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Tema 9
Compuestos heterocclicos.
9.1
AROMATICIDAD Y REACTIVIDAD.
Los heterociclos son molculas cclicas que contienen al menos un tomo diferente del carbono en su estructura anular (generalmente O, S y N).
N CH3 CO2H N
Niacina cido nicotnico
(vitamina esencial para la nutricin humana)
Adenina
Guanina
Existen dos familias, creadas por dos procedimientos formales de los carbociclos aromticos:
O C R N
2. Un doble enlace carbono-carbono es formalmente reemplazado por un heterotomo con par de electrones no compartidos.
N : N R
1
: : O
N R
En ambos casos el efecto es lograr la estabilidad y lograr la aromaticidad por deslocalizacin de electrones en el ciclo.
9.1.1. Nomenclatura.
Heterotomo Oxa (oxgeno) Tia (azufre) Aza (nitrgeno) prefijo
Tamao anillo sufijo
:O:
:O:
N : : : N N N N
N : : N N H
In Piridinio
Piridina
Piridazina
(1,2-diazina)
Pirimidina
Pirazina
(1,3-diazina) (1,4-diazina)
In Pirilio
-Pirona
N: : : : : : : : O S N H
Pirrol
N: : : S
N: : N H
1,3-Diazol Imidazol
Furano
Tiofeno
1,3-Oxazol
1,3-Tiazol
En cuanto a los anillos de seis miembros, tienen el mismo ciclo de seis electrones del benceno y su deslocalizacin y aromaticidad parecen las mismas que en el benceno.
: O
: :
: :
En cuanto a los heterociclos de cinco miembros, tambin tienen seis electrones en un ciclo hecho de (2 + p) orbitales que exhiben una deslocalizacin similar a la que presentan los orbitales de una molcula cclica, anillo plano.
: :
Basicidad.
La reactividad del heterotomo como base en estos anillos, depender de la disponibilidad de su par de electrones para enlazarse a un cido. En el pirrol, el par de electrones esta implicado en la resonancia y solo puede actuar como base por prdida de resonancia. En la piridina, el par de electrones del heterotomo no esta envuelto en la resonancia, y por tanto, puede actuar como base.
Reactividad.
Dan reacciones de Sustitucin, nunca de Adicin, pues se perdera la estabilizacin por resonancia. Sin embargo, segn el tipo de heterociclo la reaccin preferente tendr modos opuestos: los de sies miembros actan de electrfilos y los de cinco miembros de nuclefilos.
: : N
Heterociclos de 5 miembros E : : Z : : Z : : Z C E
Sustitucin
Ataque electroflico
Enolizacin
C
Adicin Nu: conjugada
: :
-eliminacin
9.2
Las caractersticas comunes son las siguientes: A. Efectos de la estabilidad por resonancia. 1. Reacciona con los electrfilos a travs de los carbonos ms que de los heterotomos. 2. Se recupera la aromaticidad despus del ataque electroflico, con lo que el resultato es de sustitucin. 3. La hidrogenacin de sus dobles enlaces son dificultosas como en el caso del benceno. B. Reactividad ante los electrfilos. 1. Son ms reactivos que el benceno: tiofeno > pirrol > furano. 2. Ambas posiciones y son reactivas, con una ligera preferencia por la . 3. Son susceptibles a la oxidacin. 4. Los sustituyentes presentes pueden afectar la velocidad y posicin del ataque electroflico (exactamente igual que en el benceno).
Sustituyentes electrn-donantes, aumentaran la reactividad y por tanto la inestabilidad (son poco conocidos).
Sustituyentes electrn-atractor, disminuyen la reactividad y aumentan la estabilidad del anillo, por la existencia de formas resonantes aadidas.
: :
: : Z O
-sustituyente
-sustituyente
9.2.1. Reactividad.
E H E H
Z E H : Z
E H
E H
La reaccin en la posicin es preferida ya que implica un estado de transicin con ms estabilidad por resonancia. Las reacciones de Friedel-Crafts transcurren con xito en condiciones suaves, as la acilacin no requiere la adicin de cidos de Lewis.
: :
: :
: N H O
O + CH3-C-Cl
CH3
En cuanto al efecto director: Si una posicin no esta sustituida, la sustitucin ocurre ah. Si existen varias posibilidades, la posicin preferida al ataque se puede deducir por examen de resonancia de todos los estados de transicin posibles. En resumen:
A (CO, NO2...) : Z R : : Z
5
D (OH, NR2...)
Tambin reaccionan con aldehidos y cetonas en una reaccin similar a la acilacin. El alcohol intermedio se elimina para formar un electrfilo, que sufre el ataque de un heterociclo sin reaccionar.
O + CH3-C-CH3
H OH : Z CH3 CH3 Z
CH3 CH3
(Furano Pirrol)
Z: : : Z: Z Z
: Z -H : Z H Z
P4S7 NH3 -2 H2O
En varias etapas obtenemos polmeros o tetrmeros cclicos, similares a las porfirinas naturales.
9.2.2. Sntesis.
Todos los heterociclos de cinco miembros son formalmente enoles de compuestos 1,4-dicarbonlicos que se les hace reaccionar con el apropiado heterotomo (H2O, NH3, H2S, S2-).
OH OH
O O
A su vez el compuesto 1,4-dicarbonlico podra provenir de la alquilacin de un enol con un carbonilcompuesto. Ejemplo:
: N H
: : S
: : O
P2O5 - H 2O
MeO2C H 3C
H NH3 O
MeO2C H3C
H + NH2 O
Cl CH3
MeO2C H3 C : N H
NO2
- HNa
CH3
Heterociclos fusionados a anillos bencnicos, presentan reactividad similar a la de los heterociclos sin fusionar, aunque la posicin es ahora algo ms reactiva.
N N H
Indol
N N
Purina
N H
9.3
Hablar de heterociclos de seis miembros, es hablar de la piridina. Su estabilidad y fuerte tendencia a recuperar la aromaticidad, da lugar a reacciones de sustitucin, igual que con el benceno.
CH3I
HNO3 H2SO4
N I CH3
Actuacin como nuclefilos.
N H
N H
: :
NH2Na 150C
NH2 H
NaOH
N CH3
N CH3
OH H
K3Fe(CN)6
O N CH3 N-metil--piridona
NH2 N H N
NH2 H
NH2
Los
amino-sustituyentes
existen
en
su
forma
normal
de
amino-piridinas,
pero
las
y hidroxipiridinas prefieren su tautmero ceto, es decir las y piridonas ya que estas se encuentran estabilizadas por resonancia. Las -hidroxipiridinas existen en su forma fenlica, aunque es posible el tautmero ceto.
OH
N H
Con sustituyentes electrn-donantes en el anillo se puede dar la sustitucin electroflica, orienta en orto y para como en el benceno. As por ejemplo: el n-oxido-piridina acepta nuclefilos y electrfilos.
H
H2O2 HNO3 SE
NO2
NO2
Zn H2
: N H
H2O2
C6H5MgBr
MgBr
9.3.2.
Los grupos metilos unidos al ncleo de piridina en las posiciones son ms cidos que el CH3 del tolueno, y sus aniones son nuclefilos similares a los enolatos en su compartimiento.
N O
N O
C6H5 - MgBr(OH) H
H2O
: N C6H5
N O
N O
N O
: :
: :
NH2
C6H5Li
: :
CH3 + B:
CH2
CH2
C6H5-CHO
O CH2-CH-C6H5
H+ - H2O
CH3
CH2
CH2
1) CO2 2) H2O/H+
CH2-CO2H
CH=CHC6H5
Otras reacciones de sustitucin nuclefilica similar a las que ocurren con los derivados de cidos carboxlicos.
H4AlLi
OH /
CH(CO2R)2
Br
O CH2-C-O-H
- CO2
CH2
CH(CO2R)2
CH3
N H
N H
C H
CH2
HCN
CH2
CH2-CN
: : N
9.3.3. Sntesis.
La retrosntesis de piridinas y piridonas da lugar a compuestos dicarbonlicos, los cuales pueden obtenerse por condensacin aldlica o de Claisen.
O + NH3 : N OO : N H
O + NH3 OO
Ejemplo:
CH3
H3 C
Piridinas fusionadas a anillos aromticos, tales como: Quinoleina e Isoquinoleina, muestran reactividad similar al heterociclo sin fusionar. Se sintetizan de anilinas por acilacin de FriedelCrafts.
C6H5
C6H5
C6H5
2,4-difenil-quinolina
9.4
Los heterociclos conocidos con dos o ms heterotomos son los que se obtienen por sustitucin de uno o ms centros CH por N, los cuatro ms conocidos: Piridina, tiofeno, pirrol y furano. Con lo que podemos obtener tres diazinas de la piridina, y dos azoles de cada tipo de heterociclo de cinco miembros. 10
Las diazinas son ms reactivos al ataque nucleoflico y menos reactivos al ataque electroflico que la piridina. Son tambin menos bsicas.
Los azoles exhiben un balance entre la reactividad a electrfilos mostrada por los heterociclos de cinco miembros simples, y la aceptacin de nuclefilos tipo cetona caracterstica de la piridina, y en general de todos los anillos que contienen el enlace C=N.
Cl H3 C S
Cl2
N H3C S
H2O/H+
NH H3 C SH CHO H3 C O
NH CHO
En cuanto a la sntesis:
Los 1,2-diazoles, oxazoles y diazinas se logran va NH2OH NH2-NH2 con el compuesto1,3 1,4-dicarbonlico correspondiente.
N Z
NH2 ZH
Los 1,3-diazoles y diazinas son sintetizados de amidas, tioamidas o amidinas con -halocetonas o compuestos 1,3-dicarbonlicos.
Br
N C R
H2N
Z C R
O O
C R
11
9.5
CH3 CH3
N N Mg N N
CH3
O CO2CH3 clorofila
CO2C20H39
En el campo de la bioqumca, podemos citar las bases pricas y pirimidnicas que constituyen el cdigo del DNA, que determina las caractersticas genticas de todos los seres vivos.
NH2 N N H
Citosina
O R O N H NH O N
NH2 N N
Adenina
O HN H 2N N
Guanina
N N H
N H
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Las vitaminas que actan en el cuerpo como los sitios activos de las enzimas, las cuales controlan la mayor parte de las reacciones metablicas.
H 3C N
CH2(CHOH)3CH2OH N N
Riboflavina O (vitamina B2)
CHO HO H 3C N CH2OH
N N
O H
Cl
No solo los heterociclos procedentes de fuente natural exhiben actividades fisiolgicas. Tambin los sintticos se han utilizado como drogas y antibiticos en medicina.
NHCH3
CO2H
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