DAN GEORGESCU

CARMEN TURLEA

CITOLOGIE EXFOLIATIVA CERVICO-UTERIN

Editura ARS DOCENDI Bucureti 2000

DAN GEORGESCU

CARMEN URLEA

CITOLOGIE EXFOLIATIV CERVICO-UTERIN

Editua ARS DOCENDI Bucureti 2000

Refereni tiinifici:

Prof. Univ. Dr. Nicolae MANOLESCU Membru al Academiei Romne Prof. Univ. Dr. N. CORNIL Membru al Academiei Medicale Romne

Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale Citologie exfoliativ cervico-uterina / Dan Georgescu, Carmen urlea Bucureti: Ars Docendi, 2000 204 p. ; 24 cm. ISBN 973-8118-10-7 I. II. Georgescu, Dan urlea, Carmen

Copyright 2000 ARS DOCENDI Toate drepturile asupra acestei ediii sunt rezervate autorilor

Cap. I. Anatomia aparatului genital femei - Ovarele - Structura i funciile - Ciclul ovarian - Tractusul genital intern: - Tubele uterine (oviducte) - Uterul - Vaginul Cap. II. Epiteliul pavimentos stratificat (vaginal) - Structura normal a epiteliului pavimentos - Mecanismul de aciune al hormonilor sexual asupra epiteliului i rolul su de receptor sensibil Cap. III. Jonciunea pavimentoso-cilindric - Statica jonciunii pavimentoso-cilindricen funcie de etapele biologice din viaa femeii Cap. IV. Epiteliul cilindric unistratificat (endocervical) - Structura normal a epiteliului cilindric unistratificat endocervical Cap. V. Epiteliul cilindric ciliat (endometrial) - Structura normal a epiteliului cilindric endometrial Cap. VI. Modificri epiteliale - Hiperplazia - Metaplazia - Acantoza - Paracheratoza

Cap. VII. Diagnosticul citologic A. Diagnosticul citohormonal vaginal - Metode de prelevare a secreiei vaginale - Indicaiile diagnosticului citohormonal vaginal - Variaiile frotiului citohormonal vaginal n funcie de etapele biologice ale femeii. B. Diagnosticul citologic Babe-Papanicolaou - Istoric - Importana i principiul diagnosticului citologic Babe-Papanicolaou - Tehnici de recoltare, fixare i colorare a frotiurilor citologice - Interpretarea i clasificarea frotiurilor Papanicolaou - Sistemul Bethesda Cap. VIII. Caracterizarea frotiurilor 1. n limite normale 2. Modificri celulare benigne - Inflamaia i agenii patogeni implicai n procesul inflamator - Modificri celulare reactive asociate cu atrofia - Modificri celulare reactive asociate cu IUCD - Modificri celulare reactive asociate cu iradierea - Modificri celulare reactive asociate infeciei virale 3. Anomalii ale celulelor epiteliale - Anomalii ale celulelor epiteliale pavimentoase - Celule scuamoase atipice cu semnificaie nedeterminat (ASCUS) - Neoplazia intraepitelial cervical (CIN) - Clasificarea CIN

- Leziunea intraepiteleal scuamoas (SIL) - LSIL - HSIL - Terminologia diagnostic propus n diferitele clasificri ale leziunilor preneoplazice - Dinamica evolutiv a leziunilor intraepiteliale cervicale - Evoluia natural a carcinomului cervical - Clasificarea stadial a carcinomului cervical - Carcinomul epidermoid - Anomalii ale celulelor epiteliale glandulare - Adenocarcinomul endocervical - Gradul de malignitate, extensia i metastazele carcinomului cervical - Prognostic i tratament, indicaiile terapeutice n raport cu stadialitatea - Recidivele carcinomului de col uterin - Adenocarcinomul endometrial - Hiperplazia endometrial, carcinoamele endometriale - Simptomatologie clinic - Stadialitatea carcinoamelor endometriale - Prognostic i tratament, scheme terapeutice n raport cu stadialitatea - Carcinoame extrauterine

CAPITOLUL I Anatomia aparatului genital femei Aparatul genital femei const din dou ovare, tractusul genital intern i organele genitale externe. Tractusul genital intern cuprinde dou oviducte sau tube uterine, uterul i vaginul. Ovarele, organe de form ovoid situate n micul bazin de o parte i de alta a uterului n vecintatea fimbriilor pavilionului tubelor uterine. Ovarele sunt ataate de ligamentul lat al uterului prin cute mezenterice ale peritoneului, numite mezoovarium. Structura ovarului. Ovarul se compune dintr-o zon medular central i o zon cortical, periferic, dublat spre exterior de un esut conjunctiv fibros, albugineea. Ovarul este nvelit n mezoteliul peritoneal. n alctuirea ovarului deosebim o strom i un parenchim. Stroma este format din celule conjunctive alungite, fibre de colagen, de reticulin i puine fibre elastice. Celulele interstiiale din stroma ovarului prezint particularitile structurale caracteristice celulelor elaboratoare de hormoni steroizi. n zona medular, stroma este irigat abundent, de vase de snge de calibru larg i cu traiect sinuos i vase limfatice. Parenchimul este reprezentat de foiiculii ovarieni i corpii galbeni. Foliculul ovarian cuprinde: ovocitul i celulele foliculare. Corpii galben (corpora luteea) sunt formaiuni sferice, mai voluminoase dect foliculii ovarieni i se gsesc n activitate sau involuie. Folicul ovarian Foliculii ovarieni parcurg n evoluia lor 4 stadii: - Stadiul 1 - folicului primordial (primar)

- Stadiul 2 - foliculul paucistratificat (secundar) - Stadiul 3 - foliculul cu cavitate - Stadiul 4 - foliculul matur (de Graat) (plana 1) Celulele foliculare sunt dispuse pe un singur rnd la pentena ovocitului, n primul stadiu i pe mai multe rnduri la foliculul paucisptratificat; n stadiul al 3-lea printre celulele foliculare apar mici caviti care conflueaz ntr-o cavitate unic folicular (antrum). n ultimul stadiu, cavitatea este voluminoas i ovocitul este mpins la periferia foliculului matur. Celulele foliculare din jurul cavitii foliculare formeaz granuloasa; primul strat de celule foliculare, vecin cu ovocitul poart numele de corona radiata i ia parte la elaborarea unei membrane secundare, de la periferia ovocitului, numit zona pellucida. n timpul evoluiei foliculului ovarian se organizeaz la exteriorul ultimului strat de celule foliculare o membran bazal i dou teci: teaca intern i teaca extern. In ovarul matur, vor fi funcionali pe toat perioada vieii sexuale de la femeie, numai 300-400 foliculi ovarieni, cte unul maturndu-se n fiecare lun. Cei mai numeroi foliculi ovaneni rmn n stadiul de folicul paucistratificat. Cei care se dezvolt normal trec n stadiul de folicul matur. Restul intr n degenerare, fenomen numit atrezie folicular. Ovulaia Pe msur ce se maturizeaz foliculii, ntre celulele foliculare apar spaii mici. Acestea conflueaz ntr-o cavitate unic -antrum- sau cavitatea folicular. Lichidul folicular din antrum cuprinde hormoni secretai de celulele granuloasei i ale tecii interne. Acumularea de lichid determin pe de o parte deplasarea ovocitului spre periferia foliculului i pe de alt parte subierea pereilor foliculului ntr-o anumit regiune unde se va creea orificiul (stigma) prin care se va elimina ovocitul.
2

Plana 1

Plana 1

Folicului ovarian(Folicul de Graaf) Preparat histologic.Coloraie hematoxilin-eozin ( x200) (din Eliseiev,1987). 1. cavitatea foliculului cu lichid folicular; 2. tunica intern; 3. tunica extern; 4. ooforul; 5. o v u l u l ; 6. zona pelucida; 7. corona radiata; 8. stratul granulos al foliculului; 9. vas sanguin;
\

Eliminarea ovocitului se numete ovulaie iar ruperea foliculului dehiscena folicular. Foliculul capt denumirea de relicvat folicular. Acesta va deveni o gland endocrin, corpul galben (corpus luteum) a crui evoluie depinde dac ovocitul a fost sau nu fecundat. Dup eliminarea din ovar, ovocitul cade n cavitatea peritoneal i este aspirat de pavilionul tubei uterine. Corpul galben (Corpus luteum) Se deosebesc dou feluri de corpi galbeni: corpul galben progestativ, periodic i corpul galben gestativ (adevrat de sarcin). Primul se formeaz lunar, indiferent dac s-a produs fecundaia i funcioneaz 2 sptmni; al doilea, apare numai dac ovocitul a fost fecundat i dureaz pn ce hormonii placentari preiau funcia de secreie. Cele dou tipuri de corp galben trec prin 4 stadii evolutive: - proliferare i hiperplazie - etapa vascularizaiei maturaia - regresia sau involuia. n involuie, corpul galben intr n degenerescen gras, celulele lui se ncarc cu pigment lipocrom i pot fi fagocitate de histiocitele provenite din esutul conjunctiv infiltrat. Diametrul corpului galben se reduce i se transform n corpus albicans , formaie hialin fibroas cu aspect cicatriceal, de culoare alb ce persist n timp n ovar. Cu timpul astfel de formaii dispar. Funciile ovarului Ovarul, gonada feminin, are funcia de a forma i elibera n fiecare lun un ovul - ovogeneza - i de a secreta hormoni care favorizeaz fecundarea ovulului i pregtesc organismul femei pentru starea de graviditate steroidogeneza. Ovogeneza const drntr-o sene de transformri pe care le sufer celula germinativ folicular (primordial) pn la stadiul de ovul matur.

Celulele germinative primordiale numite i gonocitele primare trec prin urmtoarele etape evolutive: perioada de nmulire, perioada de cretere i perioada de maturaie. Etapele enumerate se ncadreaz n procesul numit ovogenez i se desfoar n ovar pn la stadiul de ovocit. n perioada de nmulire, n ovar rezult din gonocite, ovogonii. Goniile au o garnitur cromozomial diploid, reprezentat la om de 46 cromozomi din care 44 sunt autozomi ( cromozomi somatici) i 2 heterozomi XX (cromozomi sexuali). La sfritul perioadei de nmulire, din ovogonii rezult ovocite de ordinul I. Urmeaz perioada de cretere a ovocitelor de ordinul I. Pn n stadiul de folicul matur (de Graaf), celulele sexuale femeile se afl n stadiul de ovocit de ordinul I n nucleu desfurndu-se etapele profazei primei diviziuni de maturaie. n perioada de maturaie numit i meioz se succed 2 diviziuni de maturaie: prima diviziune se numete reducional iar a doua ecuaional. Profaza diviziunii reducionale difer de profaza diviziunii celulelor somatice deoarece la sfritul ei, numrul de cromozomi s-a redus la jumtate. Urmeaz celelalte faze ale diviziunii de maturaie, la sfritul crora se separ dou celule inegale: ovocitul de ordinul II, celula care dispune de un set haploid de cromozomi (23X) i primul globul polar care conine cellalt set de 23 cromozomi, ce este expulzat. Este iniiat cea de a doua diviziune de maturaie diviziunea ecuaional a meiozei, este o diviziune mitotic asemntoare mitozei celulelor somatice; prin aceast diviziune rezult o ovatid voluminoas i al 2-lea globul polar. Se admite c i primul globul polar se divide odat cu ovocita de ordinul II, astfel c n final dintr-o ovogonie rezult un singur ovul funcional i 3 globuli polari avortivi. Ovulele
4

au toate cte un cromozom X. In urma fecundaiei, ntlnirea gameilor XX duce la formarea unui organism femel, iar a gameilor XY la formarea unui organism mascul.

Schema ovogenezei

n cazul organismului uman la sexul femel, diviziunea I de maturaie ncepe din faza embrionar i rmne blocat in profaza acesteia pn la pubertate. La pubertate, sub influena hormonilor gonadotropi hipofizari se continu procesul de ovogenez, are loc ovulaia i eliminarea din foliculul matur a ovocitului II n tubele uterine. Ovocitul II se pare c rmne blocat n metafaza diviziunii a doua de maturaie, care se reia doar n timpul fecundaiei, cnd are loc penetraia spermatic. Dup pasajul tubar, la 3-4 zile dup fecundare, n ziua a 18-a a ciclului ovarian oul trece n cavitatea uterin. Pe parcursul celor 2-3 zile de existen liber in uter, secreia abundent a glandelor endometriale asigur oului necesarul nutritiv. Ovoimplantarea debuteaz n ziua a 21-a. In acel moment endometrul prezint o grosime suficient, vascularizaia adecvat i necesarul de material nutritiv n msur s asigure implantarea i hrnirea oului. Zona compact bine dezvoltat, asigur integritatea endometrului, n circumstanele creterii n dimensiuni a oului i a marii capaciti invazive a trofoblastului. Steroidogeneza ovarian Hormonii steroizi sunt sintetizai in gonadele feminine, din colesterol. Ovarele sintetizeaz estrogeni, progesteron i androgeni. Estrogenii ovarieni Sursa de producere este reprezentat, pe parcursul fazei foliculare, de ctre foliculii n cretere. Pe msur ce faza folicular avanseaz, un singur folicul (foliculul dominant) va da producia de estrogeni cea mai mare. Tipuri de estrogeni. Estrogeni considerai eseniali sunt 17-P-estradiolul (cel mai activ biologic), estrona i estriolul.

Sinteza este asigurat in prima jumtate a ciclului de ctre teaca intern i granuloas, iar n ultimele 2 sptmni de granuloasa luteinizat. Estrogenii, ca i progesteronul, au ca sediu principal de metabolizare ficatul. Progesteronul Sursa de producere este reprezentat de corpul galben, iar n sarcina de ctre corpul galben gestaional i de ctre placent. Nivelurile sanguine sunt reduse n prima parte a ciclului pentru a crete din momentul ovulaiei i a se menine n platou ct timp este activ corpul galben menstrual. Nivelul progesteronului scade accentuat n intervalul imediat premergtor menstrelor. Androgenii n sngele femeii pot fi identificai i androgeni, dintre care menionm testosteronul. Originea lor este n stroma i teaca intern ovanan. n anumite situaii (sindromul ovarelor polichistice, tumori ovariene) androgenii sunt crescui, producnd virilizare. Ciclul ovarian, dureaz 28-30 zile i cuprinde dou faze funcionale: faza foliculinic i faza luteinic, separate prin momentul ovulaiei. In primele 14 zile ale ciclului se desfoar faza foliculinic n care la femeie, n mod obinuit numai un singur folicul ajunge n stadiul de folicul matur (de Graat). n aceast perioad se secret activ hormoni estrogeni. In a 13-a zi sau a 14-a zi a ciclului se produce ovulaia. Foliculul de Graaf se rupe (realizeaz ponta ovular) i expulzeaz n cavitatea peritoneal ovocitul, nconjurat de celule ale granuloasei (corona radiata), mpreun cu lichidul folicular. Din acest moment relicvatul folicular intr n a doua faz, faza luteinic i se transform n corp galben care elaboreaz progesteron. (plana 2)

Funcia endocrin a ovarului este dirijat de lobul anterior al hipofizei. Activitatea ovarului n faza foliculinic este reglat de hormonii gonadotropi hipofizari. FSH - hormonul stimulator al foliculilor. Ovulaia i formarea corpului galben sunt declanate sub influena hormonului luteinizant - LH. Hormonii ovarieni, hormonii estrogeni i progesteronul, influeneaz secreia hormonilor gonadotropi hipofizari. Hipofiza este subordonat funcional hipotalamusului.

Mecanismele reglrii ciclului menstrual

Plana 2

Structura ovarului. Formarea foliculului ovarian i ovulaia cu formarea corpului luteic. (Schem din Eliseiev, 1987). 1. folicul primar; 2. folicul n cretere; 3. folicul ovarian(folicul de Graaf); 4. ovulaia; 5. formarea corpului corpul luteic; 6. corpul luteic; 7. corpul alb; 8. stroma ovarian; 9. artezie folicular; 10. vas sanguin; 11. cordoane epiteliale tubuloase ale medularei ovariene; 12. epiteliul germinativ; 13. tuba uterin; o - ovulul; f - foliculocite ovariene; z - zona pelucida; c - cavitatea foliculului; t - teaca folicular; co - ooforul; l - luteocite.

Plana 2

Plana 3

Reglarea neuroumoral a ciclului menstrual (schem din Eliseiev,1987-dup Boenig).

Plana 3

Steroidogeneza gonadic se afl sub controlul axului hipotalamo-hipofizar. Exist, de altfel numeroase interrelaii in cadrul axului hipotalamo-hipofizar-ovarian care realieaz i moduleaz secreia hormonal la toate cele 3 niveluri, (plana 3) Tractusul genital intern cuprinde: Tubele uterine = Oviducte = Tube falopiene, reprezint dou conducte tubulare lungi de 10 cm, cu o deschidere n cavitatea peritoneal, vecin cu ovarul i cu cealalt n cavitatea uterin. Extremitatea dinspre ovar are form de plnie (pavilion) i prezint franjuri (sau terminaii fimbriale), avnd rolul de a capta i conduce spre uter, ovulul expulzat. n grosimea peretelui tubelor exist 3 pturi: mucoasa, musculara i seroasa. Mucoasa nu este neted, prezint falduri, fapt care determin aspectul de labirint al lumenului. Mucoasa este alctuit din epiteliu i corion. Epiteliul mucoasei este stratificat, cilindric, cu celule ciliate i neciliate. Celulele neciliate par glandulare, ele produc un lichid cu influen asupra ovulului. Epiteliul tubelor uterine crete n nlime n perioada ovulaiei i scade spre sfritul ciclului cnd activitatea ovarelor intr n declin (la menopauz) epiteliul tubelor uterine se turtete ireversibil, iar celulele ciliate ncep s dispar. Formarea cililor epiteliului tubelor uterine este condiionat si merge n paralel cu faza foliculinic din ovar, pentru ca n penoada urmtoare a ciclului - faza luteinic, nlimea i numrul celulelor ciliate s scad; spre sfritul ciclului ovarian, 95% din celule sunt neciliate. n timpul ovulaiei crete peristaltismul mucoasei tubelor uterine. Corionul mucoasei reprezint o ptur de esut conjunctiv bogat in fibre de colagen i elastice.

Musculara are dou pturi: extern, longitudinal i intern, circular. Fibrele musculare netede din ptura circular sunt mai numeroase spre captul terminal al tubelor uterine. n regiunea pavilionului, musculara lipsete. Musculara are peristaltism permanent care se accentueaz n ovulaie. Seroasa. Este o ptur conjunctivo-elastic, cuprinde vase sanguine uterine i ovariene, vase limfatice i nervi. Uterul Tubele uterine se deschid ntr-un conduct neperecheuterul. Uterul este situat n escavaia pelvian ntre vezica situat anterior i rect, posterior. Este format din corp i col (cervix), ntre acestea se descrie o zon ngust denumit istm. Corpul uterin, are forma unui trunchi de con turtit antero-posterior; dimensiunile corpului uterin sunt la femeia adult de 5 cm n lungime; mpreun cu colul, cavitatea uterin are 7,5-8 cm, la care se mai adaug 1 cm grosimea fundului uterin. La prepubere i n post menopauz, dimensiunile sunt mai mici. Poriunea superioar a corpului uterin este denumit fund iar unghiurile laterale unde se insera tubele uterine, coarne uterine; spre coarne se deschid orificiile tubelor care strbat o poriune interstiial in grosimea muchiului uterin. Cavitatea uterin este de tip triunghiular cu baza spre fundul uterin i vrful spre orificiul cervical intern. Corpul uterin este acoperit de peritoneu - perimetrium care este aderent la organ cu excepia zonei istmice, unde peritoneul trecnd de pe vezic pe uter realizeaz fundul de sac anterior vezico-uterin i posterior, fundul de sac recto-uterin. Lateral, cele 2 foie peritoneale - anterioar i posterioar formeaz cte un pliu peritoneal de tiecare bord a corpului uterin, denumite ligamentele largi.
10

Muchiul uterin - miometrul Are grosimea de 1-1,2 cm, este format din fibre musculare involuntare complex intricate aezate n trei pturi: intern, mijlocie i extern. Pturile extern i intern sunt subiri cu fibre musculare mai ales longitudinale, mai rar circulare sau oblice. Ptura mijlocie este mai groas, are aspect plexiform din cauza traiectului n special helicoidal al fibrelor componente; este strbtut de numeroase vase sanguine limfatice i trunchiuri nervoase. Musculara este alctuit din fibre netede care cresc ca numr i dimensiuni n sarcin. Mucoasa uterin - endometrul Este format dintr-un epiteliu cilindric ciliat care trimite invagmaii n stroma subiacent, de tip tubular, numite glande endometriale, care secret mucus i glicogen. Endometrul cuprinde dou zone: zona funcionala i zona bazal. Zona funcional se ntinde pn la baza glandelor fiind stratul cel mai superficial al mucoasei uterine. Zona funcional sufer modificri legate de ciclul ovarian ceea ce determin desprinderea acestui strat n fiecare lun, la uterul negravid. Ptura funcional desprins va fi nlocuit cu esutul provenit prin proliferarea pturii bazale, rmas intact n timpul ciclului ovarian. Sub epiteliu se gsete stroma endometrial format din esut conjunctiv, celule i vase i care este strbtut de glandele endometriale. Att epiteliul de nveli ct i glandele, stroma i structurile vasculare sufer la femeia adult modificri ciclice sub influena hormonilor ovarieni realiznd

11

ciclul endometrial (ciclul uterin), de la pubertate pn la menopauz. Ciclul endometrial i cel ovarian decurg sincron, ciclul ovarian, condiionnd evoluia ciclului endometrial. Ambele cicluri dureaz 28-30 zile i cuprind 2 faze funcionale care alterneaz obligatoriu n cadrul aceluiai ciclu.

1. Faza proliferativ (foliculinic) Se instaleaz la sfritul fazei hemoragice precedate n momentul n care urmeaz refacerea poriunii funcionale a mucoasei uterine, prin proliferarea paturii ei bazale. Din ptura bazal la sfritul fazei hemoragice se pstreaz regiunea fundic a glandelor uterine (cripte uterine), partea profund a corionului, trunchiurile vasculare i nervoase. Faza proliferativ const n activarea pturii bazale a mucoasei: celulele epiteliale se nmulesc activ, refcnd epiteliul mucoasei i criptele uterine. Prolifereaz de asemenea elementele conjunctive ale corinonului n care ptrund treptat vasele de snge, limfatice i terminaiile nervoase regenerate. Glandele uterine devin treptat mai numeroase, se alungesc, dar nu sunt nc active. 2. Faza secretorie (luteinic) Se produc modificri profunde n mucoasa uterin. Endometrul se ngroa ajungnd la 7 mm la femeia negestant. Glandele uterine sunt mult alungite, au traiect neregulat, cu tendina de a se spiraliza, lund aspect saciform. Glandele se lrgesc n special n treimea profund mucoasei. Celulele intr n activitate, se acumuleaz mult glicogen, astfel
12

nct lumenul glandelor conine mucoid i glicogen. Corionul dintre glande se umfl (edem), celulele conjunctive se mresc. Faza secretorie dureaz ct timp este funcional corpul galben n ovar. Gsindu-se sub controlul secreiei de progesteron. Cnd corpul galben intr in involuie, cantitatea de progesteron din snge scade i concomitent faza secretorie intr n declin. Scderea concentraiei progesteronului n snge este recepionat (prin feed-back) de celulele hipofizei care ncep s secrete FSH. Aceasta va declana evoluia unui nou folicul ovarian, implicit secreia de hormoni estrogeni. Sub influena hormonilor estrogeni, mucoasa uterin de la sfritul ciclului uterin intr n necroz i ncepe s se desprind treptat. Modificrile proprii fazei secretorii apar doar n circumstanele n care progesteronul acioneaz asupra unui endometru supus n prealabil aciunii estrogenilor. Dac endometrul nu a parcurs faza proliferativ, numai prin aciunea sa, progesteronul determin atrofierea mucoasei uterine. Pe de alt parte, persistena stimulului estrogenic exclusiv (aciune necontrabalansat a estrogenilor de ctre progesteron) se soldeaz cu hiperplazia mucoasei uterine, fr s mai apar modificrile de tip secretor. 3. Faza ischemic Corespunde perioadei n care ncep procesele necrotice din endometru. Arteriolele spirale din corion se contract, iar sngele nu mai ptrunde n regiunea superficial a endometrului; lipsa aportului de snge atrage intoxicarea esutului care intr n necroz. Numeroase fagocite sosite pe cale sanguin ncep s nglobeze esutul degenerat. 4. Faza hemoragic Arteriolele spirale i venulele se dilat brusc, sngele nvlete in capilare, pereii acestora se rup i sngele extravazeaz, producndu-se lacuri de snge. Lacurile conflueaz, detand fragmente de mucoas, care se elimin
13

odat cu sngele din uter n vagin. Pe parcursul primelor 24-36 ore de la debutul sngerrii menstruale, endometrul bazal apare acoperit, discontinuu, de insule (resturi) de endometru funcional. Chiar din prima zi a ciclului menstrual pot fi puse n eviden i procesele reparatorii, prin care din stratul bazal se reface endometrul funcional. Cu ct procesul de detaare a endometrului funcional se desfoar mai rapid, cu att survin mai prompt procesele reparatorii. Prelungirea sau incompleta detaare a endometrului superficial, funcional antreneaz sngerri menstruale abundente i anormal de lungi. Sngerarea menstrual corespunde procesului de dezintegrare a edificiului endometrial realizat de a lungul ciclului endometrial. Survine n absena fecundaiei. Fluxul menstrual este stopat prin efectele asociate ale vasoconstriciei generalizate, din ntre endometrul i ale fenomenelor reparatorii, induse de hormonii ovarieni. Fiziologia uterului Funcia gestativ Endometrul permite ovoimplantaia i dezvoltarea produsului de concepie. In timpul sarcinii, uterul sufer modificri de hipertrofie a fibrelor musculare i conjunctive i distensie, iar prin adaptarea funcional permite dezvoltarea produsului de concepie i expulzarea acestuia la termen. Adaptarea morfo-funcional este dependent n principal de activitatea hormonal a placentei. Funcia menstrual Endometrul este un receptor sensibil al hormonilor ovarieni i sufer modificri ciclice sub influena lor de la pubertate pn la menopauz. Menstruaia const n descuamarea stratului funcional al endometrului, atunci cnd ovulaia nu a fost urmat de fertilizare i implantarea oului. Ciclul generativ sau menstrual se succede la femeia adult normal la 28 zile (vezi ciclul endometrial).
14

Funcia n statica organelor pelviene Este dovedit prin instalarea frecvent a unui prolaps al organelor de vecintate dup histerectomii (operaie chirurgical de scoatere a uterului). Colul uterin este partea interioar ngust a uterului, are o lungime de 2,5-3 cm i este strbtut n poriunea central de canalul cervical care are un traiect i 2 orificii: orificiul extern se deschide n vagin i este rotund la nulipare i n fant transversal sau neregulat la multipare. Orificiul uterin al colului uterin se continu cu cavitatea uterin. Structura colului uterin este musculo-conjunctiv cu variaii importante n timpul ciclului menstrual i n sarcin datorit plasticitii realizat de activitatea fibroblastelor n sinteza fibrelor de colagen i elastice, precum i a substanei fundamentale. Aceste modificri sunt produse la femeia adult sun influena hormonilor ovarieni i n sarcina a celor placentari. Dup menopauz, colul este micorat de volum, scleros i atrofie, parial mascat i de stenoz vaginal precervical. Mucoasa exocervical este de tip pavimentos stratificat identic cu cea a vaginului. Mucoasa endocervical este de tip unistratificat cilindric cu celule ciliate i mucipare i cu cripte endocervicale (glande mucoase cervicale) care ptrund profund n grosimea stromei. Jonciunea dintre epiteliul exo- i endocervial se face la nivelul orificiului extern i poart numele de zon de tranziie sau transformare. Fiziologia colului uterin Colul uterin ndeplinete la femeia adult mai multe funcii: - Funcia de ascensiune i capacitaie a spermatozoizilor este principala funcie a colului uterin i se realizeaz prin secreia mucusului cervical (gler cervical). Glera este bogat
15

n hidrai de carbon i aminoacizi. Proprietile glerei din perioada ovulatorie (abundent, filant) o fac permeabila pentru spermatizoizi i favorabil ascensiunii lor. - Funcia de drenaj pasiv a sngelui menstrual. - Rol n statica pelvian, colul uterin reprezentnd punctul fix al uterului, fiind solid ancorat de pereii pelvieni prin ligamente (cardinale i utero-sacrate). - Funcie n gestaie i la natere. n sarcin colul se nmoaie progresiv i mucusul endocervical care devine dop mucos este impermeabil pentru spermatozoizi i germeni patogeni. n timpul naterii, colul se scurteaz, se terge i se dilat devenind un segment al canalului de natere. Vaginul este un conduct fibromuscular care se ntinde de la vestibulul vulvar la colul uterin. La femeia adult in ortostatism, vaginul are un traiect oblic de sus n jos i dinapoi nainte, cu o lungime de 8-10 cm. Vaginul este format de la interior spre exterior din trei tunici: mucoas, muscular i conjunctiv. Mucoasa vaginal se continu la exterior cu cea a vestibulului vulvar i superior cu cea a poriunii intravaginaie a colului uterin. Histologic, mucoasa vaginal este constituit dintr-un epiteliu pavimentos stratificat fr glande i corion. Tunica muscular este format dintr-un strat intern circular i altul extern longitudinal, de fapt este vorba de o reea de celule musculare netede intricate cu fibre elastice, care se continu fr demarcaie net cu tunica conjunctiv. Tunica conjunctiv este dens i elastic i este interconectat cu esutul fibros pelvian i al organelor de vecintate. Coninutul vaginal cuprinde n afar de celule descuamate, mucus secretat de glandele endocervicale i o flor format din bacterii Doderlein care au enzime ce convertesc glicogenul n acid lactic care realizeaz n vaginul
16

femeii adulte un pH acid de 3,8-4,5. Deoarece aciditatea vaginal este n direct relaie cu coninutul n glicogen al epiteliului vaginal i acesta de impregnare cu estrogeni, pH-ul vaginal oglindete n mod indirect funcia ovarian. Fiziologia vaginului Aciditatea vaginului, printr-un chimiotactism negativ dirijeaz spermatozoizii spre canalul cervical. n timpul naterii, vaginul este destins de prezentaie, ndeplinind funcia de canal de natere. Vaginul are i o funcie de protecie pentru organele genitale interne i cavitatea peritoneal cu care acestea comunic liber prin orificiile tubare; aceast funcie este asigurat prin alipirea pereilor anterior i posterior, cavitatea vaginal fiind virtual. De asemenea, aciditatea vaginal este advers dezvoltrii florei patogene i este favorabil florei saprofite Doderlein care exercit o aciune de inhibiie competitiv pentru ali germeni. Vaginul este i un canal de drenaj pentru sngele menstrual, secreiile endometriale i ale glandelor endocervicale. Mucoasa vaginal este un receptor fin al hormonilor steroizi ovaneni i suprarenali i sufer modificri ritmice sub influena acestora. Capitolul II Epiteliul pavimentos stratificat (vaginal) Epiteliul pavimentos acoper regiunea vulvar, vaginul spre poriunea cranial unde se termin la nivelul epiteliului cilindric realiznd jonciunea pavimentoso-cilindric. Structura epiteliului pavimentos exocervical i modificrile ciclice se aseamn cu cele ale epiteliului vaginal. Structura normal a epiteliului pavimentos . La femeia adulta epiteliul este format din 3 zone:
17

1. Zona bazal care asigur regenerarea epiteliului, este format dintr-un strat bazal cu un singur rnd de celule i stratul parabazal, format din 3-4 rnduri de celule. 2. Zona mijlocie (strat spinos intermediar) format din 812 rnduri de celule. 3. Zona superficial (descuamativ, de cornificare) format din 2-3 rnduri de celule. Epiteliul este situat pe un corion conjunctivo-vascular, de care este separat printr-o membran bazal. 1. stratul bazal = germinativ = cilindric este format dintr-un singur rnd de celule ovalare sau cilindrice aezate perpendicular pe membrana bazal situat spre stroma subiacent. Caracteristicile celulei pavimentoase bazale: - Nucleul, rotund sau ovalar, situat central, are cromatina fin granular; - Citoplasma, intens bazofil este in cantitate mai mic dect n celula parabazal; distana dintre marginea nucleului i marginea citoplasmei este mai mic dect diametrul maximal al nucleului; aceasta o deosebete de celula parabazal, n care distana dintre marginea nucleului i marginea celulei este mai mare dect diametrul maxim al nucleului; - Forma celulei este rotund sau ovalar (plana 4, fig.1) 2. stratul parabazal = spinos profund este format din 23 rnduri de celule ovalare legate ntre ele prin puni ("spini") intercelulare. Caracteristicile celulei pavimentoase parabazale: - Nucleul, rotund sau ovalar, situat central, are cromatina fin granular; - Citoplasma, bazofil este in cantitate mai mic dect n celula intermediar. Distana dintre marginea nucleului si

18

Plana 4

Fig. 1: celule pavimentoase bazale; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; Semnificaie clinic: celulele bazale se ntlnesc n frotiurile femeilor n menopauz avansat, cu atrofie accentuat a epiteliului vaginal; de asemenea n leziunile infecioase sau traumatice ale exocolului sau vaginului. Ele nu se ntlnesc niciodat n frotiurile provenind de la femei n activitate genital. n fig.1, alturi de celulele pavimentoase bazale se observ celule pavimentoase parabazale i filamente de fibrin.

Fig 2.: celule pavimentoase parabazale; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; Semnificaie clinic: celulele parabazale se gsesc n mod normal n frotiurile de menopauz i nainte de pubertate; ele nu se ntlnesc n secreia vaginal a femeilor cu cicluri menstruale normale. Prezena lor, la femeile adulte indic o insuficien ovarian sau o leziune inflamatorie sau traumatic; n fig.2, alturi de celulele pavimentoase parabazale se observ filamente de fibrin, polimorfonucleare i mucus.

Plana 4

Fig.1 Fig.2

marginea citoplasmei este mai mare dect diametrul maxim al nucleului; - Forma celulei este rotund sau ovalar, spre deosebire de celulele superficiale i intermediare care au form poligonal. (plana 4, fig. 2) 3. stratul mijlociu = intermediar = spinos superficial este format din 8-12 rnduri de celule mari, poliedrice. Punile intercelulare sunt numeroase dar scad n densitate apare stratul superficial. Caracteristicile celulei intermediare: - Nucleul de volum mai mare dect in celula pavimentoas superficial, este situat central; n toi nucleii pot fi identificate granule fine de cromatin - singurul caracter ce o deosebete de celula pavimentoas superficial, care are nucleul picnotic. - Citoplasma este abundent, subire, bazofil, palid; citoplasma pierde bazofilia de la albastru-verzui n straturile cele mai profunde spre bleu-pal n rndurile cele mai superficiale. Citoplasma conine vacuole de glicogen. Acest strat constituie prin legturile puternice intercelulare elementul de rezisten al epiteliului. - Forma celulei este poligonal, uneori cu marginile plicaturate, asemntoare cu ale celulelor superificiale. (plana 5, fig. 3) 4. stratul superficial = cornos este format din celule mari, poligonale, foarte turtite orientate paralel cu membrana bazal. Caracteristicile celulei superficiale - Nucleul mic, hipercrom i omogen, situat central; n interiorul nucleului nu se deosebesc particulele de cromatin, ceea ce indic picnoz complet;

19

Plana 5 Fig. 3: celule pavimentoase intermediare; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; Semnificaie clinic: frotiu vaginal normal; descuamarea important de celule intermediare, grupate n placarde se realizeaz n faz progesteronic, postovulatorie. Progesteronul blocheaz efectul de difereniere superficial spre un frotiu de tip intermediar. n fig.3, se observ celule pavimentoase intermediare cu citoplasm abundent, bazofil dispuse n placard.

Fig. 4: celule pavimentoase superficiale; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; Semnificaie clinic: frotiu vaginal normal; descuamarea important de celule superficiale acidofile i picnotice are loc n faz estrogenic preovulatorie, prin creterea i diferenierea epiteliului vaginal estrogen-induse. Absena complet a celulelor superficiale la o femeie tnr indic o tulburare a funciei ovariene. n fig. 4, se observ un grup de celule pavimentoase superficiale, frumos etalate, cu citoplasm abundent i nuclei picnotici.

Plana 5

Fig.3 Fig.4

- Citoplasma abundent, subire, slab colorat. Cu coloraii speciale se pot identifica granule de keratohialin in citoplasma acestor celule. - Forma celulei este poligonal, adesea cu marginile plicaturate. (plana 5, fig. 4) Aderena celular se realizeaz ntre celulele nvecinate prin: - plci desmozomale - interdigitaii ale suprafeelor celulelor. Spaiul celular este mai larg n straturile profunde i se ngusteaz spre straturile superficiale. Aspectul celular, polaritatea i dimensiunile n stratul bazal, celulele sunt mici, cu axa lor longitudinal perpendicular pe membrana bazal. nspre straturile superficiale celulele devin alungite i orientate paralel cu membrana bazal. Nucleolii se vd n straturile profunde dar lipsesc n cele superficiale. Mitozele sunt prezente numai n zona profund (strat parabazal i bazal). Componentele celulare Citoplasma celulelor bazale conine: mitocondrii, ribozomi, aparat Golgi, reticul endoplasmic rugos i vezicule de reticul endoplasmic neted. Ocazional se observ lizozomi i centrioli. Organitele celulare scad progresiv de la stratul bazal spre suprafa, astfel nct n straturile superificiale sunt absente n totalitate. Glicogenul apare ca particule dispersate sau sub form de agregate; lipsete n stratul bazal, ncepe s apar n stratul parabazal i este maxim n straturile mijlocii ale epiteliului.

20

Timpul de turn-over ( de rennoire) cuprinde intervalul de la apariia unor noi celule n straturile profunde, perioad de difereniere celular i de maturizare n care se stabilete funcia celular i perioada de senescen i descuamaie. Acest timp "de rennoire" este diferit la fetie fa de femeia adult i cea din menopauz. Principalii stimulatori ai proliferrii sunt hormonii estorgeni. Pe msur ce se formeaz noi celule n straturile profunde cele superficiale se descuameaz i sunt nlocuite prin migrare continu dinspre baza epiteliului spre suprafaa celulelor noi formate. ntre mitoze i apoptoze (moartea celulelor), exist un echilibru, care asigur rennoirea permanent epiteliului. La fetie epiteliul este format dintr-un strat bazal i cteva straturi intermediare. La femeia adult, epiteliul este mai gros (1 mm) i cuprinde pe lng stratul bazal, 2-3 straturi parabazale, 8-12 straturi intermediare i un strat superficial de descuamare. Dup menopauz, grosimea epiteliului se reduce, prin scderea activitii trofice a hormonilor estrogeni ovarieni. Epiteliul vaginal este un receptor sensibil al hormonilor ovarieni i structura epiteliului se modific n raport cu funcia endocrin ovarian, estrogenii produc maturarea celulelor i progesteronul descuamarea lor prematur. Structura epiteliului se schimb n raport cu dinamica hormonilor din timpul ciclului menstrual, astfel, descuamare important de celule izolate, maturizate (indice acidofil 6070% n faza estrogenic preovulatorie) i descuamare sub form de lambouri, de celule bazofile cu marginile plicaturate (indice acidofil 20-30% n faz progesteronic postovulatorie). n timpul sarcinii din cauza impregnrii progesteronice, celulele descuamate sunt bazofile i de tip navicular (din stratul intermediar), cu indice acidofil foarte sczut 5-10%. In timpul alptrii, epiteliul descuameaz celule bazale rotunde i cu nucleu mare.
21

Mecanismul de aciune al hormonilor sexuali asupra epiteliului vaginal. Estrogenii (printr-un mecansim incomplet cunoscut) determin creterea i diferenierea celulelor, probabil activnd creterea fosfatazelor acide i sinteza acizilor nucleici i a proteinelor. Epiteliul vaginal triete n simbioz cu esutul conjunctiv subiacent, asupra cruia estrogenii au un important rol trofic prin creterea apei n esutul respectiv. Aceasta intervine n organizarea molecular a substanei fundamentale, format din mucopolizaharide i proteine, provocnd nmulirea fibrocitelor i transformarea acestora n fibroblati. Estrogenii ptrund n celul sub form liber sau legat de proteinele plasmatice. Macromoleculele proteice existente n celulele receptoare (vagin, uter) rein i concentreaz hormonul. Hormonul traverseaz esuturile nereceptive. Exist deci, o specificitate hormonal local la nivelul organelor genitale. Capitolul III Jonciunea pavimentoso-cilindric Jonciunea pavimentoso-cilindric reprezint linia de delimitare dintre epiteliul stratificat pavimentos, care tapiseaz exocolul (i vaginul) i epiteliul unistratificat cilindric glandular al endocolului. Mai este cunoscut sub denumirea de jonciunea pavimentoso-columnar. La femeia adult, jonciunea pavimentoso-cilindric se plaseaz n mod normal, la nivelul orificiului extern al colului. Jonciunea nu este static, modificndu-i de mai multe ori plasamentul pe parcursul diferitelor etape biologice din viaa femeii, sub influena aciunii steroizilor ovarieni.

22

La nou-nscut, datorit aciunii estrogenilor placentari, epiteliul cilindric este eversat n afara canalului cervical, pe suprafaa exocolului. n copilrie, n condiiile "sileniului" genital, jonciunea ascensioneaz n endocol. n perioada pubertar i cu ocazia sarcinilor, cnd colul crete semnificativ n dimensiuni, epiteliul cilindric alunec din nou pe suprafaa exocolului, pentru ca n climacteriu jonciunea s reascensioneze n endocol. n perioada de activitate genital, epiteliul stratificat pavimentos, mai rezistent la condiiile pe care le ofer mediul (pH-ul) vaginal, tinde s-i reia locul, nlocuind epiteliul unistratificat cilindric "ectopic". Are loc un proces de "remaniere" (metaplazie pavimentoas). Fie c epiteliul stratificat pavimentos "alunec" treptat sub forma unor peninsule dinspre periferia ectopiei, fie c epiteliul pavimentos este refcut prin metaplazia celulelor subcilindrice, de "rezerv" ale epiteliului cilindric ectopic. A fost descris aa-numita zon de transformare sau de tranziie (vezi capitolul metaplazie pavimentoas). Jonciunea pavimento-cilindric nu este prin urmare "static", un epiteliu este nlocuit cu altul i aceasta, n mod repetat. Procesele de nlocuire a epiteliilor pot fi uneori perturbate prin intervenia a diferii factori. Jonciunea dintre epiteliul pavimentos exocervical i cel cilindric endocervical, constituie o zon de "nelinite celular" la nivelul creia factori variai (virotici, spermatici, hormonali) pot produce modificri neoplazice.

23

Capitolul IV Epiteliul cilindric unistratificat (endocervical) El acoper tot canalul cevical pn la orificiul extern al colului, unde se continu cu epiteliul pavimentos exocervical. Epiteliul endocervical unistratificat este format din dou tipuri de celule: celule cilindrice ciliate i mucipare. Celulele cilindrice ciliate endocervicale se prezint pe frotiuri sub dou aspecte: " culcate'' i in poziie " vertical". Caracteristicile celulelor endocervicale "culcate" (vzute din lateral). Nucleul situat de obicei excentric, cu cromatina fin granular, uniform repartizat; Citoplasma bazofil, colorat neuniform, este mai abundent la un capt al nucleului; n unele celule cu structura bine pstrat se poate observa la acest nivel prezena cililor. Forma celulei este cilindric, marginile celulare se confund cu marginile nucleare pe prile laterale ale celulei. Caracteristicile celulelor endocervicale n poziie "vertical": Nucleul este situat central; Citoplasma nconjoar nucleul de jur mprejur; Forma celulei este rotund; cnd sunt grupate, celulele pot lua aspectul unui fagure de miere. (plana 6, fig. 5; 6) Celule endocervicale cu secreie mucoid = Mucipare Sunt caliciforme, cilindrice sau n form de "pan"; sunt mai dese n crestele criptelor glandulare. Caracteristicile celulelor mucipare: Aceste celule prezint caractere morfologice asemntoare celulelor endocervicale ciliate, singura deosebire fa de acestea este prezena unei cantiti mari de mucus n

24

Plana 6 Fig. 5: celule endocervicale; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; Semnificaie clinic: celulele endocervicale nu se gsesc n frotiurile recoltate din fundul de sac vaginal la femeile sntoase cu un col normal; ele se ntlnesc frecvent n: ectopii, ectropione, procese inflamatorii endocervicale, graviditate cnd pot prezenta diverse modificri morfologice cu caracter distrofic. n fig. 5, se observ un grup de celule endocervicale (n poziie "vertical"), avnd aspectul unui fagure de miere, alturi de celule pavimentoase, polimorfonucleare, bacili Doderlein, mucus.

Fig. 6: celule endocervicale; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 6 se pot observa celule endocervicale n placard (n poziie "vertical"), alturi de celule pavimentoase, polimorfonucleare, bacili Doderlein.

Plana 6

Fig.5 Fig.6

citoplasm, care reprezenit produsul de secreie al celulelor. Granulele secretorii de mucin pot fi prezente n toat citoplasma sau spre polul apical al celulei. Mucusul sau glera cervical conine lizozim, imunoglobuline i ali factori care se opun ascensiunii germenilor patogeni. Glera cervical sufer transformri fizice i chimice ciclice cu rol de ascensiune i capacitaie a spermatozoizilor. Preovulator, glera este abundent, filant, clar, cristalizeaz "n frunz de ferig". Modificrile complexe ale glerei cervicale sub influena hormonilor estrogeni n faza proliferativ permit ptrunderea, ascensiunea i capacitaia spermatozoizilor n perioada preovulatorie, realiznd sincronizarea migrrii gameilor n fecundaie. n faza luteal (estro-progesteronic) glera este redus cantitativ, opac, vscoas, constituind o barier biologic pentru spermatozoizi Glera cervical are funcie de aprare, impermeabilitatea glerei cervicale, pentru germenii patogeni este ns relativ i este maxim n faza secretorie a ciclului. n faza estrogenic, riscul de infecie prin boli transmisibile sexual (BTS) este mai mare i este maxim "n perioada preovulatorie i n timpul menstrelor. Mucusul cervical, modificat de progesteron sau progestative reduce mult permeabilitatea colului uterin pentru germeni patogeni. Semnificaia clinic Celulele cu secreie mucoid au aceeai semnificaie clinic cu a celulelor endocervicale de acoperire.

25

Capitolul V

Epiteliul cilindric ciliat (endometrial)

Epiteliul endometrial este un epiteliu cilindric ciliat care trimite invaginaii n stroma subiacent de tip tubular numite glande endometriale care secret mucus i glicogen. Caracteristiciele celulelor endometriale: Nucleul, hipercrom, are cromatina fin granular distribuit n mod uniform, cu 1 sau 2 grunji mai mari; este situat central n celula vzut n sens vertical i excentric n cea privit latera. Citoplasma este bazofil, n cantitate redus; poate avea mici vacuole; n poziie lateral, pereii celulari se confund n unele locuri cu cei nucleari. Celulele endometriale se deosebesc de cele endocervicale prin volumul i forma lor: - celulele endometriale sunt mai mici, rotunde sau cuboidale - celulele endocervicale sunt mai mari, cilindrice, alungite. (plana 7, fig. 7; 8) Celulele endometriale se ntlnesc n mod normal, cu abunden pe parcursul celor 3-5 zile de menstruaie, dar pot persista pn n a 10-a zi a unui ciclu normal. Ele mai pot fi vzute n perioada de mijloc a ciclului (ovulaie), n rare ocazii, cnd ruperea foliculului de Graaf este asociat cu o sngerare pasager. Prezena celulelor endometriale n afara acestor perioade este anormal, ele fiind de obicei expresia unei tulburri hormonale, patologii endometriale: endometrit, polipi endometriali, hiperplazie glandulo-chistic sau adenocarcinom de endometru sau a unei iritaii locale produs de un dispozitiv de contracepie intrauterin (IUCD).
26

Plana 7

Fig.7 Fig.8

Plana 7

Fig. 7, 8 : celule endometriale; Coloraie Papanicolaou x; Semnificaie clinic: celulele endometriale se pot ntlni n mod normal n secreia vaginal din timpul menstrelor sau postmenstrual; prezena celulelor endometriale n afara acestor perioade este anormal, ele fiind de obicei expresia unei afeciuni endometriale: endometrit, polipi endometriali, hiperplazie glandulo-chistic sau adenocarcinom. Bolnava va fi ndrumat ctre cabinetul de ginecologie.

Sub epiteliu se gsete stroma endometrial format din esut conjunctiv, celule i vase, care este stbtut de glande endometriale. Att epiteliul de nveli ct i glandele, stroma i structurile vasculare sufer la femeia adult modificri ciclice sub influena hormonilor ovarieni realiznd ciclul endometrial (vezi cap.I). Capitolul VI Modificri epiteliale

Aceste modificri sunt consecina aciunii unor factori iritativi de natur inflamatorie, hormonal, traumatic, etc. Caracteristicile morfologice ale modificrilor epiteliale la nivelul colului uterin. 1. Hiperplazia este formarea excesiv din punct de vedere cantitativ a unui esut histologic normal. - hiperplazia reactiv apare n urma unor condiii iritative i n special, n asociaie cu prolapsul uterin; ntregul epiteliu este ngroat, frecvent apare hipercheratoz i paracheratoz, fr anomalii citologice. - hiperplazia celulelor bazale: celulele stratului bazal sunt hiperactive i formeaz o zon bine demarcat de stratul intermediar; celulele bazale sunt dispuse n unghi drept fa de suprafa. O hiperplazie a celulelor bazale ale epiteliului pavimentos poate fi observat n sarcin sau dup folosirea ndelungat a contraceptivelor orale. - proliferarea i hiperplazia celulelor de rezerv Celulele de rezerv (celule subcilindrice) sunt situate pe membrana bazal sub celulele cilindrice i pot fi izolate sau grupate. Potenialul lor evolutiv este dublu, n sensul c se pot transforma i n celule cilindrice dar i pavimentoase, stimulul acestei transformri ar fi pH-ul vaginal acid (spre celule bazale
27

pavimentoase) sau alcalin (spre celule cilindrice endocervicale). Celulele de rezerv n prezena unui defect tisular sau n vecintatea unei ectopii, prolifereaz activ i cnd ajung s fie dispuse la peste 3 straturi, se vorbete de hiperplazia celulelor de rezerv. n continuare, hiperplazia normal a celulelor de rezerv este urmat de o metaplazie pavimentoas iniial imatur i apoi matur. Caracteristicile celulei de rezerv : Nucleul mic, situat central, are cromatina fin granular cu cteva granule mai mari; forma nucleului este rotund sau oval. Citoplasma este n cantitate redus, bazofil, uneori fin vacuolat, fr margini precis conturate; datorit acestui fapt, cnd sunt n grup, celulele de rezerv pot avea un aspect sinciial; dimensiunile celulei sunt mici iar forma neregulat. Corelaia cito-histologic: Prezena celulelor de rezerv corespunde unei hiperplazii a celulelor de rezerv din glandele cervicale. Hiperplazia celulelor de rezerv ar reprezenta stadiul iniial al metaplaziei pavimentoase. Hiperplazia celulelor de rezerv ns poate fi atipic, celulele prezint anomalii citoplasmatice i mai ales nucleare; raportul nucleo-citoplasmatic este crescut, nucleii sunt de forne diferite i o astfel de proliferare realizeaz CIN (neoplazia intraepitelial cervical). Diverse tipuri de hiperplazie a celulelor de rezerv se observ predominant ntre 30-39 ani, vrsta incidenei maxime a CIN, dar se observ i la fetie, dar i n perioada post menopauzic. Stimuli diveri: inflamaia, traumatismele, hormonii estrogeni, sarcina, contraceptivele orale pot produce hiperplazia celulelor de rezerv i hiperplazia atipic din CIN poate fi consecina unor infecii virotice. (plana 8, fig. 9)
28

2. Metaplazia, termen prin care se nelege schimbarea de form, este transformarea unui esut adult, bine difereniat, de un anumit tip, ntr-un alt tip de esut bine difereniat, ca rspuns al unor situaii normale. Cel mai frecvent este ntlnit n metaplazia pavimentoas a unui esut glandular. Metaplazia pavimentoas este frecvent la nivelul colului uterin, n aceast form, epiteliul cilindric este nlocuit cu epiteliul pavimentos. Ambiana endovaginal (pH-ul acid) nu este favorabil epiteliului unistratificat cilindric ectopic. n aceste circumstane va debuta procesul de nlocuire a epiteliului cilindric cu epiteliul pavimentos "original" aa-numita metaplazie pavimentoas. n procesul de metaplazie, rolul principal revine celulelor "de rezerv" sau subcilindrice. Acestea sunt celule nedifereniate, dispuse ntr-un singur strat discontinuu, dedesubtul celulelor cilindrice, n contact nemijlocit cu membrana bazal. Pe suprafaa epiteliului cilindric "ectopic" apar din loc n loc insule de epiteliu pavimentos care vor crete i vor conflua treptat, nlocuindu-l n timp. Substituirea celor dou epitelii poate avea loc i prin proliferarea sau alunecarea, dinspre periferie, a epiteliului stratificat pavimentos. Procesul de nlocuire se ntinde n mod obinuit pe parcursul mai multor ani; Procesul mataplazic se poate ntinde de la perioada intrauterin pn la senescen, fiind, n mod special, activ nainte de natere, la menarh, n timpul i dup prima natere. Aceste perioade corespund perioadelor de maxim stimulare estrogenic, asigurnd astfel expunerea epiteliului cilindric celui mai sczut pH al mediului vaginal, despre care se crede c este cel mai important semnal al declanrii procesului metaplazic.
29

n celelalte perioade metaplazia este minim. (plana 8, fig. 10; plana 9, fig. 11; 12) Caracteristicile celulelor pavimentoase metaplazice: Celulele de metaplazie pavimentoase au form poliedric i aranjament asemntor pietrelor de pavaj, lsnd ntre ele spaii goale, nguste, sub form de crpturi. Nucleii au cromatina condensat sub form de grunji mai mari, lsnd goluri ntre ei; aceast modificare este de natur degenerativ i nu trebuie confundat cu structura cromatinian grunjoas, grosolan din nucleii tumorali. n celula pavimentoas metaplazic raportul nucleocitoplasmatic este normal. Procesul de metaplazie este privit ca un proces dinamic n desfurarea cruia poate avea loc transformarea atipic cu posibilitatea de deviere displazic i malign. Astfel, carcinomul epidermoid se dezvolt n interiorul zonei de transformare atipic, ce reprezint zona potenial neoplazic. Aceast metaplazie atipic apare n locul metaplaziei fiziologice (vezi schema urmtoare).

30

Plana 8 Fig.9 : hiperplazie celular; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 9, se poate observa hiperplazie celular bazal, alturi de celule pavimentoase profunde.

Fig. 10 : celule pavimentoase metaplazice; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; Acest tip de celule poate proveni dintr-o metaplazie pavimentoas imatur a glandelor cervicale. Semnificaie clinic: procesul de metaplazie fiind privit ca un proces dinamic n desfurarea cruia poate avea loc transformarea atipic cu potenial spre agravare, bolnava va fi ndrumat ctre cabinetul ginecologic sau colposcopie pentru precizarea diagnosticului. n fig. 10, alturi de celulele de metaplazie pavimentoas se observ celule pavimentoase de tip parabazal, intermediar, superficial i polimorfonucleare.

Plana 8

Fig.9 Fig.10

Plana 9

Fig. 11: celule pavimentoase metaplazice; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 11, se observ un grup de celule pavimentoase metaplazice cu form poliedric i aranjament asemntor pietrelor de pavaj cu spaii nguste sub form de crpturi. Alturi de acestea se gsesc celule pavimentoase de tip intermediar i superficial.

Fig. 12: celule pavimentoase metaplazice; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 12 se observ un grup de celule pavimentoase metaplazice cu aranjamentul caracteristic pietrelor de pavaj alturi de polimorfonucleare.

Plana 9

Fig.11 Fig.12

Acantoza const n accentuarea grosimii stratului intermediar cu sau fr fixare de glicogen; se ntlnete destul de frecvent. Paracheratoza este consecina unui proces de cheratinizare imperfect a stratului superficial, coninnd celule cornificate care i pstreaz nucleii picnotici i hipercromi. Hipercheratoza se caracterizeaz prin apariia n suprafaa epiteliului pavimentos a unui strat de celule cu granule de cheratin (strat granulos) care n mod normal nu este ntlnit.
31

Celulele superficiale se cornific, i pierd nucleul i se detaeaz sub form de scuame. Capitolul VII Diagnosticul citologic A. Diagnosticul cito-hormonal vaginal Mucoasa vaginal este un receptor sensibil al hormonilor ovarieni i studiul celulelor descuamate constituie examenul citohormonal vaginal. Acesta permite prin studiul receptorului vaginal evaluarea funciei hormonale ovariene i tulburrile acesteia. Rspunsul vaginal la stimularea hormonal Estrogenii produc creterea vascularizaiei i inbibiia stromei, precum si fenomene proliferative i de maturizare ale epiteliului vaginal. Sub influena estrogenilor, celulele superficiale se ncarc cu o substan birefringent eleidin. n stratul intermediar al epiteliului, estrogenii produc depunere de glicogen. Exemplu: dac la o femeie castrat sau cu atrofie post menopauzic se administreaz doze crescnde de estrogeni, se observ cum frotiul iniial (numai cu celule parabazale) se modific, prin creterea i diferenierea epiteliului vaginal (celulele descuamate fiind numai superficiale, acidofile i picnotice); frotiurile sunt clare, flora vaginal dup stimulare estrogenic prelungit este pur, de tip Doderlein. Bacilii Doderlein sunt germeni Gram pozitivi, cu dezvoltare anaerob n mediul acid vaginal. Ei au enzime ce convertesc glicogenul n acid lactic, realiznd n vaginul femeii adulte un pH acid =3,8-4,5.

32

Progesteronul produce efecte proliferative la nivelul stratului intermediar i n sinergie de succesiune cu estrogenii, depunerea de glicogen. Progesteronul ns blocheaz diferenierea superficial i fenomenul de cornificare. La o stimulare maxim cu progesteron, celulele descuamate fiind exclusiv din stratul intermediar, aceste celule se desprind grupate, sunt cu marginile plicaturate, rsucite i frotiul este impur coninnd mucus, leucocite i flor mixt. Androgenii La o stimulare prelungit androgenic se observ adesea un frotiu polimorf, cu prezena n egal msur de celule parabazale, intermediare i superficiale. Tehnica de recoltare a frotiului pentru diagnostic citohormonal n vederea examenului cito-hormonal se ntrerup tratamentele medicamentoase locale, se interzic actul sexual i irigaiile vaginale cu 48 ore nainte de recoltare. Prelevarea secreiei se face din fundul de sac posterior al vaginului sau fundurile de sac laterale, acestea fiind zonele cu receptivitate maxim la influenele hormonale. n explorrile clinice curente se recolteaz n cursul ciclului menstrual 3 frotiuri vaginale: - a 7-a zi a ciclului, se poate aprecia gradul inactivrii hepatice a estrogenilor din ciclul precedent; - n momentul ovulaiei (a 14-a zi) pentru aprecierea maximului impregnrii estrogenice; - n a 21-a zi pentru aprecierea raportului estrogenicprogesteronic. Metodele de prelevare a secreiei vaginale n majoritatea laboratoarelor se utilizeaz valva, cu care se poate recolta secreia din fundurile de sac posterior sau laterale.

33

Pentru prepararea frotiului se ntinde secreia pe o lam cu ajutorul unei a doua lame rodate, ntr-un strat subire, omogen, cu o micare continu, fr ntreruperi, reluri sau reveniri. Fixarea poate fi fcut n amestec de alcool etilic 96% i eter pri egale (Papanicolaou), timp de 5 minute, dup care lamele pot fi pstrate pn la 2 sptmni (flacoanele cu fixator nu se in la lumin). Tehnica de colorare Colorantul potrivit pentru un examen cito-hormonal trebuie s conin: - un factor destinat coloraiei nucleilor, - un altul pentru coloraia citoplasmei cu reacie acid, - un al treilea pentru citoplasma celulelor cu reacie bazic. Coloraia tricromic Danil Muster-Postelnicu-Maxim Soluiile colorante: 1. Hematoxilina Hematoxilin cristalizat 1g K alaun 50 g IO3Na (Na sau K iodic) 0,3g Ap distilat 1000 ml Se pstreaz 2 sptmni la termostat (la 37C), agitnd sticla din cnd n cnd. Se filtreaz prin hrtie de filtru, nainte de folosire. 2. Fuxin Fuxina acid 1g 1 cm Acid acetic glacial 1000 ml Ap distilat 3. Verde de lumin Verde de lumin 1,5 g 0,5 g Acid fosfomolibdic 1000 ml Apa distilat (Se dizolv la cald n baie de ap)

34

Timpi coloraie Dup fixare, lamele se introduc n soluia de hematoxilin timp de 10 minute. - Splare n ap de robinet - Colorare n fuxin acid timp de 5 minute - Splare n ap de robinet - Colorare cu verde de lumin timp de 15 minute - Splare cu ap de robinet - Uscare la temperatura camerei pe stativ de lemn - Examinarea lamelor n ulei de cedru i cu obiectiv de 10X, 40X. Rezultatele coloraiei Celule epiteliale: - Nuclei: albastru nchis sau violet nchis - Citoplasma: roz-rou (celulele acidofile) sau verde albastru (celulele bazofile) Hematiile: rou strlucitor Leucocitele: albastru deschis cu nuclei albastru nchis Bacterii: cenuii Trichomonas: albastru violet Candida: hifele roz, sporii rou strlucitor Mucus : benzi b l e u sau roz. Cercetnd frotiul vaginal colorat cu aceast metod, pe lam, se pot ntlni urmtoarele elemente: Celule vaginale ce provin din descuamarea fiziologic a epiteliului: - celula bazal profund cu diametrul de 13-20 m, rotund, cu nucleul mare, 8-10 m, cu citoplasma intens bazofil. Se ntlnesc numai n atrofie vaginal. - celula bazal extern (parabazal), celula oval cu diametrul 15-25 m, cu nucleu de 6-9 m, bazofil.

35

Apar n carenele estrogenice (la mpubere, menopauz) precum i n inflamaiile vaginale acute. - celula intermediar profund cu diametrul de 20-39 m, cu nucleul 10-15 m, bazofil. - celula intermediar superficial cu diametrul de 40-80 m, cu nucleul 6-9 m. - celula navicular este o celul intermediar care dup Papanicolaou este caracteristic sarcinii; este n form de solz sau nacel, cu contur ngroat prin mpingere la periferie a protoplasmei datorit metabolismului celular glicogenic intens sub aciunea hormonilor de sarcin; nucleul este excentric. - celula superficial poliedric cu diametrul de 60-100 m, cu nucleul mic, picnotic. Din punct de vedere al afinitii lor tinctoriale se deosebesc n: bazofile cu nucleul prepicnotic i acidofile cu nucleul n picnoz. Se mai pot ntlni i elemente de origine extravaginal. Celule endocervicale, rotunde sau ovalare cu nucleu mare, rotund; citoplasma se coloreaz n albastru palid. Celulele endocervicale sunt rare n timpul ciclului menstrual, mai frecvente n leziunile inflamatorii cervicale. Celule endometriale, celule rotunde, mici, cu nucleu excentric la un pol al celulei, cu citoplasm bazofil. Apar numai n timpul menstruaiei, izolate sau n placarde. Hematiile apar colorate n rou, se ntlnesc n stri patologice variate (polip, neoplasm). Polimorfonuclearele, apar cu nucleul albastru nchis i cu citoplasma bine colorat. Pe frotiul vaginal, numrul leucocitelor prezint variaii fiziologice. Pre- i postmenstrual se noteaz o leucocitoz relativ. Leucocitele sunt frecvente de asemenea, n afara oricrei infecii vaginale sau cervico uterine, n strile de deficit estrogenic (inpubere, menopauz, hiperfohculinemie marcat) Mucus mai abundent n timpul ovulaiei.
36

Flora vaginal: tip I, pur, format aproape exclusiv din bacili Doderlein, a cror prezen este pecetea unei bune impregnri estrogenice. - tip II format din bacili Doderlein n asociere cu coci. - tip I I I , flor polimorf (apar coci, bacili), bacilul Doderlein este absent; - tip III se poate ntlni n dezechilibrul hormonal datorat strilor de caren hormonal. Indicaiile diagnosticului citohormonal vaginal Diagnosticul citohormonal vaginal este o metod de explorare hormonal curent la femeia n activitate genital; aprecierea morfologic calitativ asociat cu aprecierea cantitativ a indicilor acidofili i picnotici, confer frotiului vaginal valoarea unei evaluri hormonale. n patologia ovarian, frotiul citohormonal vaginal permite diagnosticul sindroamelor clinice i d indicaii terapeutice. n cursul tratamentelor hormonale prin frotiul citohormonal se pot supraveghea efectele administrrii de hormoni steroizi, fiind un indiciu n conducerea tratamentului. n sterilitate, frotiul vaginal citohormonal, ofer date probabile ale ovulaiei i ajut la diagnosticarea ciclurilor anovulatorii. Frotiul citohormonal vaginal permite supravegherea evoluiei sarcinii, indicaii, prognostice i terapeutice. n sarcina normal n primele 3 luni, indicele acidofil trebuie s fie mai mic de 20% i indicele cariopicnotic mai mic de 50%; n urmtoarele luni indicele acidofil trebuie s fie n jur de 6% i indicele cariopicnotic n jur de 15%. n primele 3 luni un indice acidofil mai mare de 20% i un indice cariopicnotic mai mare de 50% indic o scdere a activitii progesteronice.

37

Dup luna a 3-a, creterea indicilor acidofil i cariopicnotic pn la 20% indic un prognostic favorabil, peste 20% indic un prognostic defavorabil. Variaiile frotiului citohormonal vaginal, n funcie de etapele biologice ale femeii a) La nou nscut datorit impregnrii masive cu hormoni sexuali materni placentari i datorit predominanei progesteronice (indicele de maturaie = celule parabazale /intermediare/superficiale). IM = 0/95/5 este asemntor celui al gravidei la termen. n urmtoarele zile, datorit scderii hormonilor sexuali materni, se produce o atrofie progresiv a epiteliului vaginal, nct dup 3-4 sptmni, frotiul devine atrofic cu un IM=100/0/0 i se menine pn la 7-8 ani. Pe frotiu apar celule parabazale, numeroase leucocite i flor gradul III (flor cocic). b) n prepubertate, dup 8 ani se produce progresiv o ngroare a epiteliului vaginal sub influena hormonilor steroizi estrogeni secretai de ovare i a glucocorticoizilor suprarenali. Drept urmare, n apropierea menstrei apar celulele intermediare iar la trei luni dup stabilizarea menstrei apar celulele superficiale. c) La femeia adult, n perioada de reproducere, se observ fluctuaii ciclice care oglindesc variaiile hormonilor ovarieni. Exist o strns corelaie ntre oscilaiile nivelului plasmatic ale steroizilor ovarieni i proporia unuia sau altui tip de celule n frotiurile citohormonale vaginale. Au fost descrii n acest sens 2 indici: 1. indicele acidofil (IA) = procentul de celule acidofile n frotiu 2. indicele cariopicnotic (IKP) = procentul de celule superficiale cu nucleu picnotic. Pentru a scdea factorul de eroare se recomand considerarea a 200 elemente.
A

38

n perioada reproductiv nu se ntlnesc celule parabazale n mod normal n frotiu; acestea pot fi prezente n eroziuni i inflamaii vaginale. n timpul ciclului menstrual, n perioada proliferativ (frotiu de ziua a 7-a) frotiul se caracterizeaz prin frecvena celulelor intermediare plicaturate, dispuse n placarde mai puin dense. Indicele acidofil (IA) este mai mic de 30%, iar cel cariopicnotic (IKP) mai mic de 50%. Aspectul frotiului este destul de murdar. (plana 10, fig. 13) n faza estrogenic avansat (preovulatorie), diferenierea i cornificarea preovulatorie sunt maxime, realizndu-se maxim de acidofilie i picnoz. Astfel, frotiul de ziua a 14-a se caracterizeaz prin creterea indicilor acidofil i cariopicnotic (IA 75% i IKP este 90%). Celulele descuamate sunt superficiale, acidofile i picnotice; lipsesc placardele i plicaturarea. Lipsesc leucocitele, aspectul frotiului este curat. Flora este de gradul I (format din bacili Doderlein) sau gradul II (bacili Doderlein asociai cu flor polimorf). (plana 10, fig. 14; plana 11, fig. 15; 16) Odat cu formarea corpului galben care secret progesteron acesta blocheaz efectul de difereniere superficial spre un frotiu tip intermediar, astfel nct frotiul de ziua a 21-23 a ciclului se caracterizeaz prin scderea indicilor acidofil i cariopicnotic. Celulele descuamate sunt predominant din stratul intermediar dispuse n placarde dense, cu marginile celulare plicaturate. Leucocitele sunt frecvente sau relativ frecvente, flora este polimorf de grad II sau III. (plana 12, fig. 17; 18)

39

n hipofoliculinemie frotiul de ziua a 14-a se caracterizeaz prin: - IA sczut; - IKP sczut; - n frotiu predomin celulele de tip intermediar; - frecvente leucocite. n hiperfoliculinemie, frotiul de ziua a 21-a este caracterizat prin: - IA crescut; - IKP crescut; - predominana celulelor superficiale, frumos etalate; - plicaturare rar; - leucocite rare. Folosind drept criteriu de interpretare aspectul morfologic celular calitativ ct i indicii de apreciere cantitativ, frotiul vaginal capt valoarea unei metode de apreciere hormonal a activitii ovariene. Examenul citohormonal vaginal permite stabilirea datei aproximative a ovulaiei, variaiile i lipsa ei. n cursul vieii sub aciunea variaiilor din secreia intern a ovarului, frotiul vaginal prezint aspecte caracteristice fiziologice. d) n timpul menstruaiei apar n frotiu celule i lambouri endometriale, celule endocervicale, hematii, leucocite, histiocite. e) n timpul sarcinii, corpul galben gestativ i apoi placenta, secret cantiti progresiv crescnde de steroizi sexuali, hormonul predominant fiind progesteronul. n timpul sarcinii epiteliul vaginal se ngroa rapid chiar de la nceputul sarcinii i atinge maximum de dezvoltare chiar la sfritul primei luni. Stratul intermediar prezint o marcat hiperplazie n timp ce stratul superficial e aproape absent. Acest aspect gravidic caracteristic se menine pn cu 2 sptmni naintea naterii cnd apare o diminuare a grosimii
40

Plana 10

Fig. 13: frotiu citohormonal vaginal - faz proliferativ (ziua a 7-a a ciclului); Coloraie tricromic x obiectiv 20/0,40; Semnificaie clinic: frotiu vaginal normal. n fig. 13 se observ o descuamare important de celule pavimentoase de tip intermediar, dispuse n placarde cu marginile plicaturate. Aspectul frotiului este destul de murdar, cu polimorfonucleare.

Fig. 14: frotiu citohormonal vaginal, faz preovulatorie (ziua a 14-a a ciclului); Coloraie tricromic x obiectiv 20/0,40. Semnificaie clinic: frotiu vaginal normal. n fig. 14 se observ o descuamare important de celule pavimentoase superficiale, acidofile i picnotice. Diferenierea preovulatorie este maxim, realizndu-se maximum de acidofilie i picnoz. Aspectul frotiului este curat, lipsesc polimorfonuclearele.

Plana 10

Fig.13

Fig.14

Plana 11

Fig. 15: frotiu citohormonal vaginal, faz preovulatorie (ziua a 14-a a ciclului); Coloraie tricromic x obiectiv 20/0,40; n fig. 15 se observ descuamarea important de celule pavimentoase superficiale, acidofile i picnotice, estrogen induse.

Fig. 16: frotiu citohormonal vaginal, faz preovulatorie (ziua a 14-a a ciclului). Coloraie tricromic x obiectiv 20/0,40; n fig. 16 se observ un maxim de acidofilie i picnoz, estrogeni indus.

Plana 11

Fig.15

Fig.16

Plana 12

Fig. 17: frotiu citohormonal vaginal, faz secretorie, luteinic (ziua a 21-a a ciclului). Coloraie tricromic x obiectiv 20/0,40; Semnificaie clinic: frotiu vaginal normal n fig. 17 se observ o descuamare important de celule din stratul intermediar, bazofile, dispuse n placarde cu marginile plicaturate; alturi de acestea, polimorfonucleare.

Fig. 18: frotiu citohormonal vaginal, faz secretorie, luteinic (ziua a 21-a a ciclului); Coloraie trieromic x obiectiv 20/0,40; n fig. 18 se observ placarde de celule pavimentoase de tip intermediar, polimorfonucleare, flor bacterian.

Plana 12

Fig.17

Fig.18

mucoasei. n primele 3 luni de sarcin, frotiul nu este stabilizat i nu se caracterizeaz. Frotiul de sarcin normal se caracterizeaz prin indicii acidofil i cel cariopicnotic sczui (IA<6%; IKP<20%). Descuamarea celulelor este tot mai grupat, celulele sunt intens plicaturate. n frotiu apar celule particulare, celulele naviculare care sunt frecvente sau relativ frecvente. Celulele naviculare cu aspect de nacel sau solz de pete, sunt frecvente n sarcin. Nucleul este ovalar, excentric datorit acumulrii centrale de glicogen care mpinge nucleul la periferie. Leucocitele sunt rare sau maxim relativ frecvente iar flora este de gradul I sau II. 65% din frotiurile de sarcin normal sunt frotiuri citolitice (semn c sarcina merge bine). Acest frotiu se pstreaz din luna a 3-a de sarcin pn nainte de natere (cu 4-5 zile). (plana 13, fig. 19; 20; plana 14, fig. 21) Frotiul de sarcin la termen (naterea se produce n 48 ore) se caracterizeaz prin creterea indicilor acidofil i cel cariopicnotic. Celulele naviculare lipsesc sau sunt foarte rare, de asemeni lipsesc placardele i plicaturarea. Frotiul conine numeroase leucocite, mucus. Flora este de gradul III. Celulele din frotiu apar palid colorate. (plana 14, fig. 22; plana 15, fig. 23; 24) n caz de sarcin depit, frotiul este caracterizat prin: - creterea indicelui acidofil care se apropie de cel din ziua a 14-a i a indicelui cariopicnotic (IKP>60-70%); - lipsesc celulele naviculare; - sunt prezente celulele parabazale. Frotiul conine numeroase leucocite, pot s apar hematii, mucus, fibrin.

41

Plana 13 Fig. 19: Frotiu citohormonal vaginal, sarcin normal; Coloraie tricromic x obiectiv 20/0,40; Semnificaie clinic: acest aspect se menine din luna a 3-a de sarcin pn nainte de natere (cu 4-5 zile). n fig. 19 se observ numeroase celule naviculare cu nucleu ovalar, excentric datorit acumulrii centrale de glicogen. Celulele naviculare sunt celule particulare, caracteristice sarcinii. Polimorfonuclearele lipsesc; frecveni bacili Doderlein.

Fig. 20: Frotiu citohormonal vaginal, sarcin normal; Coloraie tricromic x obiectiv 20/0,40; n fig. 20 observ acelai aspect caracteristic de sarcin normal, cu predominana celulelor de tip navicular i a bacililor Doderlein.

Plana 13

Fig.19 Fig.20

Plana 14

Fig. 21: Frotiu citohormonal vaginal, sarcin normal Coloraie tricromic x obiectiv 20/0,40; n fig. 21 se observ aceleai caracteristici ale sarcinii normale; frecvente celule naviculare, bacili Doderlein, absena polimorfonuclearelor - semn c sarcina decurge normal.

Fig. 22: Frotiu citohormonal vaginal, sarcina la termen (naterea se produce n 48 h); Coloraie tricromic x obiectiv 20/0,40; Semnificaie clinic: sarcina normal ajuns la termen. n fig. 22 se observ aspectul caracteristic al unei sarcini ajunse la termen: creterea indicilor acidofili cariopicnotici, celulele naviculare frecvente, pe timpul sarcinii se reduc, placardele sunt rare; polimorfonuclearele sunt frecvente, flor microbian.

Plana 14

Fig.21

Fig.22

Plana 15

Fig. 23: frotiu citohormonal vaginal, sarcina la termen; Coloraie tricromic x obiectiv 20/0,40; n fig.23 aspectul este caracteristic sarcinii ajunse la termen. Se observ reducerea celulelor naviculare concomitent cu creterea indicilor acidofil i cariopicnotic, frecvena polimorfonuclearelor i a florei microbiene.

Fig. 24: Frotiu citohormonal vaginal, sarcina la termen; Coloraie tricromic x obiectiv 20/0,40; n fig. 24 acelai aspect caracteristic al unei sarcini normale ajunse la termen. Creterea indicilor acidofil i cariopicnotic, a numrului de polimorfonucleare, prezena florei alturi de scderea navicularelor indic ajungerea sarcinii la termen, naterea se produce n 48 de ore.

Plana 15

Fig.23

Fig.24

Flora este de gradul III, frotiul are aspect murdar. n 85% din cazuri copii nscui prezint "plante de spltoreas", indiciu de sarcin depit. f) Caracterizarea frotiului n post-partum Se produce o deviere a indicelui de maturaie (IM) cu instalarea unui frotiu atrofic dac lehuza alpteaz pn la o formul de tip atrofic IM = 100/0/0. Revenirea spre frotiul normal se face cu reluarea ciclurilor menstruale. g) n perioada climacteric, lipsa ovulaiilor cu hiperestrogenii relative sau absolute din perioada premenopauzic se repercut pe frotiu prin dispariia efectului regresiv progesteronic, precum i indicele acidofil i cel picnotic ridicai. h) Dup menopauz (etapa biologic din viaa femeii ce corespunde opririi definitive a menstruaiilor i caracterizat prin declinul funciilor genitale, realiznd trecerea de la etapa de activitate genital, reproductiv la senescen) se instaleaz progresiv o atrofie a mucoasei vaginale i iniial se reduc i apoi dispar celulele superficiale din frotiu, care prezint un IM = 0/100/0. n continuare scad i celulele intermediare care sunt nlocuite progresiv de cele parabazale nct n climaxul avansat (dup 70 sau 75 ani) frotiul este atrofic, format n exclusivitate din celule parabazale i bazale. Pe frotiu apar numeroase leucocite, frecvent mucus, flora este de grad III astfel nct aspectul frotiului este murdar. (plana 16, fig. 25; 26) Acest tip de frotiu corespunde ncetrii funciei ovariene dar i scderii steroizilor suprarenali. Frotiurile citohormonale vaginale sunt utilizate pentru a urmri funcia steroidogenetic ovarian pe parcursul ciclurilor menstruale i echilibrul hormonal din sarcin dup luna a III-a. Frotiurile citohormonale vaginale confer doar informaii cu caracter orientativ.
42

B. Diagnosticul citologic Babe-Papanicolaou a). Istoric n literatura universal se atribuie autorului Papanicolau (1883-1962) meritul de a fi descoperit aceast metod, care a i fost denumit Pap-Test. Datele istorice arat c adevraii protagoniti ai acestei metode au fost de fapt medicii romni Constantin Daniel (1876-1973) i Aurel A. Babe (1886-1961), a cror merite abia n ultimii ani ncep s fie recunoscute, atribuindu-li-se paternitatea metodei. - n anul 1927 C. Daniel i A. Babe comunic la Societatea de ginecologie din Bucureti posibilitatea diagnosticului cancerului colului uterin prin frotiuri. - A. Babe prezint primul, cu o precizie uimitoare, criteriile citologice de malignitate ale celulelor tumorale: atipia i heterotipia, indicnd totodat modelul de studiere pe frotiuri vaginale colorate cu metoda Giemsa, accentund importana modificrilor nucleare. - Tehnica de recoltare preconizat de autorii romni nu difer cu aproape nimic de tehnica actual. - Autorul subliniaz importana metodei n punerea diagnosticului de malignitate, atrgnd atenia c procesul malign depistat precoce poate fi vindecat. - Lucrrile lui Papanicolau din 1941 i 1943, care reprezint de fapt primele lucrri ale sale n care expune pe larg metoda, aplicarea ei ca metod de screening, catalogarea celulelor n cele 5 tipuri de fotiuri. Deci meritul incontestabil al lui Papanicolau este clasificarea celulelor din frotiuri n cele 5 tipuri, preciznd c tipurile III, IV i V ridic suspiciunea de malignitate. - De asemenea un alt merit este recomandarea metodei ca metod de screening n masa femeilor, precum i generalizarea pentru investigarea altor organe.

43

Plana 16

Fig. 25: Frotiu citohormonal vaginal atrofic; Coloraie tricromic x obiectiv 20/0,40; Semnificaie clinic: acest tip de frotiu apare n menopauza avansat indicnd o insuficien ovarian complet n fig. 25 se observ celule parabazale i bazale, flor microbian. Modificrile degenerative de tipul: mrire nuclear, cariorexa, celule degenerate orangeofile sau celule eozinofilice parabazale sunt frecvente.

Fig. 26: Frotiu citohormonal vaginal atrofic; Coloraie tricromic x obiectiv 20/0,40; n fig. 26 se observ acelai aspect atrofic al epiteliului vaginal din menopauz. Frotiul este format din celule intermediare, parabazale i bazale cu aceleai modificri distrofice: cariorexa, degenerarea orangeofil, vacuolizare citoplasmatic. Flora microbian este abundent.

Plana 16

Fig.25 Fig.26

- Promotorul diagnosticului precoce al cancerului de col uterin a fost ns A.Babe, care a insistat nc din 1928 asupra posibilitii de diagnosticare a cancerului prin citologie exfoliativ, idee pe care o reia Papanicolau mult mai trziu n 1941. De aceea denumirea corect a metodei citologiei exfoliative n scop diagnostic pentru cancerul colului uterin ar fi: metoda "C.Daniel-A.Babe- C.Papanicolau". b). Importana diagnosticului citologic BabePapanicolau Este o metod de depistare precoce a cancerului genital feminin prin studiul la microscopul optic al celulelor descuamate n secreia vaginal, prelevat n frotiuri special colorate. Pricipiul citologiei exfoliative n cancerul colului uterin. Epiteliul cervical att endo- dar mai ales cel exocervical se afl ntr-un continuu proces de remaniere, astfel c celulele straturilor superficiale se descuameaz nencetat i le putem regsi n secreia vaginal. Acest proces se menine i n cazul epiteliului patologic chiar cu un grad mai mare de intensitate, ritmul de proliferare celular, ca i turn-over-ul, fiind mai mare, iar aderena celular mai mic. Acest lucru face ca celulele discariotice din straturile tot mai profunde ale epiteliului s apar frecvent n secreia vaginal. Citologia exfoliativ n cancerul colului uterin se bazeaz pe studiul morfologic al epiteliului de suprafa de la nivelul colului uterin, descuamat n mod fiziologic i acumulat n secreia vaginal din fundul de sac posterior. Citodiagnosticul de malignitate este bazat pe evaluarea devierilor de la normal a mai multor caracteristici celulare. Citologia exfoliativ permite diagnosticul cancerului de col uterin, inclusiv al carcinomului "in situ" la peste 90% din cazuri, iar al celui de corp uterin n 55-70% din cazuri.

44

Permite de asemenea depistarea leziunilor epiteliale de tip displazic ale colului uterin. Diagnosticul citologic vaginal Babe-Papanicolau a ajuns la un nalt grad de acuratee n depistarea cancerului colului uterin. El constituie o metod valoroas de depistare, datorit urmtoarelor caliti: - este o tehnic de examinare simpl, netraumatizant, uor de efectuat, acceptat cu uurin de paciente; - permite surprinderea stadiilor incipiente (leziunile precanceroase, carcinom "in situ") - are o aplicabilitate nelimitat, fapt ce i confer o deosebit valoare ca metod de screening n mas; - asigur depistarea infraclinic a cancerelor oculte (de col uterin) - asigur urmrirea dup tratament, operaie, iradiere. Totui este un diagnostic prezumtiv (nu este de certitudine), numai biopsia decide diagnosticul. Condiii de recoltare ale unui frotiu pentru diagnostic citologic. Recoltarea unui frotiu citologic trebuie efectuat la mijlocul intervalului dintre ciclurile menstruale, pentru a evita contaminarea frotiului cu urme de snge menstrual. Cnd pacienta se prezint cu sngerare, medicul este obligat s determine dac aceasta nu este provocat de o leziune cervical, situaie n care efectuarea unui examen citologic se impune chiar n aceste condiii. O alt condiie major pentru a obine un frotiu de calitate este evitarea nainte de prelevare a oricrei intervenii n sfera cervico-vaginal. Este recomandabil ca pacienta s nu-i fi efectuat cu minim 24 ore naintea consultaiei, toaleta vaginal, pentru ca materialul celular descuamat n vagin s fie ct mai abundent. Atunci cnd pacienta prezint procese inflamatorii locale (micotice sau parazitare) se impune mai nti tratamentul
45

infeciei locale, cunoscnd c aceasta poate determina modificri ale citologiei care pot mima ntreaga gam de leziuni cervicale de interes oncologic. Dup terminarea tratamentului i confirmarea vindecrii infeciei se recomand efectuarea examenului citologic. Trebuie interzis naintea prelevrii orice aplicaii locale de anticoncepionale sau substane folosite n cadrul colposcopiei lrgite (prelevarea frotiului se va face totdeauna naintea colposcopiei). Tehnici de recoltare a frotiului vaginal pentru diagnosticul citologic. Instrumentarul necesar Se recomand folosirea valvelor autostatice iar ca instrument de recoltare o spatul special tip Ayre din lemn sau material plastic. Se mai pot utiliza fragmente de burete de material plastic montate ntr-o pens port tampon, chiuret Volkmann sau o perie special abraziv. Locul de recoltare al frotiului vaginal n recoltarea de rutin este suficient efectuarea a 2 frotiuri: unul din fundul de sac vaginal posterior, iar al doilea de pe suprafaa colului. n situaii speciale se poate efectua i un frotiu endocervical cu vrful spatulei sau cu un tampon mic montat n pensa port tampon prin rotirea acestuia n canalul cervical. ntinderea frotiului se face printr-o simpl tergere asupra feei lamei de sticl, pe ct posibil acoperind ct mai mult din suprafa. Pelicula de secreie de pe lam trebuie s fie suficient de subire, un frotiu corect ntins permite interpretarea perfect a celulelor, numrul acestora fiind suficient de ridicat pentru a stabili un diagnostic corect. Metode de fixare i colorare a frotiului citologic. Calitatea frotiului citologic este important pentru elaborarea unui diagnostic citologic corect. Pentru obinerea unor frotiuri de bun calitate este necesar s se utilizeze
46

metode de fixare i colorare adecvate, care s nu modifice morfolgia celular i s scoat n eviden detaliile structurale nucleare i citoplasmatice. Metoda de colorare preconizat de Papanicolau, care ntrunete aceste condiii, prezint unele dezavantaje ce necesit fixarea imediat a frotiurilor citologice n alcool-eter. Acest fapt creeaz o serie de dificulti pentru transportarea lamelor la laborator. Din aceste motive, unele laboratoare prefer s utilizeze metode de coloraie May-Grunwald-Giemsa, care prezint o serie de avantaje: - utilizeaz frotiuri fixate prin uscare la aer, care pot fi pstrate 24-48 ore pn la colorare, fr s produc modificri ale tinctorialitii sau morfologiei celulare; - d o bun coloraie nuclear; - este simpl, rapid putnd fi utilizat pe scar larg n depistrile oncologice de mas. I. Metoda de colorare Giemsa (metoda Tzanck) 1. Colorant May-Grunwald pur, 2 minute; 2. Se adaug ap distilat n aceeai cantitate, 3 minute la pH=7; 3. Se scurge fr splare; 4. Se pune soluia Giemsa, 2 minute; 5. Se adaug ap distilat, cantitate egal, 3 minute la pH=7. II. Metoda de colorare n amestecul May-GrunwaldGiemsa (utilizat de IOB) Prepararea colorantului; May-Grunwald pulb. 0,10 g Giemsa pulb. 0,20 g Albastru de toluidin 0,01 g Alcool metilic 100 ml Timpii de coloraie 1. Colorant May-G-Giemsa 5 minute 2. Splare cu ap distilat 5 minute
47

3. Splare continu cu ap de robinet (curgtoare) 5 minute 4. Uscare la aer. Coloraia se poate face ntr-un recipient cu soluia colorant, n care se introduc lamele fixate pe un suport mobil. Rezultate - Nucleul se coloreaz n rou-violet, - Citoplasma n funcie de cantitatea de ARN, de la albastru-nchis pn la nuane de albastru foarte palid. III. Metoda de colorare Papanicolaou Colorarea dup aceast tehnic, necesit fixarea prealabil a frotiurilor nc umede n soluie alcool etilic-eter pri egale, de la minimum 20-30 minute pn la maximum 810 zile. Soluiile colorante pentru coloraia Papanicolaou Hematoxilin Harris Hematoxilin lg Alcool 95% 10 ml Alaun de potasiu 20 g Ap distilat 200 ml Oxid galben de mercur 0,5 g Alaunul de potasiu se dizolv n alcool. Se aduce rapid la fierbere i se adaug ncet oxidul de mercur. Cnd soluia devine de culoare purpuriu nchis, se ia de pe foc i se rcete rapid. Se adaug acid acetic glacial 4%. Orange G Orange G soluie stock (0,5% n alcool etilic) 100 ml Acid fosfotungstic 0,015 g EA 50 Verde lumin SF (glbui) (0,1 g n 100 ml alcool 95%) 45 ml
48

Brun Bismark (0,5 g n 100 ml alcool 95%) Eozin alcoolic (galben) (0,5 g n 100 ml alcool 95%) Acid fosfotungstic Carbonat de litiu (sol. apoas saturat)

10 ml 45 ml 0,2 g 1 pictur

Timpii coloraiei 1. Din fixator (alcool 96%) lamele se trec prin alcooluri de concentraie descrescnd 80% >70%>50% (cte 30 sec) pn la ap distilat (30 sec) 2. Colorarea n hematoxilin Harris 3-6 minute 3. Splare n ap distilat (30 sec) 4. Difereniere (sub control microscopic) n ap clorhidric (HCl 0,25%) pentru ndeprtarea excesului de colorant (cufundare de 6 ori) 5. Splare 5 minute n ap de robinet curgtoare (cu grij pentru a evita deslipirea frotiului) sau alternativa: ap litinat (5 pict soluie saturat de carbonat de litiu n 100 ml ap distilat). 6. Trecere prin ap distilat (30 sec) 7. Trecere prin alcooluri de 50%; 70%; 80%; 95%. 8. Colorare cu orange G (90 sec). 9. Trecere prin alcool 95% de dou ori (30 sec) 10. Colorare n EA 50 (sub control microscopic) 2-4 minute 11. Alcool95%de2ori 12. Alcool 100% amestec n alcool 100% /toluen 13. Montare n balsam neutru Rezultatele coloraiei Papanicolaou Celule epiteliale: - nuclei albastru nchis sau violet
49

- citoplasma: roz-rou (celulele eozinofile) sau verde albastru (celulele cianofile) Hematiile: rou strlucitor Leucocitele: albastru deschis cu nuclei albastru nchisnegru Bacterii: cenuii Trichomonade: albastru cenuiu, palid Monilia: (Candida): hifele roz, sporii rou-strlucitor Mucus: benzi bleu sau roz Interpretare Frotiul tip I - Papanicolau: sunt prezente celule epiteliale de aspect normal Frotiul tip II - Papanicolau: sunt prezente celule epiteliale cu modificri de natur inflamatorie (MERI) i elemente celulare inflamatorii (polimorfonucleare, limfocite, histiocite). Flor microbian patogen Frotiul tip III - Papanicolau: sunt prezente celule epiteliale anormale suspecte, dar fr caractere suficiente de malignitate. Sugereaz discarioza, dar incert. Frotiul tip III trebuie repetat dup tratament. Frotiul tip IV - Papanicolau: sunt prezente celule maligne n numr redus Frotiul tip V - Papanicolau: sunt prezente numeroase celule tumorale maligne Frotiurile tip I i tip II sunt considerate negative. Frotiul tip III este considerat suspect. Frotiurile tip IV i tip V sunt considerate pozitive. Sistemul Bethesda n decembrie 1988, Institutul Naional de Cancer al SUA a sponsorizat un congres referitor la standardizarea citopatologiei cervicale / vaginale. Congresul a dezvoltat o nou clasificare denumit sistemul Bethesda (TBS).

50

TBS furnizeaz un format uniform (formular tip) i ofer o terminologie standardizat pentru lucrrile de citopatologie cervical / vaginal, crescnd volumul de comunicri i informaii cu relevan clinic. n trei ani de cnd a fost introdus, TBS a primit un suport general de la Societile Profesionale i a ctigat o accepiune larg rspndit n practica de laborator. Formularul general de laborator tip TBS conine trei elemente: o confirmare privind adecvarea probei pentru evaluarea diagnosticului, o clasiticare general a diagnosticului (element opional) i un diagnostic descriptiv. Capitolul VIII Caracterizarea frotiurilor 1. n limite normale Orice frotiu vaginal normal provenit de la o femeie cu funcie hormonal normal conine celule pavimentoase superficiale i intermediare. Proporia lor variaz n funcie de perioada ciclului menstrual. Frotiul vaginal normal aflat sub influena estrogenic. Prin creterea i diferenierea epitelului vaginal, celulele descuamate sunt predominant superficiale, acidofile i picnotice. (plana 17, fig. 27; 28; plana 18, fig. 29) Frotiurile sunt clare, flora vaginal dup stimulare estrogenic prelungit este pur tip Doderlein. Nu se observ mucus i leucocite. Absena complet a celulelor superficiale la o femeie tnr indic o tulburare a funciei ovariene. Frotiu vaginal normal aflat sub influena progesteronic (faza luteinic). Progesteronul produce efecte proliferative la nivelul stratului intermediar, blocnd diferenierea superficial i
51

fenomenul de cornificare. La o stimulare maxim cu progesteron, celulele descuamate fiind predominant din stratul intermediar, dispuse n placarde i cu marginile plicaturate. (plana 18, fig. 30) 2. Modificri celulare benigne Modificrile celulare reactive benigne sunt asociate cu inflamaia, atrofie cu inflamaie (vaginit atrofic), radiaia, dispozitivele intrauterine de contracepie (IUCD) i alte cauze nespecifice. A. Inflamaia Simptomatologia inflamaiei este dominat de prezena unei scurgeri numite leucoree. Arsurile sunt consecina iritaiei vulvare produs de leucoree i sunt accentuate de miciune. Pruritul vulvo-vaginal cu o inciden maxim n colpite micotice. Mirosul dezagreabil nsoete totdeauna colpita cu Gardnerella vaginalis i pe cea cu Trichomonas vaginalis. Alt simptom mai ales n vaginitele acute este dispareunia. Inflamaia vaginului se numete vaginit sau colpit. Ea este asociat deseori cu cea vulvar constituind vulvovaginita. Unele vulvo-vaginite sunt nsoite de inflamatia glandelor anexe (Bartholinite, Skenite), uretrei (uretrite), i mai ales a colului uterin (exo- i endocervicite). Agenii cauzali pot fi infecioi (bacteriene, parazitare, micotice, virotice), ageni chimici i fizici. Vaginitele sunt variabile i n raport cu vrsta bolnavei i capacitatea de aprare a epiteliului de nveli. La fetie, mucoasa vaginal este subire cuprinznd doar stratul bazal i cteva straturi intermediare. Acest fapt explic relativa frecven a vulvo-vaginitelor cu germeni banali. La femeia adult, se ntlnesc mai frecvent vaginitele prin boli transmisibile sexual (BTS), dar unele infecii (cu
52

Plana 17

Fig. 27: Frotiu citologic vaginal n limite normale, aflat sub influena estrogenic; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; Semnificaie clinic: frotiu provenit de la o femeie cu funcie hormonal normal. n fig. 27 se observ predominana celulelor pavimentoase de tip superficial, slab colorate prin aceast metod i picnotice. Flora vaginal este de tip Doderlein, aspectul frotiului este curat. Alturi de celulele superficiale apar i celule de tip intermediar. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa I.

Fig. 28: Frotiu citologic vaginal n limite normale, aflat sub influen estrogenic; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 28 se observ aceleai caracteristici ale frotiului vaginal normal cu celule pavimentoase de tip superficial, picnotice i celule intermediare bazofile; aspectul curat al frotiului. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa I.

Plana 17

Fig.27

Fig.28

Plana 18

Fig. 29: Frotiu citologic vaginal n limite normale, aflat sub influen estrogenic; Coloraie tricromic x obiectiv 20/0,40; n fig. 29 se observ descuamare important de celule pavimentoase superficiale, acidofile i picnotice estrogen induse; aspectul frotiului este curat. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa I.

Fig. 30: Frotiu citologic vaginal n limite normale, aflat sub influen progesteronic; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40. Semnificaie clinic: frotiu provenit de la o femeie cu funcie hormonal normal. n fig, 30 se observ o descuamare important de celule din stratul intermediar, superficial i profund, bazofile (progesteron induse) cu nuclei uor mrii. Celulele sunt dispuse n placarde. Acest tip de frotiu arat un deficit relativ estrogenic. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa I.

Plana 18

Fig.29 Fig.30

gonococ) sunt rare datorit grosimii epiteliului, diferenierii acestuia, estrogen-induse, precum i florei Doderlein care, crend o aciditate vaginal accentuat (pH=3,8-4,5), mpiedic dezvoltarea germenilor patogeni. Lipsa diferenierii spre stratul superficial (cornificare) ca n timpul sarcinii sau dup folosirea contraceptivelor orale combinate, favorizeaz infeciile vaginale micotice. I. Modificri celulare reactive asociate cu inflamaia, sunt modificri de natur benign. Mrimea nucleului este minim de 1,5-2 x aria nucleului celulei pavimentoase intermediare normale. Poate fi prezent hipercromazia benign dar structura i distribuia cromatinei prezint o granulaie uniform. Contururile nucleare sunt netede, rotunjite i uniforme. Ocazional se poate observa binucleerea. Citoplasma poate prezenta policromazie, uoar vacuolizare. (plana 19, fig. 31; 32; plana 20, fig. 33; 34; plana 21, fig. 35)

B. Ageni patogeni implicai n procesul inflamator 1. Trichomonas vaginalis Trichomoniaza este o boal infecioas parazitar a tractului genito-urinar inferior, produs de Trichomonas vaginalis. Etiopatogenie: Trichomonas vaginalis este singurul protozoar patogen din genul Trichomonas (celelalte 2 specii: T. hominis i T. tenax nu sunt patogene). Se deplaseaz prin micri intermitente cu ajutorul flagelilor. Se ataeaz uor de mucoase, are tropism pentru epiteliile pavimentoase i mai puin pentru cele cilindrice. Exist doar ca celul vegetativ i se reproduce prin fisiune binar n condiii de anaerobioz.
53

La femeie, Trichomonas vaginalis se fixeaz pe mucoasa vulvar i vaginal, se multiplic i priveaz lactobacilii de glicogen. Dispariia acestora determin creterea pH-ului vaginal ceea ce favorizeaz agresiunea altor germeni patogeni. Boala este aparent mai frecvent la femeie, transmiterea se face prin contact sexual. Transmiterea nevenerian este rar, T.vaginalis fiind sensibil n condiii de uscciune. Manifestrile clinice mai zgomotoase la femeie dect la brbat sunt reprezentate de : - secreie vaginal galben-verzuie, spumoas, neplcut mirositoare; - vulva i vaginul sunt inflamate, edemaiate i uneori au pe suprafa mici puncte hemoragice; cervixul are aspect de "cpun"; - pacientele au prurit vulvar. Confirmarea diagnosticului clinic se bazeaz pe identificarea Trichomonas vaginalis n probele de secreie. Trichomonas vaginalis se caracterizeaz prin: - form alungit sau triunghiular cu o mrime variabil ntre 8-20 m; - citoplasma este cenuiu verzuie prezentnd vacuolizri; - nucleul este mic, alungit, excentric, de culoare rozviolet pal. (plana 23, fig. 39; 40) 2. Leptothrix Leptothrixul este un actinomicet ce se prezint sub forma unor filamente, care pe alocuri se ramific. Filamentele au dimensiuni mai mari dect bacilul Doderlein. (plana 21, fig. 36; plana 22, fig. 37; 38) 3. Candida albicans Este cauza comun a vulvo-vaginitelor, recunoscut prin prezena miceliilor segmentate i prin sporii ovalari. Factori predispozani:
54

Plana 19
Fig. 31: Frotiu citologic vaginal de tip inflamator modificri celulare reactive; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; Semnificaie clinic: numrul mare de polimorfonucleare, n mare parte cu fenomene degenerative i flor bacterian, indic un proces inflamator. Bolnava va fi ndrumat ctre ginecologie pentru tratament antiinflamator. n fig. 31 se observ celule pavimentoase de tip superficial i intermediar, cu modificri reactive de natur benign: uoar macrocarie i hipercromazie benign dar cu structur i distribuia cromatinei uniform: contururile nucleare sunt netede. Se mai observ frecvente polimorfonucleare i flor bacterian. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II.

Fig. 32: Frotiu citologic vaginal de tip inflamator, modificri celulare reactive; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 32 se poate observa un placard de celule pavimentoase cu modificri degenerative de natur benigne: mrirea nucleului, hipercromazie benign. Citoplasma prezint uoare vacuolizri. Sunt prezente i celule pavimentoase superficiale. Polimorfonuclearele sunt frecvente, flor bacterian abundent. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II.

Plana 19

Fig.31 Fig.32

Plana 20

Fig. 33: Frotiu citologic vaginal de tip inflamator, modificri celulare reactive; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 33 se pot observa cteva celule pavimentoase cu modificri reactive de natur benign (macrocarie), alturi de frecvente polimorfonucleare, flor bacterian, mucus. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II.

Fig. 34: Frotiu citologic vaginal de tip inflamator, modificri celulare reactive; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 34 se poate observa un placard de celule pavimentoase cu uoar macrocarie i hipercromazie benign alturi de numeroase polimorfonucleare, flor bacterian, mucus. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II.

Plana 20

Fig.33 Fig.34

Plana 21

Fig. 35: Frotiu citologic vaginal de tip inflamator, modificri celulare reactive; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 35 se pot observa celule pavimentoase cu modificri reactive (macrocarie, hipercromazie benign, reacie policromatic a citoplasmei), numeroase polimorfonucleare, flor bacterian. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II.

Fig. 36: Frotiu citologic vaginal de tip inflamator cu Leptothrix; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; Semnificaie clinic: Leptothrixul se asociaz cu ali ageni patogeni producnd inflamaii ale vaginului. Bolnava va fi ndrumat ctre cabinetul ginecologic pentru tratament de specialitate. n fig. 36 se observ celule pavimentoase, frecvente polimorfonucleare cu modificri degenerative i agentul patogen, Leptothrixul sub forma unor filamente subiri i lungi. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II.

Plana 21

Fig.35 Fig.36

Plana 22

Fig. 37: Frotiu citologic vaginal de tip inflamator, cu Leptothrix; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 37 se pot observ celule pavimentoase, rare polimorfonucleare, Leptothrix i mucus. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II.

Fig. 38: Frotiu citologic vaginal de tip inflamator, cu Leptothrix; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 38 se pot observa placarde de celule pavinientoase cu modificri reactive (macrocarie), Leptothrix. Aspectul frotiului este murdar. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II.

Plana 22

Fig.37 Fig.38

Plana 23

Fig. 39: Frotiu citologic vaginal de tip inflamator, cu Trichomonas vaginalis; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; Semnificaie clinic: prezena parazitului n frotiu alturi de numrul mare de polimorfonucleare permite interpretarea corect a acestor modificri cu caracter benign, tiut fiind c modificrile reactive celulare din frotiurile cu Trichomonas mimeaz ntreaga gam de modificri de interes oncologic. Bolnava va f ndrumat ctre cabinetul ginecologic pentru tratament de specialitate. n fig. 39 se observ celule pavimentoase profunde cu modificri reactive: macrocarie, hipercromazie benign, bazofilie intens a citoplasmei. Alturi de aceste celule se mai gsesc celule intermediare, numeroase polimorfonucleare cu modificri degenerative i agentul patogen Trichomonas vaginalis, caracterizat prin form triunghiular, cu citoplasm cenuie-albstruie, uor vacuolizat i cu nucleul alungit, excentric. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II.

Fig. 40: Frotiu citologic vaginal de tip inflamator, cu Trichomonas vaginalis; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 40 se observ celule pavimentoase intermediare cu uoare modificri reactive i o celul pavimentoas profund cu macrocarie, hipereromazie, citoplasm bazofil i vacuolizat. Prezena Trichomonas vaginalis alturi de polimorfonucleare frecvente permite ncadrarea corect a acestor modificri n clasa II. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II.

Plana 23

Fig.39 Fig.40

- folosirea abuziv a antibioticelor cu spectru larg, care modific ecologia vaginului, prin distrugerea lactobacilului Doderlein, permind dezvoltarea Candidei. Alte mecanisme cuprind colonizarea tubului digestiv cu micoze dup distrugerea florei saprofite intestinale, sau prin alterarea mecanismelor imune de aprare ale gazdei. - sarcina, prin creterea ncrcrii glicogenice n straturile intermediare ale epitetului vaginal i lipsa diferenierii superficiale, ca o consecin a predominanei progesteronice ar explica frecvena mare a micozelor. - n mod similar contraceptivele orale, prin blocarea diferenierii epiteliului vaginal spre straturile superficiale i expunerea straturilor intermediare bogate n glicogen creeaz condiii favorabile dezvoltrii micozelor. - diabetul, - malnutriia, - bolile careniale i endocrine, - cauzele iatrogene generate de diverse terapii mai ales imunosupresive ca : corticosteroizi, citostatice i medicaie antiparazitar, metronidazolul i radioterapia, - toaletele locale defectuoase i infecia prin raport sexual. Manifestri clinice. Candidoza vaginal poate fi asimptomatic. Semnele subiective sunt, n general, reprezentate de: prurit uneori intens, usturimi, dispareunie. Leucoreea este groas, cremoas sau grunjoas, albicioas i cu miros fad. (plana 24, fig. 41; 42) 4. Gardnerella vaginalis Gardnerella vaginalis, un coco-bacil cu transmitere sexual n asociere cu ali germeni patogeni, constituie cea mai frecvent cauz de vaginit la femeile de vrst fertil. Manifestrile clinice
55

Plana 24 Fig. 41: Frotiu citologic vaginal de tip inflamator, cu Candida albicans; Coloraie tricromic x obiectiv 20/0,40; Semnificaie clinic: prezena miceliilor de Candida albicans indic un proces inflamator micotic. Bolnava va fi ndrumat ctre cabinetul ginecologic pentru tratament de specialitate. n fig. 41 se observ placarde de celule pavimentoase, filamente colorate n rou i spori ovalari de Candida colorai n rou prin aceast tehnic. Polimorfonuclearele sunt frecvente. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II.

Fig. 42: Frotiu citologic vaginal de tip inflamator, cu Candida albicans; Coloraie tricromic x obiectiv 20/0,40; n fig. 42 se observ aceleai caracteristici ale procesului inflamator micotic - filamentele (roii) i spori ovalari (roii) de Candida, polimorfonuclearele frecvente. Sunt prezente placarde de celule pavimentoase. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II.

Plana 24

Fig.41

Fig.42

Adeseori prezena Gardnerellei n flora vaginal rmne asimptomatic. Alteori bolnava acuz senzaia de prurit sau jen. Abundena secreiei vaginale probeaz asocierea Gardnerellei cu ali microbi (Bacteroides, Mycoplasma hominis). Secreia vaginal este omogen, de aspect lptos, mirosul este fetid "de pete". Examenul microscopic permite punerea n eviden a celulelor epiteliaie pavimentoase acoperite de o mulime de coco-bacili, celulele par a avea marginile "prfuite". (plana 25, fig. 43) Cervicita sau inflamaia colului uterin. Infecia cervical adesea asimptomatic poate difuza pe cale canalicular la endometru i apoi la tubele uterine i s produc salpingite a cror sechele sunt: durerea pelvian, sterilitatea i sarcinile ectopice. Studii recente atribuie tot mai mult infeciilor cervicale virotice cu Papylloma-virusuri i VHS-2, iniierea i promovarea neoplaziilor cervicale. Cervicitele au fost clasificate clinic n acute i cronice, dar multe infecii cervicale prezint o form atenuat, sunt asimptomatice. Dup localizare, cervicitele pot fi: exo- i endocervicite, ultimele fiind mai frecvente datorit particularitilor epiteliului endocervical unistratificat cu cripte mucoase glandulare. Endocervicitele din patologia obstetrical postabortum i postpartum sunt nsoite de endometrite. O form particular de infecie comun endocervixului i endometrului este iatrogen, produs prin dispozitive anticoncepionale intrauterine cu fir de control endocervical. Dup tabloul anatomo-clinic, cervicitele sunt: difuze i n focar, eritematoase, erozive, ucerative, ulceronecrotice, hipertrofice i atrofice, glandulochistice. Factorii favorizani ai infeciei cervicale:
56

1. Raportul sexual este principala cauz a cervicitelor prin boli transmisibile sexual (BTS). Traumatismul local, lezeaz mucoasa cervical i pH-ul lichidului spermatic modific capacitatea de aprare a barierei biologice a glerei endocervicale. La tinere, din grupa de vrst 13-18 ani, ciclurile sunt frecvent anovulatorii i glera cervical estrogenic permite cantonarea i ascensiunea germenilor patogeni. Spermatozoizii joac rol de "crui" pentru gonococ, colibacili i ali germeni, prin glera endocervical estrogenic permisiv. Ectopiile tinerelor fete expun o zon mai mare de mucoas endocervical receptiv agresiunii germenilor patogeni. La femei (peste 20 ani) cu cicluri ovulatorii, riscul relativ de infecie este diferit dac contactul sexual infectant sa produs n faza estrogenic sau cea secretorie. Mucusul opac este impermeabil pentru spermatozoizi i gonococ. La femei ce folosesc IUCD impregnat cu progestative de sintez, riscul este mai mic, tot datorit impermeabilizrii mucusului endocervical. De asemenea progestativele ar aciona prin reducerea motilitii uterine aspirative din timpul orgasmului precum i prin scderea fluxului menstrual. Dar consumatoarele de contraceptive orale au un pH vaginal mai alcalin. 2. Dispozitivele intrauterine (IUCD) cresc riscul de endocervicit, endometrit. Tija i firul de control endocervical ca i spirala endouterin exercit o iritaie mecanic cu leziune i scderea rezistenei barierei mucoase. 3. Menstruaia constituie un moment favorabil infeciei cervicale. Stagnarea sngelui menstrual ntr-un endometru denudat eventual asociat i cu un col stenozic, constituie un mediu pentru dezvoltarea germenilor.

57

4. Toroanele endovaginale folosite la menstre, permit colonizarea vaginului i endocervixului. 5. Manevrele iatrogene, avortul medical prin traumatizarea colului produc endocervicit i endometrit. 6. Cea mai frecvent cauz de endocervicit consecutiv parturiiei este ruperea colului uterin cu eversarea mucoasei endocervicale i expunerea epiteliului endocervical columnar eversat cu glande, agresiunii germenilor patogeni. 7. Colul alungit hipertrofic prin iritaie mecanic, staz venoas i limfatic, colul canceros, complicaiile septice dup iradiere i/sau histerectomii lrgite. 8. Toaleta incorect a vulvei, irigaiile vaginale care modific biocenoza vaginal, folosirea abuziv a globulelor ce conin antibiotice ce modific echilibrul biologic vaginal i favorizeaz selecia unor germeni patogeni n dauna lactobacililor Doderlein. Celulele endocervicale reactive benigne, prezint un aranjament n form de fagure al celulelor endocervicale, cu citoplasma abundent, margini celulare bine definite i o suprapunere nuclear minim. Nucleii vor avea o form rotund sau ovalar dar sunt mrii uneori de mai multe ori dect normalul (de 3-5x mai mare dect aria nucleului endocervical normal). Conturul nuclear este neted sau uor neregulat. Nucleii pot fi uor hipercromatici i vor avea o reea de cromatrn fin granulat. Frecvent sunt observai nucleoli n cazul existenei inflamaiei i reparrii. (plana 25, fig. 44) II. Modificri celulare reactive asociate cu atrofia 1. Frotiu Se constat o mrire nuclear generalizat, fr o hipercromazie semnificativ. Nucleii prezint adesea deformri datorit modificrilor degenerative. Citoplasma celulelor atrofice prezint frecvent vacuolizri. Pot fi prezente
58

celule parabazale eozinofilice cu piknozis nuclear. Pe frotiu se mai pot observa filamente de fibrin. 2. Modificri celulare reactive asociate cu atrofia cu inflamaie (vaginita atrofic) Vaginita atrofic. Carena estrogenic din post menopauz poate interveni n favorizarea inflamaiei vaginului, prin reducerea sau depirea capacitii de aprare local a mucoasei. n postmenopauz, paralel cu reducerea grosimii epitelului vaginal, scade i coninutul n glicogen i consecutiv valorile de pH cresc. Flora Doderlein este nlocuit cu gerrneni saprofii i patogeni, mucoasa vaginal fiind uor vulnerabil la traumatisme i infecii. (plana 26, fig. 45; 46; plana 27, fig. 47; 48) III. Modificri celulare reactive asociate cu IUCD Dispozitivele intrauterine de contracepie (IUCD) cresc riscul de endocervicit i endometrit, risc ce este maxim (9/1) la nulipare. Tija i firul de control endocervical ca i spirala endouterin exercit o iritaie mecanic cu leziune i scderea rezistenei barierei mucoase. Firul de control aspir mucusul i germenii prin capilaritate n endocervix i endometru. Dup 2 sptmni de la introducere, IUCD sunt populate invariabil cu gemeni patogeni. Dup introducerea unui IUCD prin iritaie local sunt activate enzime din endometru i endocervix: - sistemul Kalikrein-Kinine i ali activatori tisulari ai plasminogenului; - mastocitele ataate de IUCD elibereaz histamin i heparin. Crete i sinteza local de prostaglandin. Aceste modificri enzimatice produc congestie local i sngerri intermenstruale. Menstruaiile sunt adesea prelungite. Stagnarea sngelui n uter i sngerrile
59

intermitente favorizeaz colonizarea endocervixului i a endometrului cu germeni patogeni. Ciorchinii de celule glandulare reactive observai uneori la femeile cu IUCD pot fi celule cilindrice, endometriale sau endocervicale. Ele sunt exfoliate, ca rezultat al iritaiei cronice produs de aparat i pot dura mai multe luni dup ndeprtarea acestuia. Celulele glandulare endocervicale i/sau endometriale apar n ciorchini mici, formai din 5 pn la 15 celule prezentnd n mod frecvent degenerare nuclear. Cantitatea de citoplasm variaz, i n mod frecvent, vacuole mari pot nlocui nucleul, crend un aspect de "inel cu pecete". Celulele pot fi mprite n ciorchini tridimensionali sau sub form de celule unice. (plana 28, fig. 49; 50; 51; 52) IV. Modificri celulare reactive asociate cu iradierea. Mrimea celulei este crescut, fr o cretere substanial a raportului nucleo-citoplasmatic. Pot s apar celule gigant, forme bizare. Nucleii mrii pot prezenta modificri degenerative incluznd paloare, aspect ptat al cromatinei i vacuolizri nucleare. Este frecvent bi- i multinucleerea. Este posibil existena unei anumite hipercromazii nucleare. Citoplasma poate prezenta vacuolizri i un aspect policromatic. Modificrile acute induse de iradiere dispar n mod frecvent la cteva sptmni de la terminarea iradierii. Totui, la unele paciente, alterrile pot persista o perioad nedefinit. Aceste schimbri cronice pot include o mrire nuclear, hipercromazie benign i reacie de colorare policromatic persistent a citoplasmei. (plana 29, fig. 53; 54; plana 30, fig. 55; 56; plana 31, fig. 57; 58; plana 32, fig. 59; 60; plana 33, fig. 61; 62; plana 34, fig. 63; 64; plana 35, fig. 65; 66; plana 36, fig. 67; 68; plana 37, fig. 69; 70)
60

Plana 25 Fig. 43: Frotiu citologic vaginal de tip inflamator, cu Gardnerella vaginalis; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; Semnificaie clinic: prezena Gardnerellei vaginalis indic o variaie n flora vaginal, de la lactobacili la un proces polimicrobian. Acetia se gsesc n secreia vaginal n concentraie de sute de mii de ori mai mari dect la persoanele sntoase. Bolnava va fi ndrumat ctre cabinetul ginecologic pentru efectuarea tratamentului de specialitate. n fig. 43 se observ placarde de celule pavimentoase acoperite de Gardnerella, celulele par a avea marginile "prfuite". Fondul frotiului este acoperit de asemenea de Gardnerella, polimorfonuclearele prezint modificri degenerative. Diagnosticul Babe-Papanicolaou clasa II.

Fig. 44: Frotiu citologic vaginal de tip inflamator, cu celule endocervicale reactive benigne; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40: Semnificaie clinic: numrul mare de polimorfonucleare alturi de prezena modificrilor reactive benigne indic un proces inflamator. Bolnava va fi ndrumat ctre cabinetul ginecologic pentru efectuarea tratamentului cervicitei. n fig. 44 se observ central un placard de celule endocervicale cu aranjament n form de fagure. Citoplasma celulelor este abundent, nucleii sunt mrii ca volum, hipercromatici cu o reea de cromatin fin granular; suprapunerea nuclear este minim. Toate aceste modificri reactive alturi de numeroasele polimorfonucleare indic procesul inflamator la nivel cervical (cervicit). Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II.

Plana 25

Fig.43 Fig.44

V. Modificri celulare reactive asociate infeciei virale a). Modificri celulare asociate cu Herpes simplex virus (VHS). Virusul herpes simplex (VHS) este un virus ADN, care prezint 2 tipuri antigenice. - VHS-1 - infecteaz mai ales jumtatea superioar a corpului. Se transmite prin contact direct cu leziunile herpetice sau prin saliva purttorilor sntoi. - VHS-2 - infecteaz mai ales regiunea genital. Se transmite prin contact sexual sau n timpul naterii de la mam la nou-nscut. Modificrile celulare sunt caracterizate prin prezena celulelor gigante multinucleate cu aspect sinciial, trstur important a infeciei cu virus herpetic. Aceste celule rezult din fuziunea celulelor pavimentoase. Nucleii numeroi, care se suprapun sau se muleaz unul peste altul, prezint un aspect gelatinos, "nucleu n sticl mat" cu o intensificare a nveliului nuclear cauzat de aglomerarea marginal a cromatinei. Exist incluziuni intranucleare eozinofilice dense, nconjurate de o zon clar. (plana 38, fig. 71; 72) b). Modificrile celulare asociate infeciei HPV. HPV sau papylloma-virusurile produc modificri caracteristice, proliferative ale epidermului i mucoaselor. Mucoasele cele mai frecvent interesate sunt genital, oral i respiratorie. HPV sunt ADN virusuri compuse din aproximativ 70 de tipuri moleculare. Virusurile de tip 6, 11, 42, 43, 44, au potenial benign, produc leziuni de tip proliferatfv, tipurile 16, 18, 31, 33, 35, 39, au potenial malign, identificate n displazii. ADN-ul viral a fost detectat n 10% din cazuri n epiteliile normale, 75% n CIN I i 90% n CIN II, CIN III i CI. Prin tehnici de recombinare ADN s-a identificat prezena infeciei
61

Plana 26

Fig. 45: Frotiu citologic vaginal de tip atrofic, modificri celulare reactive; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; Semnificaie clinic: acest frotiu apare n menopauz, fiind format exclusiv din celule parabazale i bazale. Indic o insuficien hormonal ovarian. n fig. 45, se observ un placard de celule bazale i parabazale cu o mrire nuclear generalizat i hipercromazie benign. Se mai pot observa filamente de fibrin. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II. .

Fig. 46: Frotiu citologic vaginal de tip atrofic, modificri celulare reactive; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 46 se observ celule pavimentoase profunde, bazale parabazale. Nucleii sunt hipercromi i prezint modificri de tip degenerativ. Sunt prezente filamente de fibrin. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II.

Plana 26

Fig.45 Fig.46

Plana 27 Fig. 47: Frotiu citologic vaginal de tip atrofic, modificri celulare reactive; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 47 se observ celule pavimentoase de tip parabazal i bazal cu o mrire nuclear generalizat, fr hipercromazie semnificativ. Alturi de filamentele de fibrin se mai pot observa i polimorfonucleare. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II.

Fig. 48: Frotiu citologic vaginal de tip atrofic, modificri celulare reactive; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 48 se observ celule pavimentoase de tip parabazal i bazal cu macrocarie, hipercromazie, modificri nucleare de natur degenerativ. Citoplasma celulelor atrofice poate fi uor vacuolat sau intens bazofil. Se mai pot observa polimorfonucleare, filamente de fibrin. Prezena polimorfonuclearelor indic un proces inflamator (vaginit atrofic). Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II.

Plana 27

Fig.47

Fig.48

cu HPV att la nivelul leziunilor ct i n celulele aparent sntoase din vecintatea lor. Infecia clinic este asimptomatic, fiind frecvent n special la tinerele fete (20-23 ani). Caracteristic pentru infecia cu HPV este prezena celulei Koilocyte. Aceast celul este mare, de talia celulei pavimentoase intermediare sau superficiale, cu nucleu relativ voluminos, hipercromatic nconjurat de o cavitate citoplasmatic larg i neregulat (balonare citoplasmatic cu un halou clar perinuclear). Cromatina este adesea aglutinat cu marginare periferic. Modificrile celulare asociate infeciei HPV pot fi multiple : a) prezena celulei Koilocyte (din grecescul Koilos = gaur, cavitate) reprezint expresia morfologic a lezrii celulelor cu HPV; b) prezena diskeratocitelor (singulare sau grupate); n citoplasm se produc modificri anormale ale keratinei, nuclei sunt hipercromi; c) apar frecvent celule binucleate i multinucleate; d) celulele pavimentoase anucleate pot fi de asemenea o reflectare a infeciei HPV (hiperkeratoz), dar pot de asemenea fi gsite i n prolaps. (plana 39, fig. 73; 74; 75) Infecia cu HPV este transmisibil sexual (1-2 % din femeile active sexual au o infecie cervical cu HPV). Se constat frecvena mare a asocierii infeciei cu HPV i HVS-2 (virusul herpes simpex tipul 2) i se presupune c acestea poteneaz oncogenele celulare. Se contureaz tot mai mult implicarea infeciei virotice cu tipuri oncogene de HPV n etiologia CIN i a cancerelor invazive (CI) de col uterin. n sistemul Bethesda aspectele citopatologice ale HPV, caracterizate prin imagini clare, bine definite, prezentnd o cavitate perinuclear asociat cu alterrile nucleare caracteristice sunt incluse n categoria LSIL (DU / CIN 1).
62

Plana 28

Fig. 49, 50, 51, 52: Frotiu citologic, modificri celulare reactive asociate cu dispozitiv intrauterin de contracepie (IUCD); Coloraie Papanicolaou x 1260; Semnificaie clinic: ciorchinii glandulari tridimensionali cu citoplasm vacuolizat i modificri nucleare pot semna cu ciorchinii de celule din adenocarcinom. n general, diagnosticul trebuie realizat cu mult precauie n prezena unui IUCD. Dac exist cea mai mic ndoial asupra semnificaiei anomaliilor celulare trebuie recomandat ndeprtarea IUCD, dup care va urma repetarea testului. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II-III.

Plana 28

Fig.49

Fig.50

Fig.51

Fig.52

Plana 29

Fig. 53: Frotiu citologic, modificri celulare reactive asociate cu iradierea; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; Semnificaie clinic: pentru clarificarea diagnosticului, cunoaterea datelor clinice are importan deosebit n astfel de cazuri, avnd n vedere posibilitatea confundrii acestor celule modificate postiradiere, cu celulele tumorale. n fig. 53 se observ alturi de 2 celule pavimentoase normale, celule cu forme bizare. Nucleii sunt mrii, cu modificri degenerative i hipercromazie semnificativ. Este evident binucleerea. Citoplasma celulelor prezint prelungiri i este intens bazofil. Sunt prezente polimorfonucleare. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II-III.

Fig. 54: Frotiu citologic, modificri celulare reactive asociate cu iradierea; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 54 se observ o celul gigant multinucleat, celulele au nuclei mrii i citoplasm vacuolizat. Nucleii prezint modificri degenerative i pot fi denudai. Polimorfonuclearele sunt frecvente. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II-III.

Plana 29

Fig.53 Fig.54

Plana 30

Fig. 55: Frotiu citologic, modificri celulare reactive asociate cu iradiere; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig.55 se observ un placard de celule prezentnd nuclei mrii, hipercromazie, aspect ptat al cromatinei i uoare vacuolizri nucleare. Citoplasma celulelor prezint vacuolizare intens. Sunt prezeni nuclei denudai (liberi) i polimorfonucleare. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II-III.

Fig. 56: Frotiu citologic, modificri celulare reactive asociate cu iradiere; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 56 se observ un placard de celule prezentnd nuclei mrii, prezentnd modificri degenerative i citoplasm alungit cu aspect policromatic. Alturi de acest placard sunt prezente celule singulare sau grupate, cu nuclei modificai degenerativ i cu citoplasm intens vacuolizat. Celulele pot avea forme diferite. Sunt prezente polimorfonucleare. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II-III.

Plana 30

Fig.55 Fig.56

Plana 31 Fig. 57: Frotiu citologic, modificri celulare reactive asociate cu iradiere; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 57 se observ celule de forme variate cu citoplasma intens vacuolizat, nuclei mrii prezentnd modificri degenerative. Se pot observa alturi de nuclei denudai, polimorfonucleare. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II-III.

Fig. 58: Frotiu citologic, modificri celulare reactive asociate cu iradiere; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 58 se observ o celul cu nucleu gigant, hipercromatic; aspectul citoplasmei este policromatic. n jurul su celulele avnd forme variate cu nuclei mrii i aspect ptat al cromatinei. Alturi de nucleii liberi cu modificri degenerative se observ polimorfonucleare. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II-III.

Plana 31

Fig.57

Fig.58

Plana 32

Fig. 59: Frotiu citologic, modificri celulare reactive asociate cu iradiere; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 59 se observ o celul gigant, multinucleat, cu citoplasma vacuolizat, bazofil. n jurul su forme celulare variate avnd citoplasma intens vacuolizat i nuclei cu modificri degenerative post-iradiative. Sunt prezeni nuclei liberi. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II-III.

Fig. 60: Frotiu citologic, modificri celulare reactive asociate cu iradiere; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; Central se poate observa un placard de celule cu hipercromazie nuclear i aspect ptat al cromatinei. Sunt prezeni nuclei denudai, rare polimorfonucleare. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II-III.

Plana 32

Fig.59 Fig.60

Plana 33

Fig. 61: Frotiu citologic, modificri celulare asociate cu iradiere; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 61 se observ celule variate ca form i avnd citoplasma intens vacuolizat sau bazofil. mrii prezint modificri reactive degenerative iradierii. Sunt prezente polimorfonucleare. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II-III

reactive

mrime Nucleii asociate

Fig. 62: Frotiu citologic, modificri celulare reactive asociate cu iradiere; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 62 se observ alturi de nuclei denudai, celule cu citoplasm vacuolizat, aglomerri de nuclei denudai suprapui dnd aspectul unei celule multinucleate. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II-III.

Plana 33

Fig.61

Fig.62

Plana 34

Fig. 63: Frotiu citologic, modificri celulare reactive asociate cu iradiere; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 63 se observ celule cu forme bizare (fusiforme) cu citoplasm prezentnd vacuolizri i aspect policromatic al acesteia. Este prezent binucleerea. Nucleii sunt mrii i hipercromi. Se mai pot observa celule pavimentoase superficiale normale i polimorfonucleare. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II-III.

Fig. 64: Frotiu citologic, modificri celulare reactive asociate cu iradiere; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 64 se observ aceleai modificri reactive celulare postiradiere, celule cu forme bizare, cu modificri degenerative nucleare i citoplasmatice. Sunt prezente polimorfonucleare. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II-III.

Plana 34

Fig.63

Fig.64

Plana 35 Fig. 65: Frotiu citologic, modificri celulare reactive asociate cu iradiere; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; Se poate observa un placard de celule cu forme bizare (cu prelungiri citoplasmatice) cu citoplasma intens bazofil, vacuolizri intracitoplasmatice, nuclei mrii, hipercromi, cu aspect ptat al cromatinei. Se observ binucleerea. Sunt prezente polimorfonuclearele. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II-III.

Fig. 66: Frotiu citologic, modificri celulare reactive asociate cu iradiere Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; Acelai aspect postiradiere cu celule de forme i mrimi diferite, cu vacuolizri intracitoplasmatice mpreun cu aspectul policromatic al citoplasmei. Nuclei mrii cu hipercromazie semnificativ. Numeroase polimorfonucleare. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II-III.

Plana 35

Fig.65

Fig.66

Plana 36

Fig. 67: Frotiu citologic, modificri celulare reactive asociate cu iradiere; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; Se pot observa celule cu forme bizare (cu prelungiri citoplasmatice), bi- i multinucleate, cu nuclei mrii, hipercromi i aspect ptat al cromatinei. Citoplasma poate fi intens bazofil sau poate prezenta vacuolizri. Numeroase polimorfinucleare. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II-III.

Fig. 68: Frotiu citologic, modificri celulare reactive asociate cu iradiere; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; Se poate observa un placard de celule modificate postiradiere, cu macrocarie, hipercromazie, vacuolizri intranucleare, binucleere, aspect policromatic al citoplasmei. Sunt prezente polimorfonucleare. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II-III.

Plana 36

Fig.67 Fig.68

Plana 37

Fig. 69: Frotiu citologic, modificri celulare reactive asociate cu iradiere; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; Central se poate observa un grup de celule variate ca form i mrime prezentnd modificri degenerative postiradiere. Sunt prezente polimorfonucleare. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II-III.

Fig. 70: Frotiu citologic, modificri celulare reactive asociate cu iradierea; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; Placard de celule cu prelungiri citoplasmatice, cu intens bazofilie a citoplasmei i nuclei modificai postiradiere. Polimorfonucleare prezente. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II-III.

Plana 37

Fig.69

Fig.70

Plana 38

Fig. 71, 72: Frotiu citologic, modificri celulare asociate cu virus Herpes simplex (VHS); Coloraie Papanicolaou x 1260; Semnificaie clinic: avnd n vedere posibilitatea confundrii acestor celule cu celulele tumorale sau trofoblastice, bolnava va fi ndrumat ctre ginecologie pentru precizarea diagnosticului i a tratamentului. Pentru clarificarea diagnosticului cunoaterea datelor clinice are o importan deosebit n aceste cazuri. Caracteristic infeciei VHS este prezena celulelor gigantice multinucleate care rezult din fuziunea celulelor pavimentoase. Nucleii numeroi se suprapun sau se muleaz unul pe altul; cromatina are o structur uor neregulat. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II-III.

Plana 38

Fig.71

Fig.72

3. Anomalii ale celulelor epiteliale Factorii de risc i elemente de diagnostic Factorii de risc cei mai implicai sunt: - precocitatea debutului vieii sexuale (sub 20 ani) - numrul mare de sarcini, n general, i al naterilor n special. - multitudinea partenerilor sexuali, - nivelul socio-economic sczut, igien sexual defectuoas - implicarea (asocierea) infeciei cu HPV, transmis sexual. Se contureaz tot mai mult implicarea infeciei virotice, cu tipuri oncogene de HPV n etiologia CIN i a cancerelor invazine de col uterin. Elemente de suspiciune: - vrsta: exist o vrst de risc pentru cancerul colului uterin, care se situeaz ntre 40-54 ani; - antecedentele familiale de cancer ale coiului uterin; - antecedentele personale obstetricale (numrul avorturilor, sarcinilor) - debutul vieii sexuale; - antecedente patologice: infecii locale (trichomoniaze, chlamydia, infecii virale). - antecedente de leziuni cervicale diagnosticate anterior, tratate sau nu, felul tratamentului; - simptorne deosebite din sfera genital n antecedente dar mai ales n prezent: sngerri anormale pe cale vaginal, spontane sau la contact sexual, leucoree i caracterul acesteia, durere pelvin. Oncogenele i cancerul colului uterin Exist dou categorii largi de familii de gene: oncogenele i antioncogenele, legate de geneza cancerului.
Definirea oncogenelor este nc controversat. Godwin, Hamilton i Knudson Jr. au stabilit c o oncogen este o gen capabil s contribuie direct la conversia unei celule normale ntr-una tumoral, iar o proto-oncogen este o gen celular convertibil n oncogen, prin mecanisme moleculare care includ

63

Gena astfel modificat produce fie nivele fiziologice aberante ale unei proteine normale, fie o protein anormal a crei funcie este modificat, antrennd intrarea ntr-un ciclu proliferativ necontrolat. Antioncogenele sunt un grup diferit de gene a cror expresie inhib fenotipul canceros i pot contracara efectele oncogenelor convenionale. Antioncogenele mai sunt numite i "gene tumorale supresoare". Prin urmare, apariia unei proliferri maligne rezult din combinaia mai multor alterri genetice, afectnd pe de o parte proto-oncogenele, iar pe de alt parte antioncogenele. Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial, implicnd achiziionarea i acumularea a v a r i a t e alterri genetice. Inactivarea genelor supresoare tumorale (antioncogenele) i activarea sau mutaiile unor oncogene specifice sunt presupuse a fi evenimetele centrale ale carcinogenezei. Studii citogenetice pe materialul provenit de la paciente cu leziuni ale colului mergnd de la displazie la cancer, au demonstrat creterea progresiv a coninutului de ADN. S-a demonstrat cum cantitatea de ADN crete progresiv n nucleul celular, n displazie, cancer microinvaziv i invaziv. Etapele care au ca rezultat apariia clinic a unui cancer sunt multiple. Ele ncep la nivelul genomului celular prin activarea oncogenelor, urmeaz o faz de evoluie precanceroas, trecnd apoi i la distrugerea membranei bazale, care caracterizeaz invazia la nivelul epiteliului. Etapa dinaintea acestei invazii este un precancer, etapa dup invazie este un cancer.

mutaii secveniale, amplificare genic, translocaii cromozomiale, transducii virale i mutageneze inserionale.

64

Simptomatologie clinic Semnele subiective: n formele incipiente, bolnavele prezint mici sngerri prin vagin care apar la raportul sexual sau cu ocazia toaletelor vaginale. Debutul poate fi marcat de prezena unor scurgeri rozate urt mirositoare. Sngerrile menstruale pot fi prelungite sau urmate de scurgeri serosanghinolente. Pe msur ce avanseaz, scurgerile serosanghinolente apoase sau purulente, urt mirositoare, devin permanente. Durerea n cancerul de col uterin este un simptom tardiv. Poate fi prezent i n stadiile I i II n localizrile endocervicale n care masa tumoral obstrund canalul cervical produce piometrie urmat de colici uterine. Durerea mai poate fi consecina infeciei tumorii i difuziunii acesteia canaliculare, dar mai ales n parametre. n formele avansate, durerea este produs de invazia parametrelor cu interesarea plexului lombo-sacral i este iradiat de-a lungul nervilor sciatici. Durerea permanent cu paroxisme colicative i localizare lombar este consecina distensiei ureterale i hidropionefrozei. Invazia vezicii se nsoete de polakiurie mai ales nocturn. Orice bolnav cu cancer de col care are mai mult de 2-3 miciuni pe noapte (n lipsa unei cistite) trebuie suspectat de invazie vezical. Infiltratul tumoral din parametre staz limfatic i venoas. Bolnavele pot prezenta n formele avansate limfedem al membrelor inferioare sau tromboflebite. n formele generalizate, n afara semnelor generale de impregnaie neoplazic, simptomatologia este toarte polimorf n raport cu prezena diferitelor metastaze (pulmonare, hepatice, peritoneale, osoase).
65

A. Anomalii ale celulelor epiteliale pavimentoase Celule scuamoase atipice cu semnificaie nedeterminat (ASCUS). Termenul ASCUS este limitat la acele cazuri n care modificrile celulare depesc procesele benigne reactive dar care cantitativ sau calitativ sunt insuficiente pentru un diagnostic definitiv de leziune intraepitelial scuamoas (SIL). Mrirea nucleului este de 2 , 5 - 3 x mrimea nucleului celulei pavimentoase intermediare normale, cu o uoar cretere a raportului nucleo-citoplasmatic. Pot fi remarcate variaii n forma i mrimea nucleului ct i binucleearea, poate fi prezent hipercromozia dar cromatina rmne distribuit fr granularitate. Contururile nucleare pot prezenta uoare neregulariti. Modificrile nucleare incluse n categoria ASCUS apar frecvent n prezena infeciei cu HPV (human papillomavirus), procesului inflamator, n prezena unui dispozitiv de contracepie intrauterin (IUCD), polip cervical i n atrofie. Inflamaia, regenerarea, distrofiile celulare careniale postmenopauzice pot creea dificulti n interpretarea anomaliilor celulare. Uneori este necesar un tratament antiinflamator, hormonal, nainte de repetarea frotiului. Sunt 2 situaii n care termenul ASCUS se utilizeaz: - n prezena infeciei HPV Aspectele citopatologice ale HPV, caracterizate prin imagini clare, bine definite, prezentnd o cavitate perinuclear, asociat cu alterrile nucleare caracteristice, sunt clasificate LSIL (sau displazia uoar) - sistem Bethesda. Celulele care prezint doar cteva caracteristici sugestive pentru efectele citopatologice HPV sunt incluse n categoria ASCUS. - a doua situaie cuprinde o varietate de condiii, n care poate fi dificil distingerea modificrilor reactive benigne de
66

Plana 39

Fig. 73, 74, 7 5 : Frotiu citologic - modificri celulare asociate infeciei cu Papiloma virus (HPV); Coloraie Papanicolaou x 1260; Semnificaie clinic: prezena celulei koilocyte reprezint expresia morfologic a lezrii cu HPV. Aceast celul este de talia celulei pavimentoase intermediare sau superficiale, cu nucleu voluminos, hipercromatic, nconjurat de o cavitate citoplasmatic larg i neregulat (balonare citoplasmatic cu un halou clar perinuclear). Cromatina este aglutinat cu marginea periferic, cunoscndu-se implicarea infeciei virotice cu tipuri oncogene de HPV n etiologia CIN i a cancerelor invazive de col uterin, bolnava va fi ndrumat ctre ginecolog i inut sub observaie. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa III.

Plana 39

Fig.73 Fig.74

Fig.75

Plana 40

Fig. 76: Frotiu citologic, celule atipice cu semnificaie nedeterminat (ASCUS); Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; Semnificaie clinic: modificrile celulare din categoria ASCUS pot reflecta fie o modificare benign exacerbat, fie o leziune potenial care nu poate fi clasificat fr echivoc, inflamaia, regenerarea, atrofia, pot crea dificulti n interpretarea anomaliilor celulare. Uneori este necesar un tratament (antiinflamator, estrogenic) nainte de repetarea frotiului. n fig. 76 se pot observa celule cu modificri ncadrate ASCUS prezentnd mrire nuclear, hipereromazie semnificativ alturi de citoplasm intens bazofil sau cu vacuolizri i halou perinuclear. Prezena n numr mare a polimorfonuclearelor (inflamaie intens), ne face s avem o atitudine rezervat n aprecierea diagnosticului. Repetarea testului dup tratamentul antiinflamator este recomandabil. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa.II-III.

Fig. 77: Frotiu citologic - celule atipice cu semnificaie nedeterminat (ASCUS); Coloraie Giemsa x 20/0,40; n fig. 77 se pot observa celule pavimentoase profunde cu macrocarie, hipercromazie i neregulariti n distribuia cromatinei ce depesc modificrile reactive benigne. Citoplasma acestor celule este bazofil cu uoare vacuolizri. Sunt prezente plimorfonucleare, mucus. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II-III.

Plana 40

Fig.76

Fig.77

Plana 41

Fig. 78: Frotiu citologic, celule atipice cu semnificaie nedeterminat (ASCUS); Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 78 se pot observa celule cu modificri clasificate ASCUS caracterizate prin macrocarie, hipercromazie semnificativ cu uoare neregulariti n conturul nuclear. Citoplasma intens bazofil are vacuolizri. Aceste modificri depesc pe cele reactive benigne. Sunt prezente polimorfonucleare cu fenomene degenerative, mucus. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II-III.

Fig. 79: Frotiu citologic, celule atipice cu semnificaie nedeterminat (ASCUS); Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 79 se pot observa celule de metaplazie pavimentoas cu uoar macrocarie, hipercromazie i contur nuclear uor neregulat. Citoplasma este intens bazofil. Aceste celule sunt ncadrate n categoria ASCUS. Sunt prezente polimorfonucleare, mucus. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II-III.

Plana 41

Fig.78

Fig.79

Plana 42

Fig. 80: Frotiu citologic, celule atipice cu semnificaie nedeterminat (ASCUS); Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 80 se pot observa celule de metaplazie pavimentoas ce arat modificri de tip ASCUS cu macrocarie, hipercromazie i neregulariti n distribuia cromatinei care depesc modificrile reparatorii tipice. Citoplasm prezint uoare vacuolizri. Sunt prezente numeroase polimorfonucleare, unele din ele cu modificri degenerative. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II-III.

Fig. 81: Frotiu citologic, discarioz moderat ( SIL de grad nalt = leziune intraepitelial scuamoas); Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; Semnificaie clinic: celule discariotice apar n frotiurile vaginale ale femeilor cu leziuni displazice. Frotiurile care conin numai celule discariotice se ncadreaz n tipul III dup clasificarea Babe-Papanicolaou, considerndu-se suspecte. Discariozele de tip superficial i intermediar se ntlnesc frecvent n displaziile benigne. Atenie! Cazurile cu citologie suspect vor fi comunicate medicului oncolog pentru elucidarea diagnosticului. n fig. 81 se observ un placard de celule pavimentoase de tip intermediar cu discarioz moderat. Nucleii sunt mrii de volum, hipercromi. cu o distribuie neregulat a cromatinei; conturul nuclear este neuniform. Citoplasma are aspect normal. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa III.

Plana 42

Fig.80
Fig. 81

gradul nalt al displaziei (HSIL) sau ocazional chiar de cancerul invaziv. Celulele metaplazice arat modificri clasificate ASCUS cnd exist o cretere n raportul nucleocitoplasmatic, hipercromazie uoar, macrocarie i neregulariti n distribuia cromatinei, care depesc modificrile reparatorii tipice. Atrofia poate arta ocazional modificri de tip ASCUS. Celulele arat o cretere a raportului nucleo-citopasmatic, mrirea nucleului i hipocromazie semnificativ, neregulariti n conturul nuclear i distribuia cromatinei. n aceste cazuri o terapie cu estrogeni, de scurt durat urmat de repetarea testului poate fi de folos n stabilirea diagnosticului. Modificrile benigne produse de atrofie vor fi nlturate dup stimulare estrogenic; modificrile atipice rezultnd dintr-o leziune precanceroas semnificativ vor persista i vor fi detectate cu mai mult uurin ntr-un mediu de celule mature. Diagnostic diferenial ASCUS-SIL Oricum, celulele singulare sau ciorchinii tridimensionali ce demonstreaz o cretere a mrimii nucleare sau cromazie ar trebui clasificate ASCUS sau SIL n funcie de severitatea anormalitilor nucleare. (plana 40, fig. 76; 77; plana 41, fig. 78; 79; plana 42, fig. 80) Atenie! Cazurile cu citologie suspect vor fi comunicate medicului oncolog pentru elucidarea diagnosticului. Neoplazia intraepitelial cervical (CIN) Sunt modificri epiteliale atipice de diferite intensiti produse de stimuli oncogeni, constituind etape intermediare n

67

transformarea epiteliului normal exo- sau endocervical n epiteliu canceros. Clasificarea CIN (propus de Richart 1975) se refer la un spectru de modificri epiteliale cervicale preneoplazice ce corespund displaziei i carcinomului in situ (CIS), termeni utilizai ntr-o clasificare anterioar. Displazia (termen introdus de Reagan n 1954) a fost definit ca ansamblul modificrilor epiteliului stratificat pavimentos al colului, caracterizat prin anomalii de structur epitelial i atipii celulare, ce nu ating ns gradul citomorfologic al carcinomului "in situ" (CIS). Displaziei i sunt definite 3 grade de gravitate crescnd de la 1 la 3 (uoar, moderat i sever). O displazie indiferent de grad chiar i cea mai simpl poate constitui precursorul direct al unui carcinom invaziv. Anomaliile celulare sunt mai discrete n displaziile uoare i moderate i mai intense n displaziile severe i carcinomul "in situ" (CIS). Displazia uoar sau CIN 1 se caracterizeaz printr-o hiperplazie a stratului bazal cuprinznd 1/3 din grosimea epiteliului, cu mitoze frecvente i pleiomorfism celular dar mai ales nuclear ns cu pstrarea maturaiei n straturile superficiale. Displazia moderat sau CIN 2 se caracterizeaz prin prezena celulelor atipice cu nuclei pleiomorfici la peste 1/2 din grosimea epiteliului cervical, ns cu conservarea maturaiei i polaritii celulelor n straturile superficiale. Displazia sever sau CIN 3 cuprinde inhibiia maturaiei pn la straturile superficiale unde poate fi prezent o maturaie de obicei incomplet. Restul epiteliului cervical are caracterele atipiei canceroase cu pleiomorfism intens, mitoze atipice i pierderea polaritii celulare. Noile clasificri nglobeaz n CIN 3 alturi de displazie sever i carcinomul "in situ"(CIS).

68

Este o leziune caracteristic prin prezena atipiilor maligne pe toat grosimea epiteliului cervical dar fr strpungerea bazalei acestuia. n CIS dispare complet stratificarea normal a epiteliului i polaritatea celular, celulele atipice i mitozele, mai ales anormale, se ntlnesc n toat grosimea epiteliului cervical. Leziunea poate apare la orice vrst, frecvena maxim aflndu-se ntre 25-35 ani. ncepnd, de regul, de la nivelul jonctiunii pavimentoso-cilindrice, leziunea se poate ntinde integrnd endocervixul i poriunea vaginal.
Histogenetic, carcinomul "in situ" se poate dezvolta fie din celulele bazale ale epiteliului pavimentos al exocervixului, fie din celulele de rezerv a cror hiperplazie intervine n apariia epiteliului anormal displazic.

3.

Carcinomul "in situ" (CIS, TIS sau stadiul 0) sau CIN

Modificriie histopatologice caracteristice CIN: 1. Inhibiia matura iei Celulele epiteliale de tip imatur bazal ocup peste 1/3 din toat grosimea epiteliului cervical. Modificarea este ns necaracteristic fiind prezent i n inflamaii, traumatisme, refaceri, iar pe de alt parte, maturizarea poate fi prezent i n esutul canceros (formarea de perle keratozice, carcinoame cu celule mari). 2. Creterea proliferrii.
Se ntlnesc pe toat grosimea epiteliului mitoze tipice dar mai ales atipice. La epiteliul normal sunt prezente mitoze tipice numai n straturile bazale.

3. Pleiomorfismul celular. Se ntlnesc variaii de dimensiuni celulare, form i colorabilitate mai ales modificri nucleare. Acestea cuprind: creterea n volum, aspecte bizare, nmuguriri, modificri numerice nucleolare. Atipiile nucleare constituie cel mai important element de diagnostic al celulei neoplazice. 4. Pierderea polaritii celulare.
69

Se observ orientarea variabil a celulelor n raport cu membrana bazal. n formele cele mai severe dispare complet arhitectonica epitelial. Evidenierea citologic a malignitii apare n primul rnd la nivelul nucleilor, acetia fiind anormali n toate gradele de CIN. Modificrile celulare din frotiuri sunt paralele cu cele din esuturile afectate, cele mai importante fiind modificrile nucleare. Un ansamblu de caractere difereniaz celula atipic malign, de cea normal sau de cea cu modificri necanceroase. A. Modificri celulare - creterea volumului celular sau micorarea sa; - modificri de form celular: alungire, forme bizare; - modificri degenerative i necrotice asociate, dispariia contururilor celulare cu aspectul de "nuclei deni liberi". - modificri ale caracterelor tinctoriale citoplasmatice mai ales a bazofiliei prin creterea ARN, dar i a eozinofiliei n forme difereniate. B. Modificri nucleare - mrirea anormal a nucleilor cu modificarea raportului (creterea) nucleo-citoplasmatic; - anomalii de nuclear: alungire, lobulare, nmugurire, aspecte monstruoase; - hipercromazia nuclear prin creterea coninutului de ADN; - aspecte celulare multinucleate; - creterea numeric sau mrirea nucleolilor. C. Creterea numeric a mitozelor mai ales a celor anormale D. Modificri de interrelaie celular.

70

Placarde celulare neregulate cu anomaliile menionate, lipsa membranelor celulare cu "nuclei goi", pierderea polaritii celulelor descuamate n grupuri.

Anormalitile nucleare sunt n general limitate de celulele cu citoplasma de tip matur sau superficial. Mrirea nuclear este egal cu de cel puin 3 ori aria nucleului intermediar normal, rezultnd o cretere a raportului nucleocitoplasmatic.

Leziunea intraepitelial scuamoas (SIL) n 1988 la Bethesda, s-a eliberat o nou terminologie diagnostic (sistem Bethesda), care propune termenul de leziune intraepitelial scuamoas (SIL). SIL cuprinde un spectru de anormaliti epiteliale cervicale neinvazive, n mod obinuit clasificate drept displazie, carcinom "in situ" i CIN. SIL are 2 grade: - LSIL (low-grade SIL) sau leziune intraepitelial scuamoas de grad sczut i - HSIL (high-grade SIL) sau leziune intraepitelial scuamoas de grad nalt. LSIL include modificrile celulare produse de HPV i displazia uoar sau CIN 1,

Se constat moderat anizocarie, hipercromazie i polimorfism nuclear. Cromatina rmne uniform distribuit alternativ poate aprea degenerat sau ptat. Membranele nucleare prezint uoare neregulariti, este frecvent bi- sau multinucleerea. Celulele prezint margini celulare distincte i apar de obicei n placarde sau izolate. (plana 43, fig. 82; 83; plana 44, fig. 85) HSIL cuprinde displazia moderat, displazia sever i carcinomul "in situ" sau CIN 2 i CIN 3. Celulele apar de obicei izolate, n placarde sau agregate cu aspect sinciial.
71

Anormalitile nucleare se ntlnesc predominant n celule pavimentoase cu citoplasma metaplazic "imatur", dantelat, difuz sau dens. Mrirea nuclear este apropiat celei din LSIL dar aria citoplasmatic este sczut. Majoritatea HSIL sunt caracterizate prin celule cu un raport nucleo-citoplasmatic crescut pe seama reducerii citoplasmei, nuclei hipercromatici cu cromatin dispus n grmezi grosolane i mari. Nucleolii sunt abseni. Conturui nucleului poate fi neregulat. Diagnostic diferenial LSIL-HSIL. Aspectul citoplasmei, poate ajuta n stabilirea gradului sczut sau nalt al SIL. LSIL implic, n mod obinuit, celule scuamoase cu citoplasm matur, intermediar sau de tip superficial, cu margini celulare poligonale bine definite. Celulele unui HSIL au un tip de citoplasm mai imatur, dantelat i subire sau dens / metaplazic, cu margini celulare rotunjite. n general, mrimea celulei n HSIL este mai mic fa de LSIL. (plana 42, fig. 81; plana 44, fig. 84; plana 45, fig. 86; 87; plana 46, fig. 88; 89; plana 47, fig. 90)

Terminologia diagnostic propus n diferitele

clasificri ale leziunilor preneoplazice

72

Dinamica evolutiv a leziunilor intraepiteliale cervicale (SIL)

Evoluia este reversibil pn la CIN 3 i ireversibil de la carcinom "in situ" (CIS) la carcinom invaziv (CI). ntre displazii, carcinomul "in situ" i carcinomul invaziv exist o relaie incontestabil. Ea const n posibilitatea evoluiei progresive a lziunilor displazice, pn la constituirea carcinomului "in situ" i transformarea acestuia n carcinom invaziv. Orice displazie, indiferent de grad, poate constitui precursorul direct al unui carcinom invaziv. Carcinomul incipient al cervixului este un proces de dezvoltare lent. Perioada de timp necesar evoluiei de la forme mai uoare la forme mai severe este apreciat la 1-4 ani, iar cea a evoluiei de la forme agravate la carcinom "in situ" la
73

Plana 43

Fig. 82: Frotiu citologic, discarioz uoar ( SIL de grad sczut); Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; Semnificaie clinic: celula discariotic este celula care conine un nucleu anormal, "imatur", nconjurat de o citoplasm normal. Discarioza este un termen general utilizat pentru descrierea anomaliilor nucleare mai importante celor asociate cu inflamaia. Celulele discariotice apar n frotiurile vaginale ale femeilor cu leziuni displazice. Displaziile cervicale, prezentnd un potenial evolutiv de agravare, bolnava va fi ndrumat ctre cabinetul de ginecologie specializat n patologia colului uterin. n fig. 82 se observ un placard de celule pavimentoase intermediare i superficiale. Se pot observa nuclei mrii avnd o structur cromatinian fin. Membranele nucleare prezint uoare neregulariti. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II-III.

Fig. 83: Frotiu citologic, discarioz uoar ( S I L de grad sczut): Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 83 se observ un placard de celule pavimentoase intermediar. Cteva celule au nucleii mrii, cu structura cromatinei fin, cu cteva granule mai mari. Citoplasma este de tip matur, celulele prezint margini celulare distincte. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II-III.

Plana 43

Fig.82

Fig.83

Plana 44

Fig. 84: Frotiu citologic, discarioz moderat (SIL de grad nalt); Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 84 se observ celule discariotice caracterizate prin: nucleu mrit de volum rezultnd o cretere uoar a raportului nucleo-citoplasmatic, uoar hipercromazie dar cu o distribuie uniform a cromatinei. Celulele prezint margini celulare distincte. Sunt prezente i celule pavimentoase cu aspect normal. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa III.

Fig. 85: Frotiu citologic, discarioz uoar (SIL de grad sczut); Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 85 se observ dou celule discariotice cu nucleu mrit rezultnd creterea raportului nucleo-citoplasmatic, structur cromatinian fin cu cteva granule mai mari. Aspectul citoplasmei este matur. Sunt prezente alturi de celule discariotice, celule pavimentoase n limite normale. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa II-III.

Plana 44

Fig.84

Fig. 85

Plana 45

Fig. 86: Frotiu citologic, discarioz sever (SIL de grad nalt); Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; Semnificaie clinic: aceste tipuri de celule pot corespude unei displazii severe sau unui carcinom in situ. Cazul va fi comunicat imediat medicului oncolog, iar bolnava va fi ndrumat ctre cabinetul de ginecologie specializat n patologia colului uterin pentru precizarea diagnosticului i tratament adecvat. n fig. 86 se observ celule prezentnd modificri nucleare de tipul discariozei grave: hipercromazie, structur cromatinian grosolan, creterea volumului nuclear cu creterea raportului nucleo-citoplasmatic. Aria citoplasmatic este redus. Se mai pot observa polimorfonucleare, celule pavimentoase cu aspect normal. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa III-IV.

Fig. 87: Frotiu citologic, discarioz sever (SIL de grad nalt); Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; Sunt prezente celule cu modificri nucleare de tipul discariozei severe: macrocarie, raport nucleo-citoplasmatic crescut, nuclei hipercromatici cu cromatina dispus grosolan. Conturul nucleului este neregulat, iar aria citoplasmatic este sczut. Mai sunt prezente celule pavimentoase cu aspect normal. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa III-IV.

Plana 45

Fig.86

Fig.87

Plana 46 Fig. 88: Frotiu citologic, discarioz moderat spre sever: (SIL de grad nalt); Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 88 se observ celule i nuclei liberi cu discarioz: macrocarie, hipercromazie, contur nuclear neregulat. Este evident un nucleu liber atipic, cu aspect bizar (de nmugurire). Aspectul citoplasmei celulelor discariotice este difuz, dantelat, iar aria citoplasmatic este redus. Se pot observa i celule pavimentoase de tip superficial cu aspect normal. Hematii prezente. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa III.

Fig. 89: Frotiu citologic, discarioz sever (SIL de grad nalt); Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 89 se observ celule prezentnd modificri nucleare de tipul discariozei grave, caracterizate prin: macrocarie, hipercromazie, raport nucleo-citoplasmatic crescut pe seama reducerii citoplasmei care are un aspect difuz, dantelat. Structura cromatinei este neuniform, grosolan. Alturi de aceste celule se gsesc celule pavimentoase cu aspect normal i celule pavimentoase cu uoar macrocarie. Sunt prezeni nuclei atipici denudai, hipercromi, cu cromatin grosolan i avnd forme variate. Hematii prezente. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa III-IV.

Plana 46

Fig.88

Fig.89

Plana 47

Fig. 90: Frotiu citologic, discarioz moderat spre sever: (SIL de grad nalt); Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 90 se observ celule prezentnd modificri nucleare de tip discariotic cu macrocarie, hipercromazie, dispoziie neregulate ale cromatinei. Se pot observa 2 celule discariotice, una binucleat, cealalt multinucleat. Se pot observa i celule pavimentoase cu aspect normal. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa III.

Fig. 91: Frotiu citologic, celule tumorale maligne; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 91 se observ un placard prezentnd modificri nucleare de tipul discariozei severe cu structura cromatinei grosolan, caracteristica nucleilor tumorali, macrocarie i hipercromazie. Celulele pot proveni dintr-o displazie sever sau dintr-un carcinom in-situ. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa IV.

Plana 47

Fig.90 Fig.91

1-6 ani. Incidena transformrii carcinomului "in situ" n carcinom invaziv este cuprins ntre 20% i 100%. Intervalul de timp n care se produce transformarea oscileaz ntre 1-20 de ani.

Celulele tumorale invadeaz iniial stroma cervical, care constituie punctul de acces la spaiile vasculare limfatice. Dup invazia spaiului vascular apare un risc clar pentru extinderea tumorii dincolo de colul uterin.

74

Carcinomul invaziv incipient (stadiul I A) este carcinomul cu invazie superficial minim ntre carcinomul "in situ" (CIS, TIS) i carcinomul cervical invaziv. Aceast form este caracterizat prin strpungerea limitat a membranei bazale i extinderea mic n suprafa i profunzime. Profunzimea invaziei stromale, msurat de la baza epiteliului sau suprafaa glandei de unde i are originea carcinomul trebuie s fie sub 5 mm i extinderea n suprafa nu trebuie s depeasc 7 mm. Carcinomul de col uterin I A este un carcinom preclinic, diagnosticul este n esen histologic. n stadiul I A1, forma cu invazie stromal minim, se observ proiecii ascuite sau rotunjite care ntrerup continuitatea membranei bazale i ptrund n stroma imediat subepitelial. In stadiul I A2 (microcarcinom) se observ o infiltraie circumcis sau n reea a stromei sub epiteliul canceros, izolat sau n conexiune cu acestea. Alteori se observ aspecte de coloane "n corn de cerb" extinse n strom de la epiteliul de suprafa canceros. Carcinomul invaziv clinic de col uterin (Macrocarcinomul clinic cervical) Clasificarea stadial a carcinomului de col uterin: - Stadiul 0 - Carcinom preinvaziv, intraepitelial (CIS) - Stadiul I - Carcinom invaziv, limitat la colul uterin, cu subdiviziunile: > Stadiul I A - Carcinom preclinic de col, diagnosticat numai prin examen microscopic. > I A1: invazie stromal microscopic evident, rninim. > I A 2 : invazie microscopic ce poate fi msurat: profunzimea invaziei nu depete 5mm i extinderea orizontal sub 7 mm.
75

> Stadiul IB - Carcinom invaziv clinic limitat la col. - Stadiul II - Carcinomul s-a extins spre vagin dar fr s ating 1/3 inferioar sau invadeaz perarnetrele dar nu atinge peretele pelvian. > Stadiul IIA - Carcinomul invadeaz vaginul pn deasupra 1/3 inferioare. > Stadiul II B - Carcinomul invadeaz parametrele fr a atinge peretele osos pelvian. - Stadiul III - Carcinomul cervical s-a extins n vagin pn n 1/3 infenoar sau n parametre pn la peretele pelvian. > Stadiul III A - Carcinomul de col s-a extins pn n 1/3 inferioar a vaginului. > Stadiul III B - Carcinomul de col s-a extins pn la peretele osos pelvian. - Stadiul IV - Carcinomul a invadat vezica sau rectul inclusiv mucoasa acestora sau s-a extins dincolo de micul bazin. > Stadiul IV A - Carcinomul a invadat vezica sau rectul inclusiv mucoasa acestora. > Stadiul IV B - Carcinomul s-a extins n afara micului bazin. Forme anatomo- clinice. Stabilirea formelor anatomo-clinice se face prin examenul cu valvele vaginale sau cu speculum i prin tact vaginal, iar pentru invazia parametrelor prin tact rectal. 1. Forma exofitic. Colul prezint o formaiune exofitic, vegetant, de la dimensiuni reduse pn la aspect conopidiform, care poate s umple ntreg vaginul. Tumora este dur, uneori cu depozite necrotice i sngereaz cu uurin la atingere. 2. Forma ulcerativ. Se prezint ca o ulceraie de dimensiuni variabile, uneori restrns numai pe o suprafa mic a exocolului, de obicei periorificial. n formele avansate, colul este complet disprut, fiind nlocuit de un crater adnc, dur, sngernd, acoperit de mas necrotic i care ocup toat
76

poriunea superioar a vaginului. Exist i forme mixte ulcerovegetante. 3. Forma infiltrativ. Este mai frecvent in cazurile de carcinom endocervical. Colul apare mrit n volum, dur, lemnos, n forma de butoia. Prin canalul cervical deseori predomin masa tumoral sau se scurge snge. Structura microscopic. Au fost descrise 4 tipuri de carcinoame cervicale, primele dou fiind mai frecvente. 1. Carcinomul epidermoid 2. Adenocarcinomul cervical Se dezvolt din epiteliul cilindric endocervical sau glandular i reprezint doar 4-6 % din toate carcinoamele cervicale. 3. Carcinomul adenoepidermoid este o form mixt, conine insule de adenocarcinom alturi de elemente de carcinom epidermoid i cu malignitate mare. 4. Carcinomul cu celule clare a aprut pe col i vagin, ca un adevrat val epidemic la tinere (16-22 ani) a cror mame au folosi estrogeni sintetice nesteroizi (Dietilstilbestrol) n sarcin. Carcinomul epidermoid. Distribuia pe grupe de vrst relev o inciden foarte mic a acestei localizri neoplazice nainte de 20 ani. Vrsta medie a depistrii este de 45 ani. 90% din carcinoame debuteaz la nivelul jonciunii pavimentoso-cilindrice, forma preinvaziv se ntinde pe un interval de timp de pn la 7-10 ani. Tipul arhitectural este caracterizat prin faptul c epiteliul malign a strpuns membrana bazal i a ptruns adnc n stroma colului, sub form de benzi. Aspectul general este de dezordine, de anarhie structural. n formele intens
Se dezvolt din epiteliul pavimentos exocervical sau prin metaplazia celulelor de rezerv i reprezint 95% din toate metaplaziile cervicale.

77

maligne, celulele sunt imature i nedifereniate, exist inegaliti mari ntre dimensiunile celulelor i mai ales a nucleilor. Hipercromatoza este consecina creterii masei nucleare, cromatina prezint o distribuie clar neregulat incluznd o cromatin grosolan i o paracromatin clar. Sunt prezeni macronucleoli proemineni. Se observ mitoze tipice dar mai ales atipice. Stroma din jur arat o infiltraie cu celule rotunde i leucocite PMN i apare deseori dezgolit de nveliul epitelial malign prin necroz ulcerativ.
Adesea n strom, se observ invazia capilarelor limfatice cu grupe de celule tumorale i uneori i a venelor, semne de agresivitate mare tumoral. Dup gradul de difereniere, carcinoamele epidermoide (pavimentoase) au fost clasificate n:

- matur - imatur - intermediar. Carcinomul matur sau cu celule mari sau spinocelular sau keratinizat Celulele sunt mari, cu nuclei voluminoi care conin nucleoli multipli. Cromatina prezint o granulaie grosolan cu o distribuie neregulat. Se constat o variaie marcat n mrimea i forma celulelor, cu multe aspecte bizare incluznd celule cu aspect de fibr i mormoloc. Caracteristic este formarea perlelor epiteliale keratozice. Carcinomul nedifereniat sau bazocelular sau cu celule mici Se caracterizeaz printr-o ngrmdire compact de nuclei atipici fr limite celulare. Nucleii sunt hipercromi, ovali, rotunzi sau neregulai i cromatina cu granulaie grosolan. Citoplasma este insuficient, srccioas. Celulele mici ale acestui tip de carcinom pot fi confundate cu celulele endometriale, celulele endocervicale reactive, hiperplazia celulelor de rezerv sau neoplazia glandular.
78

Diferenierea se face pe baza structurii cromatinei nucleare care n celulele tumorale are un aspect caracteristic. Forma intermediar (carcinomul cu celule mari i mici) Conine aspecte asociate de celule mari cu citoplasm acidofil i nuclei voluminoi i atipici, fr puni intercelulare i cu limite neprecise i forme asemntoare cu cele din carcinomul cu celule mici. Lipsete formarea de perle keratozice. (plana 47, fig. 91; plana 48, fig. 92; 93; plana 49, % 94; 95; plana 50, fig. 96; 97; plana 51, fig. 98; 99; plana 52, fig. 100; 101; plana 53, fig. 102; 103) B. Anomalii ale celulelor epiteliale glandulare Adenocarcinomul endocervical Este obinuit localizat n canalul cervical dar poate s se localizeze i pe exocervix i se ntlnete la toate vrstele. Se prezint ca o formaiune papilomatoas ce se ulcereaz frecvent i zonele ulcerate sunt acoperite cu mase necrotice. Adenocarcinomul endocervical intereseaz att epiteliul cilindric de suprafa ct i cel glandular. Majoritatea adenocarcinoamelor cervicale invazive sunt precedate de leziuni precursoare denumite AIS (adenocarcinoame "in situ"). Exist o suprapunere morfologic considerabil a carcinoamelor "in situ" (AIS) cu adenocarcinomul invaziv, Practic deosebirea ntre cele dou categorii nu este posibil pe frotiul cervical, necesitnd adesea evaluri histologice. Ceiuieie endocervicaie atipice, neoplazice apar n straturi, fii i rozete cu suprapunere i aglomerare nuclear. n formele dispuse n straturi, reeaua n form de fagure se pierde datorit creterii raportului nucleo-citoplasmatic, reducerii citoplasmei i marginilor celulare imprecis definite.

79

Plana 48

Fig. 92: Frotiu citologic, celule tumorale maligne Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 92 se observ placarde de celule tumorale maligne prezentnd caracteristicile: nucleii de mrimi diferite, au contur neregulat cu diferite grade de hipercromazie, structura cromatinian este grosolan cu grunji mari inegal repartizai. Citoplasma bazofil este redus i nu prezint un contur definit. Raportul nucleo-citoplasmatic este crescut. Celulele prezint variaii n form i mrime i pot proveni dintr-un carcinom in-situ. Sunt prezente polimorfonucleare, hematii. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa IV.

Fig. 93: Frotiu citologic, placard de celule tumorale moderat difereniate; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 93 se observ un placard de celule tumorale cu difereniere moderat. Aceste celule ar putea proveni dintr-un carcinom nedifereniat, cu zone de difereniere pavimentoas. Nucleii de mrimi variate prezint hipercromazie, contur nuclear neregulat, cromatina grosolan tipic nucleilor tumorali. Citoplasma bazofil este redus cantitativ, iar forma i mrimea celulelor prezint variaii. Sunt prezente numeroase polimorfonucleare, hematii. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa IV.

Plana 48

Fig.92

Fig.93

Plana 49

Fig. 94: Frotiu citologic, celule maligne nedifereniate; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 94 se observ un placard de celule tumorale maligne nedifereniate. Aceste celule au caractere nucleare i citoplasmatice tipice celulelor maligne (discarioz sever cu structur cromatinian grosolan) i sunt nedifereniate deoarece morfologia lor nu ne permite precizarea epiteliului de origine. Este evident o oarecare suprapunere nuclear a celulelor. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa IV.

Fig. 95: Frotiu citologic, celule maligne nedifereniate; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 95 se observ un placard de celule tumorale cu caracteristici nucleare i citoplasmatice specifice modificrilor maligne. Se observ o celul pavimentoas multinucleat cu modificri maligne. Sunt prezente polimorfonucleare, hematii. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa IV.

Plana 49

Fig.94 Fig.95

Plana 50

Fig. 96: Frotiu citologic, celule maligne cu difereniere fusiform; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 96 se observ un placard de celule tumorale maligne difereniate fusiform cu caracteristicile: nucleul este hipercrom, de form alungit, cu contur neregulat, situat de obicei central; prezint structur cromatinian caracteristic celulei tumorale. Citoplasma este mult alungit, dispus la ambele capete ale nucleului i prezint o culoare cenuiualbstruie. Forma celulei este mult alungit i subire. Celula difereniat fusiform este indiciul pentru originea pavimentoas a procesului tumoral. Atenie! Cazul va fi comunicat imediat medicului oncolog. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa IV.

Fig. 97: Frotiu citologic, celule maligne cu difereniere fusiform; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 97 se observ celule tumorale maligne difereniate fusiform cu caracteristicile de mai sus, alturi de celule tumorale maligne moderat difereniate. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa IV.

Plana 50

Fig.96

Fig.97

Plana 51

Fig. 98: Frotiu citologic, celule maligne cu difereniere fusiform; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 98 se observ celule tumorale maligne difereniate fusiform alturi de un placard de celule tumorale maligne nedifereniate. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa IV.

Fig. 99: Frotiu citologic, celule maligne cu difereniere fusiform; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 99 se observ un placard de celule tumorale maligne nedifereniate i celule tumorale maligne difereniate fusiform. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa IV.

Plana 51

Fig.98

Fig.99

Plana 52

Fig. 100: Frotiu citologic, celule tumorale maligne; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; Caracteristicile celulelor tumorale sunt: nuclei hipercromi cu structura cromatinei caracteristic nucleilor tumorali; Citoplasma intens bazofil este n cantiti inegale, unele celule au citoplasma mai bogat, cu limite conturate, sugernd un grad moderat de difereniere pavimentoas. Sunt prezente polimorfonucleare. Atenie! Cazul va li comunicat imediat medicului oncolog. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa IV.

Fig. 101: Frotiu citologic, placard de celule tumorale maligne; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; Celulele tumorale care alctuiesc placardul prezint caracteristicile nucleare i citoplasmatice specifice malignitii. Ele pot proveni dintr-un carcinom nedifereniat cu zone de difereniere pavimentoas. Sunt prezente polimorfonucleare. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa IV.

Plana 52

Fig.100

Fig.101

Plana 53 Fig. 102: Frotiu citologic, celule tumorale maligne nedifereniate; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; Caracteristicile celulelor tumorale nedifereniate sunt: nucleii de diferite mrimi, cu contur neregulat i grade diferite de hipercromazie, structura cromatinei grosolan sub form de grunji mari, inegal repartizai. Citoplasma este redus, fr un contur definit. n interiorul placardului limitele celulare sunt terse. Unele celule par a fi lipsite de citoplasm. Celulele prezint forme i mrimi varibile. Prezena acestor tipuri de celule tumorale ne permite ncadrarea frotiului n tipul V. Existena diatezei tumorale (prezena polimorfonuclearelor, hematiilor, resturi necrotice) constituie indiciul unui proces inflamator ulcero-necrotic care nsoete de obicei, carcinoamele invazive. Atenie! Cazul va fi comunicat imediat medicului oncolog. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa V.

Fig. 103: Frotiu citologic, celule tumorale maligne nedifereniate; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; Existena unui placard mare de celule maligne i prezena diatezei tumorale reprezint indiciul pentru carcinomul invaziv. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa V.

Plana 53

Fig.102

Fig.103

O trstur caracteristic este aranjamentul nuclear n palisad, cu nuclei dispui la periferia celulelor n form de ciorchine. Apar variaii n mrimea i forma nuclear, n mod obinuit se remarc o hipercromazie asociat cu cromatina prezentnd o distribuie neregulat. Pot fi vzute celule individuale, straturi bidimensionale sau ciorchini de celule. Pot fi prezeni de asemenea macronucleoli i poate exista o diatez tumoral necrotic. Celulele pavimentoase anormale adiionale pot fi prezente fie ca o leziune pavimentoas preexistent sau ca o component pavimentoas a unui adenocarcinom, ce prezint o difereniere pavimentoas parial. Au fost descrise dou tipuri de adenocarcinoame cervicale: tipul I i II. Tipul I este cel descris anterior, iar tipul II a fost denumit i adenocarcinom cervical mucoid sau gelatinos , deoarece citoplasma celulelor tumorale conine mucin n cantitate abundent. n toate formele, stroma este srac i prezint infiltrat cu celule rotunde i PMN. Adenocarcinoamele prezint un prognostic mai favorabil comparativ cu carcinoamele epidermoide. Gradul de malignitate al carcinoamelor cervicale Clasificrile actuale mpart carcinoamele cervicale n 3 grade de malignitate, din punct de vedere al diferenierii acestora: - Gradul I - difereniat; - Gradul II - parial difereniat; - Gradul III - nedifereniat. Gradul de malignitate ar avea importan prognostic, formele nedifereniate sunt cele mai maligne.
(plana 54, fig. 104; 105; plana 55, fig. 106; 107; plana 56, fig. 108; 109; plana 57, fig. 110; 111)

80

Extensia i metastazele carcinomului cervical Extinderea carcinomului cervical se face din aproape n aproape, pe cale limfatic i posibil i sanguin venoas, mai ales n formele intens maligne i n cele avansate. Extensia vaginal este regula n formele exocervicale. Formele endocervicale pot prezenta o extensie superficial spre cavitatea uterin. Extensia n parametre se produce din aproape n aproape dar mai ales pe cale limfatic. n formele avansate, esutul canceros atinge peretele osos lateral pelvian, tot parametrul fiind dur, lemnos "ngheat". Prinderea esutului pericervical nglobeaz ureterele pe care le obstrueaz prin compresie circular din afar sau prin invazia limfaticelor ureterale. Se produce un hidroureter i apoi o hidronefroz urmat de hidropionefroz. Extensia limfatic este precoce, chiar in formele incipiente, se observ prezena unor cuiburi tumorale n spaiile capilare limfatice din stroma cervical. De la locul ptrunderii n spaiile capilare limfatice i sanguine, embolii tumorali ajung in ganglionii limfatici. Calea principal de diseminare este cea lateral spre ganglionii paracervicali (ai arterei uterine i periureterali) i apoi spre ganglionii obturatori, iliaci externi i interni, iliaci comuni i aortici-cavi.
Din sistemul limfatic se poate produce n continuare diseminarea venoas pulmonar i apoi prin sistemul arterial n diferite organe. Se pot produce metastaze n ganglionii inghinali, perineu, vulv, coapse, perete abdominal, sni, viscere.

Decesele n carcinomul cervical se produce cel mai frecvent (65%) prin insuficien renal, consecutiv hidro- i pionefrozei. Alte bolnave mor prin infecii generalizate (peritonite, septicemii) sau prin hemoragii masive vaginale. Mai rar decesele se produc prin caexie canceroas. Prognosticul este n funcie de: 1. stadialitatea n momentul depistrii i de tratamentul aplicat.
81

2. mrimea tumorii reprezint un alt factor prognostic important. n stadiul I B, dac diametrul tumorii este mai mic de 2 cm, rata recidivelor este n medie de 7%. Dac diametrul este peste 3 cm, rata recidivelor depete 57%. 3. gradul de malignitate ar avea importan prognostic, formele nedifereniate sunt cele mai maligne. 4. invazia spaiului vascular prin procesul tumoral neoplazic, diminueaz rata supravieuirilor la 5 ani, la 20%. 5. prezena metastazelor ganglionare ntunec considerabil prognosticul, rata supravieuirilor la bolnavele la care nu se depisteaz metastaze ganglionare este de 85-90%. n prezena ganglionilor pozitivi, supravieuirile la 5 ani sunt n medie de 55%. Adenocarcinoamele prezint un prognostic mai favorabil dect carcinoamele epidermoide. Tratamentul Principalele mijloace terapeutice utilizate n carcinoamele de col uterin sunt reprezentate de intervenia chirurgical i radioterapia. n formele avansate poate fi utilizat n scop paleativ, asociat radioterapiei i chimioterapia. l. Tratamentul chirurgical Continu s fie utilizat n stadiile curabile ale carcinoamelor invazive. n carcinoamele invazive ale colului uterin, intervenia tip este reprezentat de histerectomia radical (lrgit) sau Wertheim creia i se asociaz limfadenectomia pelvian. - uterului i a colului bolnav; - a structurilor conjunctivo-ligamentare paracervicale; - 1/3 sau 1/2 superioar a vaginului; - anexectomia bilateral; - limfadenectomia pelvian. Tratamentul combinat radio-chirurgical permite recurgerea la doze mai mici de radiaii. 2. Radioterapia
82 Histerectomia radical (lrgit) presupune ablaia:

Plana 54

Fig. 104: Frotiu citologic, celule adenocarcinomatoase; Coloraie Gietnsa x obiectiv 20/0,40; n fig. 104 se observ grupuri de celule tumorale cu dispoziie n "ciorchine", cu suprapunerea frecvent a nucleilor, caracteristici ce sugereaz proveniena lor dintr-un adenocarcinom. Celulele tumorale cu difereniere glandular pot proveni dintr-un adenocarcinom de endocol sau endometru, mai rar de tub uterin sau ovar. Atenie! Cazul va fi comunicat imediat medicului oncolog care va anuna bolnava s se prezinte la un cabinet specializat n patologia colului uterin. Caracteristicile celulelor tumorale: nucleii cu structura cromatinian grosolan, sunt adesea situai excentric; citoplasma bazofil prezint frecvent vacuole. Se mai pot observa celule pavimentoase, numeroase polimorfonucleare i hematii. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa IV-V.

Fig. 105: Frotiu citologic, celule adenocarcinomatoase; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; Gruparea celulelor tumorale sub form de "ciorchine" sugereaz proveniena lor dintr-un adenocarcinom. Sunt prezente alturi de celulele adenocarcinomatoase, celule pavimentoase, numeroase polimorfonucleare i hematii. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa IV-V.

Plana 54

Fig.104 Fig.105

Plana 55

Fig.106: Frotiu citologic, grup de celule adenocarcinomatoase; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; Sunt prezente celule tumorale sub form de "ciorchine" prezentnd nuclei cu structura cromatinei grosolan, celule pavimentoase, polimorfonucleare i hematii. Se observ o celul cu nucleu gigant malign i cu citoplasm foarte redus. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa IV-V.

Fig. 107: frotiu citologic grup de celule adenocarcinomatoase; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; Aceleai caracteristici ale celulelor tumorale menionate anterior. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa IV-V.

Plana 55

Fig.106

Fig.107

Plana 56

Fig. 108: Frotiu citologic, celule adenocarcinomatoase Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; Se pot observa celule tumorale dispuse sub form de placarde cu suprapunere nuclear i structura cromatinei grosolan. Alturi de acestea, celule pavimentoase cu aspect normal, numeroase polimorfonucleare. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa IV-V.

Fig. 109: Frotiu citologic, grup de celule adenocarcinomatoase; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; Aceleai caracteristici ale celulelor tumorale menionate anterior care sugereaz proveniena dintr-un adenocarcinom. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa IV-V.

Plana 56

Fig.108

Fig.109

Plana 57

Fig. 110: Frotiu citologic, grup de celule adenocarcinomatoase; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; Se pot observa celule tumorale adenocarcinomatoase cu aspect sinciial alturi de celule pavimentoase i numeroase polimorfonucleare i hematii. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa IV-V.

Fig. 111: Frotiu citologic, grup de celule adenocarcinomatoase; Coloraie Giemsa x obiectiv 20/0,40; Se pot observa celule tumorale adenocarcinomatoase n placard, celule pavimentoase intermediare, numeroase polimorfonucleare aglutinate i relativ frecvente hematii. Diagnostic Babe-Papanicolaou clasa IV-V.

Plana 57

Fig.110

Fig.111

Deine un loc central n tratamentul carcinoamelor invazive ale colului uterin. - iradierea extern (teleterapia) - telecobaltoterapia - acceleratori liniari - iradierea intracavitar, sursele de radiaii sunt reprezentate de radioizotopi: radium, cesiu, iridium. Radioterapia rmne principalul mijloc terapeutic disponibil n stadiile III i IV n care tratamentul se aplic doar cu intenie paleativ (i nu curativ). 3. Chimioterapia A fost propus n carcinoamele avansate i recurente. Este utilizat cu titlu adjuvant Indicaiile terapeutice n raport cu stadialitatea - carcinom microinvaziv. n funcie de profunzimea invaziei stromale se practic, la femei tinere conizaia sau histerectomia total simpl. - stadiile I i II (stadii curabiie) - iradierea intracavitar, urmat de o pauz de 4-6 sptmni; - colpohisterectomia lrgit cu limfadenoctomie i anexectomie; - iradiere extern, n circumstanele invaziei ganglionare. - stadiile III i IV - iradiere extern - iradiere intracavitar - eventual chimioterapie - eventual intervenii chirurgicale paleative (derivaii urinare sau intestinale) - eventual evisceraii pelviene
83

Sunt utilizate:

Adenocarcinoamele cervicale sunt considerate radiorezistente i tratamentul preferat este cel chirurgical. Recidivele carcinomului de col uterin Recidivele postterapeutice pot fi asimptomatice, dar adeseori se manifest clinic prin scurgeri vaginale modificate, mai mult sau mai puin fetide i prin sngerri. n cazul recidivelor, supravieuirea la 1 an din momentul diagnosticrii lor este doar de 10-15%. Chimioterapia introdus in ultimii ani n tratamentul recidivelor cancerelor de col, nu a modificat semnificativ prognosticul. Rspunsul terapeutic este nregistrat n 15-22 % din cazuri. Radioterapia poate fi utilizat n recidivele pelviene localizate. Adenocarcinomul endometrial Punctul de plecare al majoritii tumorilor maligne ale corpului uterin l reprezint endometrul. Dintre carcinoamele endometriale, ponderea maxim o dein neoplaziile al cror punct de plecare l reprezint epiteliul unistratificat glandular de nveli al mucoasei uterine. Carcinoamele endometriale pot s rezulte din hiperplazii adenomatoase atipice, transformri ale endometrului considerate din acest motiv, leziuni precanceroase. Hiperplazia endometrial Rezult prin aciunea necontrabalansat a estrogenilor asupra mucoasei uterine. Aciunea exclusiv, prelungit a estrogenilor, creia nu i se sumeaz aciunea progestronului, este ntlnit n perioada premenopauzic n circumstanele ciclurilor menstruale anovulatorii. Au fost descrise 3 tipuri histologice de hiperplazii endometriale: - hiperplazie simpl
84

- hiperplazie adenomatoas (hiperplazie complex fr atipii) - hiperplazie adenomatoas cu atipii (hiperplazie atipic) Factorii de risc implicai n hiperplazia atipic de endometru sunt aceiai cu ai carcinomului endometrial. Riscul malignizrii n hiperplaziile atipice este de 23 30%.

Carcinoamele endometriale Carcinoamele endometrului reprezint 10-15 % din localizrile neoplazice ale aparatului genital feminin. Din carcinoamele endometriale 90% sunt adenocarcinoame, iar 75% sunt diagnosticate la femei de peste 50 ani (n postmenopauz).
85

- producie excesiv extragonadal de estrogeni, la obeze. - administrarea de estrogeni (exogeni) necontrabalansat prin asocierea unui progestativ. Este incriminat n tratamentele substitutive ndelungate (femei cu disgenezii ovariene, castrate chirurgical), sau n administrarea pentru combaterea unor efecte nedorite din climacteriu (atrofie vulvovaginal, osteoporoz). Simptomatologie clinic Primul i principalul semn al carcinomului endometrial l reprezint hemoragia. Alte semne clinice sunt mult mai puin semnificative: leucoreea, durerea, mrirea de volum a uterului. Un aspect particular l reprezint prezena piometriei, la femeile n climacteriu avansat (n urma stenozrii orificiului intern cervical, drenajul secreiilor endouterine devine imposibil, iar acestea pot s se suprainfecteze). Hemoragia din climacteriu este semnul cel mai valoros. Se consider hemoragie n climacteriu, pierderea de snge survenit dup sistarea complet a menstrelor pentru un interval de timp de minim 2 ani. n prezent, ntre 15-25% din sngerrile din climacteriu se datoresc carcinoamelor endometriale. Scurgerea vaginal poate s mbrace aspecte particulare: - uneori la debut, scurgeri apoase, apoi serosanghinolente; - aspectul clasic al unei pierderi de snge modificat asemntoare cu o "splatur de carne" - pierderi de snge rou, proaspt, n formele avansate. Uneori sunt ntlnite hematometria i piometria. Histopatologic

- hiperproducie de estrogeni ovarieni, n boala polichistic ovarian sau n tumorile ovariene estrogenosecretante.

risc;

Estrogenii, n anumite circumstane apar ca factori de

86

Macroscopic, tumoarea poate ti circumscris, situat pe unul din perei sau la nivelul unui corn uterin, iar alteori difuz. Poate mbrca un aspect polipoid, nodular, ulcerovegetant. Microscopic, caracterul malign al tumorii poate fi susinut prin: - modificri celulare - imaturitate i dedifereniere celular, pleiomorfism nuclear, mitoze anormale. Principalele subtipuri ale carcinoamelor endometriale sunt reprezentate n ordinea incidenei de: adenocarcinoame, adenocantoame, carcinoame adenoscuamoase, carcinoame papilare i carcinoame secretorii. Au fost descrise diferite grade histologice: - bine difereniat (gradul I); - moderat difereniat cu arii parial solide (grad II); - slab difereniat (nedifereniat sau gradul III) predominant solid. Adenocarcinoamele reprezint aproape 90% din carcinoamele endometrului. Prelevatele din fundul de sac vaginal sunt inadecvate pentru diagnosticul adenocarcinomului endometrial. Recoltarea direct din cavitatea uterin (endometru) prin aspiraie, este important i poate fi recomandat n cazul sngerrii din post menopauz i pentru urmrirea (screening) femeilor cu terapie hormonal substitutiv. Suspicionm prezena unui adenocarcinom endometrial dac: - la o femeie n menopauz (n lipsa unei terapii hormonale) vom gsi celule pavimentoase mature, acidofile. Aceasta ridic un semn de ntrebare asupra nivelului crescut de estrogeni, implicit asupra strii endometrului - hiperplazie (?) cu posibilitatea evoluiei spre adenocarcinom (?);
lor. - existena de modificri arhitecturale - aspectul glandelor, aranjamentul

87

- dac n fundul de sac vaginal gsim snge vechi suspectm (?) adenocarcinom endometrial; - prezena pe preparat a numeroase histiocite (?); - dac n citoplasm celulelor endometriale gsim PMN fagocitate - canibalism celular - (?) adenocarcinom endometrial - dac n fundul de sac vaginal gsim grmezi de celule endometriale (?) adenocarcinom endometrial. Caracterele citologice ale adenocarcinomului endometrial Celulele endometriale maligne sunt de dimensiuni mici i pot fi izolate, sau n grupe mici de 5-10 celule. Citoplasma celulelor este srac, bazofil i vacuolat. Modificrile nucleare constau n macrocarie, creterea raportului nucleocitoplasmatic, hipercromazie, cromatin grosolan, se pot observa nucleoli mici. Celulele sunt rotunde sau ovale cu margini celulare indistincte. Propagarea carcinoamelor endometriale Poate s survin local, interesnd mucoasa uterin din aproape n aproape, nspre endocol, vagin, parametre, spre salpinge i ovare, iar n continuare nspre peritoneul pelvisului i al marii caviti abdominale. O alt modalitate important de propagare o reprezint diseminarea limfatic. Aceasta este n relaie cu gradul histologic, interesarea ganglionar este cu att mai important cu ct carcinomul este mai puin difereniat. Metastazarea la distan, pe cale hematogen este mai rar dar posibil: n plmn, ficat, oase, creier. Stadialitatea carcinoamelor endometriale Pentru ncadrarea stadial se apeleaz la o serie de criterii: extensia nspre col i n afara uterului, invazie n grosimea miometrului, gradul histopatologic. Stadiul 0 - carcinomul "in situ" cuprinznd cazurile cu histologie care sugereaz malignitatea;

88

Stadiul I - invazie limitat la endometru (inclusiv istmul uterin); Stadiul I a - lungimea cavitii uterine de 8 cm sau mai mic; Stadiul I b - lungimea cavitii uterine peste 8 cm Stadiul II - carcinomul s-a extins la colul uterin; Stadiul II a - interesarea doar a glandelor endocervicale; Stadiul II b - carcinomul endometrial intereseaz nu numai glandele ci i stroma colului uterin; Stadiul III - carcinomul s-a extins n afara uterului, nu ns i n afara pelvisului; Stadiul IV - extensie la vezica urinar, rect, sigmoid, intestine sau metastaze la distan. Prognosticul carcinoamelor endometriale este considerat, n general, mai favorabil dect al altor localizri genitale feminine. Vrful de inciden al carcinomului endometrial reprezentndu-l vrsta de 65 ani, este evident impactul altor afeciuni cronice asociate i al strii biologice a femeii, asupra anselor sale de supravieuire pe termen mai ndelungat. Tratamentul carcinomului endometrial presupune: - interveia chirurgical care const in efectuarea histerectomiei totale cu anexectomie bilateral - radioterapia - n prezent se utilizeaz terapia intracavitar, sursa este plasat endouterin cu sonde speciale; - iradierea extern - adminsitrarea de progestative n doze mari; - chimioterapia care este rezervat carcinoamelor metastazate sau recidivelor. Schemele terapeutice sunt n relaie cu stadialitatea;

89

- Stadiul I - histerectomie total cu anexectomie bilateral + iradiere extern postoperatorie (dac exist invazie ganglionar); - Stadiul II - iradiere preoperatorie (extern i intracavitar) urmat de histerectomie total lrgit, completat cu limfadenectomie; - Stadiul III - radioterapie extern i intern + progestative; - Stadiul IV - radioterapie + progestative de sintez + chimioterapie. Carcinoame extrauterine evideniate pe frotiuri vaginale sau cervicale Adenocarcinomul tubei uterine este extrem de rar. Celulele maligne provenite din carcinomul ovarian pot fi vzute ocazional n frotiul vaginal sau cervical. Originea extrauterin a carcinoamelor: - origine ovarian 42% - tractul gastro-intestinal 13% - tuba uterin 7,5% - pancreas 6,9 % - uretr 4,5 % - mamela 4,5% - alte proliferri maligne: sarcoame, limfoame, melanoame.

90

Bibliografie 1. ***Acta cytologica. The journal of clinical cytology and cytopathology; The Bethesda System for Raporting Cervical/Vaginal Cytologic Diagnoses 2. ***Metode de laborator. Ed Medical, 1977 3. ***Metode de laborator. Ed. Medical, 1975 4. Anghel R., Blnescu L., Cancerul colului uterin. Ed. Medical Amaltea, 1996 5. Crian N., Nanu D.s Ginecologie. Ed. Societatea tiinific i tehnic, 1997 6. Galatr N., ndreptar de citologie pentru diagnosticul precoce al cancerului de col uterin. Ed. Medical, 1978 7. Gompel C., Atlas of Diagnostic Cytology; A Wiley Medical. Publication, John Wilei and Sons, 1978 8. Rdulescu C., Ginecologie. Ed. Medical; 1995 9. Trbu-Cordun G., Cernea M., Endometrul. Ed. Junimea, 1976

ISBN-973-8118-10-7