HEPATITELE VIRALE

Hepatita este o inflamaie a ficatului i de obicei este cauzat de:

infecii virale, ageni toxici, medicamente, sau poate fi un rspuns autoimun.

Se caracterizeaz prin: icter, dureri abdominale, hepatomegalie i uneori febr.

Hepatita poate varia de la forme acute inaparente pn la hepatita fulminant letal. Unele tipuri de hepatit, n special cele virale sau alcoolice sunt cronice, ele putnd evolua spre ciroza hepatic i carcinom hepatocelular

Numeroase hepatita.

virusuri

produc

Dintre acestea, o parte sunt denumite virusuri hepatitice (A, B, C, D, E, F, G i TT) pentru c ele au tropism exclusiv pentru hepatocit.

Virusurile hepatitice se mpart dup modul de transmitere n: virusuri hepatitice enterice, cu transmitere fecal-oral
A, E F

virusuri cu parenteral
B, C, D, G TT

transmitere

predominant

O alt grup de virusuri, cum sunt

virusul Epstein-Barr (rspunztor de mononucleoza infecioas), citomegalovirusul, virusul febrei galbene, etc.,

infecteaz ficatul, dar infecteaz i alte esuturi sau organe i astfel ele nu sunt exclusiv hepatotrope.

Caracteristici

VHA

VHB

VHC

VHD Agentul Delta -Virus defevtiv, incomplet, - ARN circular, -nvelit. -parenteral, -sexual, -mam la ft -brusc

VHE

VHF

VHG

Structura virionului

-Heparnavitus (Picornavius, Enterovirus 72), -ARN, -nenvelit. -enteric -fecal oral -brusc

-Hepadnavirus, -ADN, -nvelit.

-Flavivirus, -ARN, -nvelit

-Calicivirus, -ARN, -nenvelit.

-Calicivirus, -ARN, -nenvelit.

-Flavivirus, -ARN, -nvelit.

Transmitere

-parenteral, -sexual, -mam la ft -insiduos

-parenteral, -sexual, -mam la ft -insiduos

-enteric -fecal oral -brusc

-enteric -fecal oral

-parenteral, -sexual, -mam la ft

Debut

Perioada de incubaie Severitate

15 50 zile

45 160 zile

14 180 zile

15 64 zile

15 50 zile

uoar

ocazional sever

de obicei forme subclinice

co-infecia cu VHB ocazional sever; suprainfecia cu VHB deseori sever ridicat

la pacienii normali, forme uoare, la gravide forme severe la pacienii normali 1% 2%, la gravide 20% nu

Asimptomatice, pn la uoare.

Mortalitate

< 0,5 %

1% - 2%

0,5% - 1%

Cronicizare/Status de purttor cronic Asociere cu alte boli Diagnostic de laborator

nu

da

da

da

nu

ciroz, carcinom hepatocelular Ag HBs, Ag Hbe, Ac anti-HBc Ig M

ciroz, carcinom hepatocelular Ac anti VHC

ciroz, hepatit fulminant Ac anti-HDV

nu

Ac anti VHA Ig M

Virusul hepatitic A
Virusul hepatitic A (VHA) aparine familiei Picornaviridae i a fost clasificat iniial drept un enterovirus (Enterovirus 72), dar de curnd, el a fost ncadrat ntrun gen separat, Heparnavirus.

Structura
Virusul hepatitic A (VHA) are cacteristicile structurale ale picornavirusurilor. Virionul msoar 27 nm, cu o capsid icosaedric nenvelit, compus din patru proteine majore structurale VP1, VP 2, VP 3 i VP 4. Genomul este ARN monocatenar, sens pozitiv, de aproximativ 7470 nucleotide. La captul 5 este ataat o protein VPg, iar la captul 3 al genomului se gsete o poliadenozin. Exist un singur serotip, iar virusul posed un singur situs pentru anticorpii neutralizani, localizat pe VP1.

Virusul hepatitic A

Structura virusului hepatitic A

Rezistena la agenii fizici i chimici

VHA rezist la:
suc gastric, bil, solveni (eter, cloroform), detergeni, ap srat, uscciune, temperatur: la 4C sptmni sau luni, la 37C - 3 zile, la 50 C - o or, la 100 C - cteva minute.

Este inactivat de
UV, formol, cloramin (clorinarea apei), prin fierbere i autoclavare.

Multiplicare
Multiplicarea are loc n citoplasm prin etape caracteristice picornavirusurilor, componentele virale se detecteaz n hepatocitele infectate. Virusul se leag de un receptor care se gsete pe suprafaa hepatocitelor i a altor ctorva celule. Receptorul celular 1 pentru VHA (havcr-1, HAV cellular receptor 1) are o regiune immunoglobulin-like, necesar pentru legarea virusului hepatitic A.. VHA i desfoar ntreaga existen n citoplasm unde el se replic folosind ARN polimeraza ARN dependent, codificat de virus. ARN-ul viral (sens pozitiv) servete ca ARN-mesager n citoplasm i este transcris la nivel ribozomal ntr-o protein mare, clivat ulterior prin aciunea enzimatic n proteine structurale i nestructurale ale VHA. ARN polimeraza ARN dependent (replicaza viral) sintetizeaz pe matria de ARN genomic viral(+), o caten complementar de ARN (-) pe care, folosit ca matri, se sintetizeaz moleculele de ARN viral genomic (sens +). Virionii asamblai sunt eliberai prin exocitoz i prin bil ajung n intestin unde se elimin la exterior prin fecale. Spre deosebire de picornavirusuri, VHA nu este citolitic.

Patogeneza
VHA este ingerat, infectnd iniial celulele orofaringelui i celulele intestinale i, probabil, pe cale sanguin el ajunge la celulele int, celulele parenchimului hepatic. Virusul poate fi localizat prin imunofluorescen n hepatocite i celulele Kupffer. El se multiplic la acest nivel i este eliberat prin bil i de aici ajunge n materiile fecale. VHA este eliminat n materiile fecale cu aproximativ 10 zile naintea apariiei simptomelor i a deteciei anticorpilor. Antigenele virale pot fi detectate n concentraii maxime n scaun n aceast perioad, probabil pentru c virusul se multiplic intens i este eliminat din celulele epiteliului intestinal.

Se produce o multiplicare lent n ficat, fr a determina un efect citopatogen evident. Cu toate c interferonul limiteaz replicarea viral, celulele ucigae natural (natural killer NK) i limfocitele T citotoxice sunt necesare pentru liza celulelor infectate viral. Anticorpii, complementul, citotoxicitatea dependent de anticorpi faciliteaz i ele ndeprtarea virusului i inducerea fenomenelor imunopatologice

Icterul, rezultat prin lezarea esutului hepatic, datorit comunicrii ntre cile biliare i capilarele sanguine, apare cnd anticorpii sunt deja detectabili n ser i cnd rspunsul mediat celular mpotriva virusului este instaurat. Anticorpii sintetizai confer protecie fa de reinfecie toat viaa

Histologic, leziunile hepatice produse de VHA nu se deosebesc de cele produse de virusul hepatitic B (VHB). Infecia cu VHA nu se cronicizeaz, Pacienii nu prezint risc pentru ciroza hepatic sau carcinomul hepatocelular

Epidemiologie
VHA este rspunztor pentru aproximativ 40 - 50 % din cazurile de hepatit acut. Este o hepatit infecioas, transmis n mod direct indirect

Modul direct
Se realizeaz prin contact interuman n familii, colectiviti, n special la copii i presupune minusuri n sanitaie si educaie. Modul direct include
transmiterea iatrogena prin transfuzii sau manevre medicale, poisibil n perioadele viremice, dar rar (viremia este de scurt durat) transmiterea sexual la
homosexuali cu parteneri multipli, practici sexuale aberante Nu a fost documentat transmiterea vertical a virusului de la mam la ft i nici cea post-natal prin produse biologice contaminate ale mamei.

Modul indirect
Este cel mai frecvent i presupune vehicularea VHA prin:
ap, alimente, obiecte (vesel,jucrii, obiecte de toalet,etc), mini contaminate cu materii fecale

Sursa de infecie este omul, iar infeciile subclinice favorizeaz rspndirea. Faptul c virusul este destul de rezistent n mediul extern mrete ansa transmiterii. Contagiozitatea este maxim din a doua jumtate a perioadei de incubaie pn la maxim dou sptmni de la debut. Susceptibilitatea este general, imunitatea este durabil, probabil pentru toat viaa.

Hepatita A are tendina s apar n epidemii acolo unde condiiile de igien sunt precare i sursele de ap sunt contaminate. Incidena bolii este invers proporional cu gradul de dezvoltare socio-economic n rile puternic dezvoltate infecia apare mai trziu, n timp ce n rile slab dezvoltate boala apare repede n copilrie. n Romnia peste 80% din copiii sub 10 ani au trecut prin infecie, de cele mai multe ori, forme asimptomatice. Procentul seropozitivitii la aduli variaz de la
13% la populaia Suediei, 41-44% n SUA, 88% n Taiwan, 97% n Yugoslavia.

Majoritatea pacienilor sunt copii i aduli tineri. La copii severitatea bolii este mai redus dect la aduli

Manifestri clinice
Pacienii dezvolt hepatita A la aproximativ 2 - 6 sptmni de la ingerarea apei sau alimentului contaminat. Simptomele hepatitei cauzate de VHA sunt foarte similare cu cele produse de VHB. Ele apar brusc i se intensific nainte de apariia icterului.

Manifestrile clinice iniiale (primele dou sptmni) includ:

febra, astenia, mialgia, greaa, inapetena, durerea abdominal i vrsturi. ocazional pot fi prezente simptome care s sugereze o infecie a tractului respirator superior.

n a treia sptmn apare icterul la unii pacieni i el este precedat de apariia urinei nchise la culoare. Icterul apare la 2 din 3 aduli i numai la 1 sau 2 din 10 copii. Coloraia icteric a tegumentelor i mucoaselor este nsoit in general de scaune deschise la culoare. Unii pacieni dezvolt un prurit de intensitate medie. Ficatul este mrit moderat n volum i aproximativ 20% din pacieni prezint splenomegalie. Pacienii cu hepatit viral A prezint valori mult crescute ale transaminazelor serice (alanin i aspartat transaminazele, ALT i AST).

Eliminarea virusului n materiile fecale apare cu aproximativ 10-14 zile naintea simptomelor i continu i dup cedarea acestora. Hepatita acut cu virus A dureaz aproximativ 4 sptmni i majoritatea pacienilor se recupereaz complet n 4 sptmni. Vindecarea este complet n 99 % din cazuri, Hepatita fulminant cu virus A apare la 1-3 persoane din 1000 i este asociat cu o frecven a mortalitii de 80 %.

Diagnostic de laborator
- metode nespecifice, biochimice, care indic alterarea funciilor hepatice, prin:
a) perturbri ale metabolismului pigmenilor biliari (pigmeni biliari n urin, urobilinogen crescut, bilirubina n serul sanguin crescut). b) leziuni ale celulei hepatice (hepatocitoliz) demonstrat prin activitatea mult sporit a transferazelor serice ALT (alanilaminotransferaza) i AST (aspartataminotransferaza), chiar n absena icterului. c) dezechilibrul proteinelor serice: creterea , i - globulinelor, scderea albuminelor, inversarea raporului albumine/globuline.

- metodele specifice urmresc:

a) Evidenierea virusului n faza acut a infeciei n materiile fecale sau omogenate hepatice, prin: tehnici de microscopie electronic, radioimunotestare, teste imunoenzimatice de tip ELISA, detectarea ARN VHA prin PCR sau tehici de hibridizare molecular, dar care, la fel ca i izolarea virusului pe culturi de celule, nu sunt metode curente de diagnostic

b) Detectarea anticorpilor specifici anti VHA clasa Ig M n serul pacienilor prin

tehnica ELISA, radioimunotestare sau metoda MEIA (microparticle enzyme immunoassay).

Anticorpii IgM anti VHA apar simultan cu semnele clinice i dispar 3-6 luni mai trziu, indicnd boala acut. Anticorpii IgG apar mai trziu i persist muli ani, fiind markerii strii de imunitate.

Dinamica markerilor virali n infecia cu VHA

Virusul hepatitic B

Virusul hepatitic B (VHB) este membrul major al hepadnavirusurilor (hepa provine de la hepatit, iar dna de la faptul c hepadnavirusurile au genom ADN). El aparine familiei Hepadnaviridae, genul Orthohepadnavirus. VHB infecteaz ficatul i, ntr-o msur mult mai mic, rinichii i pancreasul oamenilor i cimpanzeilor. Progresele deosebite ale biologiei moleculare au fcut posibil studierea acestui virus, n ciuda faptului c, domeniul de gazd este limitat, iar cultivarea este pe linii celulare este foarte dificil.

Scurt istoric
HBV este primul virus descoperit ca fiind rspunztor de hepatita transmis prin ser, hepatita seric. Primele date despre hepatita seric s-au nregistrat la Bremen n 1883, cu ocazia vaccinrii unor persoane cu vaccin anti variolic ce coninea lichid limfatic uman. n timpul secolului XIX i XX aceast hepatit transmis parenteral a devenit i mai des ntlnit, pe msura utilizrii tot mai frecvente a transfuziilor de snge i a derivatelor sale, precum i a vaccinurilor (de exemplu vaccinul mpotriva febrei galbene). Refolosirea seringilor i acelor, fr ca acestea s fie nici mcar curate sau dezinfectate, a contribuit i mai mult la transmiterea infeciei.

Existena virusului hepatitic B a rmas necunoscut pn n 1956 cnd B.S. Bloomberg i colaboratorii si studiind grupele sanguine au descris prezena unui antigen neobinuit n sngele unui australian. Aa-zisul antigen Australia s-a crezut iniial c este un antigen gazd, dar studii ulterioare au artat c el se asociaz cu hepatita. Acest antigen a fost redenumit de cteva ori, iar acum el este intitulat antigenul de suprafa HBs (AgHBs).

Astzi, este bine tiut faptul c VHB este doar unul dintre virusurile hepatitice cu transmitere parenteral. n lume, sunt estimai aproximativ 300 de milioane de oameni ca fiind purttori cronici ai virusului i anual aproape un milion mor din cauza infeciei. Multe persoane care sufer de infecia cronic dezvolt carcinom hepatocelular. Aceste fapte demonstreaz c infecia cu VHB este o problem major de sntate public.

Structura
VHB este un virus mic, nvelit, cu genom ADN. El este prezent sub trei forme:
virionul complet sau particula Dane, particule sferice cu diametrul de aproximativ 22 nm, i formaiuni filamentoase de 22 nm diametru i lungime de 50-100-700 nm, alctuite din Ag HBs, lipsite de ADN, deci neinfectante

Virusul hepatitic B

Structura VHB

Virionul are form sferic i diametrul de aproximativ 42 nm. Se gsete n ficat i mai rar n snge. La exterior se gsete anvelopa (7 nm), un nveli dublu stratificat, lipoproteic, care conine proteine sub form glicozilat sau neglicozilat: proteina viral major, HBs sau Antigenul Australia (Ag HBs) i dou proteine virale minore: -pre S1 (cu rol de ataare de hepatocite) i -pre S2 (cu afinitate pentru receptori albuminici), codificate de regiunea S, pre S1 i pre S2 a genomului viral.

Nucleocapsida msoar 28 nm, este sferic, are centru dens i cuprinde urmtoarele componente: capsida, ADN-polimeraza, proteinkinaza i genomul viral.

Capsida
Capsida are simetrie icosaedric i 180 capsomere. Proteinele nucleocapsidale sunt:
proteina HBc (core) care prin clivaj proteolitic elibereaz HBe (o protein solubil); ADN polimeraza viral care funcioneaz ca revers transcriptaz i are activitate de ribonucleaz H, i proteinkinaza

Genomul viral
Genomul viral const dintr-o molecul unic de ADN circular, dublu catenar, parial monocatenar (partea monocatenar fiind de mrime variabil (25 - 60 %), cu 3200 nucleotide. El a fost clonat pe celule bacteriene.

Genomul viral VHB

Rezistena la ageni fizici i chimici

HBV este un virus rezistent, el rezist:
6 luni la 30 C, o sptmn la temperatura camerei 10 ore la 60 C sau 15 ani la -20 C, la lumina UV

Este distrus prin

autoclavare, pH 2,4 timp de 6 ore sau utiliznd dezinfectani de tipul permanganatului de potasiu, formol, etc. 100C n 20-30 min.

Multiplicare
Virusul hepatitic B are un mod ciudat de replicare, cu toate c este un virus cu ADN, el utilizeaz un intermediar ARN proviral care va fi transcris n ADN-ul viral. Acest transcriere a ARN-ului la ADN nu este o funcie normal a celulelor neinfectate, dar fenomenul este ntlnit i la retrovirusuri care au genom ARN i un intermediar ADN care este integrat n cromozomul celulei. Pentru aceast fapt, att retrovirusurile ct i VHB au o ADN-polimeraz denumit reverstranscriptaza. Virusul hepatitic B are tropism pentru hepatocite, celulele renale i pancreatice i pentru unele leucocite, dar, n circumstane normale, nu se replic eficient dect n hepatocite.

Patogeneza
Virusul hepatitic B ptrunde n organism prin soluii de contiguitate ale mucoaselor ori tegumentelor sau consecutiv unor manopere medicale invazive necorespunztoare (seringi, instrumentar contaminat, transfuzii cu snge infectat).

Sursa major de infecie o constituie sngele infectat, dar virusul poate fi gsit i n sperm, saliv, lapte matern, secreii vaginale, snge menstrual i lichid aminiotic. Cea mai eficient modalitate de transmitere a infeciei este prin inocularea virusului n torentul sanguin. Alte ci ntlnite, dar mai puin eficiente sunt contactul sexual i naterea.

Dup contactul infectant, virusul ajunge pe cale hematogen la nivelul ficatului. Aici el recunoate i interacioneaz cu receptori prezeni pe membrana hepatocitelor i doar pe foarte puine alte celule. Replicarea n hepatocite are loc cu un efect citopatogen minim. Perioada de incubaie este de 60-110 zile, n medie 3 luni. Cu toate c replicarea virusului ncepe la cteva zile (3 zile) de la infecie, trece o perioad relativ lung de timp pn la producerea de leziuni hepatice (creterea transaminazelor, etc) sau la apariia simptomelor

Expunerea la VHB poate duce la hepatit clinic manifest sau la forme subclinice. Muli pacieni se vindec n totalitate, dar alii dezvolt hepatita cronic. La o parte din acetia boala poate evolua spre ciroz hepatic i mai departe spre carcinom hepatocelular.

Rspunsul imun joac un rol esenial n toate aceste procese. Persoanele cu anticorpi anti HBs sunt protejate de infecie, dar rspunsul imun celular este factorul critic att n vindecarea bolii ct i n producerea leziunilor hepatice. Pacienii care prezint un rspuns imun susinut mpotriva AgHBs i AgHBc, mediat de limfocitele T CD8+ (citotoxice), se vindec. Aceleai limfocite T citotoxice sunt rspunztoare n mare parte de leziunile hepatice. Ele sunt produse prin liza imun a hepatocitelor infectate, parte esenial a procesului de refacere structural i funcional hepatic.

Se pare c doza infectant iniial joac un rol important, major, fiind rspunztoare de faptul dac rspunsul imun celular va duce la vindecarea pacientului sau la distrucii tisulare (la o persoan cu rspuns imun normal). Cei care sunt infectai cu doze mari de virus, tind s dezvolte o boal mai sever, iar cei infectai cu un numr mai redus de virioni, prezint deseori simptome uoare i au tendina de vindecare.

Indiferent de doza infectant, un rspuns insuficient al limfocitelor Tc duce la apariia de distrucii hepatice reduse, dar i cu imposibilitatea organismului de a lupta mpotriva infeciei i la dezvoltarea hepatitei cronice Sugarii i copii mici au un rspuns al imunitii mediate celular imatur, de aceea simptomatologia este estompat, reacia organismului la infecie este redus. Aproximativ 90% din copii infectai perinatal devin purttori cronici

Hepatita cronic implic un proces ndelungat - cu distrucii tisulare hepatice de tip regenerativ, cu leziuni necrotice; zona distrus este reparat, dar apar alte focare de necroz care se vindec i ele, i aa mai departe. n final, acest proces ciclic de distrucie i reparaie duce la ciroz i ar putea explica dezvoltarea carcinomului hepatocelular la bolnavii cu hepatit B

Anticorpii anti-HBs se pot combina cu AgHBs n timpul perioadei de incubaie, ducnd la manifestri asemntoare celor din boala serului (fenomene de hipersensibilizare) cu rash, urticarie, febr, artralgii i artrit. Complexe imune similare, formate mai trziu n evoluia bolii pot cauza poliartrit nodoas sau glomerulonefrit membranoas.

EPIDEMIOLOGIE
Prezena n numr mare a purttorilor asimptomatici favorizeaz transmiterea infeciei. Grupele de risc sunt pesoanele care se drogheaz, homosexualii, pacienii centrelor de hemodializ, personalul medical. Dozele infectante minime (107-108 microorganisme) pot genera infecia, n prezena unor soluii de continuitate tegumentare sau mucoase. VHB este de 100 de ori mai infectant dect HIV. Sursa de infecie este omul. Cele trei modaliti principale de transmitere sunt:

1. Transmitere percutan/permucoas:
-manopere medicale: - folosirea instrumetarului incorect sau incomplet sterilizat (seringi, ace, bisturie, freze stomatologice); - hemodializa; - transfuzii de snge; - acupunctura. -prin manopere nemedicale: - puncia lobului urechii, tatuaje, circumcizia - injecii realizate de personal necalificat sau toxicomani. -ocult: - contactul fluidelor cu virus cu tegumente sau mucoase (care pot prezenta leziuni), - n caz de coabitare strns, - prin truse de manichiur sau brbierit, - jucrii sau biberoane.

2. Transmiterea pe cale sexual

VHB este considerat o boal cu transmitere sexual (BTS) i ansa transmiterii este sporit de prezena unei alte BTS. Transmiterea pe cale sexual se realizeaz prin sperm sau secreii vaginale. n rile cu prevalena ridicat a portajului aceasta este cea mai frecvent cale de transmitere la adultul tnr. Este nlnit la:
persoane cu parteneri sexuali multipli, contacii sexuali ai purttorilor cronici, homosexuali.

3. Transmiterea vertical se realizeaz: n timpul sarcinii: dac mama este purttoare VHB sau se infecteaz n cursul sarcinii; la natere; postnatal prin contact strns mam-copil sau posibil prin alptare

Manifestri clinice
Infecia acut apare la 25% din persoanele infectate i rezult n urma unei reacii unice, puternice cu eliminarea virusului circulant i a hepatocitelor distruse. Manifestrile clinice la copii sunt mai uoare dect la aduli. Caracteristic bolii este perioada lung de incubaie i debutul insidios, ducnd la tabloul clasic de hepatit.

Simptomatologia apare la 60-110 zile de la infectarea cu VHB. La 10-20% din cazuri apare un prodrom cauzat de apartiia complexelor imune cu febr, urticarie, artralgii, rash i artrit. Prodromul dureaz 2-10 zile, dar poate persista cteva sptmni. Apariia icterului este precedat de obicei de astenie, anorexie, grea, febr, vom i cefalee. Aceste manifestri denot afectarea ficatului. n acest moment, urina devine nchis la culoare, iar materiile fecale decolorate.

Severitatea simptomelor este foarte variabil, de la cazuri aproape asimptomatice la cazuri fulminante, cu fatalitate rapid. Cu toate c sclerele i tegumentele pot fi colorate, majoritatea pacienilor sunt anicterici. Muli pacieni prezint un prurit intens, discomfort abdominal i durere n hipocondrul drept. Ficatul este mrit n volum, activitatea transaminazelor serice, concentraia bilirubinei i gamaglobulinelor mult sporite. Se poate constata o oarecare granulocitopenie cu creterea numrului de limfocite.

Cu toate c hepatita acut poate persista chiar un an de zile, majoritatea pacienilor se vindec n cteva sptmni (4-6 sptmni adulii, iar copii n 2 sptmni). Hepatita fulminant apare la aproximativ 0,5-1% din pacienii icterici i poate fi fatal. Decesul apare n 10 zile i se datoreaz insuficienei hepatice i encefalopatiei. Riscul de a dezvolta o form fulminant de boal este sporit de coinfecia cu virus hepatitic delta.

Hepatita B se ntlnete n ntreaga lume, dar este cu precdere prevalent n Asia. Statisticile arart c peste 300 de milioane de persoane sunt infectate cronic cu VHB pe plan mondial i aproape 75% sunt asiatici. n multe ri asiatice incidena carcinomului hepatocelular este foarte mare, indicnd rolul VHB n carcinogenez. n Taiwan vaccinarea copiilor mpotriva VHB a redus semnificativ incidena carcinomului hepatocelular la acetia

Dei majoritatea pacienilor se vindec dup infecie, cronicizarea apare la 1-10% din aduli i 80-95% din copiii infectai, de obicei dup infecii uoare sau chiar inaparente. Infecia cronic se asociaz cu rspunsuri imune slabe, cu replicarea continu a VHB i instalarea unei tolerane imune pariale, adic distrugeri continue, dar limitate de esut hepatic. 10 % din bolnavii cu hepatit cronic pot dezvolta ciroz sau chiar insuficien hepatic

Genomul VHB nu prezint oncogene. Virusul promoveaz regenerarea celular continu, pentru nlocuirea hepatocitelor distruse, ducnd n final la transformarea malign. O situaie particular este infecia combinat VHB i VHD: coinfecia (infecie simultan) este mai sever dect infecia doar cu VHB, iar suprainfecia este mai sever dect coinfecia, cu o frecven mare de mortalitate (pn la 20 %).

Diagnostic de laborator
Structurile antigenice ale virusului hepatitic B sunt reprezentate de
antigenul de suprafa AgHBs, Ag HBc (core) i Ag HBe (asociat nucleocapsidei).

Ag HBs este primul marker al infeciei cu VHB, el indic prezena infeciei active. El se pozitiveaz, adic apare n ser din perioada de incubaie i prodrom , adic la un interval de minimum 1-2 sptmni i maxim 11-12 sptmni, n medie 4-6 sptmni de la infecie i este prezent n ser, esutul hepatic, limfatic, secretele organismului: sperm, snge menstrual, etc. Dup aproximativ 3 luni de la apariia sa, se negativeaz, persistena sa peste 6 luni definete infecia cronic, statusul de purttor cronic sntos sau simptomatic.

Ag HBc core
este tip antigenic unic, nu apare n ser dect sub forma complexelor antigenanticorp, are imunogenitate superioar Ag HBs, anticorpii anti HBc sunt cei care apar primii, cu puin nainte de debutul simptomatologiei.

Ag HBe asociat nucleocapsidei apare n ser n perioada de incubaie, cu puin dup apariia Ag HBs (n infeciile autolimitante) i - dispare din ser cu puin nainte de dispariia Ag HBs i naintea apariiei Ac anti HBe. Arat faptul c infecia este activ. Virioni complei sunt prezeni n snge i pacientul este foarte infectant, deci Ag HBe evideniaz transmisibilitatea. Persistena Ag HBe are un prognostic nefavorabil, indicnd multiplicare viral intens.

Ag HBe

Rspunsul umoral al organismului se materializeaz prin sinteza de anticorpi specifici. Anticorpii anti HBc sunt primii anticorpi care apar, simultan cu creterea titrului transaminazelor. Ei sunt decelabili n ser puin dup apariia Ag HBs i Ag HBe. Iniial sunt de tip IgM, dispar n covalescen, apoi apar IgG la sfritul perioadei de stare. Acetia persist toat viaa (la persoanele vaccinate nu). Ei indic infecia acut (IgM) sau trecerea prin infecie (IgG)

Anticorpi anti HBs apar n convalescen, dup dispariia Ag HBs (fereastra imunologic) i confer protecie fa de reinfecie; apariia lor n timpul viremiei duce la apariia de boli prin complexe imune: rash, artrit, poliartrit nodoas, glomerulonefrit membranoas. Anticorpi anti HBe apar mai trziu, dup dispariia AgHBe. Prezena lor indic o evoluie favorabil i infectivitate sczut.

Dinamica markerilor virali n hepatita acuta B

Evoluia markerilor virali n hepatita cronic B

virioni

Ag BHs

Ag HBe

Ac anti HBc

Ac anti HBe

Ac anti HBs

Faza presimptomatic Infecie acut timpurie Infecie acut Infecie cronic Infecie acut faza tardiv Persoan vindecata Persoan vaccinat

+ + + + + -

+ + + + + -

+ + + -

-/IgM + +/+ -

+/+/-

+ +

Tratament i profilaxie
n hepatita acut tratamentul este n principal, cel suportiv. Scopul principal al tratamentului n hepatita cronic B este prevenirea distruciei progresive hepatice Pn nu demult, interferonul alfa era singurul agent terapeutic cu efecte benefice asupra hepatitei cronice B. Tratamentul cu interferon este asociat cu efecte adverse considerabile, dar tolerabile la aproximativ 90% din pacieni. O serie de noi analogi nucleozidici s-au dovedit inhibitori mai activi ai replicrii virale dect tratamentul clasic cu interferon. ntre acetia, alturi de lamivudin, care rmne preparatul de elecie, au aprut famciclovirul, lobucavirul i adefovir.

Profilaxia hepatitei B include imunizarea pasiv prin utilizarea gamaglobulinelor serice hiperimune i imunizarea activ prin vaccinare. Gamaglobulinele serice hiperimune conin titruri nalte de anticorpi anti HBs, ele fiind preparate din seruri de la pacieni care au trecut prin infecia cu HVB. Este recomandat ca ele s se administreze ct mai precoce (6-24 h) de la contactul infectant (nou nscui din mame AgHBs sau AgHBe pozitive, contact cu snge infectat).

Vaccinarea este cea mai bun strategie profilactic. Vaccinurile actuale sunt obinute prin inginerie genetic, suportul pentru recombinarea genetic este reprezentat de celule levurice (Saccharomyces cerevisiae). Cu ajutorul unei plasmide este transferat gena S, rspunztoare de sinteza Ag HBs. Astfel de vaccinuri sunt Recombivax-HB (Merke) i Engerix-B (Glaxo). n plus, la ora actual sunt disponibile i vaccinuri combinate: anti VHA i VHB (Twinrix Glaxo) sau vaccinuri pediatrice multivalente (Pediatrix Glaxo): antidifteric, antitetanos, antipertussis, antipolio i anti VHB.

VIRUSUL HEPATITIC C

Virusul hepatitic C cunoscut iniial ca si virusul hepatitei non A-non B a fost descoperit n 1989 de ctre Choo, Kuo i colaboratorii, ei reuind clonarea sa. Considerat la inceput ca o hepatit transmis aproape exclusiv (85-95%) prin snge contaminat, astzi se tie c ea poate apare i la persoane fr antecedente transfuzionale, achiziionat comunitar. Securizarea sngelui dup 1990 a redus semnificativ riscul transmiterii prin snge contaminat - de la 6-7% n 1980 la sub 0,50% n prezent.

Structura
HCV aparine genului Hepaciviridae, familia Flaviviridae este un virus cu ARN, nvelit msoar 30 pn la 60 nm diametru capsida are simetrie icosaedric anvelopa viral este de natura lipidic i este supus frecvent transformrilor, aprnd mutante virale cu rol important n cronicizare.

VHC prezint un genom ARN monocatenar, sens pozitiv (9100 nucleotide) Genomul codific o poliprotein de 30103033 aminoacizi, clivat ulterior sub aciunea proteazei virale n 10 proteine funcionale distincte, n timpul translaiei sau dup. Schematic, pot fi identificate patru domenii:
dou regiuni netranslatate (untranslated region UTR) la captul 5 i 3 al genomului, gene structurale gene nestructurale.

Genotipurile virale sunt eterogene. Sunt descrise 6 tipuri i 12 subtipuri, cu o distribuie geografic diferit. Tipurile 1, 2 i 3 sunt distribuite n toat lumea, tipurile 1a i 1b fiind rspunztoare pentru aproximativ 60% din infecii. Tipul 4 este ntlnit cu predominan n Orientul Mijlociu, tipul 5 n Africa de Sud, iar tipul 6 n Hong Kong. Se presupune asocierea unor anumite caracteristici evolutive de severitate sau tip de rspunds la terapia cu interferon cu genotipuri distincte.

Modul de replicare al VHC nu este cunoscut foarte bine, pentru c virusul nu se dezvolt pe culturi de celule. Probabil c el se multiplic la fel ca cellate flavivirusuri, dar rmne n reticului endoplasmatic i este asociat celulei. Proteinele virale inhib apoptoza i activitatea interferonului , prin legarea lor de receptorul factorului de necroz al tumorilor (TNFR) i de proteinkinaza R (PKR). Aceste aciuni previn moartea celulei infectate i promoveaz persistena infeciei.

Patogenie
Mecanismul precis prin care virusul hepatitic C produce leziunile hepatice nu este bine stabilit. Nu s-a observat un efect citopatic indus de virus. Mai degrab moartea hepatocitelor s-ar datora atacului imun prin limfocitele T citotoxice. Tipic se observ limfocite n parenchimul hepatic, dar caracteristicile funcionale ale acestor celule nu au fost complet definite.

Subpopulaia de limfocite T CD8+ predomin fa de subpopulaia CD4+. S-a sugerat c reparaiile celulare continue i activarea proliferrilor celulare, inclusiv n interstiii, ce apar n infecia cronic cu VHC sunt factori predispozani pentru apariia hepatitei cronice persistente

Infecia cu VHC este un factor puternic predispozant pentru carcinomul hepatocelular, dar nu exist nici o dovad a existenei vreunei oncogene n genomul viral sau a inseriei de material genetic viral n ADN-ul celulelor canceroase.

Alcoolismul crete mult incidena cancerului hepatic la indivizii cu hepatit C. Aceast constatare susine ideea c dezvoltarea cancerului este cauzat mai degrab de distrucia hepatic prelungit, de fenomenele de refacere i cretere rapid a hepatocitelor, dect de efectul oncogen direct al VHC.

Seroconversia apare la 2-12 luni de la infecie, ns anticorpii nu sunt protectori. Se pare c detectarea prezenei virionilor cu ARN n ser este un indicator mult mai bun al bolii, pentru c anticorpii nu sunt prezeni ntotdeauna la pacienii viremici

Transmitere i epidemiologie
Virusul hepatitic C este responsabil pentru peste 90% din cazurile de hepatit viral nonA-non B i este cauza major a hepatitelor post-transfuzionale

VHC se transmite
parenteral, sexual (cu o frecven mai mic dect VHB) i de la mama la ft n timpul sarcinii. Toxicomanii, hemofilii, pacienii transfuzai sau cei cu transplante de organe sunt populaiile cu risc maxim. Este posibil existena i a altor ci de transmisie, atta vreme ct 40-50 % din pacienii cu hepatit C nu au aceti factori de risc de infecie identificabili

Manifestri clinice
Hepatita viral C are o perioad de incubaie de 6-8 sptmni; Boala poate mbrca trei forme:
hepatit acut cu vindecarea infecie, la 15% din cazuri; hepatit cronic persistent cu progresia tardiv a bolii, la 70 % din pacieni; infecie cu progresie rapid i sever spre ciroz, la 15% din bolnavi

Viremia poate fi detectat dup 1-3 sptmni de la infecie. Ea dureaz 4 pn la 6 luni la indivizii cu infecie acut autolimitant i peste 10 ani la cei cu infecie persistent. n cazul persoanelor simptomatice, manifestrile hepatitei acute C sunt similare, dar mai puin severe dect n cazul hepatitei acute A sau B, iar rspunsul inflamator este mai redus. Doar 25% din cazuri prezint icter, iar evoluia infeciei acute nu este sever.

Markerii suferinei hepatice cresc moderat,

ALAT (alanin aminotransferaza) de 3-50 ori, bilirubina de 5-7 ori.

Infecia se poate asocia cu un numr de complicaii sistemice cum sunt

hepatita autoimun, crioglobulinemia, porfiria cutanea tarda, glomerulonefrita membranoas.

Alte manifestri extrahepatice n infecia cu VHC sunt: artrita, agranulocitoza, anemia aplastic, tulburri neurologice difuze.

Dinamica markerilor virali n hepatita acut cu virus C

Mai frecvent (10% pn la 80 % din cazuri), pacienii infectai cu VHC dezvolt o infecie cronic persistent. Aceasta n decurs de 10-15 ani progreseaz spre infecia cronic activ, ciroza hepatic (20-35% din cazurile cronice), insuficien hepatic (20% din cirotici), carcinom hepatocelular Nivelul viremiei este similar n infeciile produse de diferitele genotipuri, dar s-a sugerat c unele genotipuri, cum este tipul 2, este asociat mai frecvent cu ciroza dect alte tipuri

Dinamica markerilor virali n hepatita cronic C

Exist o serie de factori asociai infeciei cu VHC care agraveaz evoluia: vrsta naintat, abuzul de alcool, infecii concomitente cu VHB , Hiv, alte infecii sau alte afeciuni. Datele de laborator devin din ce n ce mai anormale pe msura progresiunii bolii. Valorile ASAT depesc valorile ALAT, hipoalbuminemia, timpul de protrombin prelungit, sugereaz ciroza hepatic. Anticorpii anti HCV persist ani, decenii n hepatita cronic C, titrul lor poate totui scdea sau chiar dispare.

Precizarea pronosticului n infecia cu VHC este dificil, infecia persistent poate conduce progresiv la hepatita cronic activ, ciroz , insuficien hepatic i carcinom hepatocelular. Evoluia depinde i de genomul viral, nivelul viremiei, imunosupresia, etc.

Diagnosticul de laborator
Infecia cu VHC este evideniat prin detectarea anticorpilor anti-VHC n serul pacienilor prin
tehnica ELISA (Enzyme linked immunosorbent assay), MEIA (microparticle enzyme immunoassay), chemiluminiscen, etc.

Antigenul utilizat este o protein recombinat alctuit din proteine imunologic stabile ale virusului i care nu include proteinele intens variabile ale anvelopei.

Tratament i profilaxie
Tratamentul hepatitei cronice C const n administrarea n combinaie a interferonului alfa i ribavirinei (Rebentron). Scade replicarea viral, iar nivelurile aminotransferazelor se reduc. Este un tratament scump, iar efecte adverse uneori i pot limita administrarea.

Datorit variabilitii sporite a virusului, la ora actual nu exist nici un vaccin mpotriva VHC. Nici imunoglobulinele serice nu sunt eficiente. Cu alte cuvinte nu exist vreo msur profilactic post-expunere. Din aceast cauz trebuie sporite toate msurile pentru evitarea contactului infectant.

Securizarea sngelui pentru transfuzii prin testrile efectuate, a redus considerabil transmiterea infeciei, dar rmne o problem actual.

Pacienii cu infecie VHC cronic trebuie s reduc sau chiar s elimine consumul de alcool pentru a diminua riscul cirozei i a carcinomului hepatocelular.

Virusul hepatitic D

Virusul hepatitic D sau agentul Delta este un virus defectiv (sau virusoid), cu anumite similitudini cu viroizii plantelor. El nu se poate replica singur pentru c nu este capabil s sintetizeze proteinele anvelopei, i astfel, pentru a putea forma noi particule virale, necesit prezena unui virus helper. Acest virus ajuttor este virusul hepatitic B, care i furnizeaz proteina de suprafa AgHBs, VHD neputndu-se deci multiplica, dect n celulele infectate cu VHB.

Structura
Virionul VHD are aproximativ dimensiunea VHB (35-37 nm). El este un virus nvelit, cu un genom ARN monocatenar, sens negativ, circular. Datorit numrului mare de baze orientate pereche, structura sa are aspect de bastona. Genomul VHD nu are secvene omoloage cu genomul VHB.

Genomul este foarte mic (1700 baze) i codific o singur protein, antigenul delta, care nvelete acidul nucleic. Antigenul delta se prezint sub dou forme:
forma mic (24kDa) i forma mare (27kDa), prima este cea predominant i are importan n replicare.

Anvelopa, provenind din VHB, este compus din Ag HBs.

Patogenez
Infectarea cu VHD este dependent de existena n organismul infectat a VHB. n raport cronologic, infecia cu VHD poate surveni ca i coinfecie, adic cele dou virusuri ptrund concomitent n organism (au aceleai modaliti de transmitere) sau suprainfecie, cnd infecia cu VHD apare la o persoan deja infectat cronic cu VHB.

Coinfecia Coinfecia are pronostic mai bun dect suprainfecia, VHB trebuie s stabileasc mai nti el infecia pentru ca VHD s se poat multiplica. Majoritate pacienilor (90%) dezvolt o hepatit acut cu evoluie autolimitant i mai puin de 10% din cazuri se cronicizeaz. Numai 2-4% vor manifesta hepatita fulminant.

Suprainfecia Suprainfecia are o evoluie mult mai sever, organismul fiind deja infectat cu VHB, VHD se poate multiplica imediat. Se declaneaz o hepatit acut, care la aproximativ jumtate din cazuri se poate vindeca. Un procent ridicat 10-40% (sau 50- 90% dup ali autori) se cronicizeaz, iar 1020% dezvolt forma fulminant.

Transmitere i epidemiologie
Virusul delta se transmite pe cale
parenteral, prin manopere medicale sau nemedicale care folosesc instrumentar sau substane incorect sau incomplet sterilizate contact sexual. transmiterea perinatal este rar.

Manifestri clinice
Agentul delta sporete severitatea infeciilor cu VHB. Hepatita fulminant apare mai frecvent la persoanele infectate cu virusul delta, dect cu cellalte virusuri hepatitice. Forma fulminant poate duce la encefalopatia hepatic i necroz hepatic extins, fiind fatal la 80% din cazuri.

Diagnostic de laborator
AgHD se evidenaiz n nucleul sau citoplasma hepatocitelor infectate prin imunofluorescen sau ELISA. n serul pacienilor se pot detecta
AgHD prin RIA, ELISA, Western blot Ac de tip IgM i IgG anti AgHD cu teste ELISA i RIA ARN-VHD prin tehnici de hibridare molecular.

Evoluia markerilor virali n coinfecia VHB-VHD

Evoluia markerilor virali n suprainfecia VHB-VHD

Tratament i profilaxie
Nu exist un tratament specific sau pentru hepatita delta. Pentru c replicarea VHD depinde de prezena VHB i transmiterea se face pe aceleai ci, msurile profilactice pentru infecia cu virusul B sunt valabile i pentru VHD. Coinfecia VHB/VHD poate fi eficient prevenit prin utilizarea vaccinului anti VHB. Persoanele imune la infecia cu VHB sunt imune i la cea cu VHD. Msurile profilactice pentru suprainfecie constau n evitarea contactului cu materiale sau instrumente potenial contaminate