccolo) volti avalutare l'efficacia e la sicurezza diuna terapia adiuvante contrastuzumab, e di questi trial sonostati pubblicati i risultati di 3.
22-24
Unlavoro ha riportato i risultati derivantida gruppi di trattamento simile in duestudi.
23
Tutti e tre i grandi studihanno usato trastuzumab incombinazione, in maniera esclusiva opredominante, con regimi a base diantraciclina,
22,23
e hanno mostratoconcordamente un effetto beneficosignificativo di trastuzumab, con unariduzione del tasso di recidiva pari acirca il 50% e un miglioramento deltasso di sopravvivenza di circa30%.
22,23
Di nuovo, è stato notato unaumento di un fattore 4 - 5 del tasso diinsufficienza cardiaca congestiziaquando trastuzumab adiuvante èstato usato con antracicline, e unaproporzione ancora maggiore dipazienti si presentava con una perditasubclinica di funzione ventricolaresinistra.
22,23,25,26
Nel quarto studio di grandidimensioni, il trial del Breast CancerInternational Research Group 006(BCIRG-006), anche il nostro gruppoha valutato la terapia adiuvantecon trastuzumab, tuttaviacomprensiva di un secondo regimecon trastuzumab, esente quindi daantraciclina. Questo nuovo regime,che consta di docetaxel, carboplatinoe trastuzumab (TCH), si basa susinergie precliniche osservate tratrastuzumab e sali di platino odocetaxel, le quali non sono stateosservate con le antracicline opaclitaxel.
14,27,28
È stato già propostoche TCH possa evitare la tossicitàcardiaca osservata con i regimi abase di antraciclina.
21
Trial di fase 2 e3 con TCH in pazienti con malattiaavanzata hanno mostrato che taleregime portava al periodo disopravvivenza libera da progressionepiù lungo ad oggi riportato, con raredisfunzioni cardiache.
18-2
° Un trial il cuiscopo è stato il confronto tra TCH e
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NEW ENGLAND JOURNAL
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MEDICINE

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