FIX LOW DOSE COMBINATION IS LOGICAL AND EFFECTIVE ALTERNATIVE TO OTHER FIRST LINE ANTIHYPERTENSIVES

Prof.Dr.dr.H. Djanggan Sargowo, SpPD.,SpJP (K), FIHA, FACC, FAPSC, FESC

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS BRAWIJAYA MALANG 2008

Penyekat Beta (BB):

Masih Rasionalkah Sebagai Obat Antihipertensi ?
Djanggan Sargowo Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya - Malang

Ringkasan
Sejak diterbitkannya petunjuk manajemen hipertensi oleh WHO/ISH/1999 banyak fakta yang mendukung bahwa ambang tekanan darah sistolik 140 mmHg adalah pasien dengan resiko rendah. Modifikasi gaya hidup dianjurkan untuk semua individu. Beberapa bukti menunjukkan bahwa agen spesifik mempunyai keuntungan bagi pasien dengan beberapa indikasi dan monoterapi tidak adekuat pada sebagian besar pasien. Untuk pasien tanpa indikasi untuk menggunakan obat khusus, berdasarkan beberapa data percobaan, ketersediaan dan harga obat, golongan diuretik dosis rendah sebaiknya digunakan untuk terapi awal. Di banyak tempat, diuretik thiazide adalah pilihan yang paling murah dan efektif, tetapi untuk beberapa pasien dengan indikasi tertentu yang membutuhkan obat tambahan, meskipun mahal, obat tersebut mempunyai cost-effective yang lebih baik. Pada pasien resiko tinggi, obat yang sangat mahal mungkin lebih efektif tetapi untuk resiko rendah tidak efektif kecuali harganya rendah. Summary Since publication of the WHO/ISH Guidelines for the Management of Hypertension in 1999, more evidence has become available to support a systolic blood pressure threshold of 140 mmHg for even "low-risk" patients. In high-risk patients there is evidence for lower thresholds. Lifestyle modification is recommended for all individuals. There is evidence that specific agents have benefits for patients with particular compelling indications, and that monotherapy is inadequate for the majority of patients. For patients without a compelling indication for a particular drug class, on the basis of comparative trial data, availability, and cost, a low dose of diuretic should be considered for initiation of therapy. In most places a thiazide diuretic is the cheapest option and thus most cost effective, but for compelling indications where other classes provide additional benefits, even if more expensive, they may be more cost effective. In high-risk patients who attain large benefits from treatment, may be cost-effective, but in low-risk patients treatment may not be cost-effective unless the drugs are cheap.

I. Pendahuluan Kecenderungan sekarang dalam terapi hipertensi adalah menentukan dosis mungkin yang paling rendah dari obat antihipertensi, dengan mengabaikan kelas tapi usaha untuk mengurangi efek samping terkait dengan dosis. Sebagai contoh beberapa peneliti melaporkan penggunaan diuretik dosis rendah (6,25 sampai 12,5 mg) dapat memperkecil efek samping terkait dengan dosis yang tidak diinginkan, dan dosis rendah cardioselektif - blockers menimbulnya efek samping yang lebih rendah dari yang tidak selektip -blockers. Walaupun low-dose terapi menawarkan suatu solusi parsial pada masalah efficacy side-effects, satu kelemahan utama masih tersisa: dosis monotherapy yang rendah mungkin sedikit manjur. Kebanyakan obat antihipertensi digunakan pasien untuk mengendalikan tekanan darah 50% sampai 60%. Dalam dua dekade, perawatan hipertensi secara farmakologik bersandar pada penggunaan obat tunggal dengan dosis titrasi sampai target klinis yang diinginkan diperoleh rencana ini mencapai sasaran sering mengakibatkan reaksi dose-dependent. Lebih dari itu, di luar tingkatan dosis tertentu, hanya terjadi peningkatan marginal dari masing-masing kenaikan dosis tambahan. Peningkatan ini mungkin disertai timbulnya efek samping terkait dengan dosis. Pada gilirannya, akibat sampingan ini menurunkan kualitas hidup pasien hipertensi dan mengakibatkan perawatan yang tidak berguna. Biasanya dokter sudah mengambil tiga pendekatan untuk menjaga keseimbangan antara kemanjuran dengan memperkecil efek samping terkait dengan dosis. Pendekatan yang pertama adalah untuk menentukan obat terbaru yang menawarkan peningkatan kemanjuran dan lebih sedikit efek samping. Yang kedua adalah untuk menggunakan dosis yang paling rendah dari obat yang sudah ditentukan, dengan mengabaikan kelas atau jenis dan dapat memelihara tekanan darah secara efektif. Pendekatan yang ketiga adalah dosis titrasi untuk memaksimalkan kemanjuran sampai pembatasan yang menimbulkan efek samping; obat lain sebagai tambahan kombinasi terapi.

II. Penurunan Tekanan darah pasien Hipertensi Sebelum tahun 1999 ketika panduan WHO/ISH tentang manajemen hipertensi belum diterbitkan, keuntungan terapi awal dengan obat-obatan untuk menurunkan tekanan darah pada batas sistolik < 160 mmHg hanya terbatas untuk data observasional. Ketika beberapahasil Randomized Controlled Trials (RCT) mendukung adanya intervensi ambang diastolik 90 mmHg, hampir semua percobaan memperkuat keuntungan dari pengobatan pada level 160 mmHg untuk sistolik dan 100 mmHg untuk diastolik. Baik data dari percobaan klinis maupun data observasional diterbitkan sejak 1999 mendukung penurunan tekanan darah sistolik. Ketika tidak didapatkan hasil percobaan klinis yang baru untuk mendukung penurunan ambang sistolik dibawah 160 mmHg dan diastolik dibawah 90 mmHg pada pasien hipertensi resiko rendah, data observasional diterbitkan tahun 1999 untuk mendukung penurunan ambang sistolik. Data observasional ini memberikan kesan bahwa pasien resiko rendah dengan tekanan darah sistolik 2: 140 mmHg dan atau diastolik 2: 90 mmHg mungkin bermanfaat daripada tekanan darah yang lebih rendah. Meskipun wanita mempunyai resiko penyakit kardiovaskuler yang rendah dan fakta RCT menunjukkan proporsi laki-Iaki lebih banyak daripada wanita, ambang terapi sebaiknya sarna untuk kedua jenis kelamin. Resiko mutlak dari penyakit kardiovaskuler oleh karena hipertensi meningkat dengan usia tetapi hanya fakta dari RCT yang saat ini dapat memberikan manfaat pada usia diatas 80 tahun. Saat ini, ambang terapi sebaiknya tidak dipengaruhi oleh usia pada sekurang-kurangnya 80 tahun. Setelah itu, keputusan sebaiknya dibuat berdasarkan faktor individu dan terapi dan seharusnya tidak ditarik kembali pada pasien diatas 80 tahun. Hal ini diperoleh dari meta analisis data pasien diatas 80 tahun pada kelompok pengobatan anti hipertensi yang menunjukkan penurunan kejadian stroke secara signifikan dibandingkan dengan group kontrol. Sejak 1999, beberapa percobaan baru pada penyakit resiko tinggi telah mengemukakan keuntungan penurunan tekanan darah dari nilai ambang secara signifikan di bawah 160 mmHg untuk sistolik dan dibawah 90 mmHg untuk diastolik.. Percobaan ini mendukung hipotesa bahwa penambahan penurunan tekanan darah pada pasien resiko tinggi, terlepas tekanan darah awal, menghasilkan

penurunan dari kardiovaskuler. Seperti halnya percobaan yang lain tentang evaluasi efek dari Angiotensin II receptor blocker (ARBs) pada nephropathy disarankan terapi tersebut diberikan mulai dari ambang yang lebih rendah. Tidak ada fakta percobaan terbaru tentang target tekanan darah pada pasien hipertensi resiko menengah yang lebih baik dari yang sudah ada yaitu dari percobaan Hipertensi Optimal Treatment (HOT) 1999, dimana dinyatakan penurunan maksimal adalah:!: 139/83. Bagaimanapun percobaan HOT menduga bahwa banyak manfaat yang dicapai dengan penurunaan sistolik :!: 90 mmHg pada pasien non diabetes. Namun demikian survey berdasarkan data klinis dan populasi dilanjutkan ootuk membuktikan bahwajika tekanan darah mencapai level rendah, angka kejadian penyakit kardiovaskuler juga rendah. Pada individu usia> 55 tahoo, sistolik dianggap lebih penting, sehingga tujuan utama dari terapi adalah untuk pasien wanita atau usia tua dengan hipertensi tanpa komplikasi. Sasaran Penurunan Tekanan Darah pada Penyakit Hipertensi dengan Resiko Tinggi Pengaturan tekanan darah efektif memberikan manfaat yang nyata dan segera pada penyakit dengan penyakit kardiovaskuler, diabetes melitus, insuffisiensi renal. Pada saat beberapa percobaan baru menunjukkan dengan jelas keuntungan kardiovaskuler sehubungan dengan penurunan tekanan darah yang nyata di bawah 160/90 mmHg, tidak ada satupun yang berusaha mengidentifikasi tekanan darah optimal yang menjadi sasaran pada beberapa penyakit. Namun demikian beberapa percobaan telah menunjukkan bahwa pasien dengan diabetes, penurunan tekanan darah diastolik :!: 80 mmHg dan sistolik sekitar 130 mmHg disertai dengan penurunan komplikasi kardiovaskuler ataupoo mikrovaskuler akibat diabetes dibandingkan dengan pasien yang tidak terkontrol tekanan darahnya. Berdasarkan hasil percobaan klinis dan epidemiologis, sasaran tekanan darah < 130/< 80 mmHg nampaknya tepat. Tak ada fakta perlunya modifikasi sasaran tekanan darah ini ootuk wanita atau pasien tua dengan hipertensi. Data lebih dari 20 RCTs telah dipublikasikan sejak 1967, membandingkan diuretic, -bloker, dan calsium channel bloker (CCBs) dengan placebo pada pasien

hipertensi. Secara ringkas, data tersebut menunjukkan penurunan pada mortalitas dan morbiditas dengan ketiga kelas obat tersebut. Suatu meta-analisis data dari RCTs membandingkan dua kelas baru, misalnya angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEIs) dan CCBs, dengan kelas lama, misalnya diuretic dan -bloker, pada hampir 75.000 pasien hipertensi dipublikasikan pada tahun 2000. Sebagai akhir total mortalitas kardiovaskuler, meta-analisis tidak menunjukkan perbedaan bermakna yang meyakinkan antara kelas-kelas obat atau antara grup obat lama dan barn. Namun, data yang tersedia tidak memasukkan perbedaan yang sedikit hingga yang sederhana diantara kelas-kelas atau obat-obat yang berbeda pada akibat spesifik yang fatal maupun non-fatal. Untuk lebih jelasnya, pada uji coba perbandingan ini, ACEIs berhubungan dengan insiden yang lebih rendah pada penyakit jantung koroner daripada CCBs, sedangkan CCbs berhubungan dengan insiden yang lebih rendah pada stroke daripada diuretic :t -bloker. Dua uji coba besar yang lain telah dipublikasikan sejak meta-analisis tahun 2000, yaitu Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALL HAT) (61) dan Second Australian National Blood Pressure Study (ANBP2). Pada ALLHAT, lebih dari 42.000 hipertensi dengan rata-rata tekanan darah awa1146/84 (90% telah menerima terapi antihipertensi) secara random diberi diuretic (chlorthalidone), suatu a-bloker (doxazosin), suatu angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI) (lisinopril), atau suatu calsium channel blocker (CCB) (amlodipine). Cabang alfa-bloker distop sejak awal oleh karena peningkatan resiko akibat sekunder dari penyakit kardiovaskuler (dimana gagal jantung menjadi kontributor utama), meskipun tidak ada perbedaan pada kejadian koroner atau mortalitas.

Efek dua pilihan lain pada ALLHA T dibandingkan dengan diuretic pada akibat primer penyakit koroner fatal dan nonfatal adalah identik. Beberapa perbedaan tampak pada proteksi selain akibat sekunder yang bervariasi, misalnya resiko tinggi stroke dengan ACEI pada Afro-Amerika mengikuti dan suatu resiko tinggi gagal jantung dengan ACEI dan CCB. Proteksi yang berkurang dengan ACEI mungkin ditunjukkan pada bagian besar sampai 3 mmHg lebih menurun pada tekanan darah

sistolik yang diberikan oleh obat tersebut dibandingkan dengan diuretic. Indikasi dari obat anti hipertensi yang spesifik Indikasi
Tua dengan isolated sistolik hipertensi Penyakit ginjal Diabetic nephropathy tipe 1 Diabetic nephropathy tipe 2 Non-diabetic nephropathy Penyakit jantung Pos-MI Disfungsi ventrikel kiri CHF (diuretic termasuk) Hipertropi ventrikel kiri Penyakit kardiovaskuler Obat pilihan Diuretic DHPCCB ACEI ARB ACEI ACEI B-bloker ACEI ACEI B-bloker Spironokalton ARB ACEI Diuretik Referensi Eviden 71 72 73 30-32 70 26,74 75 76 76,77 78 79 64,65 27 28 Endpoin primer Stroke Stroke Gagal Ginjal progresif Gagal Ginjal progresif Gagal Ginjal progresif Mortalitas Mortalitas Gagal Hati Mortalitas Mortalitas Mortalitas Morbiditas dan Mortalitas CV Stroke yang rekunen Stroke yang rekunen

DHPCCB, Dihydropiridine Calcium Channel Blocker

III. Tujuan Terapi Hipertensi Tujuan akhir terapi antihipertensi adalah menurunkan morbiditas dan mortalitas. Karena sebagian besar pasien hipertensi, terutama yang berusia 50 tahun keatas, akan mencapai target TD diastolik dan TD sistolik bisa dicapai. Sehingga fokus primer terapi adalah untuk mencapai TD sistolik target. Pencapaian target TD sistolik dan diastolik, yaitu 140/90mmHg, berkaitan dengan penurunan komplikasi PJK. Pasien hipertensi dengan diabetes atau penyakit ginjal, TD target adalah 130/80mmHg. Modifikasi gaya hidup: Penerapan gaya hidup yang sehat adalah penting untuk mencegah peningkatan TD dan merupakan bagian tidak terpisahkan dari penanganan pasien hipertensi. Modifikasi gaya hidup yang penting termasuk penurunan berat badan pada individu dengan berat badan berlebih atau obese; rencana dietetik kaya kalium

dan kalsium, tapi rendah natrium; aktivitas fisik dan mengurangi konsumsi alkohol. Modifikasi gaya hid up, selain menurunkan TD, juga memperbaiki efikasi, dan menurunkan resiko PJK. Sebagai contoh, diet 1600mg natrium pada pasien hipertensi memiliki efek yang sarna dengan terapi obat tunggal. Kombinasi 2 atau lebih modifikasi gaya hidup akan memberikan hasil yang lebih baik. Pengobatan farmakologik: Percobaan klinik menakjubkan menunjukkan data penurunan TD dengan beberapa kelompok obat, termasuk ACE inhibitor, ARBs (Angiotensin-receptor blockers), beta bloker, Ca antagonis dan diuretik tiazid, menurunkan komplikasi hipertensi. Diuretik tiazid telah menjadi obat dasar pada sebagian besar percobaan sebelumnya. Pada percobaan kali ini, termasuk yang telah dilaporkan terakhir oleh Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, diuretik diakui lebih unggul dalam mencegah komplikasi hipertensi. Pengecualian yaitu Second Australian National Blood Pressure Trial yang melaporkan perbaikan sedikit lebih baik pada orang kulit putih dengan regimen yang dimulai dengan ACE inhibitor dibandingkan dengan diuretik. Diuretik meningkatkan efikasi banyak regimen obat antihipertensi, bisa sang at berguna dalam mencapai TD terkontrol, dan lebih menguntungkan daripada obat antihipertensi yang lain. Karena temuan ini, diuretik masih tetap digunakan. Diuretik tiazid digunakan sebagai terapi awal untuk sebagian besar pasien hipertensi, baik tersendiri maupun tunggal, atau kombinasi dengan 1 atau lebih golongan yang lain. Jika suatu obat terdapat kontraindikasi, maka satu dari kelas lain terbukti menurunkan kejadian PJK. Mencapai Kontrol TD Pada Pasien (Secara Individual): Sebagian besar pasien hipertensi memerlukan 2 atau lebih obat antihipertensi untuk mencapai TD sasaran. Tambahan obat kedua dari golongan yang berbeda hams dilakukan lebih awal jika penggunaan tunggal dalam dosis cukup gagal mencapai TD sasaran. Ketika TD >20/1 OmmHg diatas target, pertimbangkan memakai 2 obat, baik dalam sediaan terpisah maupun kombinasi jadi satu. Memulai terapi dengan

lebih dari 1 obat dapat mencapai TD sasaran dalam waktu lebih singkat, tetapi juga meningkatkan resiko terjadinya hipotensi ortostatik, seperti pada pasien diabetes, disfungsi otonom, dan pada pasien yang sudah tua. Penggunaan obat generik atau obat-obat kombinasi ditujukan untuk mengurangi biaya pengobatan. Tindak Lanjut (follow up) dan Monitor: Sekali diterapi dengan antihipertensi, pasien harus kembali untuk follow up dan pengaturan terapi, dengan interval setiap 1 bulan sampai TD sasaran tercapai. Kunjungan lebih sering sangat diperlukan untuk pasien hipertensi grade II atau pada keadaan terdapat komorbid komplikasi. Serum potasium dan kreatinin harus dimonitor setidaknya 1-2 kali pertahun. Setelah TD target tercapai dan stabil, kunjungan follow up bisa dilakukan dengan interval 3-6 bulan. Hal-hal yang memperberat, seperti gagal jantung, penyakit penyerta seperti diabetes, dan kebutuhan tes laboratorium mempengaruhi frekuensi kunjungan. Faktor resiko kardiovaskuler lainnya harus dikontrol untuk mempertahankan TD stabil, dan merokok harus dihindari untuk lebih menunjang terapi dan upaya mencapai target. Terapi aspirin dosis rendah dipertimbangkan hanya jika TD terkontrol, oleh karena resiko stroke perdarahan meningkat pada pasien hipertensi tidak terkontrol. Kombinasi 2 obat atau lebih biasanya diperlukan untuk mencapai TD sasaran <130/80mmHg. Diuretik tiazid, beta bloker, ACE inhibitor, ARBs, dan Ca antagonis berguna untuk menurunkan insiden PJK dan stroke pada pasien diabetes. Pengobatan dengan ACE inhibitor atau ARBs mempengaruhi progresifitas diabetik nefropati dan menurunkan albuminuria, dan ARBs dilaporkan menurunkan mikroalbuminuria. IV. Kombinasi terapi Sebagai Obat Antihipertensi Secara klinis permasalahan efek samping terkait dengan dosis mungkin dapat dipecahkan dengan pengenalan tentang low-dose obat kombinasi untuk first-line terapi antihipertensi.
Keuntungan potensiallow-dose kombinasi antihipertensi adalah;

Potensi kemanjuran Ketergantungan atau efek synergistic

Tidak ada peningkatan respon dengan satu komponen Lebih sedikit efek samping dose-dependent, misalnya lebih sedikit kehilangan kalium ketika p-blocker dikombinasikan dengan 6,25 mg dosis HCTZ Pemenuhan kebutuhan pasien yang ditingkatkan Lebih baik dengan dua obat dosis tetap atau satu obat dosis yang tinggi.

Kurangi dosis satu atau kedua komponen

Data terbaru menunjukkan awal terapi untuk hipertensi sering melibatkan penggunaan calcium channel blockers dan angiotensin-converting-enzyme (ACE) inhibitors. Suatu biaya lebih rendah, first-line therapy untuk penanganan hipertensi adalah kombinasi lowdose p-blocker dan diuretik, suatu altematif yang banyak digunakan. P-blockers dan diuretik telah menununjukkan dapat mengurangi morbiditas dan mortalitas dalam klinis jangka panjang. Pengalaman dengan obat ini menimbulkan efek aditif, kemanjuran dan keselamatan, kemampuan hemodinamik, kemampuan untuk menghindari toleransi obat, dan potensi untuk once-daily dosing.

Keuntungan low-dose potensial p-therapy blocker/diuretik; Pengalaman jangka panjang menunjukkan keselamatan, perubahan toleransi Potensi untuk once-daily dosing JNC VI mengesahkaan sebagai first-line therapy Mengurangi tekanan darah melalui mekanisme berbeda

Kemanjuran, ketiadaan
Efek aditif Antihypertensive Efek gangguan hemodynamik Hindari efek samping p-blocker Hindari efek samping thiazide diuretik Memperkecil efek kurang baik pada metabolisme lipid dan glukosa Sediakan kemanjuran dengan mengabaikan umur, latar belakang kesukuan, jenis kelamin, dan status merokok.

JVC VI = Sixth Report of the Join National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure Adapted. Kombinasi Bisoprolol dan Hydrochlorothiazide (LODOZ) menawarkan suatu cara untuk memecahkan permasalahan efek samping terkait dengan dosis. Once-daily LODOZ adalah multimechanism agen yang pertama dikembangkan untuk memaksimalkan kemanjuran terkait dengan dosis, dosis rendah cardioselective blocker adrenergic Bisoprolol (2.5,5 atau 10 mg) dengan suatu dosis rendah (6,25 mg) hydrochlorothiazide (HCTZ). Penggunaan yang bersama menyebabkan kecanduan tetapi disertai dengan manfaat yang klasik -blocker dan diuretic dan profil efek samping dapat diperbandingkan dengan placebo. Penggunaan dosis rendah dua obat dari kelas berbeda membantu ke arah mencapai kemanjuran dan mengurangi efek samping terkait dengan dosis. Dasar pemikiran ilmiah untuk pendekatan ini dinyatakan oleh Epstein dan Bakris: "... jika dosis rendah dua antihipertensi dengan tindakan berbeda lalu dikombinasikan dapat memperkecil dose-dependent yang menimbulkan efek kurang baik, karena itu dosis lebih kecil digunakan untukmencapai target". LODOZ sebagai first-line therapy

untuk penanganan hipertensi menghadirkan sebagai terobosan barn dalam manajemen hipertensi. Kemanjuran LODOZ Secara klinis, sudah jelas manfaat LODOZ pada pasien. Dalam studi pada sedikit pasien menarik dari LODOZ terkait dengan ketiadaan potensi atau ketiadaan toleransi. LODOZ telah terbukti efektif, dapat mengurangi tekanan sistolik dan diastolik. Perbandingan LODOZ dibandingkan dengan Amlodipine dan Enalapril menunjukkan bahwa pemakaian LODOZ terdapat pengurangan pada tekanan darah diastolik dibandingkan dengan Enalapril dan Amlodipine. Hasil mengesankan ini adalah dengan mengabaikan umur, ras, ataujenis kelamin. Bukti pressure-lowering efek dari LODOZ telah didemonstrasikan, pada percobaan multi senter klinis (1 multifaktorial, 1 konfirmasi, dan 2 komparatif) menyertakan 1.600 pasien dengan mild-to-moderate hipertensi. Percobaan multifaktorial dan konfirmasi mempunyai sasaran yang berikut: (1) untuk menentukan low-dose HCTZ ( 6,25 mg) dengan menambah Bisoprolol yang mempunyai efek pressure-lowering; (2) untuk menentukan dosis efektif yang paling rendah dimana obat dapat mencapai target klinis. Komparatip studi dirancang; (1) untuk menyelidiki apakah dosis rendah dua obat bisa mengendalikan hipertensi dan mengurangi efek samping terkait dengan dosis; (2) untuk dibandingkan profil keamanan dan kemanjuran antara LODOZ dengan Amlodipine dan Enalapril.

Studi multifactorial dan konfirmasi Studi pertama sangat penting, suatu double-blind, dosis sesuai efek pada tekanan darah, diastolic (DBP) dan tekanan darah systolic (SBP) telah dilakukan pada 512 pasien yang rnenerima 12 perawatan dalam 12 minggu. Subjek adalah

10

randomized untuk menerima once-a-day placebo, Bisoprolol fumorate monotherapy (2,5, 10, 40 mg), HCTZ monotherapy (6, 25, 25 mg), atau salah satu dari enam dosis Bisoprolol fumarate dan HCTZ yang diberikan bersama-sama. Bisoprolol dan HCTZ memperlihatkan efek kecanduan Efek Bisoprolol dan HCTZ terbukti menyebabkan kecanduan berkenaan dengan pengurangan tekanan diastolik dan systolik. Fishman dkk; menggunakan suatu desain multifaktorial untuk mengevaluasi efektivitas dan keselamatan dosis LODOZ yang berbeda dengan placebo. Suatu total 512 pasien dengan mild to moderate hipertensi adalah randomized untuk once-daily perawatan dengan Bisoprolol (0, 2,5, 10, atau 40 mg), HCTZ (0, 6, 25, atau 25 mg), atau kombinasi keduanya. Hasil menunjukkan suatu penurunan bermakna pada tekanan darah ketika HCTZ ditambahkan dengan Bisoprolol; lebih lanjut, dosis HCTZ 6,25 mg dihubungkan dengan timbulnya hipokalemia dan hiperuricemia dibandingkan dengan yang dosis 25 mg HCTZ. Studi yang kedua, suatu double-blind, 4 minggu percobaan placebocontrolled (n=547) disajikan oleh efek penurunan tekanan darah LODOZ 5 mg. Pokok adalah randomized untuk menerima once-a-day placebo atau salah satu dari tiga terapi: 25 mg HCTZ, 5 mg Bisoprolol fumarate, atau LODOZ 5 mg. Studi multifactorial dan konfirmasi dibandingkan terhadap Bisoprolol tunggal, efek kecanduan 6,25 mg HCTZ adalah suatu multimechanism terapi, kisaran antara 13% sampai 20% yang tergantung pada Bisoprolol fumarate. Dengan begttu prosentase meningkat 24 jam setelah dosing adalah 61 %,73% dan 80% untuk LODOZ 2,5,5 dan 10 mg dosis, berturut-turut. Di dalam studi efek pengobatan telah digambarkan tingginya DBP :S 90 mmHg atau berkurang dari baseline 2: 10 mmHg, diukur 24 jam setelah dosing. Dengan perbandingan placebo penurunan berkisar dari 23% untuk 27%. Lagi pula, efek multimechanical therapy menyebabkan kecanduan untuk semua dosis, dengan pengurangan bermakna dari awal DBP dan SBP. Setelah 3 sampai 4 minggu terapi, data menunjukkan bahwa tingkat ketaatan lebih baik untuk pasien yang diberi LODOZ 2,5 mg, 5 mg, dan 10 mg dibanding placebo. Semua terjadi pengurangan lebih besar dari awal DBP dan SBP dibanding placebo dalam studi keduanya. Dalam studi konfirmasi, semua kelompok studi DBP

11

dibandingkan dengan placebo ( P<O,Ol) LODOZ digunakan sebagai obat yang lebih baik pengurangan SiDBP dibandingkan dengan pasien yang diberi Bisoprolol fumarate 5 mg atau HCTZ 25 mg tunggal (P=0,02 dan P<O,Ol, berturut-turut). RataRata nilai DBP lebih besar untuk pasien yang diberi Bisoprolol fumarate 5 mg dibanding HCTZ 25 mg saja (P=0,03). Ni1ai LODOZ adalah konsisten, dengan mengabaikan latar belakang pasien kesukuan, usia, atau merokok maupun jenis kelamin. Fakta bahwa LODOZ adalah efektif pada pasien yang berkulit hitam dan lebih tua adalah penting, karena kelompok kedua-duanya sukar untuk diterapi dengan -blockers. Efektif kontro/ 24-hour Bukti yang menguatkan 24-hour antihipertensi tentang kemanjuran LODOZ sendiri menyertakan 36 pasien mild-to-moderate. Data dikumpulkan dalam 2 dan 4 minggu terapi, mengungkapkan LODOZ 5 mg menyebabkan secara konsisten pengurangan (P<O,Ol) systolik dan diastolik diatas 24 jam tanpa bertentangan dengan 24hour variasi sirkadian tekanan darah. Tekanan darah diastolikdan Systolik menurun dibandingkan dengan awal24-hour (P<O.OI), sepanjang siang dan malam hari (P<O,OI), dan akhir 2 jam (P<0.05) sebelum dosis yang berikutnya. Studi Komparatif Beberapa studi komparatif secara klinis telah dilakukan untuk menguji keamanan dan kemanjuran LODOZ dengan obat antihipertensi lain. LODOZ dievaluasi dibandingkan terhadap Amlodipine dan ACE-inhibitor Enalapril. Suatu studi doubleblind, paralel khusus membandingkan keamanan dan kemanjuran LODOZ terhadap Amlodipine pada pasien ~ 60 tahun dengan hipertensi systolik terisolasi menunjukkan kemanjuran LODOZ dalam kelompok umur juga. Suatu studi randomized double-blind lebih lanjut membandingkan LODOZ dengan Losartan tung gal atau kombinasi dengan HCTZ, dan Placebo. 1. Perbandingan dengan Amlodipine dan Enalapril Studi Neutel et al; dan Prisant et al; mendisain untuk membandingkan kemanjuran dalam DBP, SBP dari baseline kepada akhir studi, dan profil efek sampingan pada

12

pasien mild-to-moderate hipertensi terapi dengan LODOZ, Enalapril, Amlodipine. Neutel juga memakai suatu placebo. Suatu pertimbangan klinis penting adalah waktu dimana penilaian klinis diambil. Penilaian studi ini telah dilakukan pada akhir dosis interval. Dua percobaan ini mencakup populasi pasien yang sarna dengan disain studi serupa. Sebagai tambahan keduanya juga mengevaluasi data untuk menilai keamanan dan kemanjuran obat dan kelainan seksual. Kedua studi adalah randomize, double-blind, parallel-group dose-escalation yang membandingkan LODOZ (2,5, 5, dan 10 mg q.d.) dengan Enalapril (5, 10 mg q.d., 10 mg b.i.d. [percobaan pertama], 5,10,20 mg q.d, dan 20 mg b.i.d. [percobaan kedua] dan Amlodipine (2,5,5, atau 10 mg q.d.) pada pasien mild-to-moderate hipertensi; studi yang kedua juga dengan suatu placebo. Studi yang pertarna terdiri dari 4-5 minggu periode, 4 minggu double-blind periode titrasi dosis, 8 minggu tahap pemeliharaan, dan 1 minggu untuk memastikan kearnanan obat. Pengobatan bisa ditingkatkan dosis diukur pada waktu 2 minggu interval setelah randomisasi sampai DBP : S 90 mmHg. Dosis serupa studi yang kedua, dengan penambahan placebo dan Enalapril dosis tinggi (20 mg b.i.d.) bagaimanapun, studi perbandingan yang kedua telah dilakukan selama 23 minggu, dengan 4 sampai 5 minggu periode bebas diikuti oleh 6 minggu, double-blind tahap titrasi dan 12 minggu, dua tahap pemeliharaan. Awal tahap pemeliharaan, pasien tinggal pada dosis yang sarna sarnpai 6 minggu. Setelah 6 minggu, pasien dengan DBP :S 95 mmHg dikeluarkan dari studio Sebagai konsekwensi, studi yang kedua mempunyai suatu ekstra 4 minggu dalam tahap pemeliharaan dosis. Evaluasi dilakukan terhadap data awal studi sampai perawatan 12 minggu digunakan untuk analisa kearnanan dan kemanjuran . Rata-Rata DBP, SBP, HR tiga kunjungan yang terakhir single-blind, placebo periode digambarkan sebagai data dasar. Titikakhir utama analisa kemanjuran adalah perubahan data dasar ke minggu 12 pada DBP. Titik akhir lain kemanjuran mencakup perubahan data dasar ke minggu 12 pada SBP dan HR. Analisa Kemanjuran adalah intent-to-treat basis dan mencakup semua pasien randomized sepanjang double-blind tahap studio Kedua studi dirancang untuk pengujian efek LODOZ pada sub-sub kelompok, dan pasien dibuat stratifikasi ras (hitam melawan tidak hitarn), umur < 60 tahun melawan 2: 60 tahun), dan jenis kelarnin (pria atau wanita).

13

Total 736 pasien telah disaring untuk studi; 541 pasien dilakukan randomized double-blind studio Ada 153 pasien memakai LODOZ, 154 Amlodipine, 155 Enalapril, dan 79 placebo. Keseluruhan, 403/541 (75%) pasien menyelesaikan 12 minggu perawatan. Yang paling rendah tingkat penyelesaian adalah placebo (42%), dan yang paling tinggi LODOZ (90%); tingkat penyelesaian Amlodipine ( 78%) dan Enalapril (73%). Hasil studi Neutel Studi mengkonfirmasikan bahwa antihipertensi terapi dengan LODOZ dapat mengakibatkan penurunan tekanan darah lebih besar dibanding dengan higherdose monotherapy. Setelah double-blind periode, perubahan systolik dan diastolik adalah 14.5/-12.7 mmHg, -11.8/-9,9 mmHg, dan -1,1/-1,9 mmHg untuk LODOZ, Amlodipine, Enalapril, dan placebo berturut-turut. Pengurangan ketiga kelompok perawatan dibandingkan dengan kelompok placebo (p<O.OOI). Penurunan tekanan darah diastolik pasien LODOZlebih besar dari penurunan dengan Enalapril (p=0.002) atau Amlodipine (p=0.02). Tekanan darah Systolik menurun pada pasien LODOZ dibandingkan dengan Enalapril (p=0.03), tetapi tidak dibandingkan dengan Amlodipine (p=0.22). Respon terhadap DBP:S 90 mmHg atau penurunan DBP > 10 mmHg adalah 84% untuk LODOZ, 70% untuk Amlodipine, dan 52% untuk Enalapril, dan 24% untuk placebo. Low-dose kombinasi terapi dengan LODOZ nampak seperti suatu altematif efektif pada awaI pharmakoterapi untuk hipertensi. Studi PRISANT, tingkat respon adalah 71% untuk LODOZ, 69% untuk Amlodipine, dan 45% untuk Enalapril. Rata-rata penurunan darah sytolik/diastolik pressures dari baseline adalah 13.4/10.7; 12.8/10.2; dan 7.3/6.6 mmHg untuk LODOZ, Amlodipine, dan Enalapril berturut-turut, rata-rata berubah dengan Enalapril (p<0.01); walaupun once-daily dosing Enalapril dan dosis maksimum 20 mg menggunakan studi ini tidak optimal untuk obat ini. Studi ini mempertunjukkan dosis rendah LODOZ adalah sangat efektif.

14

Hasil Gabungan Dua Studi Dalam analisa yang digabungkan 49% LODOZ pasien menuju keberhasilan dan kendali pemeliharaan adalah dosis terendah (satu titrasi), sedangkan 30% pada Amlodipine, 26% pada Enalapril. Keseluruhan respon untuk LODOZ lebih baik dari pada placebo dan Enalapril, tetapi tidak dengan Amlodipine. Keseluruhan analisa kemanjuran yang didokumentasikan terlihat penurunan tekanan darah diastolik untuk LODOZ dibandingkan dengan Amlodipine, Enalapril, dan placebo. Penurunan tekanan darah systolik bermakna untuk LODOZ dibandingkan Enalapril dan placebo. Pengurangan Tekanan darah efektif pada pasien tua dan muda Prevalensi hipertensi meningkat sesuai umur. Menurut National Health and Nutrition Examination Survey III, 1988-1991, prevalensi hipertensi untuk yang tua 65 sarnpai 74 tahun adalah 72% untuk orang Amerika-Afrika, 53% untuk orang kulit putih, dan 55% untuk orang Amerika-Mexico. Dalam perccobaan klinis, tiga dosis LODOZ efektif mengurangi tekanan darah pada hipertensi pasien lebih tua. Penggunaan LODOZ low~dose therapi pada pasien lebih tua, mungkin mempunyai efek yang meningkat sebagai hasil perubahan yang fisiologi. Data dari D.S multicenter, percobaan placebo-controlled (n=1059), suatu analisa retrospektif dilakukan untuk menentukan keamanan dan kemanjuran LODOZ pada pasien < 60 tahun dibandingkan dengan pasien 2: 60 tahun. Kira-Kira sepertiga pasien kelompok perawatan adalah 2: 60 tahun (berkisar 28% - 43%). Subgroup analisa menunjukkan bahwa once-daily therapy dengan tiga dosis LODOZ sarna efektif menurunkan SiDBP dan SiSBP mengukur 24 jam setelah 3 sampai 4 minggu. Rata-rata penurunan SiDBP pada lebih tua (60 tahun) berkisar dari 10,9 sarnpai 13,4 mmHg; pasien lebih muda menunjukkan suatu cakupan dari 10,2 sampai 15,4 mmHg. Penurunan SiSBP pada pasien lebih tua bergerak dari 12,7 sampai 18 mmHg dan pada pasien lebih muda dari 14,4 sampai 15,4 mmHg. Penurunan serupa adalahjuga dilihat di SiHR. Joint National Committee menyarankan diuretik atau beta blockers sebagai obat pertarna untuk penggunaan antihipertensi dengan indikasi spesitik. Suatu tinjauan ulang pada pasien lebih tua menekankan bahwa percobaan perawatan

15

hipertensi randomized selama 15 tahun kombinasi obat sering diperlukan untuk kendali tekanan darah sesuai target dan pengurangan penyakit vaskuler. Kebanyakan dari studi mendokumentasikan manfaat pressure-lowering dengan menggunakan diuretik sedikitnya 35% pasien. Banyak pasien lebih tua mungkin memakai dua atau tiga obat sebagai tambahan terhadap antihipertensi. Fixed-dose kombinasi mempunyai suatu keuntungan untuk yang lebih tua dimana dapat membantu meningkatkan kepatuhan dengan penyederhanaan obat therapi. Suatu analisa terbaru mendokumentasikan tekanan darah sistolik adalah suatu perarnal lebih baik suatu peristiwa kardiovaskuler dibanding tekanan darah diastolik. Studi yang menguji kombinasi therapi melaporkan penurunan lebih besar pada sitolik :Iibanding tekanan darah diastolik, ini berguna bagi yang lebih tua, di dalam mana tekanan darah sistolik sering meningkat disproportional. V. Keamanan dan Perbaikan Kualitas Hidup dari LODOZ Pengamatan terhadap 36 pasien yang diterapi LODOZ 5 mg menunjukkan hasil yang memuaskan dan mereka menunjukan adanya perbaikan dalam kualitas hidup selama periode terapi aktif. Tingkat perbaikan diketahui dengan membandingkan antara jumlah dan besarnya efek samping yang terjadi pada dosis terendah dengan dosis terapi. Pada penelitian lain yang dilakukan secara acak dengan cara "double-blind" terhadap 218 pasien yang telah dikelompokkan menjadi beberapa kelompok menurut dosis dengan maksud untuk membandingkan pengaruh yang dihasilkan oleh LODOZ, Amlodipine, dan Enalapril terhadap penurunan tekanan darah, efek sampingnya dan pengaruhnya terhadap kualitas hidup. Parameter yang digunakan untuk mengetahui perbaikan kualitas hidup antara lain: kemampuan untuk merawat diri sendiri, penilaian terhadap tanda-tanda vital, dan nilai "Zung self-rating Depression", mula-mula pasien yang mendapatkan terapi seperti biasanya, kemudian diberikan plasebo, dan selanjutnya diberikan terapi yang optimal selama 12 minggu. Pada penelitian tersebut menunjukkan bahwa pasien yang diterapi dengan LODOZ dan Amlodipin memiliki kualitas hidup yang lebih baik, sedangkan pada pasien yang diterapi dengan Enalapril menunjukkan penurunan dalam kualitas hidup. Kualitas

16

hidup ditunjukkan oleh efek samping yang terjadi dan bukan oleh menilai penurunan tekanan darah baik sistol maupun diastol yang terjadi. Akhir-akhir ini penelitian dilakukan pada berbagai kelompok yang diambil secara acak, untuk mengetahui perbandingan antara kegunaan dan keamanan LODOZ 2,5 mg dibandingkan dengan Amlodipin 5 mg terhadap penuruanan tekanan darah pada pasien dengan "Isolated Systolic Hypertensien" yang berusia lebih dari 60 tahun. Penilaian dilakukan dengan menilai kemampuan pasien untuk mengurus diri sendiri, dengan menggunakan indeks dari "The Psycological General Well Being", yang terdiri dari 22 pertanyaan dan pemyataan dalam rangka menilai derajat kecemasan, depresi, kesehatan, pemikiran yang positif dan vitalitas. Nilal kualitas hidup secara nyata meningkat bila dibandingkan antara awal terapi dengan setelah terapi selama 12 minggu dengan kedua macam obat diatas. Hasilnya adalah tidak ada perbedaan yang bermakna dalam perbaikan kualitas hidup antata kedua kelompok tersebut. Keamanan dari LODOZ LODOZ (2,5 mg, 5 mg dan 10 mg) mempunyai efek samping yang menyerupai plasebo dan lebih baik bila dibandingkan dengan obat anti hipertensi yang lain. Hal ini karena LODOZ menggunakan dosis HCTZ 6,25 mg, sehingga efek samping terhadap metabolik lebih ringan bila dibandingkan dengan HCTZ 25 mg, dan kadar natrium juga tidak terpengaruh. LODOZ juga terbukti tidak menyebabkan terjadinya disfungsi seksual pada pria. Berbagai keunggulan tersebut dapat menunjang kualitas hidup dari pasien. Keamanan dari LODOZ telah dibuktikan pada berbagai penelitian yang dilakukan di berbagai pus at kesehatan di Amerika Serikat. Dimana pada pasien diberiakan obat dengan dosis yang berbeda-beda dan diamati selama 12 minggu kemudian dilakukan pemeriksaan ulang selama 4 minggu. Pada penelitian yang lain menunjukkan adanya efek ketergantungan terhadap Bisoprolol dan HCTZ dosis rendah pada 512 pasien yang mendapatkan terapi tunggal dengan Bisoprolol (2,5 mg, 10 mg dan 40 mg), ataupun terapi tunggal dengan HCTZ (6,25 mg dan 25 mg) ataupun pada kombinasi kedua obat tersebut maupun pada terapi dengan plasebo.

17

Perbandingan antar efek samping LODOZ dengan Plasebo Efek samping yang sering terjadi pada pasien yang mendapatkan terapi dengan LODOZ adalah pusing, asthenia serta rasa lelah yang ditemukan pada 2 % dari total pasien dan hal ini hampir sarna dengan efek samping yang diakibatkan oleh plasebo. Efek samping ini berhubungan dengan efek samping yang diakibatkan oleh -bloker. LODOZ lebih efektif bila dibandingkan dengan obat antihipertensi lain Pada beberapa penelitian menunjukkan bahwa LODOZ lebih bisa diterima dengan baik bila dibandingkan dengan Ca Channel Blocker (Amlodipin) ataupun ACE inhibitor (Enalapril). Analisayang dilakukan terhadap 541 pasien menunjukkan bahwa pada minggu ke 12, paling sedikit 1 pasien mendapat efek samping dari obat yang diberikan, LODOZ (24 %), plasebo (27%),.Amlodipin (28 %) dan Enalapril (25%). Namun efek Samping ini tidak sebanding dengan efek terapi yang diberikan. Efek Samping yang terjadi pada terapi dengan LODOZ berupa sakit kepa1a (5%) danl rasa lelah (3%). Angka kejadian terjadinya edema pada pasien yang mendapat terapi dengan Amlodipin (15%) lebih tinggi bila dibandingkan dengan pasien yang diterapi dengan LODOZ (2%), sedangkan angka kejadian batuk pada pasien yang diterapi dengan Enalapril (5%0) lebih tinggi bila dibandingkan dengan pasien yang diterapi dengan LODOZ (10/30 (33%) tapi sedikit lebih tinggi bila dibandingkan dengan pasien yang diterapi dengan plasebo. Fakta penelitian lain yang membandingkan Losartan dengan Losartan/HCT atau plasebo, semua terapi berdayaguna dengan baik. Efek samping pada kelompok pasien yang diterapi dengan LODOZ 10/30 (33%), 11/30 (37%) pada kelompok pasien yang diterapi dengan Losartan maupun pada pasien yang diterapi denganLosartan/HCTZ dan 7/15 (47%) pada pasien yang diterapi dengan plasebo. Disamping itu juga ada pasien yang dikeluarkan dari penelitian karena efek samping terapi, dua diantaranya karena sesak yaitu pada pasien yang diterapi dengan Losartan dan plasebo dan seorang lagi karena sakit kepala berat yaitu pada pasien yang diterapi dengan plasebo, kemudian tiga pasien lagi ditolak karena tekanan darah yang tidak terkontrol, masing-masing kelompok satu orang.

18

LODOZ bisa digunakan pada pria maupun wanita, pasien kulit hitam maupun bukan kulit hitam, serta pada pasien usia muda maupun tua. Tingkat keamanannya sarna pada berbagai kelompok usia Pemilihan obat antihipertensi sangat penting pada pasien yang tua dengan mempertimbangkan berbagai alasan, termasuk diantaranya peningkatan sensitifitas terhadap oat antihipertensi yang lain, efek farmakokinetik, interaksi dengan obat-obat anti hipertensi yang lain serta daya gunanya dalam mengendalikan tekanan darah. Faktorfaktor tersebut digunakan untuk menilai apakah terapi tersebut efektif untuk mengobati hipertensi dan kemungkinan yang minimal akan timbul efek samping serta dapat digunakan dengan dosis sekali sehari. Penelitian selanjutnya menunjukkan bahwa LODOZ dapat diterima karena LODOZ memiliki efek samping yang minimal terhadap kadar kalium, kadar lemak dan toleransi terhadap glukosa, selain itu efeknya terhadap timbulnya akibat orthostatik hipotensi juga minimal. Beberapa data mendukung penggunaan LODOZ sebagai pilihan untuk pasien usia tua dengan hipertensi, karena kemampuannya dalam mengontrol tekanan darah, dimana hal ini sulit dilakukan oleh obat-obat anti hipertensi yang lain. Keamanan yang diberikan oleh LODOZ dapat dikatakan sarna pada pasien muda (usia kurang dari 60 tahun) maupun pasien tua (usia lebih dari 60 tallun). Pemberian LODOZ tidak mempengaruhi kadar Kalium Karena LODOZ menggunakan HCT 6,25 mg sehingga efek samping yang terjadi lebih ringan bila dibandingkan dengan HCT 25 mg. Secara umum kadar kalium tidak terganggu pada pasien yang menggunakan LODOZ, hipokalemi biasanya baru timbul pada kadar HCT 25 mg, selain itu LODOZ juga relatif tidak menyebabkan hiperurisemia bila dibandingkan dengan HCT 25 mg. Terapi dengan LODOZ juga tidak mempengaruhi kolesterol total (kurang dari 1 % bila dibandingkan dengan plasebo). Ia biasanya menimbulkan terjadinya peningkatan trigliserida (14%) dan penurunan HDL-C (5%). Pada penelitian yang dilakukan padta pasien "Isolated Hypertension Sistolic" yang berusia lebih dari 60 tahun yang diterapi menggunakanLODOZ 2,5 mg (n=84)

19

dibandingkan dengan pasien yang menggunakan Amlodipin 5 mg (n=8~), tampak bahwa tidak ada perubahan yang bermkna pada total kolesterol, LDL dan HDL, trigliserida atau glukosa dan kedua perlakuan. LODOZ tidak menyebabkan terjadinya disfungsi seksual bila dibandingkan dengan plasebo Disfungsi seksual yang diakibatan oleh obat antihipertensi akan menurunkan kualitas hidup pasien sehingga pasien menjadi tidak teratur melakukan pengobatan dan akhirnya tekanan darahnya jadi tidak terkontrol. Penelitian yang dilakukan.oleh "The Veterans Affair Cooperative Study Group" pada pria yang menggunakan HCT sebagai pilihan terapi hipertensinya menunjukkan bahwa tidak terjadi disfungsi seksual pada mereka, hal ini berlawanan dengan mereka yang menggunakan -bloker sebagai terapi. Untuk menerangkan efek dari berbagai macam obat antihipertensi sebagai terapi tunggal ataupun sebagai terapi kombinasi dan efek sampingnya terhadap penurunan libido dan impotensi telah dilakukan oleh gender. Hasil penelitian yang dilakukan terhadap 1.912 pasien hipertensi yang diberikan plasebo, Enalapril, Amlodipin, HCT, Bisoprolol atau LODOZ selama 6-12 minggu. Rata-rata angka terjadinya disfungsi seksual setelah terapi jangka pendek dengan obat antihipertensi atau plasebo adalah 2,4% pada pria (30 dari 1.251 pasien) dan 0,3% pada wanita (2 dari 661 pasien). Tidak terdapat perbedaan yang bermakna angka kejadian disfungsi seksual pada pasien yang diterapi LODOZ bila dibandingkan dengan mereka yang diterapi dengan HCT, Bisoprolol, Enalapril, Amlodipin maupun plasebo. Rendahnya angka putus obat Beberapa pasien mengalami putus obat dengan LODOZ karena efek samping yang ditimbulkannya, sebagaimana yang telah dilaporkan oleh Neutel et al, sedangkan berdasarkan penelitian yang telah dilakukan oleh Prisant et al, bahwa angka kejadian putus obat terhadap LODOZ sekitar 2%, dan dari hasil kombinasi kedua penelitian tersebut menunjukkan bahwa angka kejadian putus obat yang diakbatkan oleh LODOZ lebih kecil bila dibandingkan dengan plasebo, Amlodipine

20

atau Enalapril. Hal ini dikarenakan efek samping yang terjadi pada mereka yang menggunakan LODOZ lebih kecil bila dibandingkan yang lain. Pada penelitian selanjutnya menunjukan bahwa angka kejadian putus obat pada penggunaan Bisoprolol 2,5 mg, HCT 6,25 mg adalah 3%" pada dosis 5 mg sebesar 2% dan 1 % pada dosis 10 mg, sedangkan pada plasebo sebesar 4%. VI. Penutup LODOZ merupakan campuran antara ~-bloker dengan diuretik dosis rendah dengan efek samping yang menyerupai plasebo. Hal ini merupakan suatu terobosan bam dalam penanganan hipertensi, mengingat pada pengobatan hipertensi biasanya dipermasalahkan mengenai efek samping yang terjadi setelah pengobatan; LODOZ merupakan obat dosis rendah pertama yang digunakan untuk penanganan hipertensi ringan maupun sedang. LODOZ telah melalui berbagai penelitian, diantaranya yang dilakukan di Amerika Serikat pada 974 pasien hipertensi ringan sampai sedang, pada penelitian tersebut terbukti bahwa LODOZ 2,5 mg, 5 mg dan 10 mg mampu mengontrol hipertensi hingga lebih dari 80% pasien. Belakangan ini kegunaan LODOZ dibandingkan dengan obat golongan ACE inhibitor, Ca Channel bloker dan prototype dari Angiotensin II Antagonis, dah hasilnya menunjukkan bahwa LODOZ memberikan respon pada lebih dari 84% obyek dari berbagai kelompok umur, ras danjenis kelamin. Keamanan LODOZ ditunjang oleh berbagai penelitian yang menunjukan bahwa efek samping yang terjadi adalah ringan dan bersifat sementara sebagaimana pada plasebo. Sedangkan efek sampingfisiologis dan metabolik dari kombinasi ~bloker dengan diuretik adalah minimal, dan LODOZ terbukti tidak menyebabkan gangguan dalam kualitas hidup. Pada keadaan yang asimtomatik sebagaimana pada hipertensi, masalah toleransi terhadap obat menjadi penting dan LODOZ mempunyai efek samping yang mirip dengan plasebo yang bersifat sementara dan minimal. Adapun efek samping dari LODOZ adalah pusing (3,2%) dan lelah (3,0%), disamping itu LODOZ juga mempunyai efek samping yang minimal terhadap fungsi metabolik bila dibandingkan dengan obat diuretik maupun -bloker, diantaranya adalah : hipokalemia,

21

hiperkolesterolemia, hiperglikemia dan hiperurisemia. LODOZ bisa dikatakan sebagai obat yang sempurna dalam menangani hipertensi pada berbagai pasien. Keunggulan yang lain adalah dosisnya yang sekali sehari sehingga diharapkan akan memudahkan penggunaan terutama pada merek yang asimtomatik, mudah dibawa, efektif dan berdayaguna baik. VII. Daftar Pustaka ALDERMAN MH. Which antihypertensive drungs first drug and why! JAMA. 1992; 267: 2786 - 2787. BRUNER HR, MENHARD J, W AEBER B, et al. Treating the individual hypertensive patient: considerations on dose, sequential monotherapy and drug combinations. J Hypertens . 1990; 8: 3-11. (Editorial review) COOK CA. Pathophysiologic and pharmacotherapy consideration in the management of the black hypertensive patient. Am Heart J. 1988; 116: 288295.

DAHL OF B, LINDHOLM LH, HANSSON L, et al. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with hypertension (STOP Hypertension). Lancet. 1991; 338: 1281-1285. DEVIDOV ME, SINGH SP, Vlachakis ND, et al. Bisoprolol, a once-a-day ~blocking agent for patients with mild to moderate hypertension.Clin. Cardiol.; 1994; 17(5): 263-268. DE CARVALHO JGR, DUNN FG, LOHMOLLER G, et al. Hemodynamic correlates of prolonged thiazide therapy: comparison of responders and nonresponders. Clin Phannacol Ther. 1977; 22:875-880. HAUSLER G, et al. High ~1-selectivity and favourable Pharrnacokinetics as the outstanding properties of Bisoprolol. J Cardiovasc Pharmacol. 1986; 8 (supl 11):2. HOLLINFIELD JW, SLATON PE. Thiazide diuretics, hypokalemia and cardiac arritmias. Acta Med Scand Suppl. 1981; 647:67-73. ENLUND H, TURAKKA H, TOUMILEHTO J. Combination therapy in hypertension; a population-base study in Eastern Finland. Eur J Clin Pharmacol. 1981 ;21 : 1-8. EPSTEIN M, BAKRIS G. Newer approaches to antihypertensive therapy: use of fixed dose combination therapy. Arch Intern Med. 1996;156:1969-1978.

22

JNC V / The Fifth Report of the joint National Committee on Detection, evaluation, and treatment of High Blod Pressure (JNC V), Arch Intern Med.1993; 153: 154-183. JNC VI/The Sixth Report of the joint National Committee on Detection, evaluation, and treatment of High Blod Pressure (JNC VI), NIH Publication. 1997; No.98-4080. KAPLAN NM. The case for low dose diuretic therapy. Am J Hypertens, 1991;4: 970-971. LEOPOLD G. Balanced Pharmacokinetics and metabolism of Bisoprolol. J Cardiovasc Pharmacol. 1986:8(supplll): S 16. LEWIN AJ, LEUG MC, TARGUM S, et al. A clinical trial evaluation the 24-hours effects of Bisoprolol 51 Hidrochlorothiazide 6,25 combination in patient with mild to moderate hypertension. Clin Cardiol. 1993; 16: 732-736. MCDEVITT DG. Comprison of pharmacokinetik properties of 13-adrenoseptor blocking drug. Eur Heart 1. 1987; 8 (Suppl M): 9-14. MOSER M, PRISANT LM. Low-dose combinatidn therapy in hypertension. Am Fam Physician. 1997; 56: 1275-1276, 1279, 1282. NEUTEL JM, SMITH DHG, RAM CVS, et al. Comparison of Bisoprolol with Atenolol for systemic hypertension in four population group (young, old, black and nonblack) using ambulatory blood pressure monitoring. Am J Cardio!. 1993; 72:4148. NEUTEL J, et al. Discussion: Recent data on safety and efficacy of newer therapies in the management of hypertension. Amer Heart J. 1997; 10: 245-265. OSTER JR, EPSTEIN M, Fixed dose combination medication for the treatment of hypertenson: a critical review. J Clin Hypertens. 1987; 3: 278-293. PAPADEMETRlOU V, PRlSANT LM, WEBER M, et al. Low-dose combination therapy in the management of hypertension. Primary Cardio!. 1995; 21: 29:31,39. PRlSANT LM, NEUTEL JM, PAPADEMETRIOU V, et al. Low-dose combination treatment for hypertension versus Single drug treatment Bisoprololol/Hydrochlorothiazide versus Amlodipine, Enalapril and placebo: Combined analysis of comparative studies. Am J Ther. 1998; 5:313-321. PRISANT LM, NEUTEL JM, FERDINAND K, et al. Low-dose combination therapy as first line hypertension treatment for black and non-black. J Natl

23

Med Assoc. 1999; 91: 40-48.

24