Modifikasi Struktur Molekul Obat

Oleh: La Ode Aman

TUJUAN MODIFIKASI MOLEKUL

Meningkatkan aktivitias Menurunkan efek samping atau toksisitas Meningkatkan selektivitas obat Memperpanjang masa kerja obat Meningkatkan kenyamanan penggunaan obat Meningkatkan aspek ekonomis

METODE MODIFIKASI MOLEKUL

Seleksi atau sintesis obat lunak Pembuatan pra-obat dan obat target Modifikasi molekul yg sudah diketahui aktivitas biologisnya.

SELEKSI ATAU SINTESIS OBAT LUNAK

Obat lunak adalah senyawa kimia yang aktif secara biologis, dgn karakteristik sesudah menimbulkan efek terapeutik dirancang utk pecah di dalam tubuh menjadi senyawa non toksik yg secara biologis tdk aktif. melalui proses metabolisme yg dapat dikontrol dan diramalkan,

Manfaat penggunaan obat lunak

Meningkatkan batas keamanan obat dgn cara menghilangkan pembentukan senyawa antara yg reaktif atau toksik Menghindari pembentukan metabolit aktif atau senyawa sekunder yg aktif Menghilangkan kemungkinan terjadinya interaksi obat Menyederhanakan sejumlah masalah farmakokinetik yg disebabkan oleh sistem multikomponen.

Contoh
O

NCl

CH2CH2CH2(CH2)12CH3

NCl

CH2

(CH2)12CH3

Setilpirimidin klorida: - Antibakteri - mengalami beberapa tahap metabolisme seperti oksidasi rantai alkil atau gugus fungsi, kemudian terkonjugasi menghasilkan metabolit tdk aktif

Analog lunak Setilpirimidin klorida: - Tetap aktif sbg antibakteri - Metabolisme satu tahap yaitu proses hidrolisis sehingga menghasilkan metabolit tdk aktif. Hal ini mengurangi toksisitas yg mungkin ditimbulkan

O O C O R C O R

Contoh

O H O H

C
C O CH2NHCH3

C H 2N H C H

Diester Adrenalon (R = Alkil)

E p in e frin

- Diester adrenalon setelah mengalami metabolisme yaitu proses hidrolisis dan reduksi akan melepaskan epinerfin di mata secara perlahan-lahan - Ini adalah contoh modifikasi struktur dengan tujuan utk meningkatkan batas keamanan karena senyawa obat menjadi bersifat lepas lambat, efeknya setempat dan dapat dilepaskan pd reseptor spesifik.

PEMBUATAN PRA-OBAT DAN OBAT TARGET

Pra obat adalah senyawa yg tdk aktif dan bersifat labil. Di dalam tubuh akan mengalami proses kimia atau enzimatik menjadi senyawa induk aktif dan kemudian berinteraksi dgn reseptor sehingga memberikan efek farmakologis. Umumnya Pra-Obat merupakan molekul aktif yg digabungkan dgn gugus pembawa melalui reaksi esterifikasi, amidifikasi atau dgn suatu polimer sehingga menjadi senyawa yg lipofilik lebih besar. Di dlm tubuh terjadi pemecahan ikatan penghubung dan melepaskan molekul aktif dan gugus pembawa

Beberapa hal yg harus diperhatikan dalam pembuatan Pra-Obat:

Hubungan molekul aktif dan gugus pembawa umumnya ikatan kovalen. Pra obat bersifat tdk aktif atau kurang aktif dibanding senyawa induk. Sintesis pra-obat harus mudah dilakukan dan berbiaya murah. Hubungan senyawa induk dan gugus pembawa harus dapat dipecah secara in vivo. Gugus pembawa tdk toksik dan tdk aktif secara farmakologis Pelepasan senyawa induk harus dgn kinetika yg tepat utk menjamin kadar obat efektif pada reseptor.

Tujuan utama pembuatan Pra Obat

Mengubah sifat farmakokinetik obat pd in vivo, utk meningkatkan absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi obat. Dgn kata lain utk meningkatkan ketersediaan biologis obat. Meningkatkan sifat kelarutan dan kestabilan obat. Meningkatkan kenyamanan pemakaian obat. Mis. Bau dan dan rasa. Menurunkan toksisitas dan efek samping Meningkatkan keselektifan obat atau kespesifikan reseptor Memperpanjang masa kerja obat

Cara Pembuatan Pra-Obat

Pembentukan ester, hemiester, ester karbonat, ester nitrat, amida, karbamat, asam hidroksamat, imin, basa Mannich, dan enamin dari senyawa induk. Pemasukan gugus fungsi seperti azo, glikosida, peptida dan eter. Pembuatan polimer, garam, kelat, fosfamid, asetal, hemiasetal, dan ketal dari senyawa induk.

Obat Target
Adalah senyawa bioaktif yg dibuat dgn menggabungkan senyawa induk dgn pembawa yg mampu membawa obat menuju sel target secara selektif. Tujuan pembuatan Obat Target: agar obat dpt berinteraksi secara spesifik dgn reseptor atau sel target sehingga memperkecil efek samping yg mungkin dihasilkan akibat reaksi obat dgn jaringan atau sel lain. Sistem pembawa: makromolekul (albumin, antibodi monoklonal, dan glikoprotein); sel (fibroblas), Sintetik (polimer sintetik, liposom)

Contoh Obat Target

Primakuin yg dibagungkan dgn protein pemnbawa Konjugat mitosimin-dekstran

TUGAS
Carilah contoh obat yang diproduksi sbg Pra Obat dgn cara 1. Pembentukan Ester 2. Pembentukan Hemiester 3. Pembentukan Ester karbonat 4. Pembentukan Ester nitrat 5. Pembentukan Amida 6. Pembentukan Karbamat 7. Pembentukan Asam hidroksamat 8. Pembentukan Imin 9. Pembentukan Basa Mannich 10. Pembentukan Enamin 11. Pemasukan gugus fungsi azo 12. Pemasukan gugus fungsi glikosida 13. Pemasukan gugus fungsi peptida 14. Pemasukan gugus fungsi eter. 15. Pembuatan polimer 16. Pembuatan garam 17. Pembuatan kelat fosfamid 18. Pembuatan asetal 19. Pembuatan hemiasetal 20. Pembuatan ketal

a.

b.

c.

d.

Tuliskan nama Pra Obat Gambarkan struktur Molekul Pra Obat dan tunjukan bagian yg merupakan Senyawa Induk (yg aktif secara famakologis) dan bagian yg merupakan Gugus Pembawa Uraikan tujuan dari pembuatan Pra-Obat tsb? Bagaimana sifat dari gugus pembawa

MODIFIKASI MOLEKUL SENYAWA YG SUDAH AKTIF

Tujuan: Mendapatkan senyawa baru dgn aktivitas lebih tinggi, masa kerja lebih panjang, tingkat kenyamanan lebih besar, toksisitas atau efek samping lebih rendah, lebih selektif, lebih stabil dan lebih ekonomis. Menemukan gugus farmakofor penting (gugus fungsi) yaitu bagian obat yg dapat memberikan aksi farmakologi.

Beberapa Keuntungan Modifikasi Struktur

Kemungkinan besar senyawa homolog/analog mempunyai sifat serupa dgn senyawa induk Kemungkinan lebih besar utk mendapatkan produk dgn aktivitas biologis lebih tinggi Dapat menjelaskan QSAR (HKSA) Metode sintesis dan uji biologi yg digunakan sama sehingga menghemat waktu dan biaya. Produksi obat baru menjadi lebih ekonomis.

Metode Modifikasi Molekul

Penyederhanaan Molekul Penggabungan Molekul Pengubahan dimensi dan kelenturan molekul Mengubah sifat fisika-kimia molekul

Penyederhanaan Molekul
Melalui pemecahan, penyisipan atau pemotongan bagian dari struktur molekul besar. Contoh: Kokain disederhanakan menjadi benzokain, prokain, tetrakain, butetamin, amilokain, piperokain, dan meprilkain.

O O C O

OCH3

NH

K o k a in ( 1 8 6 5 )
O H 2N C O

Benzokain (1890)
H N 2

O C O N

P r o k a i n ( 1 9 0 6 )
O H N C O N

T e t r a k a i n ( 1 9 3 1 )

O H N 2 C O N H

B u t e t a m i n ( 1 9 3 7 )

O O C O

OCH3

NH

Kokain (1865)

O C O
C O O

Piperokain (1930)

Amilokain (1904)

O C O NH

Meprilkain (1956)

Penggabungan Molekul
Adisi (Penambahan): Gugus berbeda digabung oleh ikatan yg relatif lemah: ion atau ikatan hidrogen. Replikasi: Penggabungan gugus/molekul yg sejenis melalui ikatan kovalen atau jembatan gugus tertentu. Dua molekul identik (duplikasi), tiga molekul (triplikasi), empat (tetralikasi), nplikasi. Hibridisasi: penggabungan dua molekul berbeda melalui ikatan kovalen.

Contoh Adisi
N O O NH OH C H C

N
N

Metenamin

Asam Mandelat Metanamin mandelat

Contoh lain: diminhidrinat (metenamin & asam-8-kloroteofiin), guatifilin (gliserilguaiakolat & teofilin), merkurofilin (merkuri organik + teofilin).

Contoh Replikasi Molekul

S
O2NOC CONO2 C CONO2

CONO2

F e n tik lo r

Pentaeritritol tetranitrat

C H 3

C H 3

C H 3

S i OS i OS i C H 3 C H 3 C H 3

S i m e t i k o n ( n = 2 0 0 s a m p a i 3 5 0 0

Contoh Hibridisasi
N H N S O
2

COOH

OH

Ampisilin

S u lfa p irid in S u lf a s a la z in

A s a m a m in o s a lis ila t

N H

H N H O O N

Sulbaktam
C H C H
3 3

C H

C O O C H O

O O C H

S O N

Sultamisilin

Pengubahan Dimensi dan Kelenturan

Penutupan dan pembukaan cincin Pembentukan seri homolog Pemasukan ikatan rangkap Pemasukan pusat kiral Pemasukan, penghilangan atau penggantian gugus meruah

Penutupan dan pembukaan cincin

Penggantian N-metil pd klorpromazin dgn cincin tertutup piperazin proklorperazin meningkatkan efek antimuntah dan menurunkan efek neurolepatik
S S

N CH CH CH N H 3C CH
3 2

Cl

N CH CH CH
2

Cl

K lo rp ro m a z in

P ro k lo rp e ra z in

N CH
3

Penutupan dan pembukaan cincin

Pembukaan cincin dikumarol Warfarin meningkatkan aktivitas antikoagulen

OH

OH

OH

O O O

O O O

CH

D ik u m a ro l

W a rfa rin

Pembentukan Seri Homolog

H O R

R = CH3, C2H5, n-C3H7, dst

Aktivitas akan meningkat secara teratur sampai maksimum, dan bila atom C ditambah lagi akan turun drastis. Cth: aktivitas antibakteri 4alkil fenol terhadap Bacillus typosus. Aktivitas meningkat tdk teratur, mencapai maksimal, kemudian turun jg secara tdk teratur. Cth: aktivitas atroponik dari turunan ester benzilik. Aktivitas meningkat (menurun) kemudian tetap sampai beberapa anggota seri homolog. Cth: aktivitas pemblok ganglionik dari turunan R3N+(CH2)nN+R3 mencapai maksimal bila n = 4, 5 atau 6. Aktivitas bergantian: anggota seri dgn jumlah atom C genap lebih aktif dari seri atom C ganjil. Cth: aktivitas antimalaria dari turunan 6metoksi-8-aminoquinolin. Aktivitas berubah. Cth: N-alkil norefinerfin, gugus alkil yg lebih besar akan menurunkan aktivitas hipertensi dgn urutan NH2, NHCH3, NHCH2CH3, NHCH2CH2CH3. Efek hipotensi terjadi bila gugus alkilnya isopropil atau butil.

Pemasukan Ikatan Rangkap

Dpt menyebabkan: 1. Mengubah stereokimia obat 2. Mengubah sifat fisika-kimia obat 3. Meningkatkan reaktivitas senyawa Prinsi vinilogi: memasukan gugus vinil (-CH2=CH2-) atau propil [-(CH=CH)n-]. Kadang2 juga dilakukan dalam modifikasi molekul. Adanya ikatan rangkap 2, rangkap 3, keton, lakton, ester, dan karboamida dpt meningkatkan aktivitas biologis senyawa.

Pemasukan Pusat Kiral

Modifikasi dgn memasukan pusat kiral dpt menyebabkan stereokimia obat, sehingga kadang2 merubah aktivitas farmakologis. Kloromfenikol, dari 4 isomer optis hanya bentuk D-(-)-treo yg aktif sbg antibakteri (+)-Muskarin mempunyai aktivitas antimuskarinik 700 kali lebih kuat dibandung bentuk (-). (+)-Kortison aktif sbg antiradang, bentuk (-) tdk aktif.

Penggantian, Penghilangan atau Penggantian Gugus Meruah

Perubahan senyawa agonis menjadi antagonis dgn adanya gugus meruah yg bersifat non polar. Cth: asetilkolin (adregenik) dan propantelin (antikolinergik). Juga: 4-antihistamin (agonis H2) dan Simetidin (antagonis H2). Benzilpenisilin tdk tahan terhadap enzim laktamase (penisilinase). Pemasukan gugus meruah pd cincin aromataik seperti pd metisilin dan nafsilin mencegah serangan -laktamase karena adanya pengaruh halangan ruang.

Pengubahan Sifat Fisika Kimia Obat

Subtitusi Isosterik: subtitusi isosterik dan bioisosterik telah digunakan secara luas dlm modifikasi molekul obat tdk hanya pada molekul yg sdh diketahui aktivitasnya tetapi senyawa antagonis, seperti antimetabolit, antihormon, antivitamin. Mengubah posisi atau orientasi gugus tertentu. Pemasukan gugus pengalkilasi. Gugus pengalkilasi dpt membentuk ikatan kovalen dgn tempat kerja obat dan menyebabkan masa kerja obat menjadi lebih panjang. Perubahan sifat elektronik. Bbrp gugus kimia tertentu memiliki sifat elektronik penting: efek induksi, efek konjugatif, efek obstruktif. Efek induksi (elektrostatik) dihasilkan dr perpindahan elektron di sekitar ikatan sederhana krn pengaruh gugus elektronegatif. Keelektronegatifan bbrp unsur: F=4, O=3,5, N=Cl=3, Br = 2,8, C=S=I=2,5, Se=2,4, dll. Efek konjugasi (resonansi) dihasilkan dr delokalisasi dan mobilitas tinggi elektron dan terdapat pd ikatan rangkap terkonjugasi. Efek obstruktif diakibatkan oleh pemasukan gugus kimia tertentu pd struktur molekul obat reaksi dpt mencegah reaksi metabolisme pd bagian tersebut sehingga masa kerja obat menjadi lebih panjang. Cth halogenasi.

Tugas Kelompok
Bikin Paper Contoh Pengembangan Obat Melalui Modifikasi Molekul (8-10 halaman) Dikirim ke email: laode_aman@ung.ac.id, dalam format pdf. Kelompok 1: Antibakteri (cth judul: Pengembangan Antibakteri Turunan Sulfanilamid) Kelompok 2: Antibiotika (cth judul: Pengembangan Antibiotika Turunan Penisilin) Kelompok 3: Obat Antagonis (Cth Judul: Pengembangan Senyawa Antagonis Reseptor Histamin H2)