Referat la embriologie si genetica

Fenilcetonuria

Irimia Tudor Filofteia AMG I A

Fenilcetonurie
Fenilcetonuria *phenylketonuria (abreviat PKU) n englez, phnylctonurie n francez+ este o boal genetic grav determinat de o tulburare a metabolismului fenilalaninei, un aminoacid prezent n alimente. Aceast boal, cunoscut i sub numele de hiperfenilalaninemie, afecteaz un nou-nscut din 16.000 i este responsabil, n absena tratamentului adecvat, de apariia unei ntrzieri mintale cu instalare progresiv (numit i oligofrenie fenilpiruvic). n unele ri, inclusiv n Romnia, exist programme de screening neonatal pentru depistarea precoce a fenilcetonuriei.

Istoric
Fenilcetonuria a fost descoperit de ctre medicul norvegian Ivar Asbjrn Flling, n 1934, care a observat c hiperfenilalaninemia (HFA) este asociat cu o ntrziere mintal. n Norvegia aceast maladie este nc numit boala lui Flling, dup numele celui care a descoperit-o i care a fost unul dintre primii medici care au efectuat un studiu biochimic aprofundat al bolii. Analiznd urina a doi copii cu ntrziere mintal (un frate i o sor), el a cerut unui mare numr de medici din regiunea nconjurtoare oraului Oslo s testeze i urina altor pacieni cu ntrziere mintal. Aceasta a dus la descoperirea aceleiai substane la ali 8 pacieni, substan caracterizat destul de rudimentar la epoca respectiv. Teste chimice efectuate au artat c reaciile chimice cu aceast substan determinau formarea de benzaldehid i acid benzoic ducnd la concluzia c substana coninea un inel benzenic. Analizele ulterioare au artat c substana avea aceeai temperatur de fuziune ca i acidul fenilpiruvic, indicnd astfel c aceasta era substana care se gsea n urin. n 1953 Horst Bickel a propus tratamentul prin regim alimentar iar n 1963 Robert Guthrie a creat testul de depistare n mas (screening) la nou-nscut .

Genetic
n hepatocite (celulele ficatului), o enzim numit fenilalaninhidroxilaz determin transformarea fenilalaninei n exces n tirozin, un alt aminoacid. La bolnavii cu fenilcetonurie gena responsabil de sinteza enzimei fenilalaninhidroxilaz este mutant. Boala are transmitere autozomal recesiv, ceea ce nseamn c ambele alele sunt mutante la indivizii bolnavi. Exist i o variant rar a bolii n care fenilalaninhidroxilaza este normal i n care coenzima tetrahidrobioptenin (BH4) nu este sintetizat. Aceast variant este diagnosticat prin testul de ncrcare cu BH4 care permite normalizarea total sau parial a concentraiei de fenilalanin. La bolnavii cu fenilcetonurie nu se poate realiza transformarea fenilalaninei n tirozin; fenilalanina se acumuleaz n snge n timp ce cencentraia tirozinei scade. Excesul de fenilalanin n snge este toxic pentru sistemul nervos i perturb dezvoltarea creierului copilului ducnd la ntrziere mintal.

Diminuarea concentraiei tirozinei duce la scderea produciei de melanin ce determin tenul pal i decolorarea prului i ochilor. Excesul de fenilalanin este transformat n fenilcetone (n special n acid fenilpiruvic) care sunt excretate prin urin (de aici i numele bolii). Transpiraia i urina indivizilor bolnavi au un miros specific datorat prezenei de cetone. Gena care determin sinteza enzimei fenilalaninhidroxilaz este localizat pe cromozomul uman 12. Au fost identificate peste 500 de alele mutante ale acestei gene ce determin sinteza de proteine cu activitate enzimatic mai mult sau mai puin important, determinnd astfel forme mai mult sau mai puin grave ale bolii. Tipul predominant de mutaie depinde de localizarea geografic.

Fiziopatologie
Fenilalanina n exces ptrunde n creier i provoac anomalii ale substanei albe de tipul demielinizare, rezultnd n final tulburri neuropsihologice grave. Ea poate, de asemenea, s determine diminuarea sintezei unor proteine cerebrale.

Epidemiologie
Prevalena bolii este ntre 1:3.000 i 1:30.000. Prevalena bolii este mai ridicat n Turcia i mult redus n Finlanda sau n Tailanda.

Diagnostic
Recoltarea de snge de la nou-nscut pe o hrtie special n scopul realizrii testului Guthrie pentru detectarea fenilcetonuriei. Boala este uor de diagnostic n perioada postnatal prin prelevarea unei mici cantiti de snge cu ajutorul crei se realizeaz testul lui Guthrie, dup numele lui Robert Guthrie, medicul care a realizat pentru prima dat acest test. Depistarea neonatal a fenilcetonuriei este un examen de rutin n multe ri industrializate, combinat, n general, cu analiza funciei tiroidiene sau cu depistarea altor boli metabolice. n trecut diagnostic era stabilit prin identificarea unor anumite simptome i prin prezena n urin de produi alternavi ai metabolismului. Astzi, diagnosticul fenilcetonuriei reprezint un exemplu tipic de depistare precoce a unei boli specifice. Testul lui Guthrie est eun examen simplu, fr complicaii, ieftin i simplu, care duce la diagnosticarea sigur i n timp util a unei boli grave pentru care exist o strategie clar de tratament adaptat. Elementul esenial este examinarea tuturor nou-nscuilor nc din primele zile de viat. n Austria acest test de screening, care este folosit din 1966, permite n fiecare an diagnosticarea a 8 10 cazuri noi, cazuri ce sunt tratate corespunztor. n Germania testul lui Guthrie a fost nlocuit cu testul prin spectrometrie de mas n tandem ce permite diagnosticarea la nou nscut i a altor anomalii metabolice ale aminoacizilor sau a altor boli congenitale curabile. Testul lui Guthrie este doar un test de screening. Dac acesta indic un rezultat anormal, alte teste sunt realizate pentru confirmarea bolii i precizarea tipului nainte de instituirea tratamentului:

cromatografie pe coloan, test de ncrcare cu tetrahidrobiopterin, dozarea biopterinei i neopterinei n urin i determinarea activitii enzimatice a dihidropterinreductazei n globulele roii pentru a exclude o fenilcetonurie atipic la care tratamentul este diferit. Diagnosticul prenatal poate fi realizat la mamele bolnave de fenilcetonurie prin analiza lichidului amniotic obinut prin amniocentez. Analiza permite identificarea bolii la ft. Boala fiind autozomal recesiv, ftul poate fi bolnav doar dac tatl este heterozigot (este purttor sntos al unei alelel mutante). n acest caz riscul ftului de a avea boala este de 50% (ftul primete obligatoriu o alel mutant de la mam care este bolnav i n jumtate de cazuri alela mutant de la tat), n restul cazurilor fiind heterozigot normal.

Valori
Concentraia fenilalaninei n snge i urin Fenilalanin (mg/100ml) n plasm n urin Concentraie normal 1 - 10 30 Concentraie la bonav 15 - 63 300 - 1000

Gravitatea fenilcetonuriei este direct corelat cu concentraia fenilalaninei n snge. Ea poate fi determinat, de asemenea, n funcie de doza de fenilalalnin tolerat n regimul alimentar.

Tratament
Copilul bolnav poate avea o dezvoltare cerebral normal dac urmrete un regim srac n fenilalanin. Dezvolatrea cerebral este cu att mai normal cu ct regimul este mai riguros i cu ct concentraia sangvin a fenilalaninei este mai sczut. Performanele la testele neuropsihologice depind de aceiai parametri. Acest regim este foarte sever i adesea dificil de urmrit. El implic eliminarea tuturor alimentelor ce conin fenilalanin: carne, pete, ou, lapte i derivate din lapte, legume feculente (fasole, mazre), cartofi, pine, cereale, maionez, etc.. Acest regim trebuie suplimentat cu aminoacizi eseniali pentru a evita carena acestora datorit regimului strict. n cadrul acestui regim sunt permise numai fructele, legumele i bomboanele gelificate. Produsele interzise pot fi nlocuite cu produse de substituie, adesea puin asemntoare. n funcie de rezultatul testului de ncrcare cu BH4, administratrea caesteia pate permite un regim mai puin strict. Alte modaliti de tratament sunt n studiu: ncrcarea cu aminoacizi neutrii care ar permite, cel puin teoretic, diminuarea trecerii fenilmalaninei n sistemul nervos centra sau creterea degradrii fenilalaninei prin administrarea unei enzime, fenilalaninamoniuligaz. Terapia genic este o alt cale important, testele la modele animale fiind promitoare.

Fenilcetonuria matern
Cnd femeile cu fenilcetonurie sunt nsrcinate, este esenial pentru sntatea ftului ca nivelul concentraiei fenilalaninei s fie meninut sczut nainte i n timpul sarcinii, concentraiile ridicate ale fenilalaninei n mediul intra-uterin matern putnd determina ca fenilalanina s traverseze placenta. n acest caz, nou-nscutul poate s prezente o cardiopatie congenital, o ntrziere a creterii, o microcefalie i un handicap intelectual. Femeile bolnave de fenilcetonurie nu prezint un risc suplimentar de complicaii n timpul sarcinii. Femeile bolnave de fenilcetonurie care doresc un copil trebuie s scad concentraia fenilalaninei sangvine nainte de a fi nsrcinate i trebuie s-i controleze n mod regulat concentraia acestei pe tot timpul sarcinii, printr-un regim strict controlat de un dietetician i prin dozri sangvine periodice . Atunci cnd concentraia fenilalaninei este meninut sczut pe timpul sarcinii riscul nou-nscutului de a avea anomalii congenitale nu este mai crescut dect cel al unui nou-nscut cu o mam fr fenilcetonurie. Nou-nscuii cu fenilcetonurie pot fi alptai la sn. Unele cercetri au artat c alimentaia nou-nscuilor cu fenilcetonurie exclusiv la sn poate compensa efectele deficienei, chiar dac n timpul periaodei de alptare mama terbuie s respecte un regim strict pentru a conserva o concentraie sczut a fenilalaninei.