METABOLISME OBAT

Edited by :

ESTI DYAH UTAMI, M.Sc., Apt.

Tujuan Instruksional khusus :

1. Dapat memahami definisi metabolisme 2. Dapat menjelaskan reaksireaksi metabolisme obat 3. Dapat menjelaskan pengaruh induksi dan inhibisi enzim metabolisme obat

16/09/2011

Hanif Nasiatul B

Biotransformasi / Metabolisme
Adalah proses perubahan struktur kimia obat yang terjadi dalam tubuh dan dikatalisis oleh enzim. Metabolisme obat mempunyai efek penting :
Merubah obat menjadi lebih hidrofilik Merubah obat aktif mjd metabolit kurang aktif Merubah obat aktif mjd metabolit aktif Merubah obat tdk aktif menjadi metabolit aktif Merubah obat aktif menjadi metabolit toksik

TEMPAT METABOLISME ??
Metabolisme obat terutama terjadi di hati, dalam jumlah yang sangat rendah terjadi di usus, ginjal, paru, limpa, kulit, otot, darah.

Reaksi-reaksi Biotransformasi
Pada metabolisme obat dibagi menjadi 2 tahap reaksi : Reaksi fase I Reaksi fase II

Drug
Morphine Phenobarbital Acetylsalicylic acid Heroin Phenacetin Phenylbutazone Acyclovir Chloral hydrate Codeine Mephobarbital Prednison

Type of reaction
conjugation oxidation hydrolysis hydrolysis oxidation hydrolysis phosphorylation reduction demethylation demethylation reduction

Active drug or metabolite

Morphine-6-glucuronide

Inactive drug or metabolite

Morphine-3-glucuronide Hydroxyphenobarbital

Salysilic acid Morphine Acetaminophen Hydroxyphenylbutazone Acycloguanosie triphosphate Trichloroethanol Morphine Phenobarbital Prednisoline

REAKSI FASE I
Mengubah obat asal menjadi metabolit yg lebih polar menambahkan atau melepaskan gugus fungsional (-OH, -NH2,-SH) Jika metabolit reaksi fase I cukup polar dapat diekskresikan dengan mudah. Jika metabolit belum bisa diekskresikan mengalami reaksi fase II

REAKSI FASE II
Pada reaksi ini : substrat endogen seperti asam glukuronat, asam sulfur, asam asetat, asam amino akan berkombinasi dengan gugus fungsional yang baru untuk membentuk suatu konjugat yang sangat polar. Reaksi fase II bisa mendahului reaksi fase I cth : INH

Metabolisme INH

ENZIM METABOLISME
Enzim yang berperan dalam biotransformasi dibedakan berdasar letak dalam sel : 1. Enzim mikrosom Berperan dlm konjugasi glukoronid, rx fase I (Misal monooksigenase, glukoroniltransferse) 2. Enzim non mikrosom Berperan dlm rx konjugasi lain, rx fase I ( misal esterase, amidase, peptidase, sulfotransferase, enzim yg dihasilkan flora usus)

REAKSI FASE I
REAKSI FASE I : RX OKSIDASI RX REDUKSI RX HIDROLISIS

Reaksi oksidase
Enzim pengoksidase :

Oksidase Monooksigenase Dioksigenase Alkoholdehidrogenase Monoaminoksidase Aldehida oksidase N-oksidase

Monooksigenase
Dinamakan juga mixed function oksidase (MFO) Pengaktifan MFO Untuk aktivitasnya memerlukan reduktor NADPH dan molekul oksigen Enzim yg berperan : Flavoprotein (FAD, FMN), NADPHSitokrom P450 reduktase Sitokrom P450

Cytochrome P450 cycle in drug oxidations. (R-H, parent drug; R-OH, oxidized metabolite; e-, electron.)

Oksidase obat mikrosomal memerlukan : sitokrom P450, sitokrom P450 reduktase, oksigen molekul

Hidroksilasi aromatik
Tergantung pada sitoktom P450, di mikrosom

Substrat obat : asetanilid, propanolol, fenobarbital, fenitoin, fenil butazon, amfetamin, warfarin, 17etinil estradiol, naftalen benzopiren

Hidroksilasi alifatik
Substrat obat : amobarbital, pentobarbital, sekobarbital (barbiturat), klorpropamid, ibuprofen, meprobamat, glutetimid, digitoksin

Epoksidasi
Substrat obat : carbamazepin

N-Dealkilasi dealkilasi oksidatif

Substrat obat Morfin Etilmorfin Benzfetamin Aminopirin Kafein Teofilin Lidokain Efedrin

O-Dealkilasi Substrat : kodein, pnitroanisol, fenasetin, papaverin S-Dealkilasi Substrat :6 metiltiopurin

N-Oksidasi amin primer/amin aromatik

anilin

Amin sekunder
Asetaminofen

Amin tersier
Nikotin, metakualon, fomokain, imipramin

S-Oksidasi
Tioridazin, simetidin, fenotiazin, klorpromazin(hidrok. Aromatik)

Deaminasi oksidatif
Amfetamin, Diazepam, histamin, noradrenalin, fomokain, meskalin

Desulfurasi
Tiopental

Oksidasi amin
Tdk tergantung sitokrom P450, dikatalisis oleh amin oksidase RCH2NH2 RCHO + NH3 Substrat : katekolamin

Dehidrogenasi
Tdk tergantung sitokrom P450, dikatalisis enzim alkohol dehidrogenase RCH2OH RCHO

Substrat obat : epinefrin

REAKSI REDUKSI
Hanya memegang peranan kecil dalam boitranformasi, terdiri dari : Reduksi azo Reduksi nitro Reduksi karbonil

Reduksi azo
RN = NR1 RNH NHR1 RNH2 + R1NH2 Substrat obat : etanol, prontosil Enzim : azo reduktase,flavin enzim, di mikrosom

Reduksi nitro
RNO2 RNO RNHOH RNH2 Substrat obat : nitrobenzen, kloramfenikol, klorazepam Enzim : nitro reduktase, flavin enzim, sitokrom P450, di mikrosom

Reduksi karbonil
RCR O RCHR OH

Substrat obat : metadon, nalokson Enzim : dehidrogenase, flavin enzim di sitoplasma

REAKSI HIDROLISIS
Hidrolisa ester R1COOR2 R1COOH + R2OH Substrat obat : prokain, suksinilkolin, aspirin, klofibrat, metilfenidat Enzim : esterase, di mikrosom, sitoplasma Hidrolisa amida RCONHR1 RCOOH + R1NH2 Substrat obat : prokainamid, lidokain, indometacin Enzim : amidase, di mikrosom, sitoplasma

REAKSI FASE II
Adalah reaksi konjugasi antara parent drug atau metabolit fase I dengan : Asam glukuronat Asam amino (glisin) Sulfat Asam asetat S-adenosil metionin Asam merkapturat Konjugat yang dihasilkan adalah molekul polar dan bersifat inaktif, namun bisa juga membentuk senyawa yang reaktif

Enzim yg berperan pd reaksi konjugasi : glutathione-S-transferases (GST) UDP-glucuronosyltransferases (UGT) sulfotransferases (SULT) N-acetyltransferases (NAT) methyltransferases (MT).

Glukuronidasi
Alkohol yg dikonjugasi dgn asam glukuronat aktif adalah alkohol sekunder dan tersier
Asam glukoronat
gluroniltransferase

UDP-asam glukuronat

Endogenous reactant : UDP glucuronic Acid Lokasi : microsomes Transferase : UDP glucuronosyltransferase

Tipe substrat : Phenols, alcohols, carboxylic acids, hydroxylamines, Sulfonamides

Contoh : Nitrophenol morphine acetaminophen Diazepam Nhydroxydapsone sulfathiazole meprobamate digitoxin, digoxin

Konjugasi suatu senyawa dgn asam glukuronik menghasilkan konjugat yang bersifat asam kuat, larut air pada pH fisiologis dibanding senyawa induk. PKa konjugat antara 3 dan 4 sehingga terionisasi sempurna pada pH fisiologis

Asetilasi
Endogenous reactant : Acetyl-CoA Transferase : NAcetyltransferase Lokasi : cytosol Tipe substrat : Amines, contoh Sulfonamides,isoniazid,clonazepam,da psone

Konjugasi glutation
Enzim : Glutathione GSH-S-transferase Lokasi : cytosol Tipe subtrat : Epoxides, areneoxides, nitrogroups,hydroxylamines Contoh : Ethacrynic acid, bromobenzene

Konjugasi Glisin
Endogenous reactant : Glycine Enzim : Acyl-CoA glycinetransferase Lokasi : mitochondria Tipe substrat : Acyl-CoA derivatives of carboxylic acids Contoh Salicylic acid,benzoic acid,nicotinic acid, cinnamic acid, cholicacid, deoxycholicacid

Sulfatasi
Endogenous reactant : Phosphoadenosyl phosphosulfate Enzim : Sulfotransferase(cytosol) Tipe subtrat : Phenols, alcohols, aromatic amines Contoh Estrone, aniline, phenol, 3-hydroxycoumarin, acetaminophen, methyldopa

Metilasi
Endogenous reactant : S-adenosylmethionine Enzim : Transmethylases(cytosol) Tipe substrat : Catecholamines, phenols, amines Contoh : Dopamine, epinephrine, pyridine, histamine, thiouracil

Relevansi klinik metabolisme obat

Variabel yg berkaitan dgn obat yg punya relevansi klinik metabolisme obat
1. 2. 3. 4. 5. Perbedaan individual Faktor genetik Faktor lingkungan Umur dan jenis kelamin Interaksi obat dengan obat selama metabolisme

Defect Oxidation Oxidation Oxidation N-Demethylation Oxidation N-Acetylation N-Acetylation Oxidation Thiopurine methyltransferase Oxidation

Drug and Therapeutic Use Bufuralol ( -adrenoceptor blocker) Codeine (analgesic)2 Debrisoquin (antihypertensive) Ethanol Ethanol Hydralazine (antihypertensive) Isoniazid (antitubercular) Mephenytoin (antiepileptic) Mercaptopurines (antileukemic) Nicotine (stimulant)

Clinical Consequences Exacerbation of -blockade, nausea Reduced analgesia Orthostatic hypotension Facial flushing, cardiovascular symptoms Facial flushing, cardiovascular symptoms Lupus erythematosus-like syndrome Peripheral neuropathy Overdose toxicity Myelotoxicity Lesser addiction

Oxidation
O-Demethylation Oxidation Oxidation

Nortriptyline (antidepressant)
Omeprazole (antiulcer) S-warfarin (anticoagulant) Tolbutamide (hypoglycemic)

Toxicity
Increased therapeutic efficacy Bleeding Cardiotoxicity

INDUKSI ENZIM
Untuk terapi obat, induktor enzim berakibat : 1. Terjadi penurunan konsentrasi bahan obat
yang dapat mencapai tingkat konsentrasi dalam plasma pada awal pengobatan (pengobatan jangka panjang) 2. Kadar bahan berkhasiat dalam plasma dapat menurun 3. Waktu paruh biologi senyawa dipersingkat

Inducer
Benzo[a]pyrene Chlorcyclizine Ethchlorvynol

Drug Whose Metabolism Is Enhanced

Theophylline Steroid hormones Warfarin

Glutethimide
Griseofulvin

Antipyrine, warfarin
Warfarin Barbiturates, chloramphenicol, chlorpromazine, cortisol, coumarin anticoagulants, desmethylimipramine, digitoxin, doxorubicin, estradiol, phenylbutazone, phenytoin, quinine, testosterone

Phenobarbital and other barbiturates

Phenylbutazone
Phenytoin Rifampin

Aminopyrine, cortisol, digitoxin

Cortisol, dexamethasone, digitoxin, theophylline Coumarin anticoagulants, digitoxin, glucocorticoids,methadone, metoprolol, oral contraceptives, prednisone, propranolol, quinidine

INHIBISI ENZIM
Inhibitor enzim bekerja menghambat biotransformasi berakibat : 1. Memperpanjang kerja senyawa lain 2. Menaikkan kerja senyawa lain

Inhibitor Allopurinol, chloramphenicol, Isoniazid Cimetidine

Drug Whose Metabolism Is Inhibited Antipyrine, dicumarol,probenecid, tolbutamide

Chlordiazepoxide, diazepam, warfarin, others

Dicumarol
Disulfiram Ethanol Ketoconazole Nortriptyline Oral contraceptives Phenylbutazone Troleandomycin

Phenytoin
Antipyrine, ethanol, phenytoin, warfarin Chlordiazepoxide (?), diazepam (?), methanol Cyclosporine, astemizole, terfenadine Antipyrine Antipyrine Phenytoin, tolbutamide Theophylline, methylprednisolone

Kinetik dari Metabolisme

1. Kinetik first order Reaksi metabolisme obat mengikuti kinetik Michaelis-menten V = Vmax [C] Km + [C] 2. Kinetik zero order V = Vmaks [C] [C]

Bioinaktivasi dan Bioaktivasi

Metabolisme obat menjadi produk yang toksik

FIRST PASS EFECT METABOLISM Suatu obat dapat mengalami metabolisme antara tempat pemberian dan tempat sampel diambil Prodrug akan mengalami first pass effect untuk mengubah menjadi metabolit aktif Firs pass efect akan mengurangi bioavalaibilitas obat

(efek lintas pertama)

 Bioavalabilitas setelah peroral dipengaruhi oleh rasio ekstraksi hepatik atau klirens hepatik(Clh) dan kecepatan aliran darah hepatik (Qh) Rasio ekstraksi hepatik (Eh) : fraksi dosis obat yang masuk ke dalam hati dan mengalami metabolisme di hati Fpo = 1- Eh Clh = Qhx Eh