Metabolisme (Biotransformasi)

Tujuan metabolisme obat adalah pengubahannya yang sedemikian rupa hingga

mudah diekskresi ginjal,dalam hal ini

menjadikannya lebih hidrofil.

 Pada umumnya obat dimetabolisme oleh enzim mikrosom di retikulum endoplasma sel hati. Pada proses metabolisme molekul obat dapat berubah sifat antara lain menjadi lebih polar. Metabolit yang lebih polar ini menjadi tidak larut dalam lemak sehingga mudah diekskresi melalui ginjal. Metabolit obat dapat lebih aktif dari obat asal (bioaktivasi), tidak atau berkurang aktif (detoksifikasi atau bioinaktivasi) atau sama aktifitasnya.

 Obat yang telah diserap oleh usus ke dalam sirkulasi, akan diangkut melalui sistem pembuluh porta (vena portae), yang merupakan suplai darah utama dari daerah lambung-usus ke hati. Dengan pemberian sublingual, transkutan, parenteral atau rektal, sistem porta ini dan hati dapat dihindari

 Dalam hati, dan sebelumnya juga di saluran lambung-usus, seluruh atau sebagian obat mengalami perubahan kimiawi

secara enzimatis dan pada umumnya, hasil perubahannnya

(metabolit) menjadi tidak atau kurang aktif lagi. Proses ini juga disebut proses detoksifikasi atau bioinaktivasi (first pass effect). Ada juga obat yang khasiat farmakologinya justru diperkuat (bio-aktivasi). Oleh karena itu, reaksi metabolisme di hati dan beberapa organ lain, lebih tepat disebut: biotransformasi.

 Contoh obat yang menjadi lebih aktif oleh biotransformasi: - kortison dan prednison: kortisol dan prednisolon - fenasetin dan klorahidrat: parasetamol dan trikloretanol. Metabolit dgn aktivitas yang sama - klorpromazin, efedrin dan banyak senyawa benzodiazepin

Reaksi transformasi
Yaitu perombakan didalam hati terutama dilakukan oleh enzim-enzim mikrosomal.

Enzim mikrosomal adalah salah satu elemen dari protoplasma sel dengan bentuk granul halus, terdapat di dalam mikrosom sel hati.

Sitokrom P450
adalah monooksigenase, yang setelah mengaktifkan oksigen molekuker (O2), memindahkan 1 atom oksigen ke substrat, dan 1 atom lagi direduksi menjadi air

dinamakan demikian krn menyerap cahaya maksimal pada panjang gelombang 450 nm.
Enzim ini dapat diinduksi oleh zat2x asing tertentu (induktor enzim), shg akan terbentuk lebih bannyak oleh zat2x asing ini.

Ada 2 reaksi dalam proses metabolisme obat, yaitu:

1. Reaksi perombakan -oksidasi : alkohol, aldehid, asam dan zat hidrat arang dioksidasi menjadi CO2 dan air. Sistem enzim oksidatif terpenting di dalam hati adlah

cytochrom P 450, yang bertanggung jawab thd

banyaknya reaksi perombakan oksidatif.

- reduksi: mis. Kloralhidrat direduksi menjadi trikloretanol, vit C menjadi dehidroaskorbat . - hidrolisa: molekul obat mengikat suatu molekul air dan pecah menjadi dua

bagian mis. Penyabunan ester oleh esterase, gula

oleh karbohidrase, dan asam karboamida oleh amidase

2. Reaksi penggabungan (konyugasi):

molekul obat bergabung dengan suatu molekul yang terdapat

didalam tubuh, sambil mengeluarkan air, misal: - asetilasi: asam cuka mengikat gugus amino yg tak dapat dioksidasi - sulfatasi: asam sulfat mengikat gugus OH fenolik menjadi ester.

-glukuronidasi: asam glukuronat membentuk glukuronida dgn

cara mengikat gugus OH. - metilasi; molekul obat bergabung dengan gugus CH3, misal nikotinamid dan adrenalin menjadi derivat metilnya

Faktor yang mempengaruhi kecepatan biotransformasi obat:

1. Konsentrasi Kecepatan biotransformasi akan bertambah bila konsentrasi obat meningkat. Hal ini berlaku sampai titik dimana konsentrasi menjadi demikian tinggi hingga seluruh molekul enzim yg melakukan pengubahan ditempati terus menerus oleh molekul obat, shg tercapai kecepatan biotransformasi yang konstan.

2. Fungsi hati pada gangguan fungsi hati, metabolisme dapat berlangsung lebih cepat atau lebih lambat, shg efek obat akan lebih lemah atau lebih kuat.
3. Usia pada bayi yang baru dilahirkan, semua enzim hati belum terbentuk lengkap, sehingga reaksi metabolismenya lebih lambat. Untuk menghindarkan overdose, obat perlu diturunkan dosisnya. Sebaliknya ada obat2xan yang metabolismenya pd anak2x berlangsung llebih cepat, spt obat antiepilepsi fenitoin, fenobarbital, karbamazepin

4. Manula mengalami kemunduran pada banyak proses fisiologisa a.l.: fungsi ginjal, enzim2x hati berkurang, yg dpt menyebabkan terhambatnya biotransformasi, yg sering berefek keracunan
5. Faktor genetis: ada orang yg tidak memiliki faktor genetis tertentu, mis. Enzim untuk asetilasi sulfadiazin, akibatnya perombakan obat ini menjadi lambat.

6. Penggunaan obat lain banyak obat yang bersifat lipofil dapat menstimulir pembentukan dan aktivasi enzim hati. Hal ini disebut induksi enzim, dan yang menghambat enzim disebut inhibitor enzim

Eksresi
Eksresi suatu obat dan metabolitnya:
menyebabkan penurunan konsentrasi bahan berkhasiat dalam tubuh.

Eksresi dapat terjadi bergantung pada:

sifat fisikokimia: bobot molekul, harga pKa,

kelarutan, tekanan uap.

 Eksresi dapat berlangsung melalui: - kulit: bersamaan dgn keringat, mis; paraldehid, bromida - asi: obat & metabolitnya dpt dieksresikan mll asi dan dpt membahayakan pd bayi (keracunan), misal; obat tidur, nikotin, penicilin, kloramfenikol, INH, ergotamin - ginjal (dengan urin) - empedu dan usus (feses) - paru-paru (dengan udara ekspirasi)

Eliminasi melalui ginjal

Ginjal merupakan organ eksresi terpenting. Kebanyakan obat dikeluarkan melalui air seni, dan lazimnya tiap obat dieksresi berupa metabolitnya, dan hanya sebagian kecil dalam keadaan asli. Zat2x dalam keadaan ion yg mudah larut di air seni, dieksresi dgn mudah. Zat lipofil dan yg tak terionisasi, lebih lambat eksresinya, maka untuk meningkatkan sifat hidrofilnya, maka pada biotransformasi dimasukkan gugus OH dan atau COOH ke dalam molekulnya.

 Kecepatan dan besarnya eksresi melaui ginjal

ditentukan oleh:

- filtrasi glomerulus
- reabsorpsi tubulus

- sekresi tubulus

Filtrasi glomerulus
Untuk filtrasi glomerulus, sifat kelarutan obat tidak berpengaruh, senyawa yang larut dalam lemak, difltrasi sama baiknya dengan senyawa yang larut dalam air. Hanya obat bebas yang mengalami filtrasi.

 Obat dan metabolitnya yg terlarut dalam plasma melintasi dinding glomeruli secara pasif dengan ultrafiltrat. Selama filtrat ini dipekatkan dalam tubuli, zat-zat lipofil berdifusi kembali secara pasif melalui membran selnya ke dalam darah, dan dengan demikian menghindari eksresi.
Zat hidrofil hampir tidak didifusi kembali dan langsung dikeluarkan lewat urin.

 Laju filtrasi glomerulus meningkat pada: - kenaikan tekanan darah dalam kapiler glomerulus - pada peningkatan luas permukaan filtrasi pada kondisi glomerulus yang tenang. - pada pengurangan protein plasma akibat berkurangnya ikatan protein dengan bahan obat

Reabsorpsi tubulus
Reabsorpsi tubulus, untuk kebanyakan bahan obat akan direabsorpsi melalui proses difusi pasif, dan bergantung pada: - sifat kelarutan obat

senyawa yg larut dalam lemak dan diabsorpsi usus dg baik,

juga mudah menembus epitel tubulus dan direabsorpsi dgn baik, sebaliknya, senyawa hidrofil yang yang hampir tidak dapat diabsorpsi oleh usus, sukar berdifusi melalui tubulus.

- harga pH urin basa lemah dieksresi kuat pada penurunan harga pH urin, asam lemah dieksresi kuat pada peningkatan harga pH urin (perubahan menjadi bentuk garam yang larut. O.k.i. pada intoksikasi dengan bahan basa mis. Alkaloid, eliminasi racun dapat dipercepat dengan pengasaman urin dan pada intoksikasi dgn bahan asam, misalnya asam barbiturat, eliminasi dapat dipercepat dengan pembasaan urin.

 Sekresi tubulus Tubuli dapat mensekresikan secara aktif zat2x tertentu misalnya ion asam organik spt penisilin, vit. C, asam salisilat. Sekresi berlangsung dengan bantuan enzim pengangkut.
Disamping asam, basa organik dapat juga disekresi secara aktif dari sel tubulus dengan bantuan enzim pengankut ini. Kadang2x terjadi persaingan antara beberapa ion untuk enzim ini. Misal: probenesid menyaingi penisislin untuk enzim pengankutnya, hingga eksresi antibiotiknya diperlambat dan efek kerjanya lebih panjang.

Asam/basa dan enzim pengangkut bekerja sendiri2x, dan tdk bergantung satu sama lain.

Eksresi melalui empedu dan usus

Yang dieksresi melaui empedu, terutama senyawa2x yang mempunyai bobot molekul > 500 dan juga senyawa yang diperoleh melalui metabolisme. Sedangkan senyawa dgn BM <500, dieksresikan baik dalam urin. Penetrasi ke dalam kapiler empedu dr suatu sel hati terjadi baik melalui difusi ataupun transpor aktif.

 Dalam usus, konjugat yang dieksresi melalui empedu, sebagian akan diuraikan lagi dan sebagian besar akan direabsorpsi seperti halnya bahan2x yg larut dalam lemak yg dieksresi dg empedu. Dg cara ini bahan2x ini berhasil kembali kembali ke dalam hati melaui vena porta. Baru setelah pembentukan metabolit yang larut dalam air yg dapat melewati ginjal, senyawa ini benar2x dieksresi.

 Eksresi obat yg benar2x melalui usus jarang terjadi (masuknya dari darah ke dalam lumen usus), tapi hal ini dapat ditunjukkan pada hewan percobaan untuk basa amonium kuarterner, asam lemah serta glikosida jantung. Hanya beberapa logam berat yang dieliminasi dgn cara ini. Walaupun demikian, jika kadang 2x dalam feses dapat ditunjukkan jumlah bahan obat yg besar, maka ini hampir selalu disebabkan oleh absorpsi yang kurang sempurna atau eksresi yang melalui empedu tanpa reabsorpsi.

Eksresi melalui paru-paru

Yang dieksresukan melalui paru2x adalh yg berupa gas (senyawa2x yang menguap), misalnya; alkohol, paraldehida dan anestetika (kloroform, halotan, siklopropan). Prosesnya: difusi murni Eksresi dapat ditingkatkan melalui kenaikan volume pernafasan serta volume jantung per satuan waktu dan dengan demikian terjadi kenaikan pasokan darah ke paru2x.

Konsentrasi plasma
Untuk dapat menilai suatu obat scr klinis, dalam menetapkan dosis dan skema penakarannya yang tepat, perlu adanya sejumlah data farmakokinetik. Khususnya mengenai kadar obat ditempat tujuan (target site) dan dalam darah, serta perubahan kadar ini dalam waktu tertentu.

 Pada umunya, besarnya efek obat tergantung pada konsentrasinya di target site itu dan ini berhubungan erat pula dengan konsentrasi plasma.
Pada obat yang absorpsinya baik, kadar obat di plasma meningkat bila dosisnya diperbesar.

Plasma half-life
Kadar plasma obat dan lama efeknya tergantung kepada kecepatan metabolisme dan eksresi. Kedua faktor ini menentukan kecepatan eliminasi obat yang dinyatakan dengan masa paruh (plasma t1/2, plasma half life), yaitu; waktu ketika konsentrasi plasma turun menjadi separuh dari nilai asalnya.

 Setiap obat memiliki masa paruh yang berlainan, mis: penisilin-G 0,5 jam, ampisilin 1 jam, insulin 40 menit.
Faktor yg menentukan t1/2: - Fungsi organ eliminasi: pada orang yg rusak hati atau ginjalnya, t1/2 dapat meningkat sampai 20 kali atau lebih. Misal pada penyakit ginjal tertentu, t1/2 penisislin bisa naik dari o,5 sampai lbh krg 10 jam dan t1/2 streptomisin dr 2,5 sampai 60 jam lebih.

- Cara pemberian: nilai t1/2 penisilin setelah injeksi i.v.adalah 2-3 menit, sedangkan pada pemberian oral nilainya 1-2 jam.

Dosis dan skema penakaran

Plasma half-life mrpk ukuran untuk lamanya efek obat, maka t1/2 bersama grafik kadarwaktu penting sekali sebagai dasar untuk menetukan dosis dan frekwensi pemberian obat yang rasional, dgn kata lain: berapa kali sehari sekian mg.

 Dosis yang terlalu tinggi atau terlalu frekuen dapat menimbulkan efek toksik, sedangkan dosis terlampau rendah atau terlalu jarang tidak menghasilkan efek, bahkan pada kemoterapeutik dapat menimbulkan resistensi kuman.

 Obat dengan half-life panjang, lebih dari 24 jam, pada umumnya cukup diberikan dosis (pemeliharaan) satu kali sehari, tidak perlu sampai 2-3 kali sehari, misalnya digoksin.
Sebaliknya, obat yang dimetabolisir cepat dan t1/2 nya pendek, perlu diberikan sampai 3-6 kali sehari agar kadar plasmanya tetap tinggi.

MIC dan MEC

Pada umumnya, penakaran ditujukan pd efek terapeutis yang cepat dan untuk mencapainya seringkali dengan dosis yg tinggi (loading dose), agar kadar plasma meningkat ke konsentrasi aktif dengan pesat. Misal; terapi dengan sulfonamida dimulai dengan loading dose, disusul dengan dosis separuhnya, setiap 6 jam.

 Dgn demikian akan terpelihara kadar darah yg untuk beberapa waktu terletak diatas kadar penghambat minimum untuk kuman tertentu (MIC= minimun inhibitory concentration)
MIC: yaitu kadar obat dimana kuman tidak tumbuh atau berkembang biak lagi. Bagi obat lain (bukan kemoterapeutik) digunakan MEC (minimum effective concentration): yaitu kadar plasma dimana obat baru memberikan efek terapeutik yang diinginkan.

 Untuk penisilin yg berkhasiat bakterisid (mematikan) thd kuman yg sdg tumbuh, diperlukan kadar yg tinggi sekali yg tidak perlu kontinu, dpt diselingi dgn kadar yg lebih rendah. Sebaliknya, obat yg berkhasiat bakteriostatik, spt sulfonamida dan tetrasiklin, perlu dipelihara kadar plasma yg berada tetap diatas MIC, agar kuman tdk diberi kesempatan berkembang lagi.

 Obat yang memang perlu dipakai terus menerus pd penyakit kronis, hendaknya t1/2 nya panjang, agar penakaran tdk terlalu sering, spt; antiepileptikum, antihipertensi dan antidiabetik oral.

Kegunaan farmakokinetika
1. Bidang farmakologi Farmakokinetika dapat menerangkan mekanisme kerja suatu obat dalam tubuh, khususnya untuk mengetahui senyawa yang mana yang sebenarnya bekerja dalam tubuh; apakah senyawa asalnya, metabolitnya atau kedua-duanya. Data kinetika obat dalam tubuh sangat penting untuk menentukan hubungan antara kadar/jumlah obat dalam tubuh dengan intensitas efek yang ditimbulkannya. Dengan demikian daerah kerja efektif obat (therapeutic window) dapat ditentukan.

2. Bidang farmasi klinik a)Untuk memilih route pemberian obat yang paling tepat. b)Dengan cara identifikasi farmakokinetika dapat dihitung aturan dosis yang tepat untuk setiap individu (dosage regimen individualization).

c)Data farmakokiketika suatu obat diperlukan dalam

penyusunan aturan dosis yang rasional.

d. Dapat membantu menerangkan mekanisme interaksi obat, baik antara obat dengan obat maupun antara obat dengan makanan atau minuman.

3.

Bidang toksikologi
Farmakokinetika dapat membantu menemukan

sebab-sebab terjadinya efek toksik dari

pemakaian suatu obat.