"Aids: etiologia, clnica, diagnstico e tratamento" Unidade de Assistncia

INTRODUO A Sndrome da Imunodeficincia Adquirida (AIDS) foi reconhecida em meados de 1981, nos EUA, a partir da identificao de um nmero elevado de pacientes adultos do sexo masculino, homossexuais e moradores de So Francisco ou Nova York, que apresentavam sarcoma de Kaposi, pneumonia por Pneumocystis carinii e comprometimento do sistema imune, o que levou concluso de que se tratava de uma nova doena, ainda no classificada, de etiologia provavelmente infecciosa e transmissvel. AGENTE ETIOLGICO Em 1983, o HIV-1 foi isolado de pacientes com AIDS pelos pesquisadores Luc Montaigner, na Frana, e Robert Gallo, nos EUA, recebendo os nomes de LAV (Lymphadenopathy Associated Virus ou Virus Associado Linfadenopatia) e HTLV-III (Human T-Lymphotrophic Virus ou Vrus T-Linfotrpico Humano tipo lll) respectivamente nos dois pases. Em 1986, foi identificado um segundo agente etiolgico, tambm retrovrus, com caractersticas semelhantes ao HIV-1, denominado HIV-2. Nesse mesmo ano, um comit internacional recomendou o termo HIV (Human Immunodeficiency Virus ou Vrus da Imunodeficincia Humana) para denomin-lo, reconhecendo-o como capaz de infectar seres humanos. O HIV um retrovrus com genoma RNA, da Famlia Retroviridae (retrovrus) e subfamlia Lentivirinae. Pertence ao grupo dos retrovrus citopticos e no-oncognicos que necessitam, para multiplicar-se, de uma enzima denominada transcriptase reversa, responsvel pela transcrio do RNA viral para uma cpia DNA, que pode, ento, integrar-se ao genoma do hospedeiro. Embora no se saiba ao certo qual a origem do HIV-1 e 2 , sabe-se que uma grande famlia de retrovrus relacionados a eles est presente em primatas no-humanos, na frica sub-Sahariana. Todos os membros desta famlia de retrovrus possuem estrutura genmica semelhante, apresentando homologia em torno de 50%. Alm disso, todos tm a capacidade de infectar linfcitos atravs do receptor CD4. Aparentemente, o HIV1 e o HIV-2 passaram a infectar o homem h poucas dcadas; alguns trabalhos cientficos recentes sugerem que isso tenha ocorrido entre os anos 40 e 50. Numerosos retrovrus de primatas no-humanos encontrados na frica tm apresentado grande similaridade com o HIV-1 e com o HIV-2. O vrus da imunodeficincia smia (SIV), que infecta uma subespcie de chimpanzs africanos, 98% similar ao HIV-1, sugerindo que ambos evoluram de uma origem comum. Por esses fatos, supe-se que o HIV tenha origem africana. Ademais, diversos estudos sorolgicos realizados na frica, utilizando amostras de soro armazenadas desde as dcadas de 50 e 60, reforam essa hiptese.

O HIV bastante lbil no meio externo, sendo inativado por uma variedade de agentes fsicos (calor) e qumicos (hipoclorito de sdio, glutaraldedo). Em condies experimentais controladas, as partculas virais intracelulares parecem sobreviver no meio externo por at, no mximo, um dia, enquanto que partculas virais livres podem sobreviver por 15 dias, temperatura ambiente, ou at 11 dias, a 37C. Recentemente, tm sido descritas, ainda, variantes genmicas (subtipos), tanto de HIV1 quanto de HIV-2, em pacientes infectados procedentes de diferentes regies geogrficas. Classificam-se, assim, os isolados de HIV-1 em dois grupos, M (major) e O (outlier), com variabilidade gentica de at 30%. No grupo M, identificam-se nove subtipos (A, B, C, D, E, F, G, H e I), e no grupo O, apenas um. Em relao ao HIV-2 descrevem-se cinco subtipos: A, B, C, D, e E. Embora ainda no conhecida, especulase a possibilidade de variantes virais possurem diferentes ndices de transmissibilidade e/ou patogenicidade. Ciclo vital do HIV na clula humana.

1. ligao de glicoprotenas virais (gp120) ao receptor especfico da superfcie 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

celular (principalmente linfcitos T-CD4); fuso do envelope do vrus com a membrana da clula hospedeira; liberao do "core" do vrus para o citoplasma da clula hospedeira; transcrio do RNA viral em DNA complementar, dependente da enzima transcriptase reversa; transporte do DNA complementar para o ncleo da clula, onde pode haver integrao no genoma celular (provrus), dependente da enzima integrase, ou a permanncia em forma circular, isoladamente; o provrus reativado, e produz RNA mensageiro viral, indo para o citoplasma da clula; protenas virais so produzidas e quebradas em subunidades, por intermdio da enzima protease; as protenas virais produzidas regulam a sntese de novos genomas virais, e formam a estrutura externa de outros vrus que sero liberados pela clula hospedeira; e o vrion recm-formado liberado para o meio circundante da clula hospedeira, podendo permanecer no fludo extracelular, ou infectar novas clulas.

A interferncia em qualquer um destes passos do ciclo vital do vrus impediria a multiplicao e/ou a liberao de novos vrus. Atualmente esto disponveis comercialmente drogas que interferem em duas fases deste ciclo: a fase 4 (inibidores da transcriptase reversa) e a fase 7 (inibidores da protease). FORMAS DE TRANSMISSO As principais formas de transmisso do HIV so:
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sexual; sangnea (em receptores de sangue ou hemoderivados e em usurios de

drogas injetveis, ou UDI); e vertical (da me para o filho, durante a gestao, parto ou por aleitamento).

Alm dessas formas, mais freqentes, tambm pode ocorrer a transmisso ocupacional, ocasionada por acidente de trabalho, em profissionais da rea da sade que sofrem ferimentos com instrumentos prfuro-cortantes contaminados com sangue de pacientes infectados pelo HIV. Sexual A principal forma de exposio em todo o mundo a sexual, sendo que a transmisso heterossexual, nas relaes sem o uso de preservativo considerada pela OMS como a mais freqente. Na frica sub-Sahariana, a principal forma de transmisso. Nos pases desenvolvidos, a exposio ao HIV por relaes homossexuais ainda a responsvel pelo maior nmero de casos, embora as relaes heterossexuais estejam aumentando proporcionalmente como uma tendncia na dinmica da epidemia. Os fatores que aumentam o risco de transmisso do HIV em uma relao heterossexual so: alta viremia, imunodeficincia avanada, relao anal receptiva, relao sexual durante a menstruao e presena de outra DST, principalmente as ulcerativas. Sabese hoje que as lceras resultantes de infeces sexualmente transmissveis como cancro mole, sfilis e herpes genital, aumentam muito o risco de transmisso do HIV. Sangnea A transmisso sangnea associada ao uso de drogas injetveis um meio muito eficaz de transmisso do HIV, devido ao uso compartilhado de seringas e agulhas. Essa via de transmisso adquire importncia crescente em vrias partes do mundo, como na sia, Amrica Latina e no Caribe. A transmisso mediante transfuso de sangue e derivados cada vez menos relevante nos pases industrializados e naqueles que adotaram medidas de controle da qualidade do sangue utilizado, como o caso do Brasil. Vertical A transmisso vertical, decorrente da exposio da criana durante a gestao, parto ou aleitamento materno, vem aumentando devido maior transmisso heterossexual. Na frica, so encontradas as maiores taxas desta forma de infeco pelo HIV, da ordem de 30 a 40%; entretanto, em outras partes do mundo, como na Amrica do Norte e Europa, situam-se em torno de 15 a 29%. Os principais motivos dessa diferena devemse ao fato de que, na frica, a transmisso heterossexual mais intensa, e que neste continente, o aleitamento materno muito mais freqente do que nos pases industrializados. A transmisso intra-uterina possvel em qualquer fase da gravidez; porm menos freqente no primeiro trimestre. As infeces ocorridas nesse perodo no tm sido associadas a malformaes fetais. O risco de transmisso do HIV da me para o filho

pode ser reduzido em at 67% com o uso de AZT durante a gravidez e no momento do parto, associado administrao da mesma droga ao recm-nascido por seis semanas. Um estudo realizado nos Estados Unidos (Aids Clinical Trial Group 076 ou ACTG-076) demonstrou reduo na transmisso vertical de 25,6% para 8,3% com o uso de AZT durante a gravidez. A transmisso pelo leite materno evitada com o uso de leite artificial ou de leite humano processado em bancos de leite, que fazem aconselhamento e triagem das doadoras. Ocupacional A transmisso ocupacional ocorre quando profissionais da rea da sade sofrem ferimentos com instrumentos prfuro-cortantes contaminados com sangue de pacientes portadores do HIV. Estima-se que o risco mdio de contrair o HIV aps uma exposio percutnea a sangue contaminado seja de aproximadamente 0,3%. Nos caso de exposio de mucosas, esse risco de aproximadamente 0,1%. Os fatores de risco j identificados como favorecedores deste tipo de contaminao so: a profundidade e extenso do ferimento a presena de sangue visvel no instrumento que produziu o ferimento, o procedimento que resultou na exposio e que envolveu a colocao da agulha diretamente na veia ou artria de paciente portador de HIV e, finalmente, o paciente fonte da infeco mostrar evidncias de imunodeficincia avanada, ser terminal ou apresentar carga viral elevada. Outras possveis formas de transmisso Embora o vrus tenha sido isolado de vrios fluidos corporais, como saliva, urina, lgrimas, somente o contato com sangue, smen, secrees genitais e leite materno tm sido implicados como fontes de infeco. O risco da transmisso do HIV por saliva foi avaliado em vrios estudos laboratoriais e epidemiolgicos. Esses estudos demonstraram que a concentrao e a infectividade dos vrus da saliva de indivduos portadores do HIV extremamente baixa. At o momento, no foi possvel evidenciar, com segurana, nenhum caso de infeco por HIV adquirido por qualquer das seguintes vias tericas de transmisso: contato interpessoal no-sexual e no-percutneo (contato casual), vetores artrpodes (picadas de insetos), fontes ambientais (aerossis, por exemplo) e objetos inanimados (fmites), alm de instalaes sanitrias. H raros relatos anedticos de hipottica transmisso horizontal do HIV; porm, estes no resistem a uma anlise mais cuidadosa, e as evidncias so insuficientes para caracterizar formas no-tradicionais de transmisso. Dados laboratoriais e epidemiolgicos no provm qualquer suporte possibilidade terica de transmisso por artrpodes atuando como vetores biolgicos ou mecnicos. No foi possvel evidenciar qualquer multiplicao do HIV em artrpodes aps inoculao intra-abdominal, intratorcica ou aps repasto de sangue infectado. Outros estudos demonstraram ausncia de replicao do HIV em linhagens celulares derivadas de artrpodes. Estudos epidemiolgicos nos Estados Unidos, Haiti e frica Central no demonstraram qualquer evidncia de transmisso por vetores.

Conclui-se que formas alternativas de transmisso so altamente improvveis, e que a experincia cumulativa suficientemente ampla para se assegurar enfaticamente que no h qualquer justificativa para restringir a participao de indivduos infectados nos seus ambientes domsticos, escolares, sociais ou profissionais. PREVENO E CONTROLE As principais estratgias de preveno empregadas pelos programas de controle envolvem: a promoo do uso de preservativos, a promoo do uso de agulhas e seringas esterilizadas ou descartveis, o controle do sangue e derivados, a adoo de cuidados na exposio ocupacional a material biolgico e o manejo adequado das outras DST. Preservativos Os preservativos masculinos e femininos so a nica barreira comprovadamente efetiva contra o HIV, e o uso correto e consistente deste mtodo pode reduzir substancialmente o risco de transmisso do HIV e das outras DST. O uso regular de preservativos pode levar ao aperfeioamento na sua tcnica de utilizao, reduzindo a freqncia de ruptura e escape e, consequentemente, aumentando sua eficcia. Estudos recentes demonstraram que o uso correto e sistemtico do preservativo masculino reduz o risco de aquisio do HIV e outras DST em at 95%. Espermicidas Os produtos espermicidas base de nonoxinol-9 so capazes de inativar o HIV e agentes de outras DST "in vitro", e poderiam ter um papel importante na reduo da transmisso sexual do HIV, se usados em associao com os preservativos. Estudos recentes sugerem que a concentrao de nonoxinol-9, normalmente preconizada nos preservativos, seria insuficiente para inativar o HIV, sendo que o uso de concentraes mais elevadas poderiam apresentar toxicidade. Entretanto, a segurana e eficcia dos espermicidas atualmente disponveis, nas condies de uso corrente, no esto bem estabelecidas, e mais estudos clnicos controlados so necessrios para esta determinao. Preveno em usurios de drogas injetveis (UDI) Desde 1986, ficou claro que os UDI representavam um grupo focal particularmente importante, devido ao risco especfico de ocorrncia de epidemias de HIV nesta populao, e ao potencial de representarem a interface atravs da qual a infeco por HIV se difundiria para a populao heterossexual no usuria de drogas e consequentemente para as crianas. A disseminao da infeco pelo HIV entre UDI em muitos pases com caractersticas

diferentes, levantou importantes questes sobre a natureza do comportamento dos dependentes, e da possibilidade de modific-lo mediante intervenes preventivas, de modo a reduzir a transmisso do HIV. Houve ceticismo inicial acerca da eficcia de aes educativas nessa populao. O temor de que a estratgia de reduo de danos, baseadas na facilitao do acesso a equipamento estril de injees pudesse levar ao aumento da populao de usurios de drogas injetveis, no se concretizou. H atualmente evidncias suficientes para concluir que foi possvel reduzir o nvel epidmico da transmisso do HIV em locais onde programas inovadores de sade pblica foram iniciados precocemente. Os elementos desses programas de preveno incluem orientao educativa, disponibilidade de testes sorolgicos, facilitao de acesso aos servios de tratamento da dependncia de drogas, acesso a equipamento estril de injeo, alm de aes que se desenvolvem na comunidade de usurios de drogas a partir da interveno de profissionais de sade e/ou agente comunitrios, recrutados na prpria comunidade. Em relao s mudanas comportamentais, demonstrou-se que os UDI podem ser sensveis s aes preventivas e capazes de reduzir a freqncia das situaes de risco. Porm, se todos os estudos demonstram reduo de risco, evidenciam, infelizmente, a persistncia de nveis importantes do comportamento de risco, mesmo nas cidades onde se obteve razovel impacto com as aes preventivas. Exposio ocupacional Embora alguns tipos de exposio acidental, como o contato de sangue ou secrees com mucosas ou pele ntegra teoricamente possam ser responsveis por infeco pelo HIV, os seus riscos so insignificantes quando comparados com a exposio percutnea, atravs de instrumentos prfuro-cortantes. Fatores como prevalncia da infeco pelo HIV na populao de pacientes, grau de experincia dos profissionais de sade no cuidado desse tipo de paciente, uso de precaues universais (luvas, culos de proteo, mscaras, aventais, etc.), bem como a freqncia de utilizao de procedimentos invasivos, podem tambm influir no risco de transmisso do HIV. O meio mais eficiente para reduzir tanto a transmisso profissional-paciente quanto a paciente-profissional, baseia-se na utilizao sistemtica das normas de biossegurana, na determinao dos fatores de risco associados, e na sua eliminao, bem como na implantao de novas tecnologias da instrumentao usadas na rotina de procedimentos invasivos. TESTES DIAGNSTICOS Os testes para deteco da infeco pelo HIV podem ser divididos basicamente em quatro grupos:

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deteco de anticorpos; deteco de antgenos; cultura viral; e amplificao do genoma do vrus.

As tcnicas rotineiramente utilizadas para o diagnstico da infeco pelo HIV so baseadas na deteco de anticorpos contra o vrus. Estas tcnicas apresentam excelentes resultados e so menos dispendiosas, sendo de escolha para toda e qualquer triagem inicial. Porm detectam a resposta do hospedeiro contra o vrus, e no o prprio vrus diretamente. As outras trs tcnicas detectam diretamente o vrus ou suas partculas. So menos utilizadas rotineiramente, sendo aplicadas em situaes especficas, tais como: exames sorolgicos indeterminados ou duvidosos, acompanhamento laboratorial de pacientes, mensurao da carga viral para controle de tratamento, etc. A seguir, cada tcnica ser explicada separadamente. Testes de deteco de anticorpos
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ELISA (teste imunoenzimtico): este teste utiliza antgenos virais (protenas) produzidos em cultura celular (testes de primeira gerao) ou atravs de tecnologia molecular recombinante. Os antgenos virais so adsorvidos por cavidades existentes em placas de plstico e, a seguir, adiciona-se o soro do paciente. Se o soro possuir anticorpos especficos, estes sero fixados sobre os antgenos. Tal fenmeno pode ser verificado com a adio de uma antiimunoglobulina humana conjugada a uma enzima como, por exemplo, a peroxidase. Em caso positivo ocorre uma reao corada ao se adicionar o substrato especfico da enzima. Esta tcnica amplamente utilizada como teste inicial para deteco de anticorpos contra o vrus, devido sua facilidade de automao e custo relativamente baixo. Apresenta atualmente altas sensibilidade e especificidade. Western-blot: este ensaio envolve inicialmente a separao das protenas virais por eletroforese em gel de poliacrilamida, seguida da transferncia eletrofortica dos antgenos para uma membrana de nitrocelulose. Em um terceiro momento, a membrana bloqueada com protenas que so adsorvidas por stios no ocupados pelos antgenos. Posteriormente a membrana colocada em contato com o soro que se deseja pesquisar. As reaes antgeno-anticorpo so detectadas por meio da reao com antiimunoglobulina humana, conjugada com um radioistopo ou uma enzima. A revelao feita por auto-radiografia ou por substrato cromognico. Geralmente este teste utilizado para confirmao do resultado reagente ao teste ELISA (ou seja, teste confirmatrio da infeco), devido sua alta complexidade e custo. Tem alta especificidade e sensibilidade. Imunofluorescncia indireta: fixadas em lminas de microscpio, as clulas infectadas (portadoras de antgenos) so incubadas com o soro que se deseja testar. Depois, so tratadas com outro soro que contenha anticorpos especficos para imunoglobulina humana (anti-lg) conjugados a um fluorocromo. A presena

dos anticorpos revelada por meio de microscopia de fluorescncia. Tambm utilizada como teste confirmatrio.
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Radioimunoprecipitao: a deteco dos anticorpos decorre de reaes com antgenos radioativos. Estes antgenos so obtidos de clulas infectadas, mantidas na presena de radioistopos durante a sntese de protenas virais. Precipitados formados da reao desses antgenos com anticorpos especficos so sedimentados, dissociados com detergente, e depois, analisados por eletroforese em gel de poliacrilamida. Segue-se a auto-radiografia. uma tcnica menos conhecida, mas que pode ser utilizada para confirmao de diagnstico. Outros testes para deteco de anticorpos: um grande nmero de testes rpidos para estudos de campo, triagens de grandes populaes e para decises teraputicas em situaes de emergncia vm sendo desenvolvidos, geralmente baseados em tcnicas de aglutinao em ltex e hemaglutinao.

Testes de deteco de antgeno VIRAL Pesquisa de Antgeno p24: este teste quantifica a concentrao da protena viral p24 presente no plasma ou no sobrenadante de cultura de tecido. Embora esta protena esteja presente no plasma de pacientes em todos os estgios da infeco pelo HIV, sua maior prevalncia ocorre antes da soroconverso e nas fases mais avanadas da doena; o teste realizado mediante a utilizao da tcnica de ELISA (imunoenzimtico). Tcnicas de cultura viral
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Cultura de clulas mononucleares de sangue perifrico para isolamento do HIV: esta tcnica foi inicialmente utilizada para caracterizar o HIV como agente causador da aids. As culturas so observadas quanto evidncia de formao sincicial (clulas gigantes multinucleadas), presena de atividade da transcriptase reversa e produo de antgeno p24 em sobrenadantes. So consideradas positivas quando dois testes consecutivos detectam a presena dos achados acima descritos em valores superiores ao limite de corte (cut-off). Cultura quantitativa de clulas: uma tcnica que mede a carga viral intracelular, mediante a diluio seriada decrescente de uma populao de 106 clulas do paciente infectado. Considera-se como positiva a menor diluio capaz de isolar alguma clula infectada. Cultura quantitativa de plasma: tcnica semelhante anterior, porm utilizando alquotas decrescentes de plasma. Considera-se como positiva a menor diluio capaz de infectar clulas mononucleares.

Testes de amplificao do genoma do vrus

Anlise quantitativa direta da carga viral atravs de tcnicas baseadas na amplificao de cidos nucleicos, tais como a reao de polimerase em cadeia (PCR) quantitativa, amplificao de DNA em cadeia ramificada (branched-chain DNA ou bDNA) e amplificao seqencial de cidos nucleicos (nucleic acid sequence-based amplification ou NASBA). Embora as tcnicas sejam diferentes, o PCR quantitativo e o NASBA apresentam alta sensibilidade, permitindo o acompanhamento da resposta teraputica antiretroviral. Alm disso, valores elevados de partculas virais detectados ao PCR quantitativo ou NASBA parecem estar relacionados com um maior risco de progresso da doena, independente da contagem de clulas TCD4+. Sugere-se sua monitorizao a cada 3-4 meses. Em caso de incio ou mudana de terapia antiretroviral, alguns autores recomendam uma dosagem da carga viral com 1 a 2 meses de tratamento, para avaliao da resposta ao esquema. Os resultados devem ser interpretados da seguinte maneira:
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Carga viral abaixo de 10.000 cpias de RNA por ml: baixo risco de progresso ou de piora da doena. Carga viral entre 10.000 e 100.000 cpias de RNA por ml: risco moderado de progresso ou de piora da doena. Carga viral acima de 100.000 cpias de RNA por ml: alto risco de progresso ou de piora da doena.

Contagem de clulas CD4+ em sangue perifrico A contagem de clulas T CD4+ em sangue perifrico tem implicaes prognsticas na evoluo da infeco pelo HIV pois a medida de imunocompetncia celular; mais til no acompanhamento de pacientes infectados pelo HIV. De maneira didtica pode-se dividir a contagem de clulas T CD4+ em sangue perifrico em quatro faixas:
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maior que 500 clulas/mm3: estgio da infeco pelo HIV com baixo risco de doena. H boa resposta s imunizaes de rotina e boa confiabilidade nos testes cutneos de hipersensibilidade tardia, como o PPD. Casos de infeco aguda podem apresentar estes nveis de clulas T CD4+, embora, de modo geral, esses pacientes tenham nveis mais baixos. entre 200 e 500 clulas/mm3: estgio caracterizado por surgimento de sinais e sintomas menores ou alteraes constitucionais. Risco moderado de desenvolvimento de doenas oportunistas. Nesta fase, podem aparecer candidase oral, herpes simples recorrente, herpes zoster, tuberculose, leucoplasia pilosa, pneumonia bacteriana. entre 50 e 200 clulas/mm3: estgio com alta probabilidade de surgimento de doenas oportunistas como pneumocistose, toxoplasmose de SNC, neurocriptococose, histoplasmose, citomegalovirose localizada. Est associado sndrome consumptiva, leucoencefalopatia multifocal progressiva, candidase

esofagiana, etc.
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menor que 50 clulas/mm3: estgio com grave comprometimento de resposta imunitria. Alto risco de surgimento de doenas oportunistas como citomegalovirose disseminada, sarcoma de Kaposi, linfoma no-Hodgkin e infeco por micobactrias atpicas. Alto risco de vida com baixa sobrevida.

Observaes
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Estes valores levam em conta apenas a avaliao quantitativa. Alteraes qualitativas na funo dos linfcitos podem permitir o surgimento de condies oportunistas em pacientes com nveis diferentes de clulas T CD4+. Em crianas, a contagem de clulas T CD4+ tem nveis diferentes de interpretao. Quando no h disponibilidade de quantificao da carga viral, pode-se basear na contagem de clulas T CD4+ para iniciar ou alterar teraputica anti-retroviral. Soroconverso: a positivao da sorologia para o HIV. A soroconverso acompanhada de uma queda expressiva na quantidade de vrus no plasma (carga viral), seguida pela recuperao parcial dos linfcitos T CD4+ no sangue perifrico. Esta recuperao devida tanto resposta imune celular quanto humoral. Nesta fase observa-se o seqestro das partculas virais e das clulas infectadas (linfcitos T-CD4+) pelos rgos linfides responsveis por nossa imunidade, particularmente os linfonodos. Janela imunolgica: o tempo compreendido entre a aquisio da infeco e a soroconverso (tambm chamada de janela biolgica). O tempo decorrido para a sorologia anti-HIV tornar-se positiva de seis a 12 semanas aps a aquisio do vrus, com o perodo mdio de aproximadamente 2,1 meses. Os testes utilizados apresentam geralmente nveis de at 95% de soroconverso nos primeiros 5,8 meses aps a transmisso.

ASPECTOS CLNICOS A infeco pelo HIV pode ser dividida em quatro fases clnicas: 1) infeco aguda; 2) fase assintomtica, tambm conhecida como latncia clnica; 3) fase sintomtica inicial ou precoce; e 4) aids. Infeco aguda A infeco aguda, tambm chamada de sndrome da infeco retroviral aguda ou infeco primria, ocorre em cerca de 50% a 90% dos pacientes. Seu diagnstico pouco realizado devido ao baixo ndice de suspeio, sendo, em sua maioria, retrospectivo. O tempo entre a exposio e os sintomas de cinco a 30 dias. A histria

natural da infeco aguda caracteriza-se tanto por viremia elevada, como por resposta imune intensa. Durante o pico de viremia, ocorre diminuio rpida dos linfcitos T CD4 +, que posteriormente aumentam, mas geralmente no retornam aos nveis prvios infeco. Observa-se, tambm, aumento do nmero absoluto de linfcitos T CD8+ circulantes, com a inverso da relao CD4+/CD8+, que se torna menor que um. Este aumento de clulas T CD8+, provavelmente, reflete uma resposta T citotxica potente, que detectada antes do aparecimento de anticorpos neutralizantes. Existem evidncias de que a imunidade celular desempenha papel fundamental no controle da viremia na infeco primria. Os sintomas aparecem durante o pico da viremia e da atividade imunolgica. As manifestaes clnicas podem variar, desde quadro gripal at uma sndrome mononucleose-like. Alm de sintomas de infeco viral, como febre, adenopatia, faringite, mialgia, artralgia, rash cutneo maculopapular eritematoso, ulceraes mucocutneas envolvendo mucosa oral, esfago e genitlia, hiporexia, adinamia, cefalia, fotofobia, hepatoesplenomegalia, perda de peso, nuseas e vmitos; os pacientes podem apresentar candidase oral, neuropatia perifrica, meningoencefalite assptica e sndrome de Guillain-Barr. Os achados laboratoriais inespecficos so transitrios, e incluem: linfopenia seguida de linfocitose, presena de linfcitos atpicos, plaquetopenia e elevao srica das enzimas hepticas. Os sintomas duram, em mdia, 14 dias, sendo o quadro clnico autolimitado. A ocorrncia da sndrome de infeco retroviral aguda clinicamente importante ou a persistncia dos sintomas por mais de 14 dias parecem estar relacionadas com a evoluo mais rpida para aids. O quadro abaixo mostra os sinais e sintomas freqentemente associados sindrome viral aguda causada pelo HIV. Principais sinais e sintomas associados a infeco aguda pelo HIV Sinais e Sintomas Febre Fadiga Exantema Cefalia Linfadenopatia Faringite Mialgia e/ou Artalgia Nausea, Vmito e/ou Diarria Suores Noturnos Meningite Assptica lceras Orais lceras Genitais Trombocitopenia Freqncia (%) 80-90 70-90 40-80 32-70 40-70 50-70 50-70 30-60 50 24 10-20 5-15 45

Linfopenia Elevao dos nveis sricos de enzimas hepticas Adaptado de Kahn et al, 1998

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Aps a resoluo da fase aguda, ocorre a estabilizao da viremia em nveis variveis (set points), definidos pela velocidade da replicao e clareamento viral. O set point fator prognstico de evoluo da doena. A queda da contagem de linfcitos T CD4+, de 30 a 90 clulas por ano, est diretamente relacionada velocidade da replicao viral e progresso para a aids. Fase assintomtica Na infeco precoce pelo HIV, tambm conhecida como fase assintomtica, o estado clnico bsico mnimo ou inexistente. Alguns pacientes podem apresentar uma linfoadenopatia generalizada persistente, "flutuante" e indolor. Portanto, a abordagem clnica nestes indivduos no incio de seu seguimento prende-se a uma histria clnica prvia, investigando condies de base como hipertenso arterial sistmica, diabetes, DPOC, doenas hepticas, renais, pulmonares, intestinais, doenas sexualmente transmissveis, tuberculose e outras doenas endmicas, doenas psiquitricas, uso prvio ou atual de medicamentos, enfim, situaes que podem complicar ou serem agravantes em alguma fase de desenvolvimento da doena pelo HIV. A histria familiar, hbitos de vida, como tambm uma avaliao do perfil emocional e psicossocial do paciente, seu nvel de entendimento e orientao sobre a doena so extremamente importantes. No que diz respeito avaliao laboratorial nesta fase, uma ampla variedade de alteraes podem estar presentes. Os exames laboratoriais de rotina recomendados so:
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Hemograma completo: para avaliao de anemia, leucopenia, linfopenia e plaquetopenia. Nveis bioqumicos: para uma viso das condies clnicas gerais, em particular para conhecimento dos nveis bioqumicos iniciais dos pacientes, principalmente funes heptica e renal, desidrogenase ltica, amilase. Sorologia para sfilis: em funo do aumento da incidncia de co-infeco, visto que a infeco pelo HIV pode acelerar a histria natural da sfilis. Recomenda-se o VDRL e se positivo o exame confirmatrio FTA-ABS. Pacientes HIV+ com evidncias sorolgicas de sfilis no tratada devem ser submetidos a puno lombar e avaliao para neurolues. Sorologia para os vrus da hepatite: devido a alta incidncia de co-infeco com hepatites B e C nos grupos de homossexuais, bissexuais, heterossexuais com mltiplos parceiros e usurios de drogas injetveis. O screening recomendado para hepatite B antgeno de superfcie (HBS Ag) e o anticorpo anticore do vrus B (anti-HBc); para a hepatite C: anticorpo contra o vrus da hepatite C (Anti-

HCV).
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Sorologia para toxoplasmose (lgG): em decorrncia da maioria dos pacientes apresentar exposio prvia ao Toxoplasma gondii, sendo indicada a profilaxia em momento oportuno, conforme faixa de clulas T CD4+ do paciente. Os mtodos preferenciais so: hemoaglutinao, imunofluorescncia ou ELISA. Sorologia para citomegalovrus (CMV) e herpes: embora questionada, indica-se para deteco de infeco latente. Pacientes com sorologia negativa para citomegalovrus devem evitar exposio a hemoderivados de doadores com sorologia positiva, em caso de necessidade de transfuses sangneas. Radiografia de trax: recomenda-se na avaliao inicial como parmetro basal para possveis alteraes evolutivas no futuro ou em pacientes com histria de doena pulmonar freqente. PPD (derivado protico purificado): teste recomendado de rotina anual para avaliao da necessidade de quimioprofilaxia para tuberculose. Em paciente com infeco pelo HIV, considera-se uma endurao > 5mm como uma reao forte e indicativa da necessidade de quimioprofilaxia. Papanicolaou: recomendado na avaliao ginecolgica inicial, seis meses aps e, se resultados normais, uma vez a cada ano. Sua indicao de fundamental importncia, devido a alta incidncia de displasia cervical e rpida progresso para o cncer cervical em jovens HIV positivas. Perfil imunolgico e carga viral: , sem dvida, um dos procedimentos mais importantes na avaliao do paciente com infeco precoce pelo HIV, pois a partir dela, atravs da interpretao dos vrios testes atualmente disponveis, que se pode ter parmetros do real estadiamento da infeco, prognstico, deciso quanto ao incio da terapia anti-retroviral e avaliao da resposta ao tratamento, bem como o uso de profilaxia para as infeces oportunistas mais comuns na ocasio propcia. Recomenda-se a realizao peridica de subtipagem de clulas T CD4+ e avaliao quantitativa da carga viral para HIV a cada 3-4 meses.

Fase sintomtica inicial

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Sudorese noturna: queixa bastante comum e tipicamente inespecfica entre os pacientes com infeco sintomtica inicial pelo HIV. Pode ser recorrente e pode ou no vir acompanhada de febre. Nessa situao deve ser considerada a possibilidade de infeco oportunista, particularmente tuberculoses, lanando-se mo de investigao clnica e laboratorial especficas. Fadiga: tambm freqente manifestao da infeco sintomtica inicial pelo HIV e pode ser referida como mais intensa no final de tarde e aps atividade

fsica excessiva. Fadiga progressiva e debilitante deve alertar para a presena de infeco oportunista, devendo ser sempre pesquisada.
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Emagrecimento: um dos mais comuns entre os sintomas gerais associados com infeco pelo HIV, sendo referido em 95-100% dos pacientes com doena em progresso. Geralmente encontra-se associado a outras condies como anorexia. A associao com diarria aquosa o faz mais intenso. Diarria: consiste em manifestao freqente da infeco pelo HIV desde sua fase inicial. Determinar a causa da diarria pode ser difcil e o exame das fezes para agentes especficos se faz necessrio. Na infeco precoce pelo HIV, patgenos entricos mais comuns devem ser suspeitados: Salmonella sp, Shigella sp, Campylobacter sp, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica, adenovrus, rotavrus. Agentes como Cryptosporidium parvum e Isospora belli, geralmente reconhecidos em fase mais avanada da doena causada pelo HIV, podem apresentar-se como expresso clnica autolimitada, principlamente com a elevao da contagem de clulas T CD4+ obtida com o inco do tratamento antiretroviral. Quando a identificao torna-se difcil ou falha, provas teraputicas empricas podem ser lanadas, baseando-se nas caractersticas epidemiolgicas e clnicas do quadro. Sinusopatias: sinusites e outras sinusopatias ocorrem com relativa freqncia entre os pacientes com infeco pelo HIV. A forma aguda mais comum no estgio inicial da doena pelo HIV, incluindo os mesmos agentes considerados em pacientes imunocompetentes: Streptococus pneumoniae, Moraxella catarrhalis e H. influenzae. Outros agentes como S. aureus e P. aeruginosa e fungos tm sido achados em sinusite aguda, porm seu comprometimento em sinusites crnicas maior. Febre, cefalia, sintomas locais, drenagem mucopurulenta nasal fazem parte do quadro. Candidase Oral e Vaginal (inclusive a recorrente): a candidase oral a mais comum infeco fngica em pacientes portadores do HIV e apresenta-se com sintomas e aparncia macroscpica caractersticos. A forma pseudomembranosa consiste em placas esbranquiadas removveis em lngua e mucosas que podem ser pequenas ou amplas e disseminadas. J a forma eritematosa vista como placas avermelhadas em mucosa, palato mole e duro ou superfcie dorsal da lngua. A queilite angular, tambm freqente, produz eritema e fissuras nos ngulos da boca. Mulheres HIV+ podem apresentar formas extensas ou recorrentes de candidase vulvo-vaginal, com ou sem acometimento oral, como manifestao precoce de imunodeficincia pelo HIV, bem como nas fases mais avanadas da doena. As espcies patognicas incluem Candida albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis e outras menos comumente isoladas. Leucoplasia Pilosa Oral: um espessamento epitelial benigno causado provavelmente pelo vrus Epstein-Barr, que clinicamente apresenta-se como leses brancas que variam em tamanho e aparncia, podendo ser planas ou em forma de pregas, vilosidades ou projees. Ocorre mais freqentemente em

margens laterais da lngua, mas podem ocupar localizaes da mucosa oral: mucosa bucal, palato mole e duro.
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Gengivite: a gengivite e outras doenas periodontais pode manifestar-se de forma leve ou agressiva em pacientes com infeco pelo HIV, sendo a evoluo rapidamente progressiva, observada em estgios mais avanados da doena, levando a um processo necrotizante acompanhado de dor, perda de tecidos moles periodontais, exposio e seqestro sseo. lceras Aftosas: em indivduos infectados pelo HIV comum a presena de lceras consideravelmente extensas, resultantes da coalescncia de pequenas lceras em cavidade oral e faringe, de carter recorrente e etiologia no definida. Resultam em grande incmodo produzindo odinofagia, anorexia e debilitao do estado geral com sintomas constitucionais acompanhando o quadro. Herpes Simples Recorrente: a maioria dos indivduos infectados pelo HIV coinfectada com um ou ambos os tipos de vrus herpes simples (1 e 2), sendo mais comum a evidncia de recorrncia do que infeco primria. Embora o HSV-1 seja responsvel por leses orolabiais e o HSV-2 por leses genitais, os dois tipos podem causar infeco em qualquer stio. Geralmente a apresentao clnica dos quadros de recorrncia atpica ao comparar-se aos quadros em indivduos imunocompetentes, no entanto, a sintomatologia clssica pode manifestar-se independente do estgio da doena pelo HIV. Herpes Zoster: de modo similar ao que ocorre com o HSV em pacientes com doena pelo HIV, a maioria dos adultos foi previamente infectada pelo vrus varicela zoster, desenvolvendo episdios de herpes zoster freqentes. O quadro inicia com dor radicular, rash localizado ou segmentar comprometendo um a trs dermtomos, seguindo o surgimento de maculopapulas dolorosas que evoluem para vesculas com contedo infectante. Pode tambm apresentar-se com disseminao cutnea extensa. Trombocitopenia: na maioria das vezes uma anormalidade hematolgica isolada com um nmero normal ou aumentado de megacaricitos na medula ssea e nveis elevados de imunoglobulinas associadas a plaquetas, sndrome clnica chamada prpura trombocitopnica imune. Clinicamente, os pacientes podem apresentar somente sangramentos mnimos como petquias, equimoses e ocasionalmente epistaxes. Laboratorialmente considera-se o nmero de plaquetas menor que 100.000 clulas/mm3.

Doenas oportunistas So doenas que se desenvolvem em decorrncia de uma alterao imunitria do hospedeiro. Estas so geralmente de origem infecciosa, porm vrias neoplasias tambm podem ser consideradas oportunistas.

As infeces oportunistas (IO) podem ser causadas por microrganismos no considerados usualmente patognicos, ou seja, no capazes de desencadear doena em pessoas com sistema imune normal. Entretanto, microrganismos normalmente patognicos tambm podem, eventualmente, ser causadores de IO. Porm, nesta situao, as infeces necessariamente assumem um carter de maior gravidade ou agressividade para serem consideradas oportunistas. As doenas oportunistas associadas aids so vrias, podendo ser causadas por vrus, bactrias, protozorios, fungos e certas neoplasias:
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Vrus: Citomegalovirose, Herpes simples, Leucoencafalopatia Multifocal Progressiva. Bactrias: Micobacterioses (tuberculose e complexo Mycobacterium aviumintracellulare), Pneumonias (S. pneumoniae), Salmonelose. Fungos: Pneumocistose, Candidase, Criptococose, Histoplasmose. Protozorios: Toxoplasmose, Criptosporidiose, Isosporase. Neoplasias: sarcoma de Kaposi, linfomas no-Hodgkin, neoplasias intra-epiteliais anal e cervical.

TRATAMENTO Existem, at o momento, duas classes de drogas liberadas para o tratamento anti-HIV: Inibidores da transcriptase reversa So drogas que inibem a replicao do HIV bloqueando a ao da enzima transcriptase reversa que age convertendo o RNA viral em DNA: Nucleosdeos:
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Zidovudina (AZT) cpsula 100 mg, dose:100mg 5x/dia ou 200mg 3x/dia ou 300mg 2x/dia; Zidovudina (AZT) injetvel, frasco-ampola de 200 mg; Zidovudina (AZT) soluo oral, frasco de 2.000 mg/200 ml; Didanosina (ddI) comprimido 25 e 100mg, dose: 125 a 200mg 2x/dia; Zalcitabina (ddC) comprimido 0,75mg, dose: 0,75mg 3x/dia; Lamivudina (3TC) comprimido 150mg, dose: 150mg 2x/dia; Estavudina (d4T) cpsula 30 e 40mg, dose: 30 ou 40mg 2x/dia; e Abacavir comprimidos 300 mg, dose: 300 mg 2x/dia.

No-nucleosdeos
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Nevirapina comprimido 200 mg, dose: 200 mg 2x/dia; Delavirdina comprimido 100 mg, dose: 400 mg 3x/dia; e Efavirenz comprimido 200 mg, dose: 600 mg 1x/dia.

Nucleotdeo:
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Adefovir dipivoxil: comprimido, 60 e 120 mg, dose: 60 ou 120 mg 1x/dia.

Inibidores da protease Estas drogas agem no ltimo estgio da formao do HIV, impedindo a ao da enzima protease que fundamental para a clivagem das cadeias proticas produzidas pela clula infectada em protenas virais estruturais e enzimas que formaro cada partcula do HIV:
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Indinavir cpsula 400 mg, dose: 800 mg 3x/dia; Ritonavir cpsula 100mg, dose: 600mg 2x/dia; Saquinavir cpsula 200mg, dose: 600mg 3x/dia; Nelfinavir cpsula de 250 mg, dose 750 mg 3x/dia; e Amprenavir cpsula de 150 mg, dose 1.200 mg 2x/dia.

Terapia combinada o tratamento anti-retroviral com associao de duas ou mais drogas da mesma classe farmacolgica (p ex. dois anlogos nucleosdeos), ou de classes diferentes (p ex. dois anlogos nucleosdeos e um inibidor de protease). Estudos multicntricos demonstraram aumento na atividade anti-retroviral (elevao de linfcitos T-CD4+ e reduo nos ttulos plasmticos de RNA-HIV) quando da associao de drogas, particularmente reduo da replicao viral por potencializar efeito teraputico ou por sinergismo de ao em stios diferentes do ciclo de replicao viral. Outros estudos evidenciaram reduo na emergncia de cepas multirresistentes quando da utilizao da teraputica combinada. A terapia anti-retroviral uma rea complexa, sujeita a constantes mudanas. As recomendaes devero ser revistas periodicamente, com o objetivo de incorporar novos conhecimentos gerados pelos ensaios clnicos. Para maiores detalhes quanto ao uso dos anti-retrovirais em pacientes portadores da infeco pelo HIV consultar os documentos Recomendaes para Terapia Antiretroviral em Adultos e Adolescentes - 1999 e Guia de Tratamento Clnico da Infeco Pelo HIV em Crianas - 1999