Pertemuan 9

Aktivitas senyawa bioaktif disebabkan oleh interaksi antara molekul obat dengan bagian molekul dari obyek biologis yaitu reseptor spesifik Senyawa bioaktif harus mempunyai struktur sterik dan distribusi muatan yang spesifik pula Proses aktivitas obat : fasa farmasetik, fasa farmakokinetik dan fasa farmakodinamik

Obat dalam bentuk aktif berinteraksi dengan reseptor atau tempat aksi, dengan kadar yang cukup tinggi Faktor-faktor penentu 1. Sistem kompartemen dalam proses farmakokinetik 2. Protein plasma, protein jaringan dan berbagai senyawa biologis yang mungkin dapat mengikat obat

3. Distribusi obat dalam berbagai sistem kompartemen biologis, terutama hubungan waktu dan kadar obat dalam berbagai sistem tersebut, yang sangat menentukan kinetika obat 4. Dosis dan sediaan obat, tranpor antar kompartemen seperti proses absorpsi, bioaktivasi, biodegradasi dan ekskresi, yang menentukan lama obat dalam tubuh

Proses absorpsi distribusi dan eliminasi secara difusi pasif dan kapasitas kompartemen tergantung pada nilai koefisien partisi obat maka kenaikan dosis menaikkan kosentrasi obat dalam kompartemen Proses distribusi dan eliminasi tergantung pada interaksi obat dengan tempat aktif, seperti pembawa pada transpor aktif atau enzim dan kapasitas tergantung pada jumlah tempat pengikatan, maka terjadi fenomena kejenuhan

Obat dimetabolisme pada enzim oksidase di hati dan enzim hidrolase di hati dan plasma. Selanjutnya senyawa akan mengalami konjugasi menghasilkan senyawa polar dikeluarkan melalui ginjal dan hati Obat lipofilik yang tahan metabolisme disimpan di jaringan lemak Kadar obat plasma dianggap indikator kadar obat pada kompartemen sasaran pada keadaan tunak

Bahan yang bersifat toksik terhadap manusia dan makhluk hidup lain termasuk dalam rancangan obat, agar diperoleh senyawa yang masih tetap efektif terhadap sasaran tetapi aman dan tidak toksik bagi lingkungan Studi farmakokinetik lingkungan meliputi 1. Ekosistem 2. Polutan 3. Senyawa anorganik

Kekuatan respons biologis obat tergantung pada Jumlah tempat reseptor yang diduduki Rata-rata lama pendudukan, yang tergantung pada kecepatan disosiasi kompleks obat reseptor Kemampuan atau kapasitas molekul obat untuk menginduksi perubahan bentuk konformasi biopolimer sebagai pemicu ransangan timbulnya respon biologis

Setiap struktur obat mengandung bagian yang secara bebas dapat menunjang afinitas interaksi obat-reseptor dan mempunyai efisiensi untuk menimbulkan respon biologis sebagai akibat pembentukan kompleks obat reseptor Parameter induksi efek pada reseptor adalah 1. Afinitas 2. Aktivitas intrinsik

Aktivitas biologis percobaan in vivo adalah satu integrasi dan keseimbangan yang kompleks dari sifat kimia fisika senyawa yang ditentukan oleh berbagai kondisi biologis atau biokimia dan biofisika pada berbagai fasa dari aktivitas obat

Aktivitas biologis percobaan in vitro menggunakan organ yang terisolasi, pengaruh dari transpor, perubahan kimia, metabolisme dan ekskresi obat menjadi minimal dan distribusi menjadi lebih sederhana, sehingga diharapkan hubungan struktur aktivitas menjadi lebih jelas

Hubungan antara komponen yang bervariasi dalam spektrum aktivitas senyawa multipoten mempunyai kemungkinan bervariasi, yaitu 1. Komponen yang bervariasi dalam aktivitas biologis disebabkan oleh interaksi obat dengan tipe reseptor yang berbeda 2. Komponen yang bervariasi dalam spektrum aktivitas kemungkinan disebabkan oleh tipe molekul yang berbeda

3. Komponen yang bervariasi dalam spektrum aktivitas kemungkinan merupakan aspek yang mendasar dari satu tipe unit aksi farmakologis 4. Hilangnya satu komponen aktivitas dalam spektrum aktivitas dari turunan obat tertentu kemungkinan disebabkan oleh perbedaan distribusi, tidak oleh pemisahan yang mendasar dari aktivitas komponen

Untuk mencapai tujuan pengembangan obat dapat dilakukan dengan menghilangkan salah satu komponen aktivitas dari spektrum aktivitas obat atau memisahkan dua komponen aktivitas dari satu obat menjadi dua senyawa yang berbeda, melalui manipulasi molekul

Aktivitas obat berhubungan dengan sifat kimia fisika obat, dan merupakan fungsi dari struktur molekul obat Hubungan struktur dan aktivitas biologis yang tidak baik dapat disebabkan oleh kurang baiknya metode penelitian yang digunakan

Perbedaan keadaan pengukuran parameter kimia fisika dan aktivitas biologis Senyawa yang digunakan ternyata bentuk pra-obat Aktivitas obat dipengaruhi oleh banyak keadaan in vivo Senyawa mempunyai pusat atom asimetrik

Senyawa mempunyai aktivitas biologis yang mirip dengan senyawa lain tetapi berbeda mekanismenya Pengaruh bentuk sediaan terhadap aktivitas Obat bersifat multipoten Perbedaan spesies

Hubungan struktur aktivitas empiris yang bersifat insidental Struktur obat simetrik

Aktivitas biologis merupakan refleksi sifat kimia fisika dari senyawa bioaktif, sehingga hubungan struktur aktivitas seharusnya ada hukum yang tertentu Senyawa-senyawa dengan aktivitas biologis sama, pada umumnya bekerja pada reseptor yang sama dan harus sesuai dengan reseptor, sehingga senyawa-senyawa tersebut mempunyai struktur kimia berhubungan

Hubungan struktur aktivitas mungkin dapat diperkirakan antara gugus-gugus senyawa agonis yang mempunyai mekanisme kerja atau tempat aksi sama, juga antara gugusgugus senyawa antagonis yang memblok reseptor yang sama Prekursor, senyawa antara, dan obat aktif dengan persamaan kimia yang mirip akan berkompetisi berikatan dengan reseptor

Perubahan beberapa gugus tidak mengubah aktivitas obat (disebut gugus nonkritik) tidak termasuk gugus fungsi Besarnya gugus dan sifat nonpolar mempengaruhi potensi obat sebab meningkatkan lipofilitas dan kemampuan pembentukan ikatan hidrofob transpor pasif dan ikatan pada jaringan

1.

Hubungan langsung antara struktur dengan aktivitas berdasarkan interaksi gugus-gugus senyawa-senyawa agonis pada tempat aksi yang sama Biokatalis dan senyawa mimetik Tumpang tindih aktivitas mimetik dengan biokatalisnya

2.

Hubungan struktur dengan aktivitas berdasarkan pada interaksi senyawa antagonis dan senyawa agonis pada tempat aksi yang sama sehingga menghasilkan hambatan kompetitif atau antagonis kompetitif Struktur senyawa agonis dan antagonis kompetitifnya Substrat dan penghambat enzim

3.

Obat-obat segolongan aktivitas farmakologisnya Banyak obat dengan struktur berbeda memiliki mekanisme kerja yang sama. Umumnya obat tersebut memiliki gugus yang bila dihilangkan, senyawa akan kehilangan aktivitas.

Hubungan struktur aktivitas dapat terjadi pada senyawa-senyawa yang berbeda tempat aksinya. Bermacam-macam senyawa kemungkinan dapat berpengaruh pada tempat atau tahap yang berbeda dalam rangkaian konversi enzim pada proses biosintesis atau biodegradasi. Senyawa antara tersebut memiliki struktur kimia yang masih berhubungan dengan obat

Pada campuran rasemik perbandingan aktivitas isomer-isomer kemungkinan berbeda spektrum aktivitasnya Hubungan antara perbandingan aktivitas pasangan stereoisomer dan aktivitas dari isomer yang lebih aktif dari pasangannya Aktivitas campuran isomer optis dibandingkan dengan aktivitas satu isomer murni

Efek individu, dengan mengukur dosis efektif individu terhadap hewan coba Efek bertingkat, dengan mengukur efek obat terhadap tiap-tiap hewan coba dalam satu kelompok uji, dengan dosis yang bervariasi Efek kuantal, dengan mengukur respon semua atau tidak dari suatu kelompok hewan coba, dengan menentukan persen respon. Contoh LD50 dan ED50

Median digunakan untuk menghilangkan variasi biologis Variasi biologis merupakan sebab penting mengapa pengobatan dilakukan individualistik dan treatmen diatur sesuai kebutuhan individu pasien Kurva hubungan logaritma dosis yang digunakan dengan persen respon biologis pada umumnya menunjukkan gambaran sigmoid, agar menjadi garis lurus perlu dilakukan analisis probit

pA2 diukur sebagai kadar molar senyawa antagonis [B] yang diperlukan untuk menggandakan dosis senyawa agonis sebagai kompensasi terhadap aksi dari antagonis pD2 dihitung dari efek penekanan pada kurva dosis-respon akibat adanya senyawa antagonis

[A2] pA2 = -log[B] + { 1} [A1]

[A1] = dosis senyawa yang memberikan efek 50% dari respon biologis maksimal [A2] = dosis senyawa yang memberikan efek 50% dari respon biologis maksimal dengan adanya senyawa antagonis

[EAmaks] pD2 = -log[B] + { 1} [EAmaks - EABmaks

EAmaks = respon biologis maksimal senyawa agonis EABmaks = respon biologis maksimal senyawa agonis dengan adanya senyawa antagonis

Antagonis kompetitif akan menyebabkan pergeseran paralel pada kurva dosis respon, sedang antagonis nonkompetitif kemungkinan menyebabkan pergeseran nonparalel atau penekanan kurva dosis respon

Aktivitas intrinsik senyawa agonis (E) dapat ditentukan melalui persamaan E = EAmaks / Emaks

EAmaks = efek maksimal dari senyawa agonis yang diuji Emaks = efek maksimal dari senyawa pembanding, diuji pada organ yang sama

pD2 didefinisikan untuk senyawa agonis yaitu logaritma negatif molar dosis senyawa agonis yang memberikan efek 50% atau setengah dari respon biologis maksimum pada sistem reseptor efektor

Question Please

 Jelaskan aktivitas-aktivitas biologis

obat pada berbagai parameter/ kondisi Jelaskan parameter-parameter kuantitatif aktivitas

Buat makalah dan presentasikan kimia medisinal dari (1) morfin turunannya(kodein, heroin), (2) sulfa-sulfa, (3)barbituratbarbiturat dan diazepam turunannyadan (4)parasetamol turunannya dan diklofenak turunannya Jumlah senyawa minimal 10 Makalah minimal 20 halaman 10000 karakter 5 pustaka kertas A4 font Arial 11

Pokok bahasan tentang sifat kimia fisika senyawa, model ikatan reseptor obat, ikatan yang terbentuk dan sifatnya, HKSA-nya, dan sifat senyawa turunannya Dikumpulkan lewat email; nursalam.hamzah@yahoo.co.id ato nursalamhamzah@gmail.com Batas akhir pengumpulan tanggal 9 mei 2010

I : SULFA II : PARASETAMOL III: MORFIN IV : BARBITURAT