TERAPI OBAT PADA BAYI PREMATUR, NEONATUS DAN ANAK2

1.Bayi prematur, neonatus dan anak2 Pada usia ini tdpt perbedaan respon thdp obat yg disebabkan oleh perbedaan komposisi tbh, kematangan organ, baik ditinjau dr aspek kualitas maupun kuantitasnya dibandingkan dg penderita dewasa. 2. Faktor2 yg berhubungan dg penggunaan obat antara lain: Usia, LPT, dan genetika.

Usia dan LPT dl proses farmakokinetika obat dpt digunakan sbgi dsr perubahan dl pola ADME, karena sbhgn besar respon obat pd umur2 ini berbeda sekali dg respon obat pd penderita dewasa

3. Perbedaan pd pola ADME

a. Absorpsi obat Absorpsi obat dipengaruhi oleh banyak hal spt pd penderita dws Fungsi GIT pd bayi premature: misalnya sekresi asam lambung tjd lbh lambat, oleh krn itu obat2 yg diinaktifkan oleh rendahnya pH cairan lambung jgn diberikan per-oral. GET lbh pjng (6-8 jam),shg obat2 yg diabsorpsi di lambung lbh sempurna. Efek terapi timbul lbh lambat krn grkn peristaltik pd umur tsb blm teratur. Aktifitas kerja enzim di GIT (amilase dan enzim2 pankreas) lbh lambat dan konsentrasi asam2 empedu dan lipase masih sgt rendah shg akan mengurangi absorpsi obat yg bersifat lipofil. Kecepatan aliran darah pd tempat pemberian obat spt pd keadaan syok kardiovaskuler, vasokonstriksi, MCI dan ggl jtg turut menentukan kecepatan absorpsi obat.

b. Distribusi

Perubahan volume cairan tubuh total sejln dg pertambahan usia, shg akan menunjukkan perbedaan dl konsentrasi obat didl tbh yg disebabkan oleh perbedaan pd volume distribusi dan laju eliminasi obat Dmk jg dg kadar lemak tbh pd umur tsb lebih kecil dp org dws Perubahan kualitas dan kuantitas protein pengikat obat dpt merubah volume distribusi bermacam2 obat, hal ini terlihat pd anaestesi lokal, diazepam, fenitoin, ampisilin dan fenobarbital. Krn itu konsentrasi obat bebas yg tdk terikat pd protein plasma meningkat dan menimbulkan efek yg berlebihan. Bbrp obat berkompetisi dg bilirubin utk berikatan dg albumin, mk obat yg diberikan akan menggeser bilirubin dr albumin, krn permeabilitas sawar darah otak pd umur tsb ckp besar, mk bilirubin msk ke otak dan menimbulkan kernikterus (mis sulfonamid yg diberikan pd neonatus sbgi profilaksis thdp sepsis), dmk jg kebalikannya (fenitoin)

Oleh krn itu diperlukan pertimbangan khusus pd umur2 ekstrim tsb, dl menilai volume distribusi, konsentrasi obat yg terikat pd protein plasma dan konsentrasi obat btk bebas.
Sawar darah otak & sawar kulit pd umur tsb blm sempurna jg ptg dipertimbangkan pd pemberian obat2 c.Metabolisme/Biotransformasi Pd usia ini fungsi hepar belum sempurna, krn enzim mikrosomal pemetabolisme obat baik jenis dan kadarnya masih rendah dan belum ckp utk metabolisme obat scr normal (glukoronidasi & hidroksilasi)
Umumnya metabolisme obat berlangsung lebih lambat pd usia ini dan hal inilah yg menyebabkan mrk sgt rentan thdp timbulnya toksisitas

Dg dmk dpt dikatakan bhw metabolisme obat pd usia tsb lambat, laju bersihan lambat dan waktu paruh obat di dl tbh lebih lama.

Jk dosis dan frekwensi obat tdk dipertimbngkan dg matang mk kemungkinan besar dpt menimbulkan efek samping / efek toksis terutama utk obat2 yg pemakaiannya dl wkt yg lama. Dmk jg dg adanya kmgkn pengaruh obat yg bersifat enzim inducer/inhibitor pd metabolisme obat
d.Ekressi Fungsi ginjal yg blm sempurna dan aliran darah ginjal yg rendah akan menyebabkan penurunan ekressi obat, hal ini disebabkan krn laju filtrasi glomerulus lbh rendah pd usia ini, jk dibandingkan dg orang dewasa (30-40%), kecepatan aliran darah ginjal 50-60%. Oleh krn itu obat2 yg ekressinya tgtg pd fungsi ginjal akan mengalami kenaikan atau perpanjangan waktu paruh (half life) sgt bermakna. yg

Pd kondisi tertentu kdg2 diperlukan pemantauan kadar obat aktif dl plasma utk menilai kemanfaatan terapi tanpa resiko toksisitas atau kerusakan pd organ lain. Adanya penyakit tertentu/penyakit penyerta, variasi individual, mk penggunaan bbrp obat hrs dipertimbangkan sehubungan dg ketidak matangan organ. Dl keadaan dmk hrs dilakukan penyesuaian dosis dan pengaturan frekwensi penggunaan obat berdasarkan konsentrasi obat dl plasma selama terapi 4.Perbedaan pd pola farmakodinamika Jumlah, jenis dan normal tdknya reseptor menentukan perbedaan respon thdp obat. Pd bbrp keadaan bayi prematur, neonatus maupun anak2 menunjukkan respon yg berlebihan thdp obat2 tertentu, sdgkan pd kondisi lain menunjukkan respon yg lbh rendah. Dg dmk bbrp faktor yg tlh disebutkan diatas menentukan efek klinik yg diharapkan dr suatu terapi.

Prinsip penggunaan obat pd bayi premature dan neonatus 1. Sebaiknya dihindari penggunaan sulfonamida, aspirin, turunan khloramfenikol,heksakhlorofen, turunan opiat & barbiturat IV 2. Dl menentukan dosis sebaiknya diambil dosis yg lbh kecil dr dosis yg dihitung berdsrkan LPT, atau ikuti petunjuk dr pabrik 3. Monitor respon klinik penderita dr waktu ke waktu dan bl perlu monitor kadar obat dl plasma utk penyesuaian dosis penderita 4. Pd beberapa obat, volume distribusi dan laju metabolisme obat lebih tinggi pd bayi premature, neonatus dan anak2

TERAPI OBAT PADA MASA KEHAMILAN

Farmakokinetik Sebahagian besar obat yg digunakan ibu hamil dapat menembus plasenta mempengaruhi janin efek yg tdk dihrpkn pd janin
I.Faktor-faktor yg mempengaruhi transfer obat menembus plasenta (absorpsi mell plasenta):
Sifat fisikokimia obat (lipofil, non ionized) Kecepatan obat menembus plasenta (permeabilitas MB) Dosis obat yg mencpi janin Durasi keterpaparan Sifat distribusi obat pd jaringan janin Tahap perkembangan janin Perkembangan plasenta dan janin pd saat terpapar Kombinasi bbrp obat

Ad 1. Sifat fisikokimia obat : Kelarutan dalam lipid Lintasan obat melalui plasenta tgtg pd kelarutan obat di dl lipid dan tingkat ionisasi obat obat2 yg bersifat lipofilik sgt mdh menyebar dan menembus plasenta dan memasuki sirkulasi darah janin Misalnya: Thiopental (obat ini bersifat lipofil srg dignkn pd seksio cesarean sedasi atau apnoe pd bayi baru lahir Suksinilkholin/ tubokurarin (obat ini mdh terionisasi) dan srg dignkn pd seksio cesarean melintasi plasenta dg lambat dan konsentrasinya sgt rendah pd janin ???

-Ukuran molekul obat: BM obat mempengaruhi laju dan jumlah obat yg ditransfer melalui plasenta (BM 250 500 mdh, > 500 sukar, > 1000 sgt sukar menembus plasenta) Misalnya: Heparin mrpkn antikoagulan, bersifat polar dan BM besar tdk menembus plasenta dan aman pd ibu hamil Warfarin, bersifat teratogenik dan hrs dihindari pd kehamilan trisemester I - Ikatan obat dg protein Derajat keterikatan obat dg protein plasma (albumin, glikoprotein) mempengaruhi kecepatan dan jumlah obat yg ditransfer, kecuali obat2 yg bersifat lipofil, krn transfer obat yg bersifat lipofil tgtg pd kecepatan aliran darah plasenta

Perbedaan kekuatan ikatan obat pd protein plasma maternal dan janin hrs menjadi pertimbangan terutama pd sulfonamida, barbiturat, fenitoin, dan obat2 anestetik lokal krn dpt mengusir obat lain atau bilirubin shg timbul ikterus

- Obat hidrofilik dan mdh terionisasi akan ditransfer lebih lambat karena dihalangi oleh ikatan obat pd protein plasma maternal
Ad 2. Konsentrasi obat yg tinggi yg msk sirkulasi janin Ad 3. Durasi keterpaparan Ad 4. Sifat distribusi obat pd jaringan janin Ad 5. Tahap perkembangan janin Ad 6. Keadaan plasenta ketika pemaparan

Ad 7. Kombinasi beberapa obat

II. Metabolisme obat pd plasenta dan janin Ada 2 mekanisme pertahanan janin dr obat dl sirkulasi maternal, antara lain: Plasenta mrpkn sawar yg bersifat semipermiabel, mrpkn situs metabolisme bbrp obat (hidroksilasi, dealkilasi, dan demetilasi), misalnya : Pentobarbital dan etanol Kapasitas metabolik plasenta dpt menyebabkan pembtkn metabolit yg toksik, dg dmk plasenta dpt meningkatkan toksisistas bbrp obat, misalnya etanol,benzopyren
Penembusan plasenta oleh obat menuju sirkulasi janin adalah melalui vena umbilicus, dimana 40 60% aliran darah vena umbilicus ini masuk ke hepar janin, sedangkan sisanya masuk ke sirkulasi umum janin.

Beberapa obat yg msk ke hepar akan mengalami metabolisme sebelum memasuki sirkulasi umum. Umumnya metabolit yg tbtk lebih aktif dp senyawa induk, shg srg menimbulkan efek yg tdk diinginkan pd janin
Farmakodinamik
a. Kerja obat maternal: Efek obat pd payudara, uterus kdg2 diubah oleh lingkungan endokrin yg sesuai dg tahap kehamilan, sdgkn jar hepar, paru dan ginjal tdk berubah scr bermakna, tetapi ada perubahan sedikit pd curah jtg dan kecepatan aliran darah ginjal. Pd keadaan tertentu kdg2 pasien memerlukan obat hanya pd saat hamil

Misalnya: - glikosida jtg dan diuretik diperlukan pd gagal jtg kongestif yg diperberat oleh peningkatan kerja jtg pd kehamilan
- Insulin diperlukan utk mengontrol glukosa darah pd diabetes akibat kehamilan

b.Terapi obat pd janin

Yg dimaksud disini adalah pemberian obat pd ibu janin sbgi target kerja obat tsb. Misalnya: Jk diduga bayi akan lahir prematur mk kortikosteroid srg digunakan utk mergsg pematangan paru2 janin Insidensi ikterus < pd bayi lahir yg ibunya diberi fenobarbital pd wkt mendekati kelahiran, krn obat tsb dpt memicu glukoronidasi biliribin Dispg itu pmkian fenobarbital pd ibu hamil tua dpt resiko perdarahan intrakranial bayi-bayi preterm Obat2 antiarrythmia jg dpt diberikan pd ibu hamil utk pengobatan arrythmia jtg janin mengurangi hamil dan

c. Kerja toksik obat yg dpt diprediksi pd janin

Pmkian opioid scr kronik oleh ibu hamil akan menimbulkan ketergtgn pd bayi janin dan neonatus yg dikenal dg sindroma putus obat Penggunaan Ace-inhibitor dpt menimbulkan kerusakan ginjal yg irreversibel ES yg timbul lambat pd ibu hamil yg menggnkn DES (Dietilstilboesterol) dpt menimbulkan resiko adeno karsinoma vagina janin setelah dewasa.

d. Kerja terratogenik obat

Pemaparan st obat selama kehamilan dpt mempengaruhi struktur tbh janin pd periode pertumbuhan tertentu biasanya pd trisemester pertama, misalnya: Thalidomide menimbulkan phocomelia (bayi lahir tanpa tangan dan kaki, biasanya terjadi pd minggu ke 4 - 7)

Bbrp obat berpengaruh pd proses difrensiasi jaringan yg sdg

berkembang (mis: Vit A, Isotritenoin, etretinat mrpkn teratogen kuat) Defisiensi bbrp zat tampaknya berperan thdp timbulnya bbrp tipe abnormalitas (mis: Asam folat dpt menyebabkan tjdnya kelainan pembuluh saraf (spina bifida) Penggunaan kronik etanol dosis tinggi selama kehamilan terutama pd trisemester I dan II dpt menimbulkan sindroma putus alkohol/etanol pd janin yaitu berupa gangguan SSP, pertumbuhan dan perkembangan tulang2 muka. Kapan suatu zat/ obat bersifat terratogenik ???
1. Menghslkan malformasi yg jelas 2. Memberi efek pd tahap2 pertumbuhan janin

3. Menunjukkan insiden adanya ketergtgn dosis

TERAPI OBAT PADA MASA MENYUSUI

- Penggunaan obat pd periode menyusui hrs hati2 terutama obat2 yg kelarutannya tinggi dl lipid - Jk ibu hrs minum obat, mk ibu tsb sebaiknya minum obat 30-60 menit setelah menyusui atau 3-4 jam sebelum menyusukan bayinya - Tenggang waktu tsb diperlukan utk bersihan obat dari darah ibu, dg dmk konsentrasi obat relatif rendah di dl ASI Obat-obat yg dpt ditemukan di dl ASI
Nama obat
Tetrasiklin

Kadar dl ASI
70% dr kadar plasma ibu

Efek
Pewarnaan permanen pd gigi bayi yg tmbh Utk timbulnya sindroma grey baby, kmgkn besar tjdnya supressi pd sumsum tlg blkg Menyebabkan defisiensi piridoksin pd bayi

Khloramfeni rendah kol INH Diazepam Sama dg kadar dl darah Ibu

Kadarnya tinggi Sedasi pd bayi, kmgkn akumulasi pd neonatus

Ampisilin Barbiturat Khloral hidrat Heroin, metadon, morfin Litium PTU Tolbutamid Dikumarol Kontrasepsi oral Yodine radioaktif

Kadar minimal Kadar tinggi

Kmgkn diare dan allergi Letargi, sedasi, reflek mengisap ASI lmh Sedasi Penggunaan kronik dpt tjdnya ktrgtgn narkotik atau sindroma putus obat

Kdr sama dg kdr plasma maternal Menekan fungsi tiroid bayi

Mempengaruhi kdr protrombin bayi Menekan laktasi Menyebabkan supressi tiroid pd bayi

TERAPI PADA PENDERITA GERIATRIK

Geriatrik/lansia dpt digolongkan atas 3 kelompok: 1. 2. 3. Penderita > 65 thn Penderita > 70 thn Penderita > 75 thn

Usia atau adanya penurunan fungsional tubuh merupakan dasar penentuan perubahan disposisi obat. Perubahan2 tsb jg dpt disebabkan oleh penyakit penyerta, nutrisi dan tingkat kepatuhan penggunaan obat oleh penderita Dg dmk perlu diwaspadai perubahan2 respon farmakologis yg dpt tjd pd lansia dan bagaimana menghadapi perubahan tersebut Perubahan farmakokinetik yg perlu diperhatikan: Absorpsi: Laju absorpsi obat dpt dipengaruhi oleh nutrisi yg berubah, penggunaan obat bebas dan perubahan waktu pengosongan lambung (GET)

Distribusi: - Dipengaruhi oleh sifat fisikokimia obat, ukuran, kompartemen tbh - % cairan tubuh, lemak - Penurunan protein pengikat obat (albumin dan alfa glikoprotein) krn hal ini akan menentukan rasio obat obat dl btk bebas/terikat yg dapat merubah respon obat scr bermakna. - Kecepatan aliran darah ke otak berkurang krn penyempitan pembuluh darah Metabolisme: - Hal ini tgtg pd kecepatan metabolisme obat, terutama pd reaksi fase I dan II - Kecepatan aliran darah ke hati - Penurunan fungsi hati - Penyakit yg mengganggu fungsi hati trmsk gagal jtg - Defisiensi nutrisi yg hebat yg mengganggu fungsi hati

Ekressi: - Penurunan kapasitas kerja ginjal, terutama bersihan kreatinin krn tjd perpjg waktu paruh obat - Pd kead dmk dpt dilakukan koreksi dg menggunakan rumus Cockcroft yg berlaku utk umur 40 80 thn -Bersihan kreatinin (ml/mnt) = (140 usia) x BB dl kg) 72 x kreatinin serum mg/dl Perubahan farmakodinamik pd geriatrik: -Tlh diketahui bhw geriatrik lebih sensitif thdp obat (reseptor) -Mekanisme kontrol homeostatik jg berkurang -Perubahan pd sistem kardiovaskuker (curah jtg, stroke volume, TD, kadar gula darah dll

Pd lansia, sistem pembuluh darah vertebral dan karotid mengalami kematian beberapa sel saraf, hal ini akan mengubah sensitivitas otak utk bbrp obat yg bkj di SSP (misalnya pd pendrita alzheimer) hrs dipertimbangkan pemberian obat2 sbb:
- Beta bloker - alfa 2 agonis adrenergik - Alfa methyl dopa - Kalsium antagonis - Barbiturat - Opiat - Benzodiazepin - Antidepressant trisiklik

Perubahan komposisi tubuh pd lansia -Peningkatan lemak tubuh, ptg diperhatikan pd obat2 yg kelarutannya tinggi dl lemak krn kerja obat akan lbh lama

-Penurunan jl total cairan tubuh

-Penurunan massa otot

Penggunaan obat yg perlu mendapat perhatian pd lansia: 1.Gol Sedatif-hipnotik

Half life turunan benzodiazepin dan barbiturat meningkat 50

150% pd usia 60 70% Umumnya metabolit benzodiazepin bersifat aktif Penurunan fs ginjal dan hati akan mengurangi ekressi obat ini

Toksisitas berupa ataksia dan gangguan motorik

2.Analgetik Kelompok opioid akan mempengaruhi fungsi pernafasan lansia 3.Antipsikotik dan antidepresan Fenotiazin, tioridazin dan haloperidol hrs hati2 dignkn pd pasien dg peny ekstrapiramidial, hipotensi ortostatik Penggunaan lithium dan flufenazin scr kronik sebaiknya dg kontrol kadar dl plasma Penggn antidepresan trisiklik dipilih yg < efek antimuskariniknya Misalnya amitriptilin,nortriptilin dan desipramin

Efek samping obat pd lansia

Insiden efek samping obat umumnya 2 kali lebih banyak pd lansia dp usia muda, hal ini disebabkan krn kesalahan peresepan obat dan kesalahan dl penggunaan obat oleh pasien

Kesalahan peresepan obat tjd krn:

-Tdk mempertimbangkan perubahan farmakokinetik dan farmakodinamik obat krn usia atau penyakit penyerta -Ketidak tepatan dl memilih obat

Kesalahan pasien: -Ketidak patuhan (lupa, kebingungan krn banyak jenis obat) -Salah minum obat/penyalahgunaan -Pengobatan diri sendiri/ penggunaan obat tanpa terkontrol -Harga obat

Prinsip pemberian obat pd geriatrik

-Lakukan kajian ttg obat: apakah penyakit yg diobati krn obat

atau obat yg diminum sebelumnya menimbulkan interaksi dg obat

lain. -Berikan obat utk indikasi yg spesifik dan rasional -Pemberian obat dimulai dg dosis minimum, bl perlu tktkan spi diperoleh respon yg diharapkan -Dosis ditingkatkan stlh evaluasi 3 waktu paruh, jk tdk ada respon periksa kadar obat dl darah, jika respon tdk tercapai pd kadar

darah yang lazim maka ganti dg obat lain

-Buat regimen yg sederhana mdh digunakan penderita