You are on page 1of 103

CONF.dr.

NICOLAIE

Clinica de Gastroenterologie
S.U.U. Elias

Hepatita cronic:
sindrom clinico-patologic cu etiologii
multiple caracterizat prin necro-inflamaie
asociat cu un grad variabil de fibroz, ce
evolueaz continuu n parenchimul hepatic
timp de minimum 6 luni de la detecia
iniial a afeciunii.



Definiie
Desemnarea etiologic este obligatorie
Cuantificarea leziunilor necro-inflamatorii
Stadializarea fibrozei ! obligativitatea examenului
histopatologic pentru formularea corect a diagnosticului
Utilizarea termenilor morfologici fr desemnare etiologic
este inacceptabil
Termenul cronic trebuie eludat din diagnosticul unor
afeciuni care pot mbrca n evoluie aspect
subacut/acut/fulminant (ex: hepatita autoimun)
Sunt acceptai termeni convenionali (ex. boal Wilson,
ciroz biliar primitiv), consacrai prin larga utilizare
practic (chiar dac ei nu corespund fundamentului
etipatogenic)

Formularea corect a diagnosticului
- recomandri generale -
Clasificare
H He ep pa at ti it te e c cr ro on ni ic ce e c cu u a af fe ec ct ta ar re e p pr ri im mi it ti iv v h he ep pa at to oc ce el lu ul la ar r
H He ep pa at ti it ta a a au ut to oi im mu un n
H He ep pa at ti it ta a c cr ro on ni ic c V VH HB B
H He ep pa at ti it ta a c cr ro on ni ic c V VH HD D
H He ep pa at ti it ta a c cr ro on ni ic c V VH HC C
H He ep pa at ti it ta a c cr ro on ni ic c c cu u e et ti io ol lo og gi ie e v vi ir ra al l
m mi ix xt t / /a au ut to oi im mu un n
H He ep pa at ti it ta a c cr ro on ni ic c m me ed di ic ca am me en nt to oa as s
( (d dr ro og g- -i in nd du us s ) )
A Af fe ec c i iu un ni i c cr ro on ni ic ce e h he ep pa at ti ic ce e p pr ri im mi it ti iv v b bi il li ia ar re e
C Ci ir ro oz za a b bi il li ia ar r p pr ri im mi it ti iv v
C Co ol la an ng gi it ta a s sc cl le er ro oz za an nt t p pr ri im mi it ti iv v
A Af fe ec c i iu un ni i c cr ro on ni ic ce e h he ep pa at ti ic ce e c cu u e et ti io ol lo og gi ie e e er re ed di it ta ar r- -m me et ta ab bo ol li ic c
B Bo oa al la a W Wi il ls so on n
D De ef fi ic ci it tu ul l d de e o o1 1 a an nt ti it tr ri ip ps si in n
H He ep pa at ti it ta a c cr ro on ni ic c c cr ri ip pt to og ge en ni ic c


VHB este un ADN-virus parial dublu catenar din familia
hepadna-virusurilor descoperit n 1960 n serul pacienilor cu
hepatit i denumit Antigen Australia

Lungime 3.2 kbp cu extremiti coezive 5 ce menin o
structur circular relaxat a particulei virale
Hepatita cronic VHB
Agentul etiologic
VHB este un ADN-virus parial dublu catenar din familia
hepadna-virusurilor descoperit n 1960 n serul pacienilor cu
hepatit i denumit Antigen Australia

Lungime 3.2 kbp cu extremiti coezive 5 ce menin o
structur circular relaxat a particulei virale
Hepatita cronic VHB
Agentul etiologic
Genomul viral are o organizare
compact constnd n 4 ORF/gene
cu funcii specifice:
gena S (surface): conine regiunile
preS1, preS2 i S ce codific AgHBs
al proteinelor de suprafa ale
inveliului viral
gena P (polymerase): codific
polimeraza viral, RNaza i revers
transcriptaza
gena C (core): codific AgHBc al
nucleocapsidei virale
gena precore: codific AgHBe
gena X: codific activatorul
transcripional necesar pentru
infecia VHB in vivo

Virusul hepatitic B
Organizarea genomului
Problem global de sntate public n lume prin
frecven, morbiditate, mortalitate i costul interveniilor
destinate profilaxiei/tratamentului:

~2 miliarde de persoane (1/3 din populaia globului)
prezint markeri de expunere la VHB

350 milioane de persoane (5% din populaia globului)
prezint infecie cronic VHB caracterizat prin prezena
AgHBs

15-40% dezvolt complicaii specifice (hepatit cronic,
ciroz hepatic, carcinom hepatocelular)

~1 milion decese anual ca urmare a infeciei VHB
Magnitudinea infeciei VHB
Rata de portaj VHB n lume :
0.1-20%

arii cu prevalen crescut (8-
20%): Asia SE, Africa, China

arii cu prevalen intermediar
(3-8%): Europa de Est, bazinul
mediteranian, Asia Central,
America Latin, Japonia, Orientul
Mijlociu

arii cu prevalen sczut (0.1-
2%): SUA, Canada, Europa de
Vest, Australia
Epidemiologia infeciei VHB
Transfuzii (screening AgHBs, Ac antiHBc)
Inoculare percutanat (instrumentar nesteril, administrare iv
de droguri, tatuaje, acupunctur etc.)
Ruta sexual (~30% infeciile nou achiziionate n rile
dezvoltate; corelat cu comportamentul sexual cu risc)
Transmitere perinatal (rut important, ~90%, n ariile cu
prevalen mare) - vaccinarea universal a nou nascuilor i
administrarea de HBIg
Prin proceduri medicale/n instituii medicale
Transplantul de organe, esuturi i lichide biologice
Alte modaliti (transmitere orizontal, insecte hematofage,
secreii - saliva, sperma, nerespectarea regulilor de igien
elementar)
Modaliti de transmitere a VHB
Infecie acut VHB
adult imunocompetent
Eradicare
95%
Infecie cronic
5%
Hepatit
cronic
Purtatori sntoi
50% 50%
Ciroz hepatic
15-20%
Carcinom
hepatocelular
2% / an
Istoria natural a infeciei VHB
Clinic
Biochimic
Serologic
Histopatologic
Hepatita cronica VHB
Diagnostic
Spectrul infeciei acute VHB : spectru amplu, de la hepatita
subclinic, prin forma anicteric, icteric, pn la forma
fulminant (n faza acut)

Spectrul infeciei cronice VHB : starea de infecie latent
asimptomatic (purtator inactiv), stadiul de hepatit
cronic, ciroz hepatic i carcinomul hepatocelular

Manifestrile clinice i evoluia depind de:
vrsta la infecie
statusul replicativ VHB
statusul imun al gazdei
Diagnostic clinic
Numai 30-50% au un episod HAV n antecedente
Numeroi pacieni sunt asimptomatici sau au simptome
nespecifice, subtile
Cele mai frecvente simptome:
astenie fizic
dureri n hipocondrul drept
n puseele replicative severe: stare general alterat,
fatigabilitate, anorexie, grea, icter, stare subfebril
Prezena hepato-splenomegaliei, eritemului palmar,
angioamelor stelate - denot progresia n stadiul de ciroz
hepatic
Manifestri extrahepatice (10-20%) - mediate de complexe
imune circulante: poliarterit nodoas, glomerulonefrit,
crioglobulinemie mixt esenial, anemie aplastic
Simptome i semne clinice
Clinic
Biochimic
Serologic
Histopatologic
Hepatita cronica VHB
Diagnostic
Aminotrasferazele (ALT > AST) sunt, de regul,
crescute, pn la 5x normalul, iar n puseele
replicative pn la 50x normalul

Testele ce relev insuficiena de sintez hepatic
(albumina, testele de coagulare, bilirubina),
scderea leucocitelor, trombocitelor, creterea AFP
- markeaz evoluia ctre ciroz
Diagnosticul biochimic
Clinic
Biochimic
Serologic
Histopatologic
Hepatita cronic VHB
Diagnostic
Diagnosticul serologic
ADN VHB
AgHBs
AntiHBc
AntiHBs
AntiHBc
IgM
Fereastra
imunologica
Limita de
detecie
Ag HBs i Ac anti-HBs
semnatur serologic a infeciei cronice VHB
apare n ser la 1-10 spt. de la infecia acut i cu 2-6 spt.
anterior debutului clinic i creterii transaminazelor
dispare la 4-6 luni de la infecia acut
persisten > 6 luni = infecie cronic

Ac antiHBs
marcheaz eradicarea infeciei acute
singurul Ac protector indus de vaccinurile disponibile
persist toat viaa conferind imunitate pe termen lung
Fereastra imunologic (rolul Ac antiHBc IgM)
Coexistena Ag i Ac HBs (semnificaie de infecie cronic)
Diagnosticul serologic
Semnificaie Ag HBs: infecie cronic VHB


Semnificaie Ac anti-HBs:
imunitate solid post-infecie
!!!!
Ag HBc si Ac anti-HBc
Ag HBc este un Ag intracelular, exprimat pe hepatocitele
infectate
Ac anti HBc sunt detectai n ser n tot decursul infeciei
VHB
tip IgM n cursul infeciei acute (apare la o lun de la
infecia acut i cu 1-2 spt. nainte de creterea
transaminazelor)
e singurul marker imunologic detectat n cursul
perioadei de fereastr imunologic
titrul su scade progresiv, pe msur ce se dezvolt
rspunsul tip IgG
Diagnosticul serologic
Diagnosticul serologic
ADN VHB
AgHBs
AntiHBc
AntiHBs
AntiHBc
IgM
Fereastra
imunologica
Limita de
detecie
Semnificaie Ac anti-HBc IgM:
infecie acut (titru mare)
hepatit cronic (titru mic, persistent)

Semnificaie Ac anti-HBc IgG:
Ac anti-HBc IgG + Ac anti-HBs = eradicare
infeciei
Ac anti-HBc IgG + Ag HBs = infecie cronic
!!!!
Ag HBe i Ac anti-HBe
Ag HBe este o protein codificat de regiunea precore
Apare la scurt timp dup Ag HBs i se asociaz cu ali
markeri de replicare: ADN HBV i ADN polimeraza

Seroconversia Ag HBe - Ac anti HBe are semnificaia
ncetarii replicrii, se asociaz cu dispariia ADN VHB din
ser i remisiunea bolii hepatice
Ac anti HBe persist ani-decade i au semnificaia
eradicrii infeciei i imunitii

Diagnosticul serologic
Semnificaie Ag HBe: replicare viral
activ

Semnificaie Ac anti-HBe:
Ac anti-HBe + boal hepatic activ +
ADN VHB = infecie cronic cu VHB
mutant n regiunea precore
Ac anti-HBe + anti HBs = eradicarea
infeciei
!!!!
ADN VHB

tehnici de hibridizare sau amplificare de semnal
(limita de detecie: 10-50 pg/ml, echivalent cu
10
6
-10
5
echivaleni genomici/ml)

PCR are sensibilitate crescut (1-10 particule
virale)

Rolul: evaluarea replicrii virale, candidaturii i
anselor de rspuns la tratament
Diagnosticul serologic
Clinic
Biochimic
Serologic
Histopatologic
Hepatita cronica VHB
Diagnostic
PBH este absolut necesar diagnosticului
infiltrat inflamator cronic n spaiul port i periportal (hepatita
periportal / de interfa / piecemeal)
inflamaia sever: infiltratul inflamator i fibroza formeaz puni
hepatocite n sticl mat (AgHBs la col. imunohistochimic)

n afar de stabilirea dg. i dg. dif., examenul histopatologic
permite gradarea necro-inflamaiei i stadializarea fibrozei
Diagnosticul histopatologic
Msuri generale

Vaccinare anti-hepatit B

Majoritatea vaccinurilor disponibile sunt proteine Ag HBs
preparate prin tehnici recombinate

Eficiena de ~90% n asigurarea unei imunizri eficiente
(Anti HBs > 100 UI/ml) dup aplicarea a trei doze

Indicat: personalului sanitar, instituii de asisten,
comportament sexual cu risc, consumatori de droguri iv,
arii endemice, sanitaie deficitar, copii nscui din mame
ADN+
Profilaxie
Transaminaze >1.5-2xN
AND VHB>10
5
copii/ml
Necroinflamaie moderat/sever
Stadiu precirotic (preferabil)
precoce n istoria natural, nainte
ca injuria hepatic s devin
ireversibil

Transaminaze normale
AND VHB<10
3
copii/ml
Necroinflamaie uoar


Selecia pacienilor pentru
tratament

indicaie
terapeutic

monitorizare
Obiectivele terapeutice
Pe termen lung:

ncetinirea/regresia injuriei hepatice i prevenirea
progresiei afeciunii ctre ciroz, insuficien
hepatic i carcinomul hepatocelular prin
eradicarea VHB*
Creterea supravieuirii pacienilor cronic
infectai VHB

Pe termen scurt (n studiile clinice)

Supresia ADN VHB / negativarea AND VHB
PCR

Dispariia AgHBe i apariia Ac anti-Hbe (seroconversia HBe)

Normalizarea transaminazelor

Ameliorarea necroinflamaiei hepatice (cu 2 puncte) i
ncetinirea/regresia fibrozei (cu cel puin 1 stadiu)

Dispariia AgHBs i apariia Ac anti-HBs (seroconversia HBs)
(obiectivul serologic final)



Obiectivele terapeutice
Imunomodulatori:
-interferon standard
Interferon pegylat -2a (Pegasys)

Antivirale:
Lamivudina
Adefovir dipivoxil
Entecavir




Cum tratm hepatita cronic VHB?
Ageni terapeutici consacrai (aprobai)
1980 1990
2000 2010
Nu a
existat
tratament
statuat
Studii cu
IFN-
IFN- Lam ADV PegIFN 2a
ETV (martie)
Terapie antiviral: noi analogi
nucleot(z)idici la orizont
Tenofovir, Pradefovir, Remofovir
Emtricitabina, Telbivudine,
Clevudina, beta-L-nucleozidele
Terapie imun
Vaccinuri (proteine,
AND), imunitate
adoptiv de transfer
Tx combinat
Selecia pacienilor
(imunotoleran)
1998 2002 2005 (mai) 1992
Cum tratm hepatita cronic VHB?
Ageni terapeutici consacrai (aprobai)
Parametru Avantaje Dezavantaje
-Interferon
Peginterferon
-2a (Pegasys)
Durat finit
Absena rezistenei virale
la tratament
Seroconversia susinut
HBe (durabilitatea
rspunsului)
Cost crescut
Administrarea parenteral
Frecvena reaciilor adverse
(mai mic la peginterferon)
Toleran redus
Complian redus
Analogi
nucleoz(t)idici
Administrare oral
Toleran excelent
Dezvoltarea rezistenei virale la
tratament (Lami, Entecavir)
Toxicitate renal (ADF)
Durat indefinit a
tratamentului
Rat redus a rspunsului viral
susinut
Avantajele/dezavantajele regimurilor
terapeutice actuale
Medicament Doza Cost/doza ($) Cost/terapie ($)
Lamivudina 100 mg 7.04 2 600
Adefovir 10 mg 20.30 7 500
Entecavir 0.5 mg 24.21 8 800
Tenofovir 300 mg 18.41 6 700
Pegasys 180 g 360 18 000
Costurile regimurilor terapeutice actuale
oInterferon i Peginterferon
-Interferonul
Hepatita cronic AgHBe (+)
9-10 MU x 3/sptmn timp de 4-6 luni
sau
4.5-5 MU/zi timp de 4-6 luni
Hepatita cronic AgHBe (-)
4.5-10 MU x 3/sptmn timp ndelungat 12-24-36 luni

Peginterferonul -2a
180 g/sapt


Nivel crescut aminotransferaze

ncrctur viral redus

Ag HBe +

Sex feminin

Achiziia infeciei la vrst adult

Absena coinfeciilor D si HIV
Factorii predictivi pentru rspunsul
terapeutic
Influenza-like: febr, frisoane, cefalee, mialgii,
artralgii, somnolen
astenie, fatigabilitate
inapeten, anorexie, scdere ponderal
mielosupresie
RA dermatologice: erupii, cderea prului
RA locale
RA gastrointestinale
RA neuro-psihice
RA autoimune

REACII ADVERSE la tratamentul
cu IFN
Lamivudina (Zeffix) 100 mg/zi - pn la 2 ani
administrare oral
toleran excelent
inhib dramatic replicarea VHB
grevat de rata mutaiilor YMDD

Adefovir dipivoxil (Hepsera) 10 mg/zi

Entecavir 0.5 mg/zi sau 1 mg/zi la pacienii YMDD
(+)
Analogi nucleotidici
VHD = ARN virus defectiv, ce are nevoie de Ag HBs pentru
a se putea replica
particul viral mic 32 nm
2 scenarii
simultan (co-infecie): IgM anti-VHD + IgM antiHBc (titru
mare)
succesiv (superinfecie): IgM anti-VHD + IgM antiHBc (titru
mic)
ARN VHD se gsete n ficat n infecia acut i cronic
Clinic, n confecia B+D evoluia hepatitei acute este, n
general, benign, autolimitat dei sunt posibile forme
fulminante
n superinfecie, poate fi prezent agravarea tranzitorie a
strii clinice i biologice
Tratament: IFN 10 MUx3/spt. sau 5 MU/zi, minimum 1 an (?)
Hepatita cronic VHD
Infecia VHC - evoluie conceptual dramatic, de la
o entitate obscur (hepatita non-A non-B) la o
afeciune bine definit:

170 milioane persoane afectate (3% din populaia globului)
3-4 milioane persoane nou infectate anual
problema global de sntate, cu importante implicaii
personale, societale i economice:

20% hepatitele acute
70% hepatitele cronice
40% CH Child C
60% HCC
30% indicaiile LTx
Hepatita cronica VHC
Epidemiologie
Infecia VHC - evoluie conceptual dramatic, de la
o entitate obscur (hepatita non-A non-B) la o
afeciune bine definit:

170 milioane persoane afectate (3% din populaia globului)
3-4 milioane persoane nou infectate anual
problema global de sntate, cu importante implicaii
personale, societale i economice:

20% hepatitele acute
70% hepatitele cronice
40% CH Child C
60% HCC
30% indicaiile LTx
Hepatita cronica VHC
Epidemiologie
Agentul etiologic al hepatitei post-
transfuzionale non-A non-B a fost
descoperit in 1989 (Choo QL)
Virus ARN din familia flaviviridelor
Genomul ARN este alctuit din ~10 000
nucleotide codificnd proteine structurale (c,
E1, E2) i nestructurale (NS1, NS2, NS3, NS4,
NS5)
caracterizat printr-o replicare rapid i
fidelitate redus - o ampl variabilitate
nucleotidic sub presiune imunologic;
aceasta constituie baza diversitii genetice
(6 genotipuri, subtipuri i quasispecii)

Hepatita cronic VHC
Agentul etiologic
4
5
1
2
3
6
Prevalena global
a infeciei VHC
<1 %
1-2,4 %
2,5-4,9 %
5-10 %
> 10 %
Nu exist date disponibile
Prevalena infeciei VHC
este cuprins ntre 0.5-
3% pe glob dei exist
arii/comuniti din
Orientul Mijlociu,
Japonia n care
prevalena este de 6-
16%

Aceleai rute de
transmitere a infeciei
Infecie acut VHC
Eradicare
15-30%
Infecie cronic
85-70%
Hepatit cronic
blnd moderat sever
Ciroz
Stadii terminale HCC
LTx
Deces
Infecie recurent
10-20%/10-30 ani
1-5%/20 ani; 1-4%/an
20% HCV+ dezvolt CH/5
ani
20%/10 ani
Hepatita cronic VHC
Istoria natural
Clinic
Biochimic
Serologic
Histopatologic
Hepatita cronic VHC
Diagnostic
Numai ~6% din pacienii cu hepatit cronic C sunt
simptomatici
Atunci cnd sunt prezente, simptomele sunt nespecifice,
subtile
Cele mai frecvente simptome:
astenie fizic, fatigabilitate
dureri n hipocondrul drept, intermitente, poziionale/vesperale
inapeten, grea
artralgii, mialgii
prurit
Examenul obiectiv este normal/srac (hepatomegalie in 80%
din cazuri) sau poate releva stigmate de ciroza (hepato-
splenomegalie, eritem palmar, angioame stelate)
Manifestri extrahepatice (10-20%) - mediate de complexe
imune circulante: poliarterit nodoas, glomerulonefrit,
crioglobulinemie mixt esenial, anemie aplastic
Simptome i semne clinice
Clinic
Biochimic
Serologic
Histopatologic
Hepatita cronic VHC
Diagnostic
Majoritatea pacienilor prezint o cretere
uoar/moderat a AT (1.5-2x normalul), permanent
sau intermitent

~25% dintre pacieni au transaminaze persistent
normale n prezena infeciei cronice VHC

Valorile transaminazelor nu se coreleaz cu titrul
ARN VHC, leziunile histologice sau rspunsul la
tratament

Diagnostic biochimic
Clinic
Biochimic
Serologic
Histopatologic
Hepatita cronic VHC
Diagnostic
Teste serologice:
detecia Ac anti-VHC (a 3-a generaie EIA):
detecteaz o mixtur de anticorpi ndreptai
mpotriva mai multor epitopi ai proteinelor virale
structurale (c-100-3, c22-3, c33c, c1-1) i non-
structurale (NS3, NS5); acuratee ~95%; nu e
criteriu de infecie activ

Teste moleculare:
Calitative: confirm replicarea viral
Cantitative (real-time PCR) (limita de detecie:
10-50 UI/ml)
Identificarea genotipului
Hepatita cronic VHC
Diagnostic serologic
Clinic
Biochimic
Serologic
Histopatologic
Hepatita cronic VHC
Diagnostic
confirmarea diagnosticului
evaluarea severitii (A, F)
consideraii prognostice
evaluarea rspunsului
terapeutic
excluderea altor afeciuni
Hepatita periportal (de
interfa)
Elemente caracteristice:
steatoza
agregatele limfoide
leziunile biliare
Hepatita cronic VHC
Diagnostic histopatologic
persoanele la care s-a administrat snge/derivate de snge
nainte de 1991

hemofilici

dializai cronic

copiii nscui din mame HCV+

consumatorii de droguri (IV)

donatorii de organe, esuturi i lichide biologice
Hepatita cronic VHC
Ce categorii de pacieni se supun screeningului?
toi pacienii anti HCV + sau ARN VHC + sunt
considerai potenial infectani

este interzis donarea de organe etc. pentru transplant

modificarea practicilor sexuale

vaccinare anti hepatit A i B

igien personal i intracomunitar riguroas

evitarea alcoolului
Hepatita cronic VHC
Msuri profilactice
Tratament
Eradicarea infeciei virale precoce n istoria sa natural

Intermediar:
normalizarea AT (rspuns biochimic)
dispariia / reducerea cu 2-log
10
a ARN VHC

(rspuns
virusologic)
ameliorarea histologiei hepatice

Pe termen lung:
ncetinirea progresiei
reducerea necesarului LTx
reducerea ratei HCC
ameliorarea supravieuirii
reducerea rspndirii infeciei C prin eradicarea viremiei

Ac anti VHC +

ARN VHC pozitiv

Indiferent de valoarea aminotransferazelor

Leziuni histologice de hepatit moderat i
sever

Hepatita cronic VHC
Ce categorii de pacieni tratm?
durata scurt a bolii

vrsta tnr (< 45 ani)

sexul feminin

absena cirozei/nivel minim de fibroz hepatic

nivel redus de ARN VHC (< 2 mil UI/ml)

genotip 2 sau 3 i numr mare de quasispecii

depozite hepatice reduse de fier

Hepatita cronic VHC
Factorii predictivi ai rspunsului terapeutic
RVP: la 12 sptmni de tratament
(scderea cu 2 log/dispariia ARN)
EOT: la finele tratamentului
RVS (SVR): la 6 luni de la finele
tratamentului



RVS (SVR): ARN nedetectabil la
6 luni de la finele tratamentului
(se asociaz cu o durabilitate a
rspunsului >95% dup 10 ani
de urmrire)
NR (lipsa de rspuns): ARN VHV
persistent detectabil
Recdere: ARN nedetectabil n
cursul i la finele tratamentului,
devine detectabil dup oprirea
tratamentului
Hepatita cronic VHC
Evaluarea rspunsului terapeutic
IFN 3 MU x 3/spt + RBV 1000-1200 mg/zi, 48
sptmni


IFN pegylat o2a (Pegasys) 180 g/spt + RBV
800-1200 mg/zi

IFN pegylat o2b (PegIntron) 1.5 g/kgc/spt +
RBV 800-1200 mg/zi (>10.6 mg/kgc/zi) 48
spt



Hepatita cronic VHC
Regim terapeutic standard
NOI FORMULE IFN: IFN PEGYLAT
Pegylare: ataarea unei molecule/polimer inert,
non-toxic de PEG moleculei biologic active de IFN
Modificarea proprietilor farmacokinetice,
~dinamice i clinico-terapeutice
farmacokinetic favorabil (|t1/2, +Cl)
reducerea fluctuaiilor |C|pl
cretere eficienei in vivo
scderea toxicitii, imunogenicitii, antigenicitii
administrare sptmnal |complianei moleculei
native



PROFILUL F ARMACOKINETIC AL IFN pegylat
Timpul (h)
P
E
G
-
I
F
N

o
-
2
a

(
4
0
K
D
)


C
o
n
c
e
n
t
r
a
t
i
o
n

m
e
d
i
e

(
n
g
/
m
L
)

0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
0 24 48 72 96 120 144 168
PEG-IFN o-2a (40KD) 135 g (n = 6)
PEG-IFN o-2a (40KD) 180 g (n = 6)
IFN o-2a 3 MIU x 3/sapt
MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
R Re ed du uc ce er re ea a
d do oz ze ei i
( (1 13 35 5/ /9 90 0/ /4 45 5 g g) )
n nt tr re er ru up pe er re ea a
t tr ra at ta am me en nt tu ul lu ui i
N Ne eu ut tr ro of fi il le e ( (n ni iv ve el l
a ab bs so ol lu ut t) )
< < 7 75 50 0/ /m mm mc c < < 5 50 00 0/ /m mm mc c
T Tr ro om mb bo oc ci it te e < < 5 50 0 0 00 00 0/ /m mm mc c, ,
p pa an na a l la a 2 25 5 0 00 00 0
< < 2 25 5 0 00 00 0/ /m mm mc c


La iniierea tratamentului: identificarea genotipului i ncrcturii
virale doza + durata tratamentului
Hb, L, Tr/sptmnal L1, apoi bilunar/lunar - ajustarea dozelor n caz
de citopenie
monitorizarea ALT
ARN VHC 12 sptmni
ARN VHC / EOT
ARN VHC la 6 luni (RVS)
monitorizare clinic: status emoional, funcia tiroidian, autoAC,
contracepie etc.
HEPATITE NON-VIRALE
Hepatite autoimune i colestatice
Definiie
Grup relativ complex i heterogen de condiii cu profil
hepatitic sau colestatic aprute ca urmare a atacului
imunologic ndreptat impotriva hepatocitelor sau
ductelor biliare

Injuria imunologic determin o afeciune inflamatorie
hepatic agresiv i progresiv, fibroz i ciroz hepatic

Etiologie necunoscut (factori care influeneaz apariia
i evoluia afeciunii clinice: predispoziia genetic,
infecii virale/bacteriene)
P
PPr
rro
oof
ffi
iil
ll
h
hhe
eep
ppa
aat
tti
iit
tti
iic
cc
P
PPr
rro
oof
ffi
iil
ll
c
cco
ool
lle
ees
sst
tta
aat
tti
iic
cc

H
HHe
eep
ppa
aat
tti
iit
tta
aa a
aau
uut
tto
ooi
iim
mmu
uun
nn
C
CCi
iir
rro
ooz
zza
aa/
//h
hhe
eep
ppa
aat
tti
iit
tta
aa b
bbi
iil
lli
iia
aar
rr

p
ppr
rri
iim
mmi
iit
tti
iiv
vv

C
CCo
ool
lla
aan
nng
ggi
iit
tta
aa s
ssc
ccl
lle
eer
rro
ooz
zza
aan
nnt
tt

p
ppr
rri
iim
mmi
iit
tti
iiv
vv

C
CCo
ool
lla
aan
nng
ggi
iit
tta
aa a
aau
uut
tto
ooi
iim
mmu
uun
nn
(
((C
CCB
BBP
PP
A
AAM
MMA
AA-
--)
))

S
SSi
iin
nnd
ddr
rro
oom
mmu
uul
ll d
dde
ee o
oov
vve
eer
rrl
lla
aap
pp
Clasificare


HAI reprezint o afeciune inflamatorie
idiopatic predominant periportal determinat e
injuria imunologic a hepatocitelor consecutiv
pierderii toleranei imune pentru antigene
tisulare de pe hepatocitele autologe.


Se asociaz cu hipergamaglobulinemie, prezena
autoanticorpilor specifici i rspuns favorabil la tratamentul
imunosupresor
Incidena: 1-2/10
5
Prevalenta: 13-20/10
5
Hepatita autoimun (HAI)
Definiie
Nu exist criterii patognomonice de diagnostic
Acesta este fundamentat pe un melanj de
trsturi pozitive:
clinice
biochimice
serologice
histologice
i criterii de excludere
Hepatita autoimun
Diagnostic
sexul feminin: 70%
vrsta tnr la diagnostic (>50% au sub 40 ani)
evoluie insidioas, cu manifestri subtile i nespecifice
(astenie, anorexie, icter, mialgii, artralgii, hepatalgii)
30-40% au un debut acut / fulminant (tineri)
cele mai frecvente modificri la examenul fizic:
hepatomegalie (80%), splenomegalie i spider nevi (in
absenta CH !)
tabloul clinic clasic: hepatita lupoid sau Kunkels
girls: acnee, obezitate, amenoree, hirsutism, hepato-
splenomegalie (rar ntlnit azi)
1/4 cazuri au examen fizic normal

Trasturi clinice
Testele biochimice indic profilul hepatitic i
hiper -globulinemia
creterea transaminazelor, n medie 5xN (150 -
>1000 UI/l)
creterea globulinelor 2-3 g/dl
creterea policlonal a Ig (IgG)
creterea bilirubinemiei (< 3 mg/dl) si F.ALC. (x2-
4N) n domeniul a 2-3xN este frecvent (> 80%)
Criterii biochimice
Spectrul convenional al autoanticorpilor ce
trebuie determinai pentru diagnostic cuprinde
ANA, SMA, anti-LKM
nu sunt patogenici
au o evoluie dinamic
prezena lor nu are implicaii clinice majore
titrul nu se coreleaz cu prognosticul
valoarea: diagnosticul HAI
Criterii serologice
Nu exist trsturi histologice patognomonice pentru HAI
prezena hepatitei periportale este necesar pentru
diagnostic (pattern nespecific)
Trasturi histopatologice
Abundena plasmocitelor,

Prezena hepatocitelor
gigante, multinucleate,

Prezena rozetelor de
hepatocite, precum i a
Prezena unor arii de colaps
parenchimatos

crete specificitatea
diagnosticului HAI, dar nu este
patognomonic
Trasturi histopatologice
Hepatita autoimun
Tratament
Prednison / Prednisolon 30-40 mg./zi, scade lent la
10-15 mg./zi,n la 2-3 an indicat la copsarcin
Azatioprina (Imuran) 2 mg/kg.c. (50-100 mg/zi)
Se prefer combinaia lor (pentru posibilitatea reducerii dozelor
i contracarrii RA)
n sindromul de overlap cu bolile colestatice (ciroza biliar
primitiv sau colangita sclerozant primitiv) se asociaz Ursofalk
Este urmarit remisiunea clinic, biochimic i histopatologic

Ciroza biliar primitiv


Colangita sclerozant primitiv
Hepatite autoimune i colestatice
Definiie
Grup relativ complex i heterogen de condiii cu profil
hepatitic sau colestatic aprute ca urmare a atacului
imunologic ndreptat impotriva hepatocitelor sau
ductelor biliare

Injuria imunologic determin o afeciune inflamatorie
hepatic agresiv i progresiv, fibroz i ciroz hepatic

Etiologie necunoscut (factori care influeneaz apariia
i evoluia afeciunii clinice: predispoziia genetic,
infecii virale/bacteriene)
P
PPr
rro
oof
ffi
iil
ll
h
hhe
eep
ppa
aat
tti
iit
tti
iic
cc
P
PPr
rro
oof
ffi
iil
ll
c
cco
ool
lle
ees
sst
tta
aat
tti
iic
cc

H
HHe
eep
ppa
aat
tti
iit
tta
aa a
aau
uut
tto
ooi
iim
mmu
uun
nn
C
CCi
iir
rro
ooz
zza
aa/
//h
hhe
eep
ppa
aat
tti
iit
tta
aa b
bbi
iil
lli
iia
aar
rr

p
ppr
rri
iim
mmi
iit
tti
iiv
vv

C
CCo
ool
lla
aan
nng
ggi
iit
tta
aa s
ssc
ccl
lle
eer
rro
ooz
zza
aan
nnt
tt

p
ppr
rri
iim
mmi
iit
tti
iiv
vv

C
CCo
ool
lla
aan
nng
ggi
iit
tta
aa a
aau
uut
tto
ooi
iim
mmu
uun
nn
(
((C
CCB
BBP
PP
A
AAM
MMA
AA-
--)
))

S
SSi
iin
nnd
ddr
rro
oom
mmu
uul
ll d
dde
ee o
oov
vve
eer
rrl
lla
aap
pp
Clasificare
Ciroza biliar primitiv (CBP) /
hepatita biliar primitiv (HBP)
90-95% la sexul feminin (F:B = 10:1)
vrsta medie la diagnostic decada a-
5-a de via
AMA > 1:40 n peste 95% din cazuri
distrucia inflamatorie
granulomatoas imun-mediat a
ductelor biliare mici i medii
(interlobulare i septale)
intrahepatice
Colangita sclerozant primitiv
(CSP)
70% sexul masculin
vrsta medie la diagnostic decada a-4-a
de via
AMA rareori prezeni (2%); ANCA+ 70%
aspect caracteristic al colangiogramei
inflamaia i fibroz difuz a ntregului
arbore biliar
evoluie progresiv ctre fibroz, ciroz i insuficien hepatic
considerate n stadiile finale indicaii pentru transplant hepatic
Definire
Dou procese inextricabile:
injuria imunologic / distrucia cronic a ductelor biliare mici
mediat de Lfc T citotoxice n prezena Ag HLA clasa a II-a HLA
DR
injuria chimic a hepatocitelor i colangiocitelor din ariile n
care drenajul biliar este compromis prin
retenia de compui toxici - acizi biliari, BR, Cu i alte
substane normal secretate i excretate n bil (colestaz
cronic) ce continu injuria asupra db
distrucia ductelor biliare determin inflamaie portal i
fibroz genernd, n final, ciroz i insuficien hepatic
Patogenez
Mecanismele iniierii i progresiei injuriei biliare
Mu
APC
Gazd genetic susceptibil
(incapabil s suprime atacul Lfc T asupra celulelor epiteliului biliar)
Vrsta > 21 ani
(profil hormonal?)
Eveniment iniiator : similitudine Ag
M2
viral? bacterian? medicamentos? etc.
HLA II
Lfc T
CD4
M2
Lfc T citotoxic CD8
Lfc B AM
A
HLA I/II
E2-PDC (M2)
BB1/B7
Injuria progresiv a celulelor ductelor biliare,
ductopenie
Colestaz,
retenie substane toxice (ab)
Pierderea progresiv a
ductelor biliare
fibroz progresiv
ciroz
insuficien hepatic
Ciroza biliar primitiv (CBP)
asimptomatici
50% pruritleziuni de grataj
icterul succede pruritului i
reprezint un semn de prognostic
prost
astenie progresiv
anorexie
durere hipocondrul drept
Colangita sclerozant primitiv (CSP)
asimptomatici
70% fatigabilitate, prurit i icter
progresiv
episoade recurente de colangit: febr,
frisoane, durere hipocondrul dr. i icter
anamneza pozitiva pentru interventii
endoscopice/chirugicale biliare
xantoame, xantelasma
hepato-splenomegalie ferm
manifestri ale complicaiilor datorate malabsorbiei
lipidelor i vitaminelor liposolubile
manifestri ale afeciunilor autoimune asociate (80%)
angioame stelate, denutriie, ascita, HDS, EH

Tablou clinic
Creterea F.ALC. x 3-4N cu confirmarea originii hepatice
(creterea GGT)
Creterea uoar-moderat a aminotransferazelor (profil
colestatic> hepatitic)
Creterea Br. apare tardiv (doar 50% dintre pacieni prezint
uoare creteri ale Br. la momentul diagnosticului); Br. Dir.;
excelent predictor al supravieuirii
Creterea IgM n 90% din cazuri
Creterea nivelului Colesterolului (HLD, LDL, VLDL) -
hiperlipemia CBP-asociat nu expune la riscul afeciunilor ASL
Alterarea testelor de sintez hepatic (n stadii avansate) -
albumina, timpul de protrombin
Diagnostic biochimic
Ciroza biliar primitiv
(CBP)

o AMA > 1:40 in 95% din
cazuri
o AMA anti-M2 pozitivi n
peste 98% din cazuri
Colangita sclerozant
primitiv (CSP)

o p-ANCA 65-79%

ali autoanticorpi: ANA, ASMA, FR, anti-plachetari,
anti-centromerici, anti-tiroidieni etc. (titru mic,
asocieri inconstante)
Diagnostic serologic
AMA sunt detectai la peste 95% din pacienii cu CBP
(ELISA vs IF)
sunt autoAc fr specificitate de organ sau specie
titrul nu se coreleaz cu severitatea afeciunii
sunt ntlnii la ~10% din rudele asimptomatice ale
pacienilor cu CBP
sunt constant identificai post-LTx
ndreptai mpotriva unui autoantigen (lipoil) situat pe
membrana intern mitocondrial: determinantul E2 al
complexului piruvat-dehidrogenazei (PDC)

Diagnostic serologic:
Anticorpi anti-mitocondriali AMA-
Colangita sclerozant primitiv (CSP)
o Evaluarea sistemului biliar prin colangiografie
endoscopic este obligatorie (gold-standard
diagnostic)
o stenoze ale ductelor biliare intra i
extrahepatice alternnd cu arii de dilataie
sacular
o prezena unei stenoze dominante ridic
suspiciunea de colangiocarcinom citologie
ERCP
o rolul colangiografiei RMN este n curs de
evaluare (alternativ non-invaziv)
Diagnostic colangiografic
4 stadii
I - portal:
leziuni ductale floride (hepatita
portal cu distrucia granulomatoas
a ductelor biliare)
hepatit portal
fibroz
limitanta spaiului port integra


Diagnostic histopatologic

II - periportal:
hepatit (inflamaie i
fibroz) periportal cu
proliferare de ducte biliare
Diagnostic histopatologic
III - septal:
necroz i fibroz septal
(briging necrosis i fibrosis)
IV - cirotic:
ciroz biliar
Diagnostic histopatologic
Colangita sclerozant primitiv
Diagnostic histopatologic
Ciroza biliar primitiv (CBP)

Afeciune progresiv ctre ciroz
hepatic i insuficien hepatic
Supravieuire semnificativ redus
comparativ cu populaia general
10-12 ani din momentul
diagnosticului
8 ani pentru pacienii n stadii
avansate
Valorile Br. de 8-10 mg/dl se
asociaz cu supravieuire medie
de 2 ani
Colangita sclerozanta primitiva (CSP)

Afeciune progresiv ctre ciroza hepatic
i insuficien hepatic
Supravieuire semnificativ redus
comparativ cu populaia general
9-14 ani din momentul diagnosticului
Prognostic
Ciroza biliar primitiv
(CBP)

Colangita sclerozant primitiv (CSP)

deficite ale vitaminelor A, D, K, E (ntlnite n stadii
avansate, n asociere cu steatoreea)
osteodistrofia hepatic (osteoporoz, deficit
vitamina D): dureri osoase, colaps vertebral, fracturi
patologice

stenoze dominante ale ductelor
biliare extrahepatice (15-20%)
colangite bacteriene recurente
colangiocarcinomul (15%)
(diagnostic dificil:
citologie/biopsie, CA 19-9, PET
risc crescut de carcinom
hepatocelular

Prognostic
Tratamentul intervenional al stenozelor
biliare n CSP (dilatare/protezare)
Tratamentul colangitei (antibiotice)


Ageni farmacologici specifici
Tratamentul manifestrilor/complicaiilor comune
specifice
pruritul
osteodistrofia
malabsorbia vitaminelor liposolubile
Transplantul hepatic

Ciroza biliara primitiv (CBP)

Colangita sclerozant primitiv (CSP)

Tratament
Ciroza biliar primitiv (CBP)

Colangita sclerozanta primitiva (CSP)

Numai UDCA amelioreaz semnificativ supravieuirea
global/fr LTx, e cost-eficient, ncetinete progresia
ctre ciroz
Agent hidrofilic, nonhepatotoxic, care contracareaz
efectul ab toxici, hidrofobi; imunomodulator (scade
expresia HLA I i II pe hepatocite i colangiocite)
Nu exist o terapie farmacologic
eficient
UDCA n doze de 20-25-30 mg/kgc
UDCA n doza de
minimum 15 mg/kgc
Tratament
Ciroza biliar primitiv
(CBP)
Colangita sclerozant primitiv
(CSP)

Prurit: colestiramina 4g x 3-4/zi
rifampicina 300-600 mg/zi
fenobarbital
fototerapie

Osteodistrofia (osteoporoza): nu exist tratament eficient
vitamina D 50 000 UI x 3/spt.
bifosfonai
terapie estrogenic

Substituia vitaminelor liposolubile n prezena deficitelor
specifice (A 25-50 000UI x 2-3/spt.; E 400 UI/zi; K 5-10 mg/zi)

Ageni hipolipemiani la Colesterol > 250 mg/dl (studii recente)
Tratament
LTx reprezint tratamentul definitiv al celor 2 afeciuni

Supravieuirea la 10 ani este de 85% i, respectiv, 70%

Indicaii
deteriorarea funciei de sintez exprimat ca Child Pugh > 7,
complicaii (ascita refractar, EH progresiv, SHR, PBS,
hemoragia variceal necontrolat sau recidivant)
deteriorarea QOL (cazuri selecionate pentru prurit
sever/osteoporoz)

Recurena post LTx
AMA constant +
7% recidiv his fr impact asupra sv
UDCA ?
20% recidiv PSC, fr semnificaie clinic notabil
Tratament: transplantul hepatic
Boala Wilson
Afeciune autozomal recesiv

Mutaia specific intereseaz ambele alele ale genei de
susceptibilitate ATP7B de pe cromozomul 13

Frecvena formei homozigote 1:30 000 - 1:100 000; frecvena genei
de susceptibilitate (tarei heterozigote) 1:90 - 1:150

3-6% din LTx pentru insuficien hepatic fulminant

16% din hepatitele cronice de cauz neprecizat

Caracterizat prin anomalii ale excreiei biliare a cuprului cu
acumularea acestuia n diferite esuturi (ficat, creier)

minimum 2 dintre:

nivel redus al ceruloplasminei serice (>95% dintre homozigoi au
valori ale ceruloplasminemiei <20 mg/dl; normal 20-50 mg/dl)

prezena inelului Keyser-Fleischer (asociat cu prezena
manifestrilor neurologice)

concentraia tisular crescut a cuprului (>250 g/g esut hepatic
uscat; normal <250 g/g)
Boala Wilson
Criterii de diagnostic
n practic, diagnosticul se realizeaz pe baza unei
combinaii de date clinice i teste biochimice :
tineri (3-40 ani)
istoric familial afeciuni hepatice / neuro-psihice
afeciuni hepatice, neurologice sau psihiatrice inexplicabile /
combinaii (manifestri extrapiramidale, manifestri
psihiatrice atipice, hemoliz inexplicabil Coombs-,
transaminaze crescute)
insuficien hepatic acut asociat cu
transaminaze normale/uor crescute
hemoliz inexplicabil Coombs-
icter intens
FALC normal

Boala Wilson
Criterii de diagnostic
Asimptomatici (presimptomatici)
screening familial
anomalii biochimice izolate

Simptomatici
Manifestri hepatice
Manifestri neurologice sau/i psihiatrice
Manifestri ale altor sisteme/organe
aminoacidurie, hematurie, nefrocalcinoz
artralgii, artrite, osteo-artroze precoce
cardiomiopatie, aritmii


Boala Wilson
Forme de manifestare
Modaliti farmacoterapice Monitorizarea tratamentului
D-pencilamina Cu seric liber<10g/g
trientine Cu urinar >250g/24h
saruri de zinc Zinc urinar > 1000g/24h



Transplantul hepatic

Boala Wilson
Tratament

You might also like