Antidiabetice

Insulina i glucagonul sunt hormoni polipeptidici secretai de pancreasul endocrin. Insulina se folosete ca medicaie de substituie n diabetul zaharat. Diabetul zaharat este caracterizat printr-un deficit relativ sau absolut de insulin. Diabetul zaharat se clasific n: -diabet zaharat juvenil, insulinodependent sau de tip 1, -diabet zaharat al adultului, non-insulinodependent sau de tip 2. Medicaia de substituie

Insulina
Structur, sintez, depozitare, eliberare, metabolizare. Insulina este secretat de celulele B pancreatice.Ea aparine familiei peptidelor numite factori de cretere de tip insulinic Molecula are Mr de aproximativ 6.000 i const din 2 lanuri polipeptidice - A (21 aminoacizi) i B (30 aminoacizi) legate prin dou puni disulfidice. Insulina rezult din precursori. Din pre-proinsulin se formeaz iniial proinsulina prin ruperea unui segment peptidic ataat la captul lanului B. Insulina rezult din proinsulin prin ruperea unui lan peptidic (peptida C), nterpus ntre lanurile A i B. Pancreasul endocrin secret circa 50 U insulin/zi. O unitate internaional prezint o activitate de scdere a glicemiei la iepure, egal cu cea a 0,04167 mg /41,67 micrograme preparat standard internaional. In celulele B preproinsulina se formeaz prin sintez direct de ctre ADN/ARN. Ea trece n proinsulin, un singur lan proteic lung. Proinsulina este prelucrat n aparatul Golgi i mpachetat n granule, unde este hidrolizat prin endoproteaz n insulin i un segment rezidual, peptida C, prin scoaterea a 4 aminoacizi. Insulina i peptida C sunt secretate ca rspuns la substanele ce stimuleaz eliberarea, n special glucoza. Granulele din celulele B pancreatice stocheaz insulina n cristale care sunt formate din 6 molecule de insulin i 2 ioni de zinc. Secreia de insulin La nivel circadian are 2 componente majore: -secreia bazal care se desfoar interprandial, nocturn i n perioadele de post. Este de aproximativ 1 u/or (Uuniti internaionale; standardul gravimetric actual este de 28,7 U/mg insulin. Secreia este pulsatorie; -secreia prandial este declanat de ingestia mai ales a hidrailor de carbon i crete de 5-10 ori fa de nivelul bazal. Secreia de insulin este reglat nu numai de glucoz, dar i de unii hormoni ct i de sistemul vegetativ. Glucoza crescut n snge ptrunde n celulele beta pancreatice prin intermediul proteinei transportoare GLUT2. Intracelular glucoza este metabolizat de o glucokinaz cu formarea i creterea ATP n aceste celulele, cu blocarea canalelor + + de K dependente de ATP. Scderea efluxului de K prin aceste canale determin 2+ depolarizarea membranei i deschiderea canalelor de Ca voltaj dependente. 2+ Creterea Ca i.c. determin exocitoza pulsatil a insulinei.

Epurarea insulinei se face n ficat i rinichi prin hidroliza conexiunilor disulfidice ntre lanurile A i B sub aciunea glutation insulintranshidrogenazei (insulinaza); n faza urmtoare se produce degradarea prin proteoliz. Circa 60% din insulina secretat de pancreas este degradat n ficat i 35 40% se elimin prin rinichi.Totui, din insulina administrat ca medicament la diabetici 60% se elimin prin rinichi i 30 40% se degradeaz n ficat. T1/2 plasmatic este de 5 6 minute. La nivel renal insulina este filtrat glomerular, se reabsoarbe tubular i apoi este degradat n rinichi.In celulele hepatice complexul insulin -receptor se internalizeaz n mici vezicule numite endozomi, unde este iniiat degradarea. Mecanism de aciune Insulina acioneaz asupra unor receptori specifici membranari pe celule int, n special din ficat, muchi, esut adipos. Cantitatea acestora este controlat de nivelul hormonului. Receptorul insulinic este format din 2 heterodimeri, fiecare conine o subunitate la exteriorul membranei i constituie locul de recunoatere a insulinei i o subunitate care traverseaz membrana i conine o tirozinproteinkinaz. Cnd insulina se leag la subunitatea este stimulat activitatea proteinkinazei n subunitatea . Fosforilarea poriunii a receptorului caracterizeaz agregarea heterodimerilor i stabilizarea strii active a tirozinhidroxilazei din receptor (efect autocatalitic). Au fost identificate 9 substraturi pentru receptorul insulinic activat. Primele proteine fosforilate de ctre tirozinkinaza activat din receptor se numesc substratul-1 insulin receptor (IRS-1), care are peste 22 locuri de fosforilare a tirozinei i substratul -2 insulin receptor (IRS-2). Dup fosforilarea tirozinei n diferite locuri critice, IRS-1 i IRS2 se leag i activeaz alte kinaze cu fosforilri ulterioare. Fosforilarea altor proteine n cascad n celule este efect major i reprezint mesajul secund deoarece se produce o translocare a unor proteine spre suprafaa celulei i ca atare glucoza este transportat n celul. In final complexul insulin-receptor este internalizat. Au fost descrise influene asupra procesului de transcripie i translaie i creterea consecutiv a sintezei proteice. Rspunsul terminal al aciunii insulinei include: -o modificare a membranei care permite o cretere a vitezei de intrare a glucozei , aminoacizilor i ionilor de potasiu, magneziu i fosfat n celul; -o cretere a utilizrii glucozei care poate fi folosit pentru a stoca energie (sinteza de glicogen, lipide i proteine) sau poate fi folosit pentru ardere; -o reglare a transcripiei unor gene specifice (exemplu inhibiia transcripiei fosfoenolpiruvat carboxikinaz prin insulin explic aciunea sa de inhibare a gluconeogenezei). Deci, prin legarea insulinei de receptorul su se activeaz transportorul pentru glucoz GLUT-4 n muchi i esutul adipos, se acumuleaz K i fosfat n celul, ceea ce se coreleaz cu transportul glucozei n unele esuturi i sunt inhibate metabolismele ce depind de adenilatciclaz: lipoliza, proteoliza, glicogenoliza. Unii hormoni ca hidrocortizonul scad afinitatea receptorilor pentru insulin, hormonul de cretere n exces crete aceast afinitatea.

Efectele insulinei asupra celulelor int Aciunea insulinei asupra transportorilor glucozei Transportor esut Km glucozei Funcie (mmol/L) GLUT 1 toate esuturile, n 12 captarea bazal a glucozei; special hematii, transportul prin bariera hecreier mato-encefalic GLUT 2 celulele beta- pan15 20 reglarea eliberrii de insulicreatice, ficat, n, alte aspecte ale homeo rinichi, stomac staziei glucozei GLUT 3 creier, rinichi, placent, 1 captare n neuroni, alte ealte esuturi suturi GLUT 4 muchi, esut adipos 5 captarea glucozei mediat de insulin GLUT 5 intestin, rinichi 12 absorbia fructozei Transportorii de glucoz Insulina are un rol important asupra moleculelor de transport care faciliteaz micarea glucozei prin membranele celulare. Aceti transportori sunt implicai n etiologia i manifestrile diabetului. GLUT 4, cantitativ cel mai important n scderea glucozei din snge, este nclus n membranele celulelor musculare i adipocitelor prin insulin de la veziculele de stocaj intracelulare. Deficitul de GLUT 2, care mediaz transportul glucozei n celulele B pancreatice poate contribui la reducerea secreiei de insulin n diabetul de tip 2. Aciunea insulinei la nivelul ficatului -inverseaz aspectele catabolice ale deficitului de insulin inhib glicogenoliza, inhib conversia acizilor grai i aminoacizilor n cetoacizi (cetogeneza), inhib conversia aminoacizilor n glucoz (gluconeogeneza). Aceste efecte sunt realizate direct prin fosforilri induse de insulin, cu activarea piruvatkinazei, fosfofructokinazei i glucokinazei, cu reprimarea enzimelor gluconeogenetice (piruvat carboxilaza, fosfoenolpiruvat carboxikinaza, fructozobifosfataza i glucozo-6-fosfataza). Insulina exercit i efecte indirecte de scdere a gluconeogenezei hepatice i cetogenezei prin reducerea fluxului de acizi grai spre ficat datorit aciunii sale antilipolitice la nivelul esutului gras. -aciune anabolic promoveaz stocarea glucozei ca glicogen (induce glucokinaza i glicogensintetaza, inhib fosforilaza). -scade producerea ureei, -scade catabolismul proteic, scade AMPC, -promoveaz sinteza trigliceridelor i formarea de VLDL,
3

-crete captarea K i fosfatului n hepatocit. Creterea influxului K se + + datoreaz stimulrii ATP-azei Na /K membranare. Scade eliberarea glucozei prin scderea gluconeogenezei i creterea sintezei de glicogen. Efecte la nivelul musculaturii: -crete sinteza proteic prin: creterea transportului aminoacizilor la nivelul muchilor, stimularea activitii ribozomale, scade catabolismul proteic i eliberarea de aminoacizi, -crete intrarea de corpi cetonici n celul; -crete sinteza de glicogen cu refacerea stocurilor de glicogen consumat n activitate prin: creterea transportului glucozei n celula muscular, activarea glicogen sintazei i inhibarea fosforilazei; In cazul unui brbat de 70 kg n esutul muscular este stocat aproximativ 500 600 mg. glicogen. -crete intrarea K+ n fibra muscular. Efecte la nivelul esutului adipos Crete cantitatea de trigliceride prin: inducerea i activarea lipoproteinlipaza cu hidroliza trigliceridelor din lipoproteinele circulante, favorizarea transportului glucozei n celul pentru a genera glicerofosfat ca un produs metabolic, care permite esterificarea acizilor grai furnizai prin hidroliza lipoproteinelor, reducerea lipolizei trigliceridelor stocate i.c. prin inhibarea direct a lipazei i.c. probabil prin suprimarea producerii de AMPC i defosforilarea lipazei. Efecte generale Stimuleaz creterea i diferenierea celular. Diabetul zaharat se caracterizeaz printr-un deficit relativ sau absolut de insulin. Diabetul zaharat juvenil sau de tip 1 insulino-dependent este mai sever i se datorete incapacitii pancreasului endocrin de a secreta insulina. Tratamentul cu insulin este obligatoriu. Diabetul zaharat al adultului, de tip 2 sau non-insulinodependent se caracterizeaz printr-un nivel plasmatic normal al insulinei, dar un rspuns secretor insulinic inadecvat la creteri ale glicemiei. In aceast form de diabet reglarea glicemiei se poate face de multe ori prin diet sau diet plus antidiabetice orale. Simptomele diabetului zaharat sunt determinate de consecinele metabolice ale deficitului de insulin: -insuficiena utilizrii glucozei hiperglicemie, hiperosmolaritate sanguin, datorit caracterului osmotic al glucozei, glicozurie, diurez osmotic, deshidratare ce duce la senzaia de sete i polidipsie, scderea producerii de energie;

-dac glicemia rmne crescut mai mult timp se realizeaz glicozilarea neenzimatic a unei cantiti reduse de hemoglobin A, determin apariia hemoglobinei glicozilate HbA1C ; nivelul hemoglobinei glicozilate este un parametru utilizat n clinic, drept indice de control al DZ. Hiperglicemia este nsoit paradoxal de un deficit intracelular de glucoz. Cu toate acestea, celulele au nevoie de energie pentru buna lor funcionare. Creierul este un organ foarte sensibil la variaii mari ale glicemiei, metabolismul su fiind dependent de glucoz. In aceste condiii, nevoile energetice celulare sunt satisfcute prin participarea rezervelor proteice, lipidice i n urma procesului de gluconeogenez sinteza de glucoz din precursori nonglucidici. -creterea glicogenolizei diminuarea depozitelor de glicogen la nivel hepatic i muchi striai i hiperglicemie; -scderea sintezei proteice, creterea gluconeogenezei pe seama aminoacizilor hiperglicemie, azoturie, epuizare muscular, -favorizarea lipolizei hiperlipemie: -formararea unor cantiti crescute de corpi cetonici din Ac.CoA, prin stimularea catabolismului lipidic, cetoacidoz, cetonurie, + -depleie de K intracelular kaliurie, -hiperfagie, cu senzaia de foame i ingestia de alimente, care apasre n urma unui deficit de glucoz la nivelul nucleului ventromedian din hipotalamus. Insulina este medicamentul major al diabetului zaharat.

Specii de insuline
Preparatele obinuite se obin din pancreas de porc sau bovin. Insulina bovin difer de insulina uman prin trei aminoacizi, iar cea de porc numai printr -un singur aminoacid. In practic se utilizeaz aa numita insulin mixt (70% insulin bovin i 30% insulin porcin). Preparatele monospecie, mai ales de origine porcin i ndeosebi uman sunt mai puin imunogenice. Insulina uman tinde s nlocuiasc insulina monospecie porcin. Astzi sunt conturate tendine de restrngere progresiv a pr oducerii de insuline animale. Producia insulinelor bovine i a amestecurilor de insuline bovine i porcine a fost sistat. Insulinele tradiionale se obin prin recristalizri succesive, dar preparatele conin impuriti, cu proprieti antigenice. Ele se pot purifica prin cromatografie pe gel obinndu-se insuline cromatografice sau monopic (single peack insulin) sau i mai bine pe coloan schimbtoare de ioni insuline monocomponente (single monocomponent insulin) i sunt slab antigenice. Insuline umane se obin prin tehnici de recombinare a ADN-ului. Se inser gena proinsulinei umane n E. coli sau celule din drojdie de bere (Sacharomices cerevisae) i se trateaz extractul de proinsulin cu clivarea peptidlului C pentru a forma molecule de insulin uman. Insulina uman din E. coli se numete Humulin (Lilly) i se gsete ca insulin regular, izofan insulin (NPH neutral protamine Hagedorn), lent, ultralent. Insulina uman din drojdia de bere este produs de Novo Nordisk i se gsete ca insulin regular, lent i forme NPH: Novolin R, Monotard Human Insulin (Novolin L) i Novolin N. Firma produce i Velosulin (regular) care conine soluie de fosfat cu scopul de a reduce agregarea moleculelor de insulin cnd se folosesc
5

pompe de infuzie. Totui Velosulinul nu se amestec cu nici o insulin lent din cauza tendinei fosfatului de a precipita ionii de zinc. O formul premixat de 70% NPH i 30% insulin regular uman denumit Novolin 70/30 i Humulin 70/30 se utilizeaz n diabetul de tip 2 mai ales la btrni. Insulin uman se gsete i ntr-o formul premixat 50/50 de NPH i regular insulin. Analogi de insulin Au un profil farmacodinamic, prandial i bazal, care este mai apropiat de dinamica secreiei endogene de insulin. Monomerii de insulin au tendina natural de a se asocia prin leg turi noncovalente i de a forma dimeri, tetrameri i hexameri, fenomen observat i n granulele secretate de celulele B pancreatice. Dup injectarea s.c. insulina se dilueaz mult n fluidele organismului pentru a se desface n monomeri i a se absorbi. Ac este caracteristici agregante ale moleculelor de insulin determin o absorbie mai lent. Modificri ale moleculei de insulin constituie oportuniti pentru modificarea caracteristicilor agregrii i ale vitezei de absorbie a moleculei. Insulin a lispro este primul analog. La noi se import Humalog produs de Eli Lilly&Co i NovoRapid produs de Novo Nordisk. Ali analogi de insulin glargin cu aciune ultralung. Principalele tipuri de insulin dup durata de aciune 1)Insuline cu aciune rapid Exist 2 insuline cu aciune rapid: insulina lispro (Humalog, Eli Lilly) i insulina aspart (Novolog, Novo Nordisk). Ambele sunt analogi ai insulinei umane, care nu se autoagreg n soluie i deci se absorb repede. Aceste insuline acioneaz mai rapid, ceea ce face ca administrarea s se fac cu puin timp naintea meselor, au durata scurt de atingere a aciunii maxime, ceea ce asigur un control mai bun al glicemiei postprandial, un un risc mai mic de hipoglicemie nocturn. Dezavantajul este durasta scurt de aciune, fcnd necesar o administrare repetat zilnic. Insulina lispro se obine cu ajutorul unei sue nepatogene de Escherichia coli. Ea este produs prin tehnica recombinant unde doi aminoacizi de lng carboxilul terminal al lanului B au fost inversai (lizina din poziia B29 a fost mutat n poziia B28, iar prolina din poziia B28 a fost mutat n poziia B29). Aceast inversare nu modific legarea insulinei lispro de receptorul insulinic, T1/2 sau imunogenitatea. Avantajul fa de insulina regular uman este c dup injectarea s.c. disociaz rapid n monomeri i se absoarbe foarte rapid. Deaceea insulina lispro se injecteaz s.c. cu 5 - 15 minute naintea mesei, comparativ cu insulina uman care se injecteaz cu 30 minute nainte n cazul diabetului de tip 1. Durata de aciune crete puin la creterea dozei. Dup inj. sc durata este de 3 5 ore. Este condiionat n fiole de 10 ml, rezervoare de 1,5 i 3 ml pentru stilouri cu insulin, stilouri preumplute cu 100 U/ml. Stabilitatea insulinei n fiole, rezervoare i stilouri este de 28 zile, iar n pompe exterioare este de 48 ore. Se poate amesteca cu insulin NPH sau ultralent, n pompe nu se amestec cu alte insuline. Insulina lispro are cea mai redus variabilitate n absorbie (5%) comparabil cu 25% pentru insulina regular i 25 50% pentru insulinele cu aciune intermediar sau lung.

La administrarea cu devices de infuzie s.c. continu sau n regimuri terapeutice intensive controlul glicemiei este mult mai bun comparativ cu insulina regular, fr o inciden mai crescut a incidenei hipoglicemiei. Un alt analog de insulin uman cu aciune rapid , insulina Aspart, obinut cu ajutorul Saccharomices cerevisiae. La aceasta reducerea tendinei de agregare a monomerilor de insulin s-a produs prin nlocuirea prolinei din poziia B28 cu acid aspartic, care determin electronegativitatea moleculei ce mpiedic agregarea. Este condiionat n aceleai forme farmaceutice. Nu se va ameste ca sau dilua cnd se administreaz cu pompe de insulin. Are aceeai durat a stabilitii 2)Insulin cu durat de aciune scurt Exist 4 insuline cu aciune de scurt durat: insulina obinuit (regular) Humulin R, Novolin R, insulina obinuit tamponat (Velosulin), insulin porcin obinuit (Iletin II Regular). Insulinele din produsele Humulin, Novolin, Velosulin sunt insuline umane rADN, iar Iletin II Regular este o insulin porcin. Humulin R i Novolin R conine pe preparat conin 100 U/ml, iar Humulin R i 500 u/ml. Insulina regular (obinuit) este o insulin zinc cristalin solubil, cu durat scurt de aciune. Dup injectarea s.c. efectul apare n 30 - 60 minute, cu un peak la 1 5 ore i dureaz 5 7 ore. Se administreaz s.c. se face cu 30 minute naintea meselor. Administrarea cu pompe se face cu 20 30 minute naintea prnzului. Durata de aciune, timpul de instalare al efectului i intensitatea peak -ului de aciune crete cu creterea dozei. Este singura insulin care se injecteaz i.v. n: -urgene hiperglicemice, -cetoacidoz diabetic, -cnd necesarul de insulin se modific rapid ( intervenii chirurgice, infecii acute). Insulinele obinuite (regular) au avantajul posibilitii amestecrii cu diferite alte insuline (NPH, lente, ultralente), au o durat de aciune mai lung, ceea ce permite administrarea insulinei de 2 ori pe zi. Un dezavantaj este un risc mai mare de hipoglicemie, mai ales la asocierea cu insuline cu durat mai lung de aciune. Pot exista i reacii de hipersensibilizare la insulina de porc. 3)Insuline cu aciune intermediar Exist 2 tipuri principale: lente i NPH. Insulinele cu aciune intermediar dup administrarea s.c. efectul ncep e la 1 2 ore, este maxim la 6 12 ore i dureaz 18 24 ore. Preparate: Lente Humulin, Lente Iletin (preparat de porc), Lente Novolin, NPH Humulin, NPH Iletin (preparat de porc), NPH. Insulina lent este o mixtur de 30% insulin semilent (un precipitat amorf de insulin cu ioni de zinc n soluie de acetat care are o aciune ce ncepe relativ rapid) cu 70% insulin ultralent (o zinc insulin cristalin puin solubil a crei aciune se instaleaz lent i dureaz mult) Rezult o combinaie cu efect ce se instaleaz relativ rapid i dureaz mult. Insulinele porcine, bovine i umane pot forma cristale cu zinc n soluie de acetat, dar numai insulina bovin este hidrofob. Insulina NPH (neutral protamine Hagedorn sau izofan insulin) o insulin intermediar care se injecteaz s.c. n 2 3 prize pe zi. Dup inj. sc protamina este hidrolizat de enzime proteolitice insulina putndu-se absorbi. Timpul de debut i durata
7

aciunii similare cu cele ale insulinei lente. Se mixeaz cu insulin regular sau insulin lispro. Se utilizeaz n diabetul zaharat de tip 1. Un avantaj al insulinelor lente este durata lung de aciune, care permite administrarea doar de dou ori pe zi, iar uneori chiar o dat. Alt avantaj este posibilitatea amestecrii cu alte insuline cu aciune scurt, reducnd numrul de injectri zilnice. Un dezavantaj este fluctuaia ntre concentraia maxim i minim, ceea ce conduce la risc de hiperglicemie sau de hipoglicemie. Insulina de porc poate produce hipersensibilizare. 4)Insuline cu aciune lung purificate Exist dou insuline cu aciune lung: insulina glargin i ultralente (Humulin U) Ultralente Humulin este o insulin zinc cristalin suspensie; durata efectului 20 36 ore. Se numesc insuline purificate cele care conin mai puin de 10 ppm proinsulin ca impuritate. Proinsulina este capabil s produc anticorpi antiinsulin. In aceast grup intr i analogul de insulin Glargin cu aciune ultralung. Molecula are ataate 2 molecule de arginin la carboxilul terminal al lanului B i o substituie a asparaginei din poziia A21 cu glicin. Se realizeaz o electronegativitate relativ a moleculei fiind solubil n soluie, dar cu precipitare dup injectarea sc. Moleculele libere se desfac lent din depozitul cristalin de la locul de injectare cu aciune prelungit. Insulina glargin are nceputul aciunii dup 1,1 ore, un maximum nesemnificativ i durat de aciune 24 ore de ore. Se injecteaz doar s.c. Se administreaz s.c. o dat pe zi fie dimineaa, fie seara. Avantajele insulinei glargin constau n: o singur administrare pe zi, absena unui maxim n activitate, durata de 24 ore a aciunii i incidena redus de hipoglicemie nocturn. Dezavantaje: costul mai ridicat, durere la injectare i interdicia amestecrii cu alte tipuri de insuline. Insulinele se clasific i n: -insuline prandiale insuline cu durat scurt de aciune (sinonime: regular, solubile, cristaline) - insuline cu aciune rapid analogi de insulin uman. Ele se injecteaz sc n regiunea abdominal cu cel puin 30 minute nainte de mas, analogii de insulin uman se injecteaz la un interval mai scurt. Sunt soluii clare care conin insulin cristalin, stabilizatori i antiseptice. -insuline bazale insuline cu aciune intermediar (NPH i lente), -insuline cu aciune lung (Ultralente i Glargin) Au o absorbie mai lent i o durat mai lung de aciune. In cazul insulinelor cu aciune intermediar ntrzierea absorbiei este realizat prin reducerea solubilitii lor la pH-ul fiziologic prin adaosul de protamin, n cazul insulinelor NPH, i prin adaosul de Zn n cazul insulinelor lente. Sunt sus pensii neomogene, cu tendin la precipitare. Se agit uor nainte de administrare. Locul de administrare este coapsa. Substituia bazal cu insulin ultralent a artat o mare variabilitate a absorbiei i necesit de cele mai multe ori o administrare n 2 injecii zilnice Glarginul , spre deosebire de toate insulinele bazale, este o soluie limpede, ns datorit pH-ului acid, nu poate fi asociat cu o insulin cu durat scurt de aciune.

Spre deosebire de celelalte insuline bazale absorbia glarginului realizeaz o curb plasmatic a concentraiei n platou. Farmacocinetic Procesul de absorbie a insulinei dup administrarea s.c. parcurge etapele de dizolvare n spaiul interstiial, disocierea pn la stadiul de monomeri i apoi de difuziune prin peretele capilar. Absorbia analogilor cu aciune rapid este accelerat prin faptul c etapa de disociere nu mai este necesar. Insulinele umane se absorb mai repede dect cele animale datorit unei hidro filii mai ridicate. Absorbia este mai rapid n esutul subcutanat abdominal. Dup absorbie insulina circul liber sau legat de anticorpi (Ig G). Degradarea i excreia insulinelor exogene se face n ficat (60 80%) i 10 20% n rinichi. Majoritatea preparatelor de insulin au 100 uniti/ml. Calea de administrare a insulinelor -administrare subcutanat n regiunea abdominal - insuline prandiale i n regiunea anterioar a coapselor - insulinele bazale, -administrare intravenoas, numai insulina normal, care este solubil n ap folosit n urgen; -stiloul cu insulin mbin rezervorul de insulin i seringa ntr -o singur unitate de administrare de 2 feluri: sisteme preumplute cu insulin, care se arunc dup terminarea insulinei din rezervor i sisteme reutilizabile, avnd rezervoare de insulin care le pot nlocui pe cele deja epuizate; au sisteme audio pentru stabilirea dozei, precum i pentru terminarea insulinei din rezervor; -hidrogeluri n sisteme de cedare autoreglabil a insulinei eliberarea insulinei este asigurat de un sistem de transformare gel sol care asigur eliberarea insulinei din interiorul sistemului n mediul nconjurtor, n funcie de nivelul glicemiei, tranziia fcndu-se prin modificri de pH, temperatura etc; -pompe automate: sistemul de perfuzie n ans deschis asigur introducerea programat a insulinei subcutanat, i.v. sau intraperitoneal, cu ajutorul unor pompe automate portabile, de dimensiuni mici. Sistemul de perfuzie n bucl nchis realizeaz perfuzia i.v. continu cu insulin n funcie de glicemie, doza de insulin fiind comandat printr-un mecanism feed back negativ ( un senzor citete automat glicemia i un minicomputer stabilete cantitatea de hormon necesar). Sistemul de administrare intraperitoneal asigura absorbia insulinelor exogene n circulaia portal. Se administreaz prin pompe implantabile cu cateter flotant n spaiul peritoneal. Exist risc de infecii, costurile sunt ridicate. -administrarea pulmonar cu absorbie la nivel bronhoalveolar. Mijloace de administrare a insulinelor -seringi de plastic de unic folosin; gradaiile n uniti pe seringi sunt diferite, n funcie de concentraia insulinelor folosite (se marcheaz pe seringi cu U-40 i U-100; -creioane injectoare portabile pentru injectarea s.c. Acestea conin cartue de insulin de 100 u replasabile i ace retractabilie; -devices pentru infuzia s.c. continu a insulinei dup valorile glicemiei (se automonitorizeaz). Conin o pomp progamabil manual.
9

-administrarea insulinei pe cale respiratorie ca aerosoli, cu absorbia hormonului prin mucoasa traheobronic i alveolele pulmonare. Transplantul de celule beta este promitor. Celulrele beta de pancreas din donator uman sunt injectate n ficat la pacieni cu diabet zaharat de tip I. Incoveniente: dificulti n obinerea donrii, supravieuirea de scurt durat dup implantare, imunosupresia. Indicaii terapeutice Insulina este necesar n toate cazurile de diabet zaharat neechilibrat fr tratament hormonal: Diabet zaharat de tip 1 (indicaie absolut) Diabet zaharat de tip 2 -cnd dozele maxime tolerabile ale antidiabeticelor orale nu ating obiectivele terapeutice, -n cursul unor episoade de stres metabolic acut (infarct de miocard, acidente vasculare cerebrale, infecii acute moderate i severe), -pre-, intra- i postoperator cnd de regul se suspend medicaia oral, -insuficiene hepatice i renale, cnd sunt contraindicate antidiabeticele orale, -cnd preparatele orale nu sunt tolerate, Diabetul gestaional, cnd nu se obin rezultate optime prin terapia nutriional, Urgenele hiperglicemice (cetoacidoz i stare hiperglicemic hiperosmolar). Dozele de insulin Dozele de insulin ar trebui s fie prin definiie, variabile, aa cum este secreia fiziologic de insulin. Dozele de insulin necesare sunt influenate de muli factori ca: -cantitatea de glucide ingerate, -greutatea corporal, -regimul de activitate fizic, -particulariti fiziologice (pubertate, sarcin), -rezerva endogen de insulin, -etapa de tratament (iniiere, ajustare, meninere). Iniierea tratamentului cu insulin se face cu 0,5 0,7 U/kg/24h pentru regimurile de insulinoterapie cu 2 injecii. In regimurile de insulinoterapie intensiv dozele prandiale sunt de 0,03 -0,15 U/kg, n funcie de cantitatea de glucide de la masa respectiv, iar doza de insulin bazal de 0,2-0,25 U/kg. In cetoacidoz i stri hiperglicemice hiperosmolare dozele de insulin cu aciune scurt i.v. sunt de 0,1 U/kg/h. Dac glicemia nu scade cu 50 -70 mg/dl dup prima or doza se dubleaz. Modificarea dozelor de insulina este un proces continu i are drept scop meninerea unei glicemii apropiate de valorile fiziologice. Reacii adverse -reacii hipoglicemice manifestate la nceput prin senzaie de ru, oboseal,team, vertij apoi grea, gastralgii, cefalee, tulburri de vedere, depresie, confuzie, stare de ebrietate, agresivitate.Ca semne obiective: tahicardie, hipertensiune,
10

sudoraie, tremor, paloare. Cnd glicemia scade mult bolnavul intr n com, la copii convulsii. Uneori la btrni leziuni neurologice ireversibile. Hipoglicemia se combate cu ingestie de zahr n soluie, sucuri de fructe, n com perfuzie cu glucoz 5%, glucagon sc.0,5- 1 mg. -fenomene lipodistrofice la injectarea sc n acelai loc (lipoatrofia predomin mai mult la femei, lipohipertrofia subcutanat la brbai); -alergia este rar i se manifest prin fenomene anafilactice n cazul preparatelor puin purificate , mai ales insulin bovin; -rezistena la insulin se recunoate prin necesarul foarte mare de insulin exogen. Ea este mediat imunologic. Este foarte rar n cazul insulinelor umane. Antidiabeticele orale folosite n diabetul de tip 2. 1.Substane care stimuleaz secreia de insulin (insulinsecretagoge) -derivai sulfonilureici -derivai nonsulfonilureici -GLP-1 -agoniti GLP-1 DPP-IV 2.Substane care cresc sensibilitatea esuturilor la insulin (sensibilizatori ai insuluinei) -biguanide -agoniti PPAR ()-tiazolidindione -agoniti B3-adrenergici. 3.Inhibitori ai absorbiei gastro-intestinale a glucozei -inhibitori de glucozidaz -analogi de amilin(Pramlinitide)

Insulinsecretagoge (antidiabetice orale)

Sulfonamide antidiabetice Structura cea mai favorabil[ pentru acest efect este cea de sulfoniluree. In funcie de structur, aciune i efecte principalii derivai de sulfoniluree utilizaii n diabetul de tip 2 se clasific n: -sulfamide antidiabetice de generaia I (efect hipoglicemiant redus doz mare) tolbutamid clorpropamid -sulfamide antidiabetice de generaia II (efect hipoglicemiant crescut doz redus) glibenclamid (gliburid), glibenclamid micronizat gliclazid glipizid, Glipizid GITS gliquidona -sulfamide antidiabetice de generaia III (efect hipoglicemiant crescut doz redus) glimepirid Generaiile II i III sunt compui de 20 50 de ori mai poteni, au durat mai lung de aciune, reacii adverse mai reduse, legare de proteinele plasmatice mai reduse i interaciuni medicamentoase mai reduse.

11

Mecanism de aciune Aciunea sulfonilureelor asupra celulelor B pancreatice i a secreiei de insulin Acioneaz pe un receptor specific al sulfonilureelor (SUR 1) localizat pe canalele de potasiu ATP sensibile de pe celulele B pancreatice cu inhibarea efluxului de potasiu i depolarizarea membranei. Depolarizarea determin deschiderea canalelor calciului voltaj dependente cu influxul calciului. Calciul n exces se leag de calmodulin i activeaz proteinkinaze specifice, comandnd exocitoza granulelor de insulin. Experimental s-a demonstrat c exist o foarte bun corelare ntre blo carea canalelor potasice ATP-dependente, afintatea compuilor pentru locurile de fixare i rspunsul farmacologic (eliberarea de insulin). Ineficacitatea, care apare la o parte dintre diabetici, este atribuit unei desensibilizri de tip down regulation a receptorilor care se dezvolt n condiiile expunerii continue la aciunea sulfamidelor. Oprirea tratamentului reface reactivitatea celulelor B pancreatice. Sulfonilureele sunt capabile s se fixeze i pe alte canale ATP -dependente, cum sunt cele din muchiul cardiac i musculatura striat, acionnd ca inhibitori selectivi ai acestor canale. In plus, sulfamidele antidiabetice deoarece se leag peste 90% de proteine sunt localizate n membranele intracelulare, inclusiv granule secretorii. Ele poteneaz exocitoza granulelor cu insulin prin aciune direct pe aceste proteine. Sinteza de insulin nu este stimulat i chiar poate fi redus. In administrarea acut sulfonilureicele stimuleaz eliberarea de insulin att n absena glucozei ct i secreia mediat de glucoz, influennd ambele faze. In administrarea cronic s-a observat c nivelele insulinemiei revin la valorile de dinainte de iniierea tratamentului (excepie glipizid). Se pare c se produce o cretere a eficienei cu care insulina este secretat i utilizat. Sulfamidele antidiabetice administrate cronic n diabetul zaharat de tip 2 reduc nivelul seric de glucagon, cu efect hipoglicemiant. Se pare c este un efect indirect dat de eliberarea crescut de insulin i somatostatin, care inhib secreia celulelor A. S au gsit receptori ai sulfonilureicelor pe canalele de potasiu din membranele celulelo r de tip A. Probabil se nchid canalele de potasiu cu depolarizarea celulei, influxul de calciu i eliberarea de glucagon. Prezena celulelor B n insulele pancreatice intacte previne acest rspuns pentruc sulfamidele antidiabetice elibereaz insulin n cantitate crescut care produce inhibiia celulelor A. Aciunea extrapancreatic a sulfamidelor antidiabetice In corelaie probabil cu aciunea antidiabetic: -potenarea aciunii insulinei asupra prelurii glucozei la n ivelul musculaturii striate i a esutului adipos, -potenarea aciunii insulinei asupra transportorilor de glucoz la nivel celular, -potenarea aciunii asupra activrii glicogensintetazei hepatice i a sintezei de glicogen, -potenarea aciunii insulinei asupra lipogenezei hepatice. In corelaie posibil cu aciunea antidiabetic: -efect direct la nivel hepatic: crete glicoliza, scade gluconeogeneza, scade oxidarea acizilor grai cu lan lung, -efect direct la nivel muscular: crete transportul aminoacizilor,
12

-inhibarea insulinazei i scderea clearanceului insulinei, Independent de aciunea antidiabetic: -efect direct asupra esutului adipos: creterea sintezei de glicogen, inhibarea lipolizei; unele sulfoniluree scad nivelul trigliceridelor i colesterolului; -efect direct asupra esutului miocardic: creterea contractilitii, a consumului de oxigen, a glicogenolizei, a transportului de glucoz, a glicolizei i oxidrii piruvatului, -unele substane din aceast clas n administrare pe termen lung reduc grosimea membranei bazale a capilarelor, printr-un proces de glicozilare a proteinelor membranare. Astfel, pentru glipizid i gliclazid s-a dovedit experimental efecte favorabile asupra microcirculaiei retiniene; -creterea sintezei i secreiei activatorului plasminogenului la nivelul celulelor endoteliale, -unele scad adezivitatea i hiperagregarea plachetar, -creterea retenei de ap n cazul sulfamidelor antidiabetice de generaia I (clorpropamid). Farmacocinetic Se absorb repede i complet din tubul digestiv. Se fixeaz de proteinele plasmatice n proporie mare (n jur de 90%). Epurarea este n majoritate prin metabolizare hepatic. Durata efectului variaz cu compusul. Clorpropamida se elimin n mare parte nemodificat prin urin. Gliquidona are o eliminare aproape exclusiv hepato-biliar. Glimepirid se elimin 90% renal sub form de metabolii. Indicaii Diabet zaharat de tip 2, necontrolat prin optimizarea stilului de via, la per soane cu o rezerv funcional a celulelor B pancreatice i glicemie bazal de 300 mg/dl. Administrarea preferabil s se fac cu 30 minute nainte de mese. Sulfamidele antidiabetice cu durat lung de aciune se administreaz o singur dat pe zi (naint e mesei de diminea. Efecte adverse -reacii hipoglicemice n supradozare sau n insuficien renal sau hepatic n funcie de farmacocinetica compusului, vrsta naintat, boli intercurente, malnutriie, alcoolism -cretere n greutate, cu excepia glimepiridei, -tulburri digestive: greuri, disconfort abdominal - glipizid, -cefalee, vertij, astenie, -reacii cutanate toxice sau alergice, -discrazii sanguine anemie hemolitic, agranulocitoz, pancitopenie, trombocitopenie rar, -rar icter colestatic de exemplu la clorpropamid,hepatit acut la gliclazid, hepatit granulomatoas, hepatit colestatic la gliburid -risc de anomalii fetale n sarcin. Contraindicaii -diabet zaharat de tip 1, -sarcin, lactaie,
13

-insuficien renal, hepatic, -cetoacidoz, -intervenii chirurgicale mari, -infarct miocardic acut, -alergie la sulfamide Interaciuni medicamentoase -risc crescut de hipoglicemie la asocierea cu: #anticoagulane cumarinice, cloramfenicol, fenilbutazon (deplaseaz de pe proteinele plasmatice, inhib metabolizarea), #salicilai n doze mari, clofibrat (deplasare de pe proteinele plasmatice), #alcoolul etilic n administrare acut, cimetidina (inhib metabolizarea), #probenecid (inhib eliminarea renal, risc crescut pt. sulfamidele care se elimin renal n forma activ), #propranolol (mai ales prin mascarea reaciilor simpato -adrenergice, care semnaleaz hipoglicemia), #acid nicotinic, insulina, biguanide antidiabetice (aciuni metabolice sinergice); -scad eficacitatea sulfamidelor antidiabetice: #barbiturice, mai ales fenobarbitalul (cresc metabolizarea prin inducie enzimatic), #diuretice tiazidice, furosemidul (inhib funcia pancreasului B insular), #simpatomimetice, glucocorticoizi, estrogeni (acuni metabolice contrare), -ingestia de alcool n timpul tratamentului reacii de tip disulfiram. Diferiii compui se deosebesc ntre ei prin poten i prin comportare farmacocinetic. Compuii din prima generaie au o poten mic fiind activi la doze mari (1 g pe zi pentru tolbutamid i 250 mg pe zi pentru clorpropamid); compuii din a doua genera ie au poten mai mare fiind activi n doze cuprinse ntre 10 i 100 mg pe zi.

Prima generaie
Integritatea gruprii Ar-SO2-NH-CO-NH- este absolut necesar pentru activitate, stabilindu-se c este foarte important prezena hidrogenului de azotul vecin gruprii sulfonil. Prin gruparea NH se realizeaz o prim legtur cu substratul n locul A. Gruparea R1 aflat ntotdeauna n poziia para a nucleului aromatic poate fi o grupare simpl i anume metil, clor, amino. Radicalul R2 este o grupare lipofil (alchil sau cicloalil) i un heterociclul cu azot. El este perhidroazepinil n tolazamid i glisopexid.

Tolbutamida
Se absoarbe repede din intestin. Se metabolizeaz hepatic. Pruden n insuficiena hepatic. Efect de durat relativ scurt (6 12 ore). Este bine suportat de btrni. Dozele 0,5 2 g/zi n 1,2 sau 3 prize/zi nainte de mese. Ca reacii adverse, n plus, s-au observat microgranuloame n diferite esuturi, inclusiv n miocard.

Clorpropamida
Are T1/2 de cca 32 ore, cu efect de lung durat. Metabolizare lent, cu mari variaii individuale; unii metabolii sunt activi. Se elimin urinar 6 60% nemodificat i ca metabolii activi. Pruden n insuficiena hepatic i renal. Poate pro voca
14

hipoglicemie prelungit, mai ales la btrni. Poate da tranzitoriu leucopenie, trombocitopenie. Poate produce hiponatremie, indiferent de doz, datorit secreiei necorespunztoare de ADH, icter colestatic. Doza 250 mg/zi dimineaa. Efect antidiuretic prin stimularea secreiei de vasopresin i sensibilizarea rinichiului la aciunea hormonului. Efectul este util n unele cazuri de diabet insipid. Acest efect este nelegat de poriunea sulfonilureic din structura chimic deoarece alte 3 sulfonilureice (acetohexamida, tolazamida i gliburida) au efect diuretic la om.

Tolazamida
Are poten similar clorpropamidei, dar durat de aciune mai scurt, similar cu acetohexamida.Se absoarbe digestiv mai lent i efectul asupra glicemiei apare dup cteva ore. Se metabolizeaz hepatic, iar unii metabolii sunt activi.

Generaia a doua
Pentru compuii din generaia a doua, n care apare i o grupare carboxamid se consider c exist un al doilea punct de legare, locul de legare B, la care particip gruparea NH din aceast grup funcional. Gruparea R1 aflat n poziia para a nucleului aromatic poate fi un rest mai complex la compuii din generaia a doua. Ciclul CO-NH-CH2-CH2- poate fi szubstituit cu fenil n glibenclamid, pirazin n glipizid, prolidin-on n glimepirid, dioxo-izochinolin n gliquidon, izoxazol n glisopexid. Catena amido-etilenic va duce la mbuntirea activitii, evideniat i prin doze uzuale care scad pn la 5 mg i mai mult. Radicalul R2 este azabiciclo-octil n gliclazid.

Gliclazida
-reface peak-ul precoce al secreiei de insulin, -mrete sensibilitatea la glucoz a celulelor B, -aciune specific pe receptorii beta-celulari (SUR1), fr efect pe receptorii miocardici (SUR2A) -mbuntete aciunea insulinei la nivelul muchilor i la nivelul ficatului, -aciune non-metabolic vasoprotectoare: normalizeaz funcia plachetar, fibrinoliza parietal, combate microtrombozele, inhib dezvoltarea leziunilor preateromatoase, reduce riscul aterogen prin evitarea hiperinsulinemiei, reduce peroxidarea lipidelor, crete activitatea superoxiddismutazei, reduce progresia retinopatiei diabetice. Se metabolizeaz hepatic, se elimin urinar ca metabolii i 20% nemodificat. Doze 80 160 mg/zi fracionat dimineaa i seara.

Glipizida
Are efect de scurt durat 6 12 ore.Se metabolizeaz hepatic 90%, eliminare renal 80% i 20% biliar. Datorit aciunii scurte cu administrare fracionat s -a produs glipizida GITS (Gastro Intestinal Therapeutic System) care asigur o eliberare prelungit i controlat a substanei active la nivel intestinal, cu concentraie plasmatic constant timp de 24 ore. Acest preparat se administreaz o singur dat pe zi. Nu

15

afecteaz greutatea i profilul lipidic. Doz 5 20 mg odat pe zi. Poate da disconfort gastrointestinal i afectare hepatic.

Glibenclamida
Are o poten mare, efect pn la 24 ore. Inciden mai mare a hipoglicemiilor. Este metabolizat hepatic i eliminat renal i biliar. Doze 2,5 15 mg/zi n 1 2 prize. Glibenclamida micronizat determin o mai bun biodisponibilitate. Efectul este mai rapid, puternic i prelungit. Se poate reduce doza.

Gliburida
Se metabolizeaz hepatic. Dei T1/2 plasmatic este scurt, efectele biologice persist 24 ore dup administrareaunei singure doze dimineaa.

Generaia a 3-a Glimepirida

-aciune specific pe receptorii pancreatici prin legare de o subunitate diferit fa de alte sulfonilureice(SURX), -vitez crescut de asociere disociere de receptori, -produce un rspuns fiziologic al secreiei de insulin, stimuleaz puin secreia de glucagon, -efecte extrapancreatice mai exprimate: stimularea transportului glucozei prin defosforilarea GLUT4 i deplasarea acestora din microsomii intracelulari spre membrana citoplasmatic, activarea enzimelor cheie implicate n metabolismul non-oxidativ al glucozei la nivelul muchiului i esutului adipos, activarea substratului receptorului de insulin pe calea fosfatidilinozitol 3 kinazei, -efecte cardiovasculare reduse datorit afinitii de 30 ori mai sczute fa de receptorii vasculari i miocardici cu nfluenarea redus a canalelor de K+, -efect antiplachetar, -previne eliberarea de insulin post-effort, evitnd hipoglicemia. O doz de 1 mg odat pe zi dimineaa este eficient (max. 8 mg pe zi). Ca efecte adverse: cefalee, ameeli, hiponatremie, leucopenie, trombocitopenie i anemie. MEGLITINIDE Analogii de meglitinide sunt insulinosecretagoge rapide, diferite de sulfamidele antidiabetice, care determin o secreie de insulin similar cu cea fiziologic. Sunt reprezentai de repaglinid (derivat de acid benzoic) i nateglinid (derivat de Dfenilalanin). Mecanism de aciune Meglitinidele stimuleaz secreia pancreatic de insulin printr -un mecanism dependent de nivelul glucozei. Se leag de receptorii de sulfoniluree (SUR1), prezeni pe celulele beta-pancreatice, dar situsul de legare este diferit. Ca i sulfamidele
16

antidiabetice nchid canalele de K dependente de ATP, producnd depolarizarea 2+ membranei, deschiderea canalelor de Ca voltaj dependente cu creterea influxului de calciu intracelular, urmat de eliberarea insulinei. Secreia de insulin indus de repaglinid apare precoce dup administrarea medicamentului i revine la nivelul bazal nainte de urmtoarea administrarea. Sunt eficiente cnd exist o funcie beta pancreatice rezidual. Datorit structurii lor, aceste substane prezint selectivitate mare pentru canalele de potasiu din pancreas, n timp afinitatea pentru acelai tip de canale situate n miocard i muchii striai este foarte mic. Farmacocinetic Repaglinida i netaglinida sunt rapid absorbite dup administrarea oral, Cmax este atins la o or; biodisponibilitatea pentru repaglinid este de 56% i pentru nateglinid este de 72%. Se leag de proteinele plasmatice n proporie de peste 98%. Metabolizare hepatic se face prin oxidare (citocrom P -450 3A4) i conjugare, metaboliii fiind inactivi. T1/2 este de aproximativ 1 or. El poate crete prin asociere cu inhibitori enzimatici sau scade la asocierea cu inductori enzimatici. Efectele la repaglinid apar n 30 50 secunde, n cazul netaglinidei n 1 3 secunde i dureaz 30 secunde. Eliminarea metaboliilor repaglinidei se face prin fecale (90%), 0,1% se elimin nemodificat prin urin i 2% prin fecale. Nateglinida este metabolizat rapid, iar calea major de eliminare este cea renal Indicaii i mod de administrare -diabet zaharat de tip 2, necontrolat prin diet i exerciiu fizic, cu hiperglicemie postprandial n exces fa de cea a jeun. -tratamentul ncepe cu 0,5 mg repaglinid (pacieni fr tratament anterior) 1 mg naintea meselor principale (de 2, 3 sau 4 ori pe zi). Ajustarea dozelor se face dup 10 14 zile (maximum 4 mg pe doz, sau 16 mg pe zi). Nu se administreaz n afara meselor. In studii controlate placebo s-a observat scderea glicemiei postprandiale. In tramentul cu repaglindin profilul lipidic nu s-a modificat. Efecte adverse -hipoglicemie rar, -cretere n greutate, -grea, diaree sau constipaie, -artralgii, cefalee, -infecii ale tractului respirator superior. Contraindicaii: -diabet zaharat tip 1, -cetoacidoz diabetic, -hipersensibilitate la repanglin sau la ingredienii inactivi din preparatul comercial, -insuficiene hepatice i renale severe. Precauii -insuficien hepatic moderat spre sever ajustarea dozelor se face la intervale mai mari i/sau doze mai mici -nu se recomand n sarcin sau alptare -eficacitatea i sigurana terapeutic pentru repanglindin nu este stabilit.
17

Terapia asociat -repaglinida se poate asocia cu metformin sau cu o priz de insulin intermediar la culcare cnd nu se obine echilibru glicemic prin monoterapie. Interaciuni medicamentoase -ketoconazolul, miconazolul, eritromicina inhib metabolismul repaglindinei, -troglitazona, rifampicina, barbiturice, carbamazepina scad nivelul seric al repaglindinei prin inducie enzimatic, -antiinflamatoare nesteroidiene, salicilaii, sulfonamide, troglitazona, cumarinice poteneaz efectul hipoglicemiant prin legarea intens de proteinele plasmatice. GLP-1 Este un hormon intestinal ce stimuleaz eliberarea de insulin din celulele beta, n timpul mesei, prin creterea adenilatciclazei i creterea AMPc la acest nivel. Pe lng acest mecanism, suprim eliberarea glucagonului i prezint efecte insulinomimetice pe glucogeneza hepatic i muscular, pe lipogeneza din esutul adipos. In plus, prin ntrzierea golirii stomacului, poate reduce nivelul glicemiei postprandiale. Se administreaz parenteral, iar durata de aciune este scurt, fiind degradat n snge sub aciunea dipeptidil-dipeptidazei IV (DPP-IV), ceea ce limiteaz utilizarea acestui compus n tratamentul de rutin al diabetului de tip 2. Analogi ai GLP-1, rezisteni la degradare, se administreaz parenteral, un exemplu fiind EXENATIDA. Agoniti ai receptorilor GLP -1, Extendin 9-39, cu administrare oral, i inhibitori ai enzimei de degradare a GLP -1, DDP-IV, cum este NVP-DPP728. Amilina Amilina este o polipeptid secretat de celulele beta - ale pancreasului odat cu insulina. In diabet scade i secreia de amilin. Mecanismul su const n creterea timpului de golire al stomacului i inhibarea secreiei de glucagon postprandial. Analogi ai amilinei ca pramlintidul care dei nu produce o reducere important a HgbA1c, reduce greutatea corporal la ambele tipuri de pacieni diabetici.

Substane care cresc sensibiliatea antihiperglicemiante sau euglicemice Antidiabetice biguanide Metformin i buformin

la

insulin,

Sunt biguanide care scad glicemia crescut a diabeticilor, fr s modifice glicemia normal. Deci sunt antihiperglicemiante, cu efect terapeutic favorabil cnd nivelul plasmatic al glicemiei nu este peste 200 mg/dl. Mecanism de aciune Modalitatea de aciune nu este explicat n totalitate. Efectul biguanidelor este condiionat de pstrarea unei funcionaliti limit a pancreasului. El se exercit extrapancreatic i const, n principal, n promovarea efectelor tisulare ale insulinei:

18

scderea producerii hepatice de glucoz prin diminuarea glicogenolizei i a gluconeogenezei, stimularea captrii musculare a glucozei mediat de insulin i creterea glicolizei tisulare, creterea captrii glucozei n esutul adipos, cu creterea oxidrii sale la acest nivel, creterea utilizrii splahnice a glucozei, scderea absorbiei intestinale a glucozei, cu creterea conversiei glucozei spre lactat n enterocite i creterea moderat a lactacidemiei. inhibiia lipolizei i scderea nivelelor de acizi grai liberi, reducerea nivelelor de glucagon plasmatic. Mecanismul chimic de aciune pare a fi o fixare a extremitii lipofile a biguanidelor asupra lipoproteinelor membranare, n timp ce partea ionic va modifica potenalul de suprafa. La pH fiziologic biguanidele sunt protonate. Acest lucru produce efecte metabolice diferite n funcie de celule, esuturi, organe. La diabetici efectul final este reducerea hiperglicemiei, n timp ce la sntoi mecanismele de contra -reglare mascheaz efectele medicamentului, iar glicemia nu este modificat. Mecanisme celulare: -creterea legrii insulinei de receptori, -stimularea activitii tirozinkinazei receptorilor insulinici, -amplificarea transportului celular al glucozei prin activarea transportului GLUT4, -creterea activitii glicogensintetazei. Scderea glicemiei apare doar n diabetul zaharat de tip 2. Metforminul acioneaz mai ales asupra hiperglicemiei bazale, dar reduce i amplitudinea creterilor glicemice postprandiale. Biguanidele determin i o scdere moderat n greutate. Efectul nu este corelat cu scderea glicemiei i ar putea fi explicat fie printr-un mecanism central de a reduce ingestia caloric, fie prin creterea pierderilor de energie. Metforminul reduce proinsulina i moleculele proinsulin-like, care par a avea rol aterogen. Scade semnificativ nivelul trigliceridelor, VLDL i moderat al LDL-ului. Are slab efect fibrinolitic i antiagregant plachetar. Prin aceste aciuni metforminul ar avea efect protector mpotriva complicaiilor microvasculare din diabetul zaharat de tip 2. Farmacocinetic Metforminul se absoarbe repede din intestin, cca 60%. Nu se leag de proteinele plasmatice. T1/2 scurt. Se elimin urinar nemodificat. Efectul de scdere a glicemiei apare dup 1 2 sptmni, interval n care metforminul modific expr esia genelor enzimelor cheie implicate n metabolismul hepatic, muscular i adipocitar. Se indic n diabetul zaharat de tip 2 la persoane supraponderale sau obeze. Se poate asocia cu sulfamide antidiabetice, repaglinida, acarboza, tiazolidindionele. Tratamentul ncepe cu cte 500 mg imediat dup masa de diminea i sear, dozele putnd crete lent pn la 1,5 2 g/zi. Efecte adverse: -tulburri gastrointestinale: balonri, flatulen, anorexie, grea, vrsturi, diaree, -gust metalic (disgeuzie),
19

-acidoza lactic, efect foarte rar la metformin. Ea s-a ntlnit la fenformin care a i fost scos din utilizarea clinic. Cauzele favorizante sunt cetoza diabetic, insuficiena renal, insuficiena hepatic, postul prelungit, infecii grave, consumul de buturi alcoolice. Se manifest prin crampe musculare, dureri abdominale intense i astenie marcat, com, colaps, polipnee, mortalitate peste 80%; -hipoglicemia este rar asociat monoterapiei cu metformin, dar este potenat de consumul abuziv de alcool; -hepatotoxicitate la metformin. Contraindicaii -insuficiena renal, -insuficiena cardiac, -hepatopatii cronice, -btrni peste 80 ani, sarcin, lactaie, -diabet de tip 1, -dependena de alcool, -infecii sistemice, oc, -deficit de vitamina B12. Interaciuni medicamentoase -furosemidul crete aria de sub curb a metforminului, -nifedipina crete absorbia metforminului, -cimetidina, amiloridul, digoxina, morfina, trimetoprimul competiioneaz cu secreia tubular a metforminului -AINS reduce viteza de filtrare glomerular, scade clearance-ul metforminului -risc crescut de acidoz lactic n timpul intoxicaiei etilice, la asocierea cu diuretice i produse iodurate de contrast.

Tiazolidindione (glitazone)
Sunt o clas nou de antihiperglicemiante utilizate n tratamentul diabetului zaharat de tip 2. Aciunea se datoreaz creterii insulinosensibilitii la nivelul organelor int: esut adipos, musculatura scheletic, ficat. In literatura de specialitate de limb englez se mai numesc i insulinesensitisers. Rosiglitazona, pioglitazona sunt produii comerciali folosii n prezent; alte substane ca ciglitazona, englitazona i troglitazona sunt hepatotoxice. Alt compus darglitazona. Mecanism de aciune inta molecular a tiazolidindionelor o reprezint receptorii activai de proliferarea peroxizomului (PPAR = peroxizome proliferator activated receptor), n timp ce intele celulare par a fi adipocitul, miocitul, hepatocitul, celula B pancreatic, celula endotelial. PPAR aparin unei superfamilii de receptori nucleari hormonali de tip steroidian, ceilali fiind receptorul acidului retinoic RXR, receptorul hormonului tiroidian, receptorul vitaminei D. PPAR joac rol de factor de transcripie n modularea homeostaziei energetice, aciunii insulinei, metabolismelor glucidic, lipidic, controlului proceselor inflamatoare. PPAR sunt activai de liganzi naturali (acizi grai, derivai de acizi grai) i de sintez.

20

Dup activare PPAR se cupleaz cu receptorul acidului retinoic RXR iar heterodimerul format se leag de zone specifice genice i se declaneaz efectul transcripional stimularea sau reprimarea lui la nivelul acestor gene: -gena GLUT1 i GLUT4 (crete expresia), -gena glucokinazei (crete expresia), -gena fosfoenolpiruvatcarboxikinazei (crete expresia), -gena fosfodiesterazei (scade expresia), -gena lipoproteinlipazei (creterea expresiei), -gena TNF-alfa (scderea expresiei) -gena leptinei (scderea expresiei), -gena substratului receptor al insulinei, -gena proteinei AP2 care leag acizii grai (crete expresia). Rosiglitazona i pioglitazona sunt agoniti direci ai receptorilor cu o selectivitate crescut pentru izoforma a PPAR, n plus pioglitazona prezint reactivitate ncruciat (selectivitate relativ) pentru izoforma , cu diferene ntre cele dou substane pe metabolismul lipidic. PPAR sunt localizai preponderent la nivel hepatic, dar n cantiti reduse i n rinichi, cord, intestin, musculatura scheletal. Activarea lor induce catabolismul acizilor grai, stimuleaz transportul invers al colesterolului, crete clearance-ul lipoproteinelor bogate n trigliceride. PPAR sunt exprimai n esutul adipos, dar i musculatura scheletic, esut osos, pancreas, sistem imunitar. Aciunea major a acestor medicamente este de diminuare a rezistenei la insulin prin creterea captrii glucozei i a metabolismului n esutul muscular, adipos i hepatic. Ele restrng gluconeogeneza hepatic i exercit efecte adiionale pe metabolismul lipidic, steroidogeneza ovarian, presiunea sanguin, sistemul fibrinolitic. Produc o remodelare a esutului adipos prin redistribuirea grsimii din zona viscerelor spre periferie. Sunt considerate euglicemice pentru c normalizeaz glicemia. Scad nivelul trigliceridelor i cresc uor nivelele HDL i LDL colesterolului. Troglitazona are efect antiTNF, o aciune de oxidare a LDL i proprieti antioxidante explicate prin prezena restului de -tocoferol n structura sa. Pot reduce presiunea arterial, iar pioglitazona are i un efect antiproliferativ asupra musculaturii netede vasculare. Se metabolizeaz prin citocrom P450 i pot produce inducie enzimatic. Pioglitazona are T1/2 de 3 7 ore, se elimin cametabolii prin urin i scaun.Rosiglitazona are un T1/2 lung de cca 130 ore, se elimin ca metabolii prin urin i prin scaun. Pot produce anemie moderat, edeme periferice, cretere ponderal, modificarea testelor funcionale hepatice. Pot reinstaura ovulaia la femeile la pre menopauz. Rosiglitazona i pioglitazona se utilizeaz n diabetul zaharat de tip 2. Folosirea tiazolidindionelor a ridicat unele probleme de toxicitate i carcinogenez. Datorit toxicitii hepatice troglitazona a fost scoas de pe pia. Ketoconazolul inhib metabolismul pioglitazonei, cu potenarea efectului farmacologic. Efectul contraceptivelor orale scade prin scderea nivelurilor de etinilestradiol/noretindron.
21

Inhibitori de alfa-glucozidaz
Numai monozaharidele, ca glucoza i fructoza pot fi transportate din lumenul intestinal n snge. Glucidele complexe, oligo- i dizaharidele, se transform prin alfaamilaza pancreatic i alfa-glucozidazele marginii n perie a celulelor intestinale n molecule de monozaharide nainte de absorbia lor din duoden i prima poriune a jejunului. Acarboza, miglitolul i recent voglibase sunt inhibitori competitivi ai alfaglucozidazelor intestinale (sucraza, maltaza, glucozamilaza, dextranaza, izomaltaza numai miglitolul) i moduleaz digestia intestinal i absorbia glucidelor. Au efect mai mic pe alfa-amilaz (numai acarboza) i beta-glucozidaz (numai miglitolul). Inhib i sucraza din sucul pancreatic, miglitolul de 6 ori mai mult. Inhibitorii de alfa-glucozidaz scad peak-ul postprandial al glicemiei. Amelioreaz controlul glicemiei n diabetul zaharat de tip 2 sub tratament cu antidiabetice orale sau insulin, dar scderea hemoglobinei glicozilate este redus. Nu se elimin pe cale renal, ceea ce permite administrarea chiar n condiii de cretere a creatininei serice. Efecte adverse: gastrointestinale (flatulen, diaree, dureri abdominale). Rar, n tratament cronic acarboza poate da lezare hepatic, reducerea absorbiei fierului cu anemie moderat, eritem multiform alergic. Farmacocinetic Dup administrarea oral acarboza se absoarbe n procent mic, concentraia maxim plasmatic se atinge ntr-o or. Metaboliii formai prin bacteriile i enzimele intestinale se absorb mai lent. Numai unul din metabolii este activ. Se elimin renal. Miglitolul este absorbit din intestin prin mecanism activ. Se elimin nemodificat prin urin i parial prin scaun. Se utilizeaz n diabetul zaharat de tip 2 n doze de 25 100 mg de 3 ori pe zi, imediat dup prima nghiitur de aliment. Efecte adverse -tulburri digestive: flatulen, meteorism, diaree care se amelioreaz cu timpul, -creterea transaminazelor la doze mari. Contraindicaii -cetoacidoz diabetic -afeciuni intestinale -ciroz hepatic, insuficien renal, -sarcin i alptare. Interaciuni medicamentoase -efect uor hipoglicemic aditiv la asocierea cu sulfamidele antidiabetice sau insulin, -preparatele adsorbante (crbune) i enzimele digestive micoreaz eficacitatea. Agoniti beta3-adrenergici Sunt n studiu. Cresc termogeneza i lipoliza mediate de catecolamine, cresc utilizarea glucozei. Se sper s se obin o reducere a glicemiei i a adipozitii.

Inhibitori de aldoreductaz

22

Medicamentele inhibitoare ale aldoreductazei acioneaz prin mpiedicarea transformrii glucozei n sorbitol. In condiii de hiperglicemie sorbitolul n exces prin efectul su hiperosmotic contribuie la dezvoltarea complicaiilor tisulare ale diabetului neuropatie, nefropatie, retinopatie diabetic. Inhibitorii de aldoreductaz pot evita sau ameliora neuropatia diabetic. Ei nu influeneaz glicemia i nu sunt considerate printre antidiabeticele convenionale. Tolrestat Derivat complex de glicin. Se recomand n neuropatia diabetic 200 mg naintea micului dejun. Eficacitatea n nefropatia i retinopatia diabetic este n curs de evaluare. Au fost semnalate ameeli i creteri tranzitorii ale transaminazelor. Epalrestat alt inhibitor de aldoreductaz.

Glucagonul i alte substane hiperglicemiante Glucagonul

Este secretat de celulele alfa2 ale insulelor pancreatice. Este o polipeptid de form helicoidal cu 29 aminoacizi. Este secretat n cantiti mari n hipoglicemie, stres, n procesul de absorbie al factorilor alimentari. Hiperglicemia inhib secreia de glucagon. Funcia metabolic principal const n creterea glicemiei prin mrirea glicogenolizei i gluconeogenezei n ficat. Glicogenoliza crete i n miocard. Crete disponibilul de acizi grai i corpi cetonici prin stimularea lipolizei i a cetogenezei. Injectarea de glucagon mrete secreia de insulin, catecolamine, hidrocortizon, hormoni tiroidieni, calcitonin i hormon somatotrop. Glucagonul stimuleaz miocardul - fora contractil i mai puin frecvena sinusal. Glucagonul se fixeaz pe receptori specifici de pe suprafaa hepatocitelor, adipocitelor, celulelor miocardice, cu activarea adenilatciclazei i creterea AMPc i.c. Se utilizeaz n hipoglicemia insulinic, mai ales la bolnavi n com. Glucagonul poate fi eficace pentru combaterea deprimrii cardiace produse prin doze excesive de blocante beta-adrenergice. Hipoglicemia produs de insulinom sau de sulfamide antidiabetice poate fi agravat deoarece el produce stimularea secreiei de insulin. Hipoglicemia produs de alcool nu este influenat. Se contraindic n feocromocitom, la copii cu deficit de glucozo-6.fosfataz.

Alte hiperglicemiante
-Diazoxid diuretic tiazidic care crete glicemia. Se indic n tumori beta-insulare. -Streptozocina antibiotic cu citotoxicitate electiv pentru celulele beta pancreatice. Se indic deasemeni n tumori beta-insulare. .

23