METABOLISME PURIN DAN PIRIMIDIN

dr. Tiwuk Susantiningsih, M.Biomed.

FK UNILA 2013
1

NH2 C 6 N
1 2

METABOLISME NUKLEOTIDA PURIN & PIRIMIDIN

H
5

N
7 8 C

C N
3 5

C-H

H-C

N
3

H-C 2
9

C-H N
1 6

X
BASA PURIN * ADENIN ( A ) * GUANIN ( G )

X
BASA PIRIMIDIN * CYTOSIN ( C ) * URASIL (U) * THYMIN ( T )

BILA X = H

BILA X = H 2

BASES, NUCLEOSIDES, AND NUCLEOTIDES

BASE FORMULA NH2 N N O H N H2N N N N X GUANINE G N N X ADENINE A ADENOSINE A ADENOSINE MONOPHOSPHATE (AMP) BASE X=H NUCLEOSIDE X = RIBOSE OR DEOXYRIBOSE NUCLEOTIDE, where X = RIBOSE PHOSPHATE

GUANOSINE G

GUANOSINE MONOPHOSOHATE (GMP)

NH2
N O N CYTOSINE C CYTIDINE C CYTIDINE MONOPHOSPHATE (CMP)
3

BASE FORMULA

BASE X=H

NUCLEOSIDE X = RIBOSE OR DEOXYRIBOSE

NUCLEOTIDE, where X = RIBOSE PHOSPHATE

O HN O N X URACIL U URIDINE URIDINE MONOPHOSPHATE (UMP)

O HN O N dX CH3 THYMINE T THYMIDINE THYMIDINE MONOPHOSPHATE (TMP)

ADENYLIC ACID (AMP) AND 2-DEOXYADENYLIC ACID(dAMP)

NH2 N N O P
-O

NH2 N N
9

N
9

N
O O O

N O

O-

P
-O

O-

OH AMP

OH

OH dAMP

URIDYLIC ACID (UMP) AND THYMIDYLIC ACID (TMP)

O HN O O P
-O

O CH3

HN
N O O O O N

O-

P
-O

O-

OH UMP

OH

OH TMP

ADENOSIN MONO, DI DAN TRI PHOSPHAT

NH2 N N CH2 OO OO O RIBOSE N ADENINE
9

HO P O P O P
O OO OH OH

ADENOSINE 5-MONOPHOSPHATE (AMP) ADENOSINE 5-DIPHOSPHATE (ADP) ADENOSINE 5-TRIPHOSPHATE (ATP)

7

FORMATION OF cAMP FROM ATP BY ADENYLYL CYCLASE AND HYDROLYSIS OF cAMP TO AMP BY cAMP PHOSPHODIESTERASE

NH2 N PPi ATP

ADENYLYL CYCLASE
-O

N N O

H2O 5-AMP
PHOSPHO DIESTERASE

O
P=O O

CH2

OH

CYCLIC 3,5-AMP
8

Two uncommon naturally occuring pyrimidines and purines

NH2 N O N H CH3 N O

NH2 CH2OH

N H

5-methylcytosine H3C N N H Dimethylaminoadenine N CH3 N

5-hydroxymethylcytosine

CH3 N
7

HN
H2N N

N H
9

7-methylguanine

METHYLXANTHINES PRESENT IN FOODS

O H3C N CH3 N

N CH3

CAFFEINE OF COFFEE (1,3,7-TRIMETHYLXANTHINE)

H3C

CH3 N

N O
N CH3

HN O N CH3

N H

THEOPHYLLINE OF TEA (1,3 DIMETHYLXANTHINE)

THEOBROMINE OF COCOA (3,7-DIMETHYLXANTHINE) 10

FUNGSI BIOKIMIAWI NUKLEOTIDA PURIN DAN PIRIMIDIN

1. REAKSI TRANSFER FOSFAT DARI ATP DAN NUKLEOSIDA TRI FOSFAT LAINNYA : GTP, UTP, CTP, TTP GLUKOKINASE GLUKOSA ATP ADP GLUKOSA-6P

2.

PROSES BIOSINTESIS

* UDP GLUK, UDP-GAL : SINTESA KH

* UDP ASIL GLISEROL : SINTESA LEMAK
11

3. HIGH ENERGY INTERMEDIATE 1 MOL ATP = 7,6 K.KAL 4. BAGIAN DARI CO-ENZYM * FAD, NAD+, NADP+, COENZIM A, S. ADENOSIL METIONIN 5. NUKLEOSIDA-TP SEBAGAI PREKURSOR UNIT MONOMER ASAM NUKLEAT DNA & RNA 6. FUNGSI REGULASI METABOLISME * KADAR ADP MENGATUR KECEPATAN POSFORILASI OKSIDATIF DALAM MITOKHONDRIA * NUKLEOTIDA SPESIFIK BEKERJA SEBAGAI ALLOSTERIC REGULATORS DARI AKTIVITAS ENZYM * cAMP DAN cGMP BERFUNGSI SEBAGAI SECOND MESSENGER 12 AKTIVITAS PROTEIN KINASE TERGANTUNG cAMP

KEPENTINGAN BIOMEDIS
1. DAPAT MENYERAP SINAR ULTRA VIOLET YANG MERUPAKAN MUTAGEN BERAT 2. KHEMO-THERAPI * ALLOPURINOL : HIPER URIKEMIA, GOUT * AZATROPIN : SUPRESI RESPONS IMUN PADA TRANSPLANTASI ORGAN TUB UH * 5 FLUORO URASIL * 5 JODO-2 DEOKSI URIDIN * 6 TIOGUANIN * 6 MERKAPTO PURIN

* 6 AZA URIDIN
* ARABINOSIL SITOSIN 3. RISET BIOMEDIK
13

PENCERNAAN
* RIBONUKLEASE ASAM NUKLEAT MONO NUKLEOTIDA

* D. RIBONUKLEASE
* POLINUKLEOTIDASE * NUKLEOTIDASE MONONUKLEOTIDA NUKLEOSIDA

* FOSFATASE
FOSFORILASE NUKLEOSIDA ABSORPSI DALAM BENTUK : - NUKLEOSIDA - PURIN - PIRIMIDIN
14

PURIN & PIRIMIDIN

METABOLISME NUKLEOTIDA PURIN DAN PIRIMIDIN

BIOSINTESA NUKLEOTIDA PURIN 1. 2. 3. SINTESA PURIN DARI ZAT AMFIBOLIK ( DE NOVO) POSFORIBOSILASI PURIN MENJADI NUKLEOTIDA PURIN POSFORILASI NUKLEOSIDA PURIN MENJADI NUKLEOTIDA PURIN

2 + 3 : SALVAGE PATHWAYS
BIOSINTESA PURIN (DE NOVO) MEMERLUKAN :

AA
CO2 H4 FOLAT

: DONOR C & N
: DONOR C : DONOR METIL
15

Respiratory co2 Glycine Aspartate amino

N1
C
N10-formylH4folate
2

6 5

C C

7 8

C
N5, n10 -methenylTetra hydrofolate

4 3

N9 H

Glutamine amide
16

BIOSINTESA INOSIN MONO-P ( IMP )

INDUK NUKLEOTIDA 11 TAHAP REAKSI DIPERLUKAN : 4 ATP / MOL IMP ENZYM : CYTOSOL
RIBOSA5P

11 TAHAP AMP ADP ATP

IMP GMP GDP GTP

17

 ERITROSIT & LEUKOSIT PMN TIDAK DAPAT MENSINTESA PRA (POSFORIBOSIL-AMIN) TIDAK DAPAT

MENSINTESA PURIN / IMP.

DIPERLUKAN PURIN EKSOGEN

18

19

20

* Conversion of mononucleotides AMP & GMP to nucleoside

di - P & nucleoside tri - P : - by phosphoryl transfer from ATP - catalyzed by nucleoside kinase

ATP Nucleoside mono P

ADP

ATP

ADP

Nucleoside Nucleoside Nucl. di-P Nucl. mono-P di-P tri P kinase kinase

21

PENGHAMBAT SINTESA NUKLEOTIDA PURIN

1. FOLAT ANTAGONIS (METHOTREXATE) * MENGHAMBAT REAKSI 4 & 10 * DIGUNAKAN SEBAGAI ANTI KEGANASAN : SEP. LEUKEMIA, DAN KEGANASAN LAINNYA

NADPH + H+

NADP+

FOLAT

H2FOLAT
NADPH + H+ Dihidrofolat reduktase NADP+ H4 FOLAT

METHOTREXATE

22

2. AZASERIN 3. DIAZANORLEUCIN 4. 6 MERCAPTO PURIN

: MENGHAMBAT R 5 : MENGHAMBAT R 2 : MENGHAMBAT R 13 & R 14

5. MYCOPHENOLIC ACID : MENGHAMBAT R 14

AKHIRNYA : MENGHAMBAT SINTESA DNA & RNA

MENGHAMBAT PERTUMBUHAN TUMOR, VIRUS, BACT. DAN SEBAGAINYA

23

SALVAGE PATHWAY
* KONVERSI PURIN & NUKLEOSIDANYA MENJADI MONO NUKLEOTIDA * DIPERLUKAN ENERGY LEBIH SEDIKIT DARIPADA DE NOVO

1. POSFO RIBOSILASI PURIN PURIN 5 MONO NUKLEOTIDA ( Pu RP ) * TERGANTUNG ADANYA PRPP ( POSFO RIBOSIL PIRO POSFAT )

24

PRPP ADENIN

PPi AMP

ADENIN POSFORIBOSIL TRANSFERASE (APRT-ASE). KET. PRPP : POSFORIBOSIL PIRO FOSFAT PPi : PIRO POSFAT

AMP : ADENOSIN MONO POSFAT PuRP : PURIN RIBOSYL POSFAT

25

26

27

2. FOSFORILASI PURIN NUKLEOSIDA OLEH ATP

ADENOSIN AMP

ATP
d. ADENOSIN ATP 2d. GUANOSIN ATP d.CYSTIDIN ATP

ADP
d. AMP ADP d.GMP ADP d. CMP ADP

28

REGULASI BIOSINTESA NUKLEOTIDA PURIN

PRPP + PRA
KET.

PRPP glutanyl amido transferase

PRPP = Posforibosil pyrofosfat PRA = Posfo Ribosil Amin IMP = Inosin Mono Posfat XMP = Xanthin Mono Posfat

IMP

GMP = Guanosin Mon Posfat GDP = Guanosin Di Posfat GTP = Guanosin Tri Posfat

+
XMP

+
GMP GDP GTP

AS (AMPS) AMP ADP ATP

AS = Ademosin Succinat AMPS = Adenosin Mono Posfat Succinat

AMP = Adenosin Mono Posfat

ADP = Adenosin Di Posfat ATP = Adenosin Tri Posfat
29

REDUKSI RIBONUKLEOSIDA DI.P

d. RIBONUKLEOSIDA DI.P

Ribonucl. reductase

Ribonucleoside di - P

2 d ribonucleoside di - P

Red. thioredoxin

Ox. thioredoxin

thior. reductase

NADP+

NADPH + H+
30

Hanya aktif pada persiapan pembelahan, dimana terdapat peningkatan sintesa DNA

BIOSINTESA NUKLEOTIDA PIRIMIDIN

* PREKURSOR : - GLUTAMIN - ASPARTAT - CO2 - PRPP - DERIVAT H4 FOLAT * 6 TAHAP REAKSI UMP * 6 TAHAP LAINNYA UTP, CTP, TMP * TIDAKS EMUA ENZYM DITEMUKAN DALAM SITOSOL
31

UMP

UDP

UTP

CTP

6 THP

dUDP * CO2 * GLUTAMIN * ATP dUMP

TMP
32

CTP CTP

--

ATP

ATP

- +

+
PRPP

33

Salvage Pathway * Mengubah : - Dua pyr. ribonucleosida (uridine & cytidine) - Dua d - ribonucleosida (thymidine & d cytidine) Membentuk nucleotida, dikatalisa oleh enjim kinase
ATP ADP

Uridine cytidine

U.C. kinase

UMP CMP

ATP

ADP

ATP

ADP

Thymidine

Thym. kinase ATP ADP

TMP

d cytidine
d. cyt.. kinase

d CMP

d cyt. kinase juga phosphorylasi : - d - guanosine d GMP - d - adenosine d AMP

34

 Orotate PRTase mengubah orotic acid membentuk orotidine mono - P (OMP)

PRPP OA

PPi OMP

OA - PRTase (reaksi 5)

35

 Reaksi 12 : dUMP TMP memerlukan H4folate, dimana H4folate carrier dioksidasi menjadi H2folate - Agar sintesa berlanjut, H2folate harus direduksi menjadi H4folate dikatalisa oleh H2folate reductase - Antifolates : menghambat pembentukan H4folate dari H2folate atau folate dengan menghambat enzim H2folate reductase Methotrexate ( MTX ) : * Analog folic acid, dipergunakan sebagai antitumor * Penghambatan H2folate reductase penurunan dari thymidine & pur. Nukleotida Dipergunakan dalam pengobatan leukemia : MTX yang dikombi

nasikan dengan leucovorin ( N5-formyl-H4folate ) mengurangi efek toxis dari pemakaian MTX dosis tinggi meningkatkan efek penyembuhan dari pengobatan.
36

NADPH + H+

NADP+

NADPH + H+

NADP+

Folate

MTX

H2folate

MTX

H4folate

Pur. ribonucl. C1 C1-H4folate d UMP

H4folate
MTX

H2folate

TMP
37

Regulasi biosintesa nukleotida pirimidin * Carb. P synthase II : - dihambat oleh UTP & pur. Nucl.

- dirangsang oleh PRPP

* Asp. Transcarbamoylase : - dihambat oleh CTP - dirangsang oleh ATP

38

Regulasi Biosintesa Nukleotida Pirimidin

39

KATABOLISME NUKLETIDA PURIN

PURIN NUKLEOTIDA DALAM TUBUH DIPECAH MENJADI: ASAM URAT EKSKRESI AS. URAT : 400 600 mg / 24 JAM KADAR AS. URAT DARAH : < 7 mg% PEMBERIAN ASPIRIN DOSIS TINGGI MENGHAMBAT

EKSKRESI & REABSORBSI AS. URAT (KOMPETITIF) ASAM URAT DARAH MENINGKAT ASAM URAT LARUT DALAM URINE BASA DAN TIDAK LARUT DALAM URINE ASAM BATU URAT

40

41

KELAINAN METABOLISME PURIN

1. GOUT (GOUTY ARTHRITIS) * DEF. : PRPP SINTETASE * AS. URAT DRH : : > 7 mg% : > 6 mg%

* NYERI PADA SENDI DISERTAI BENJOLAN (Na URAT),

DISEBUT TOFUS (TOFI) * PENGOBATAN : ALLO-PURINOL 1 X 300 mg / HARI

42

2. SINDROM LESCH NYHAN

* DEF. : HGPRT ASE * HIPERURIKIEMIA > 7 mg% * BATU ASAM URAT ( LEMBEK ) * MUTILASI SPONTAN * OVER PRODUKSI PURIN

3. VON GIERKE DISEASE * DEF. : GLUKOSA-6P-ASE * SEKUNDER DARI PENINGKATAN PRPP & RIBOSA-5P * OVER PRODUKSI PURIN * HIPERURIKEMIA
43

4. XANTHIN URIA

* DEF. : XANTHIN OKSIDASE

* XANTHIN URIA / BATU XANTHIN * HIPO URIKEMIA * ETIOLOGI : - GENETIK

- KERUSAKAN HATI BERAT

5. IMUNO DEFISIENSI a). DEF. : ADENOSIN DEAMINASE * LIMFOSIT T MENURUN * LIMFOSIT B MENURUN * DITURUNKAN SECARA RESSESIF AUTOSOM

b). DEF. POSFORILASE NUKLEOSIDA PURIN

* LIMFOSIT T MENURUN * LIMFOSIT B : NORMAL * RESSESIF AUTOSOM
44

KATABOLISME PIRIMIDIN

* MENGHASILKAN METABOLIT YANG LARUT DALAM AIR - CO2 - B. ALANIN

- B. AMINO ISOBUTIRAT

* JARANG MENIMBULKAN KELAINAN METABOLISME

45

Fig. 36 16 H scan

46

KELAINAN METABOLISME PIRIMIDIN

1. DEFISIENSI TMP DISEBABKAN DEF / KELAINAN METAB ASAM FOLAT / B12 2. ASIDURIA AS. OROTAT TIPE I : - DEF. : * OROTAT POSFO RIBOSIL TRANSFERASE (R.5) ( OPRT-ASE) * OROTIDILAT DEKARBOKSILASE (R.6) TIPE II : - DEF. : OROTIDILAT DEKARBOKSILASE (R.6) - JARANG TERJADI PEMBERIAN URIDIN (ORAL) DAPAT MEMPERBAIKI OROTAT ASIDURIA
47

OBAT-OBATAN PENCETUS OROTAT ASIDURIA

1. ALLO PURINOL KOMPETITIF DENGAN ASAM OROTAT

2. AZA-URIDIN MENGHAMBAT OROTIDILAT DEKARBOKSILASE

48