Universidad Nacional San Luis Gonzaga

Facultad de Farmacia y Bioqumica

Oxitcicos y Tocolticos

VIII Ciclo
Q.F. Carmela Ferreyra Paredes

tero

Gap juntion (puentes celulares)

(-) Sntesis (+) Sintesis

Progesterona Inhibidores de la de sntesis de PG Prostaciclina

Estrgenos Prostaglandinas (E2, F2) Tomboxanos Endoperxidos

Motilidad Uterina

Ca++

+
Ca++ ATP Adenilciclasa AMPc Calmodulina

RSP
Ca++ ADP

ATP Cadena ligera de Miosina CL-Miosina PO4

Complejo Ca++ - Calmodulina

Cinasa de la cadena ligera de Miosina (MLCK)

Cinasa

MLCK-P
Menor afinidad por Ca++-calmodulina menos sensible a la activacin

CL-Miosina-PO4 Actina

Contraccin

Factores que influyen en la contractilidad uterina

1. Regulacin autonmica: simptica y parasimptica: con predominio de accin 2 inhibidora 2. Regulacin endocrina:

2.1. Gonadales: - Estrgenos: canales lentos de Ca++, N y afinidad de receptores a diferentes mediadores, uniones de nexo, > sint PG
-Progesterona: Hiperpolarizacin de membrana, y fijacin de Ca++ a R.S 2.2. Oxitocina: estimulacin potente por unin a receptores especficos 2.3. Relaxina: Inhibe liberacin de oxitocina

Factores que influyen en la contractilidad uterina

3. Mediadores in situ: Prostaglandinas E2,F2: contractilidad
4. Factor activador de plaquetas (PAF): interviene en sntesis de PG y directamente contractilidad uterina

5. Cambios inicos Na+ y Ca++: Ca++ liberacin de Ca++ de RS

6. Contenido uterino: Actividad fetal y rganos anexos
Los frmacos pueden:
contractilidad: OXITCICOS: siendo tiles en: - Iniciacin del trabajo de parto - Prevencin y tratamiento de hemorragia posparto

contractilidad: TOCOLTICOS: siendo tiles en:

- Detencin del trabajo de parto

1. OXITCICOS
Tkos = nacimiento, oxites = que acelera
Sinonimia: Uteroestimulantes. Definicin:

Grupo heterogneo de sustancias que producen contraccin del tero, siendo tiles para inducir o dirigir el parto a travs de un estmulo controlado de la motilidad uterina. Tambin son tiles en atona postparto, control de hemorragia o inducir aborto teraputico. - Oxitocina - Alcaloides del Ergot - Prostaglandinas de tipo E y F

Clasificacin:

1.1 OXITOCINA
Sntesis:
(Nucleo supraptico y paraventricular)

Liberacin: Estmulos: neurognicos

hormonales
humorales emocionales

Hipotlamo

Neurohipfisis

OXITOCINA Mdula Espinal

Pezn

(Succin)

Cuerpo y Cuello uterino (Parto) Vagina Estmulos emocionales

OXITOCINA: Acciones
a) Accin oxitcica: Aumenta ritmo e intensidad de contracciones uterinas (Dosis dependiente). Dosis bajas cont. fisiolgicas >>dosis contracciones sostenidas (aumento de tono basal)

flujo sanguneo placentario sufrimiento o muerte fetal.

Sensibilidad depende de etapa de gestacin: a partir de semana 20 ( n de recep); antes refractariedad uterina b) Otras acciones: - Glndula mamaria: Estimula clulas mioepiteliales de acinos mamarios Favorece expulsin de leche de canales alveolares a grandes senos.

Reflejo de eyeccin lctea: liberacin de oxitocina

OXITOCINA: Acciones
- Vasos: Altas dosis vasodilatacin p.a. taquicardia Constriccin de arterias y venas umbilicales - Rin: Dbil efecto antidiurtico. Dosis altas intoxicacin hdrica (no dar con dextrosa)

- SNC: regulacin autonmica de ansiedad y temor.

Mecanismo:

Cys-Tyr-Ile-Gln-Asp-Cys-Pro.Leu-Gly (NH2) l l S S

OXITOCINA

PG

Endometrio

OXITOCINA

Ca +2 PG

PIP2 Gq

+
R.S.

PLC

Clula muscular lisa

Ca +2

IP3 Ca +2

CONTRACCIN

 La Oxitocina acta sobre receptores de naturaleza

proteica que al parecer se distribuyen en todo el

tero, en la membrana plasmtica. El nmero de receptores aumenta a lo largo de la gestacin, aumentando la sensibilidad del tero a la oxitocina.

Estrgenos

progesterona

actan

coordinadamente para aumentar la sntesis de receptores al final del embarazo y comienzo de parto.

 La Oxitocina probablemente regula sus propios

receptores con un Up regulation al inicio del T. del P. y Down regulation en etapas tardas. Los receptores de Oxitocina estn disminuidos en las pacientes con grandes dosis del frmaco o

tiempo prolongado de induccin.

Se ha demostrado la presencia de receptores de oxitocina en otros tejidos perifricos (rin,

corazn, timo, pncreas y tejido adiposo.

OXITOCINA: aspectos farmacocinticos

Se administra por va parenteral: infusin IV niveles
estables, contraccin eficaz. (ocacionalmente IM.) Administracin por nebulizacin intranasal (posparto) Escasa fijacin a Protenas plasmticas t : 12-17 min (como pptido libre)

Inactivacin por oxitocinasas : - SNC, - plasma - hgado - rin y - placenta Inicio rpido y corta duracin.

OXITOCINA: indicaciones teraputicas

Induccin de trabajo de parto a trmino: (infusin i.v.)

de eleccin. *
Intensificacin

de parto

que

no avanza (Parto

disfuncional). *
Disminucin de atona postparto: prevencin y control

de hemorragia (va i.v. o i.m. 10UI).

Promocin de eyeccin lctea (va intranasal)
* 0.6 mU/min 6 mU/min c/40, hasta 40 mU/min. cc 10mU/mL. Reduccin de dosis ante progreso de parto. Monitorear

OXITOCINA: RAM
Usada de manera adecuada la toxicidad seria es rara
A altas dosis estimulacin excesiva

Efecto contrctil:
Hipertona uterina (posible ruptura) Desprendimiento de placenta

Hipoxia fetal.
Efecto antidiurtico: activacin de receptores de vasopresina (V2)

Intoxicacin hdrica e hipervolemia,

convulsiones, coma muerte.

hiponatremia,

Efecto vasodilatador: hipotensin taquicardia

OXITOCINA: Precauciones, Contraindicaciones

Con cautela en embarazos mltiples, cesrea

anterior, gran multpara, sospecha de muerte fetal. Contraindicada en: - Condiciones obsttricas especficas: malformacin fetal, sufrimiento fetal, prematurez, placenta previa,

desproporcin cfalo-plvica.
- Ciruga uterina previa - Hiperactividad uterina - Desrdenes cardiovasculares severos.

1.2 ALCALOIDES ERGTICOS

Derivados del hongo Clavceps purprea, (cornezuelo de centeno) Primer estimulante uterino (hace ~ 400 aos) 1906: Se aisl Ergotoxina

1920: Se aisla Ergotamina

1935: ERGOMETRINA Agonistas parciales del receptor alfa 1 Clasificacin: - Amidas simples: ERGONOVINA - Pptidos: ERGOTAMINA - Semisintticos: METILERGONOVINA.

ALCALOIDES ERGTICOS: Efectos farmacolgicos

tero: Contraccin uterina intensa, irregular con
aumento de tono basal, mayor duracin que oxitocina. Cardiovascular: Accin vasoconstrictora dbil Por va iv p.a y bradicardia. SNC: Estimulacin vagal Estimulacin ZQR Depresin central: vrtigo, confusin, sueo >> dosis: convulsiones, depresin C.R.

ALCALOIDES ERGTICOS: Mecanismo

Agonista parcial de receptores alfa adrenrgicos. Agonista/antagonista: DA y 5HT

G PLC PIP2 DAG IP3 PKC Ca 2+ Contraccin

ALCALOIDES ERGTICOS: Farmacocintica

Administracin: IM, VO. IV.

Inicio de accin rpido. t 1/2 : 0,5 - 2 h Metilergonovina: accin + prolongada. Metabolismo: heptico. Excrecin: biliar mayormente, vestigios en orina y heces.

ALCALOIDES ERGTICOS: Indicaciones teraputicas

No se emplean como inductores del parto. Nunca
antes del alumbramiento, por tetanizacin uterina persistente

Perodo III del parto

Tratamiento y prevencin de hemorragia

postparto o post cesrea, en mujeres normotensas Involucin uterina. Dosis: 0,2-0,4 mg V.O. 2-4 v/da x 7 das.

ALCALOIDES ERGTICOS: RAM

Dolor uterino. Vmitos. (D2) Palpitaciones, disnea y dolor torcico por

vasoespasmo coronario HTA asociado a nuseas, cefaleas y visin borrosa. Disminucin del umbral doloroso.

ALCALOIDES ERGTICOS: Contraindicaciones

Antes de la expulsin del feto vivo. Pre eclampsia y eclampsia Historia previa de problemas arteriovenosos Enfermedades cardiovasculares

3. PROSTAGLANDINAS
Sintetizadas por: - endometrio y miometrio (2 fase del ciclo menstrual) - membranas fetales (trmino del embarazo) Preparados: - PGE2 (dinoprostona) relaja tero no grvido, contrae despus de II trimestre - PGF2 (dinoprost) contracturante - 15 metil PGF2 (carbiprost) derivado semisinttico t 1/2 larga - PGE1 (Misoprostol, derivado semisinttico)

PROSTAGLANDINAS: Efectos
Actan durante todo el embarazo pero aumenta con el progreso de la gestacin. Favorecen maduracin y dilatacin cervical (borramiento) a dosis bajas tiles en aplicacin local (intravaginal, intracervical), previo a induccin.

En tero grvido: potentes estimulantes uterinos en

todos los estadios de la gestacin. Contracciones dosis dependiente con rpida elevacin del tono muscular

seguida de relajacin ms lenta.

Mecanismo:
Promueven liberacin de Ca++ desde RSP y disminucin de AMPc.

PROSTAGLANDINAS: RAM

Transtornos GI: nauseas, vmitos, diarrea.

Broncospasmo
Pirexia transitoria (PGE2) Hipertensin (vasoconstriccin PGF2)

Hipotensin (vasodilatacin PGE2)

Altas dosis: Hiperestimulacin y ruptura uterina

Muerte fetal

PROSTAGLANDINAS: Usos
Induccin de aborto teraputico II trimestre o antes.
Maduracin del cuello al final de la gestacin en la induccin del parto (intracervical). No en ciruga uterina

previa.
Alternativa para control de hemorragia postparto (PGF2 ).

Alternativa para inducir y facilitar el parto al favorecer

la maduracin y dilatacin del cuello uterino. Administracin: Oral o local (vaginal o intracervical)

Comparacin de agentes oxitcicos

Msculo liso Actividad de HAD Vasos tero Inicio Duracin

sanguneos Intestino No grvido Grvido

Oxitocina (iny)

+++

Rpido

Corta

(cuello -)
Ergonovina (iny, or) 0 + ++ 0 0 ++ + +++ ++ Rpido Rpido Larga Variable

Ergotamina (migraa) 0 Prostaglandina E2,F2

(inyeccin)
(local) Vasopresina (iny)

0
0 ++++

++
0 ++

++
0 ++

++
++ ++

+++
+++ ++

Lento

Mediana

Rpido

Corta

+ = positivo; - = negativo; 0 =normal

2. Frmacos inhibidores de la motilidad uterina: TOCOLTICOS Tokos = parto, lisis = disolucin

2. Frmacos inhibidores de la motilidad uterina: TOCOLTICOS Tokos = parto, lisis = disolucin

Puntos de accin de frmacos tocolticos en el miometrio.

2. Frmacos inhibidores de la motilidad uterina: TOCOLTICOS

Sinonimia: Relajantes uterinos
Uso: Para detener el parto prematuro, para suprimir

motilidad uterina cuando se presenta entre la 24 y 37 semana de gestacin (inmadurez fetal)

Clasificacin: - Prevencin: Progesterona

- Tratamiento: - Agonistas 2 adrenrgicos

- Antagonistas de receptores de oxitocina - Bloqueadores de canales de calcio - Sulfato de magnesio - Inhibidores de sntesis de prostaglandinas

2.1 Prevencin: Progesterona (17-hidroxiprogesterona i.m. 1v/sem) para prevenir el parto prematuro en mujeres de ms riesgo por parto prematuro previo. 2.1 Tratamiento para parto prematuro confirmado:

a) Agonistas 2 adrenrgicos: Ritodrina, Salbutamol, Terbutalina, Fenoterol, Isoxuprina Mecanismo: Relajan el m. uterino al activar la va de AMPc-PKA que fosforila MKCL, enzima clave para la contraccin uterina.
Tambin deprimen la actividad elctrica en las zonas de marcapaso y disminuyen la velocidad de despolarizacin de los miocitos

a) Agonistas 2 adrenrgicos Efectos: Capaces de inhibir las contracciones espontneas o revertir la hipertona inducida por diversos contracturantes (oxitocina, PGs). til las 48 h primeras de tratamiento. RAM:
Efectos 2 Relajacin de musculatura GI Vasodilatacin P.D., taquicardia Broncodilatacin Hiperglicemia, hipopotasemia. Administracin: : Perfusin IV continua inicialmente, aumento paulatino y luego va oral (mantenimiento) Efectos 1 Estimulacin cardaca Liberacin de renina Taquicardia fetal

b) Otros agentes
Atosiban (antagonista especfico de R. de oxitocina) Eficacia similar a agonistas 2 Menos efectos adversos cardiovasculares y metablicas Mayor costo. Bloqueadores de canales de Ca++: Dihidropiridinas: Nifedipino, Relajan el m.liso uterino, al inhibir la entrada de Ca. Se pueden administrar dosis altas sin producir hipotensin. < RAM que ag Sulfato de magnesio: El in Mg++; por su similitud con el Ca++, induce un desacoplamiento no - selectivo del proceso excitacin - contraccin entrada de Ca++ y frecuencia de potencial de accin. Como tocoltico se administra por infusin IV, favorece la prevencin de las convulsiones preclmpticas. Su accin puede revertirse competitivamente por administracin de sales clcicas, (gluconato de calcio) Otros efectos: Parlisis de m. voluntarios y respiratorios, depresin fetal.

b) Otros agentes
Inhibidores de COX: inhiben ms del 80 % la sntesis de PG de accin uterina, en gestaciones < a 34 semanas. el N de nacimientos prematuros. INDOMETACINA, NO usar + de 3 das feto, inhibicin de funcin plaquetaria, HTA). Donadores de ON (Nitroglicerina i.v. o parches transdrmicos) hipotensin materna. Estudios han demostrado que Bloq. de canales de Ca++ y atosiban > efectividad en retraso de parto y < RAM para madre y lactante. por efectos adversos (cierre prematuro del conducto arterioso en

Gracias